Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Режимы использования препаратов теофиллина продленного действия у детей, больных тяжелой упорно-рецидивирующей бронхиальной астмой

р <""» 5 I У

СЛИКТ - ПЕТЕРБУРГСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПЕДИАТРИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

Баландин Артеикй Вячеславович

РЕЖИМЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ ТЕОФИЛЛИНА .ПРОДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛОЙ УПОРНО-РЕЦНДИВИРУХЩЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.09. педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Санкт-Петербург 1993

Работа выполнена на кафедре детских болезней ИЗ Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института.

Научный руководитель -доктор медицинских наук, профессор И.М.ВОРОНЦОВ.

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ. доктор медицинских наук, профессор К.И.СЕРГЕЕВА; доктор медицинских наук, профессор А.В.ШШАЯН.

Ведущее учреждение: Медицинская академия последипломного

ордена Трудового Красного Знамени Петербургского педиатрического медицинского института (184100, Санкт-Петербург, ул Литовская, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

института.'

обучения врачей ИЗ РФ.

я

Защита состоится << ^ г, в часов на

заседании специализированного ученого совета К.004.12.02 Санкт-

г, в

часов на

Автореферат разослан

Ученый секрктарь специализированного совета, доцент

К.И.Пшеничная

Актуальность проблемы.

Актуальность проблемы терапии бронхиальной астмы у детей определяется неуклонным ростом распространенности этого заболевания, увеличением количества больных с тяжелым упорно-рецидивирующим течением бронхиальной астмы и связанной с ней социальной дезадаптацией, инвалндизацией я летальностью (Блллболкин И.И.,1Я85,Писеяьсои А.Л-,1985,Вагпез Р.J.,1991.Phelan P.D.,1907, Hntnui Т..Daba Н.,1900).При этом результаты лечения тяжелой, упорно-рецидивирующей бронхиальной астмы неудовлетворительны CRoiannn J. et al, 1988,Роагое Н. et al,1991),а длительное бесконтрольное применение различных лекарственных средств, в том числе бронхосплзмолитиков, полипрагмаэия, способствует разразвитнв птрогенни (Bnrneit P.J.,lBfll). Лочоние упорно-рецидивирующей бронхиальной астмы (ПА) сегодня в основном ориентировано, кроме попыток элиминации аллергенов, на устранение воспалительного процесса, злхнлтывлющего слизистую оболочку дыхательных путей и модслизистую ткань (стероидные противовоспалительные средства, простаглпндин К. блоклторы тучных клеток, нейропептиды) и на применение броихоспязмолитиков: препаратов теофиллина, высокосо-лпктипних t>-адреномиметиков, М-холинолитиков.Успех бронхоспазмоли-тичпекой терапии одновременно с уменьшением фармакологической нагрузки, возможен только при использовании максимально индивидуализированных подходов к лечению: подбора терапии в процессе клинмко фармакологических проб и хронокоррекции режимов применения прспарлтои. Законы хронофармакотерапии били сформулированы J.Kililcr (19П7.): - премя воздействия

деклр'гтненного препарата столь хе важно, как и доза этого пречнрлтд; преии максимального стимулирующего эффекта

лг'к.ч>гт1н'Н1!ого пгщестпя должно совпадать со применен

наксималыюго угнетения функции, на которую воздействует это лекарство. Однако для выполнения этих условий в практической работе необходимо изучить хронобиологические особенности заболевания у каждого пациента. В настоящее время ухе существует небольшое количество работ по изучении хронохарактеристики тяжелой упорно- рецидивирующей БД, в некоторых из них представлены возможности хронофарнакологического подхода к лечении БД. Тем не менее, дальнейиая разработка принципов хронофармакологии, в частности при использовании препаратов теофиллина, представляется крайне актуальной, особенно для больных, получающих длительную Фармакотерапию.

Цель работы: Изучить у детей больных тяжелой упорно-рецидивирующей бронхиальной астмой, длительно получающих в качестве противорецидивной терапии эуфиллин, эффективность препарата теопек при применении его с учетом и без учета хронобиологических особенностей .

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1.Изучение фармакокинетики препарата теопек у детей больных бронхиальной астмой.

2.Разработка методики замены приема быстровсасываюцихся препаратов теофиллина на прием препаратов теофиллина продленного действия.

3.Разработка методики хронокоррекции препаратами теофиллина продленного действия.

4.Изучение у детей с упорно-рецидивирующей БД динамики циркадного ритма проходимости бронхов и клинических проявлений заболевания под влиянием препаратов теофиллина продленного действия, используемых в различных режимах.

Научна? новизна и практическая ценность работы. Впервые у детей больных тяжелой упорно-рецидивирующ , бронхиальной

астмоЯ к дхнтеяыю получаюдчг п качество протипорецмднвной терапии зуФиллнн псосторошго исследованы с использованием современных компьютерных программ особенности фармакокинетики и дозирования препарата теопек. Разработаны методики замены лечения эуфиллином на лечение препаратами теофиллина продленного действия и хронокор-рекции приема препарата теопек. Показана более высокая протипоре-цидивиая активность препаратов теофиллина продленного действия при назначении их с учетом индивидуальных хронобиологических особенностей пациентов.

Апробация и внедрение результатов. Основнио положения работы представлены на П-н Всесоюзной конгресса по болезням органов дыхания (Челябинск, 1991), на Ш-й Всесооной конференции по фармакокннотнке (Москва, 1Я91), на заседании Санкт-Петербургского общества аллергологов (1990) и на заседании Санкт-Петербургского общества Фармакологов (1992). По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы. Разработаны нетодическио рекомендации по фармакотерапии при аллсргнчоскнх заболеваниях у детой. Результаты работы внедрены в практику оллоргологического отделения и диспансера детской городской больницы Н1 и детской городской больницы Н2, в практику межрайонных аллергологических кабинетов Санкт-Петербурга. Основные теоретические положения, практические рекомендации н выводы использованы в учебном процессе при преподавании цикла клинической Фармакологии студентам 6 курса СПбПИН, а такхо при чтении лекций слушателям ФУВ по детской аллергологии СПбПИН.

Основные положения, выносимые на защиту. I. У детей препараты теофиллина продленного действия обладают выраженными межперсонпльными особенностями Фармакокинетики, что необходимо учитывать при их назначении.

-е-

2. Назначение препаратов теофиллива продленного действия без учета хронобиологических особенностей больных может привести к дестабилизации их состояния, связанной с дезорганизацией циркадного ритма проходимости бронхов (развитие высокоамплитудных колебаний ПСвыд, появление флуктуирующего хронотипа).

3. Использование хронокоррекции при назначении препаратов теофил-лина продленного действия позволяет значительно повысить их противоречили иную активность и уменьнить фармакологическую нагрузку.

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана в традиционном плане, изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 85 таблицами, 9 рисунками. Обзор литературы включает 140 источников, из них 101 иностранный.

Материалы и методы исследования. Работа выполнена в период с 1890 по 1983 гг. на базе аллергологи-ческого отделения и диспансера детской городской больницы N1 г. Санкт-Петербурга.

Обследовано 60 пациентов от 5 до 15 лет, у всех диагностирована тяжелая упорно-рецидивирующая бронхиальная астма. Аллерголо-гическое обследование начиналось со сбора анамнеза путем заполнения формализованной истории болезни, унифицированная Форма которой была предложена Д.Д.Зисельсоном (1985). Кожные скарикафикационкые пробы с иебактериальными аллергенами проводились для уточнения спектра сенсибилизации у больных в стадии клинической ремиссии заболевания. Для этого использовались бытовые, зпидермальные и пыльцевые аллергены. Техника проведения проб соответствовала рекомендациям Научно-исследовательской аллергологической лаборатории АМН СССР(ИРТУ 42-С7). При сомнительности данных аллергологического анамнеза и кожных скарикафикационных проб проводили эндоназалыше

провокяционные пробы и использовали лабораторные методы аллерголо-гического обследования (реакция дегрануляции тучных клеток). Аллергологическое обследование проводилось сотрудниками аллерголо-гического отделения и лаборатории ДГБ HI г.Санкт-Петербурга.

Оценку неспецифичоской гиперреактивности бронхов проводили с использованием ингаляционных провокационных проб с гистамином и ацетилхолином [13]. Оценку функции внешнего дыхания (ФВД) осуществляли методом компьютерной- спирометрии с помощь» прибора "Пулна-тест-01"(Болгария). Состояние ФВД у обследуемого пациента оценивалось в процентной выражении ФВД от нормальных значений, что позволило нам сравнивать состояние проходимости воздушных путой у детей различного возраста и роста. Для суточного нонитори-рования бропхиальнй проходимости по показателе ПСвид пользовались портативными приборами "Пикфлоуметрами" фирм Armstrong (CIA) я AireodCАнглия), являвшихся полными аналогами. Единицы измерения ПСвыд - л/кип. Для сравнения показателей ПСвыд у разных детей применялось нормирование - процентное выражение к наилучшему значение ПСвыд (условно принятому за 100Х), которого ребенок достигал за псе время исследования.

Критерием для констатации упорного рецидивирования заболевания являлись постоянные эквиваленты приступов БА, сопровождающиеся Функциональными признаками нарушения проходимости бренхов (снижение 0ФП1, МОС50, Ц0С75 и др.), на фоне которых не реже 1 раза в нодоло возникали развернутые приступы удушья.

Обслодуомыо дети были раздолоны на 5 групп п зависимости от получаемой ини фармакотерапии:

I группа: подгруппа 1а - 1И дотой принимали теопек без

хронокоррокцни и постоянно ингаляционные или системные кортикостороиды;

подгруппа•1б - 15 дптей принимали тоопек без

хронокоррекции, системные кортикостероиды только в периоды обострений; IIгруппа: подгруппа На - 16 детей принимали теопек с хронокор-рекцией и постоянно ингаляционные или системные кортикостероиды;

подгруппа 116 - 17 детей принимали теопек с хронокор-рекцией, системные кортикостероиды только в периоды обострений;

III группа - 4 детей получали армофиллин;

IV группа - 4 детей получали афонил;

V группа - 10 детей изучение фармакокинетики препарата теопек.

Сведения о патогенетических особенностях болезни у обследование пациентов представлены в таб.1.

Наши данные по наследственной аллергологической отягощен-ности у обследованных детей сходны с результатами других исследований последних лет [4,13,14,75] (таб.2).

Общая сумма больных по всем группам больше 60 (количество обследованных детей) т.к. часть из них, по мере обследования и лечения, переходила из одной группы в другую.

Известно, что у большинства больных первая манифестация болезни отмечается в преддоокольном и дошкольном возрасте [4,13,14,75], что согласуется и с нашими данными (табл.3).

Данные о длительности заболевания представлении в таблице 4, откуда видно, что подавляющее большинство пациентов на момент обследования болеет у*е не менее 6 лет.

Результаты постановки кохных скарикафикационных проб с аллергенами домавней пыли, пыльцы, зпидермальными аллергенами, представленные в таблице 5, указывают на лидирующее положение в спектре сенсибилизации детей с упорным рецидиииропанием ЬА домашней пыли.

Нри анализе фармпкотерапетгнческого анамнеза обращало на себя вникание злоупотребление ингаляционными Ь-адреномиметиками у 22 (36.7Х) больных, у всех детей по анамнезу были выявлены периоды

Таблица 1.

Частота встречаемости в группах различных патогенетических вариантов БА у обследованных детей .

Н подгрупп Патогенетический механизм

атопичес-кий абс X паторо-цепторный абс X сочетании й абс X инфекционная зависимость абс X нервно-психический абс X

1а 16 Па 116 ШИТ V _ А 4 26.7 0 35.3 3 30 2 12.5 1 10 1В 100 11 73.3 14 87.5 И 65 8 100 в во 16 .100 12 80 18 100 14 82.4 7 87.5 7 70 11 68.7 4 26.7 10 62.5 5 20.4 4 50 3 30

применения ингаляционных Ь-адреномиметикоп с передозировкой. У 15 (25*) детой с упорным рецидипированисм заболевания отмечена неэффективность ннтлла, а у 10 (171) детей на иигалирование интала возникало раздраконив верхних дыхательных путей, вплоть до

Таблица 2.

Наследственная аллергологическап отягощенность у обследованных детей.

Группы больных

1а 0 м 16 п-17 0 Н По п-16 0 К 116 п = 1Г> 0 М 111+17 п-8 0 М V п-10 0 м

ПА 5 ИХ 3 18Х 2 13Х 4 27Х 3 19Х 4 25Х 2 12Х 1 6Х 2 25Х 1 12Х 1 10Х 3 зох

МП 3 1ЯХ 2 12Х 1 7Х 3 20Х 3 1ПХ 2 12Х 5 29Х 7 4IX 1 12Х 1 12Х 2 20Х 2 20Х

Услопиыо обозначения: 0 - по линии отца Н - по химии матери

МП ■ Н1Ч><!С(1ирлторммп пор.шгнм!?

развития приступа удунья. Все дети имели периоды длительных курсов теофиллинотерапии в индивидуально подобранных дозах под контролем концентрации теофиллина в плазме крови.

Несмотря на актививную длительную фармакотерапию у детей с упорнорецидивируюцей БД практически не отмечалось устойчивых тенденций к стиханию болезненного процесса, у большинства в анамнезе отмечался астматический статус (таб 6).

Таблица 3.

Возраст первого типичного проявления БД у обследованных детей.

Возраст Группы

1а <п=16) 16 (п=15) На (п=16) 116 (п=17) Ш+1У (п=8) V (п=10)

До 2 лет 3-5 лет 6-8 лет 8-11 лет 12-14лет 7(44*) 4(252) 3(182) 2(122) 5(332) 5(332) 2(13.52) 2(13.52) 1(72) 10(62.52) 3(19.52) 1(62) 2(122) 8(472) 5(292) 3(182) 1(82) 3(37.52) 2(252) 1(12.52) 1(12.52) 1(12.52) 4(402) 2(202) 3(302) 1(102)

Таблица 4.

Длительность заболевания БД па момент обследования.

Группы

Длительность БД 1а п—16 16 п=15 На п=1В 116 п=17 111+1У п=8 V п = 10

До 2 лет 2-6 лет Более 6 лет 2(12.52) 6(37.52) 8(502) 3(202) 7(472) 5(332) 3(182) 5(312) 9(502) 2(122) 7(412) 8(472) 3(37.52) 5(62,52) 1(102) 7(702) 2(202)

Результаты исследования и обсуждение.

Первым этапом исследования явлвлось изучение фарнакокинетики теопека. При этом классическая фарнакокинетика исследована у 10 больных, расчет производился при помощи . компьютерной программы АЯКЮ. Выявлено, что теофиллин из препарата теопек всасывается гораздо медленнее, чем из эуфиллина. Медленнее

-и-

происходит и элиминация теофиллкка. За счет этого достигается

Таблица 5.

Результаты кожных аллергических проб у обследованных детей, больных БА.

Группы больных

Аллергены 1а 16 На 116 111+17 V

п — 1В п = 15 п = 10 п = 17 п=8 п = 10

0 П О П 0 П 0 П 0 П 0 П

Дом.пиль 15 15 12 10 14 12 18 16 7 7 8 8

Эпидермис 13 0 9 7 12 10 17 15 8 5 8 8

Пыльцелые 13 1 И 9 В 14 10 17 13 В в 7 в

Условные обозначения: О - число обследованных больных П - число больных с положительной реакцией удлинение периода полуэлиминации препарата из организма до 9 часов, более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в кропи. При этом распределение тоофиллина в организме

Таблица 6.

Частота возникновения астматического статуса в группах обследопанных больных.

Н подгруппы Астматический статус в анамнезе

один абс раз X более одного раза абс X

1а <п=16) 15 04 13 81

16 (п-15) 7 47 * 5 33

Па (»1=10) 16 100 13 81

Иб (пг17) 10 59 4 24

(п-Я) 5 50 5 50

V (п-10) 3 30 1 10

практически не отличается от обычно описываемого при приеме луфиллинл. Получены рекомендации по дозированию препарата для достижения различных уропней тоофиллина в крови (таб.7).

Учитываа сообщении ряда исследоптелей о наличии циркадных особенностей фармакокинетики ТЦД, у 4 больных получающих теопек произведено исследование "дневной" и "ночной" фармакокинетики теопека. Выявлено, что "начная" кинетика отличается более недленным всасыванием теофиллина, более интенсивной элиминацией, и как следствие укорочением периода полуэлымннацин и болей поздним достижением максимальной концентрации теофиллина в крови.

Теопек назначили в суточной дозе 13.5-14.5 мг/кг в два приема 31 больному. Доза была выбрана по результатам фармакокинетн-

Таблнца 7.

Средние дозы и кратность приема препарата теопек, необходимые для поддерхания концентрации теофиллина в терапевтическом диапазоне.

Разовая доза мг/кг Интервал мехду дозами ч Минимальная концентрация мкг/мл Максимальная концентрация мкг/мл

5.35 12.0 9.0 14.6

6.0 12.0 10.8 15.7

7.0 12.0 . 12.6 1В.З

4.0 8.0 12.3 14.7

5.0 0.0 15.4 18.4

ческого моделирования. При этом первую дозу теопека давали вместо планового приема эуфиллина, который в дальнейшем не использовался. Все дети находились в постприступном периоде, клинически и Функционально (ПСвид) состояние их стабилизировалось. Из них 16 детей постоянно получали стероидные гормональные препараты перорально или внутрь (подгруппа 1а), и 15 больных не получали гормональных препаратов, или получали их короткими курсами в периоды наиболее тяхелых обострений (подгруппа 16). Больным осуществлялось исследование ФВД при помощи компьютерного спирометра "Пулма 01" до назначения теопека и через 7-14 дней после. У всех детей отмечено улучшение параметров ФВД после назначения теопека, при этом в

подгрупин la динамика била значительнее, чем в по-ц-р;:1ь, что очевидно связано с наличием воспалительного компоня«гга броало обструкции устраняемого стероидами. Исследование концентраций теофиллина в крови осуществлялось до назначения теопека, через 4 дня, 7 дней, 1, 3, 6, 9-12 месяцев после назначения теопека. В эти сроки осуществлялось также моделирование фармакохинетнки теопека при помочи компьвтерной программы "Simulation kinetics", и при необходимости коррекция его дозы и кратности приема. Так со второй недели от начала приема препарата 7 больных 1а и 0 больных 16 подгруппы вынуждены были перейти на трехкратный в течение суток прием препарата. Обнаружено, что при назначении теопека в большинстве случаев (у О из 18 бльних в подгруппе 1а и у 8 из 15 боль них в подгруппа 16) дозу теофиллина удалось снизить, при этой значительного снижения концентраций теофнллна в крови не отмечено. В течение всего 9-12 месячного периода наблюдения за больными исследовались параметры циркадианного ритма и велись дневники, в которых болыше фиксировали количество пиступов удувья и каяля, отмечалась частота использования адреномиметиков. Данное исследование проводилось в те-жа сроки, что и исследование концентраций теофиллина. Оценивалась получаемая больными сопутстт ющая терапия. Выявлено, что после назначения теопека отмечаети достоверное улучшение параметров циркадианного ритма: уменьшение, бронхиальной лабильности, увеличение Мез, сокращение ЗР. Однако в 3-4 месяцу вновь начиналось постепенное ухудпение перечисленных показателей, при этом раньае всего отмечалось увеличение лабильности бронхов. К 9-12 месяцу от начала лечения таопеком по всем параметрам циркадианного ритма практически не отмечалось различий С исходными показателями. Аналогичная динамика была и со стороны дневниковых параметров. Разница заключалась липь в том, что ухуд-

щг5иив дневниковых параметров зарагистрроаано насколько позднее - к 5-7 месяцу- Данное обстоятельство свидетельствует о более высокой чувствительности цнркадианного ритма к изменению состояния, чем обычных клинических критериев. Показательным является и изменение количества больных, имеющих флуктуирующий хронотип. В начале исследования, из 31 больного, флукткации отмечались у 18, к 3 месяцу у б, к В-12 месяцу у 11 больных. Сопутствующая торапия в этой группе существенно но изменилась, только у 2 детей удалось снизить дозы ингаляционных стероидных гормонов. Таким образом к концу периода наблюдения у 12 больных 1а и 11 больных Тб подгрупп состояние вновь ухудщилось, и только у 4 пациентов 1а и 16 подгрупп ухудшения состояния не отмечено. При анализе этих пациентов было обнаружено, что у них время наихудшей проходимости бронхов (по ИР) к время возникновения максимальной концентрации теофиллина в крови практически совпадают, чего не отмечалось у других дотей. Для подтверждения, что именно это обстоятельство лежит п основа стабильности состояния, было проведено исследование эффективности тпопека назначаемого с учотом хронобиологичоских особенностей его Фармококинетики и цнркадианного ритма проходимости бронхов. В таком режине тоопок получали 33 больных (Пгруппа). Нз них 12 детей ранее состояли в I группе. Эти больные такко были разделены на получающих стероидные гормоны (16 человек Па подгруппа) и не получающих (17 человек подгруппа 116). Этим пациентом теопок первоначально назначался по той-же мотодико, однако к 7 дно щ>ени приема препарата изменялось так, чтобы максимальная концентрация теофиллина в крови создавалась во время плихудшпй проходимости бронхов (по ЦР). Воо больные исходно и через недолю после назначения теопека обследовались на компьютерном спирометре "Пулма 01". Выявлена отчетливая положительная динамика показателей ФПД. Однако

и подгруппе На прирост показателей ФВД был более значительным, что ми, кап н п I группе, рассматриваем как результат противовоспалительного действия стероидов.

Исследование концентрации теофиллина, ЦР и дневниковых параметров осуществлялось до назначения теопека, и через 4 дна, 7 дней, 1-2, 3-4, 5-7 и 0-12 месяцев после назначения теопека. В процессе лечения теопеком дозы теофиллина, как и в I группе, удалось снизить без ущерба для плазменных концентраций препарата. Так, до проведения хронокоррекцин суточная доза теофиллина была уменьшена у 0 детей На и 7 116 подгруппы. После хронокоррекцин доза теофиллина была снихена еще у 6 больных На и 7 116 подгруппы, хотя при этом и было отмечено некоторое снижение концентрации теофилднна в крови, оно однако не привело к ухудоенив состояния пациентов, т.к. концентрации препарата удерживались в пределах терапевтического диапазона. Всего, по сравнению с исходной, доза теофиллина снижена у 12 больных На и 13 больных 116 подгрупп. При этом 9 человек из подгруппы На и 10 из подгруппы Нб принимали теопек 3 раза в сутки.

При анализе исследуемого в динамике ЦР и дневниковых параметров во II группе выявлена отчетливая положительная динамика г уменьшение СЛБ, увеличение Мез, сокращение ЗР. Одновременно отме чено урежение приступов и их эквивалентов, более редкое использование ингаляционных адреномиметиков. К концу периода наблюдения за больными, дозы ингаляционных стероидов удалось уменьшить у 6 детей, а у 3 пациентов совсем прекратить их использование. Так же уменьшилось и количество больных, имеющих Флуктуирующий хронотнп с 19 (из 33) до 2 к 9-12 месяцу наблюдения. Всего состояние клинй-ческой ремиссии достигнуто у 18 детей.

Из приведенных в таб.8 результатов исследования видно, что в

-1В-

налгруппах болышх, получасцих теопек в ролике хронокоррскции происходит более быстрая и полная нормализация параметров циркадного ритма проходимости бронхов, что полностью соответствует клиническим данным. Сравнивая показатели, характеризующие качество

Таблица В.

Результы исследования циркалианных ритмов в 1а и Па подгруппах.

Сроки исследования параметров цр

патпль Исходно 14 дней 1 мое 3 мес В мес 9 мес

слб х 1а 22 20 10 22 28 27

Па 32 23 18 18 1В 1В

16 35 33 30 33 36 37

116 25 19 17 16 10 14

Мез X 1а 67 7В 76 80 72 70

Па ев 80 85 87 87 08

16 61 89 84 84 82 по

не 74 85 87 87 88 89

эр час 1а 24 1В 18 10 22 20

Па 24 18 14 11 9 7

16 18 14 14 8 11 1В

116 24 12 10 8 8 7

Таблица О.

Сравнение показателей, характеризующих качостпо >иэни больных I и II групп к концу пориодл наблюдения, п X.

Н группы Показатели качества жизни

уменьшение пропусков ■колы по болезни абс X повышенна успеваемости в ■коло абс X повышение Физической активности лбе X уменьшение количества интеркуронт-них заболеваний абс X уменьшение количества вызовов скорой поноши абс X

I п=31 8 29 3 8.7 10 32.2 11 35.5 8 25. В

II п-33 25 75.7 15 45.4 24 72.7 23 60.В 27 81.0

рТИФ 0.0002 0.0013 0.0011 0.004В 0.0001

жизни в групппях I и II (таб.В) видно, что в групп« II практично•

ки все показатели отличаются в лучиую сторону.

Представленные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности теопека, назначаемого в режиме хронокоррекцин, перед назначением его без учета хронобиологнческих особенностей фармакокинетики и Функционирования легких.

Поскольку теопек является новым препаратом в отечественной медицинской практике и не навел пока вирокого применения в педиатрии, несомненный интерес представляют данные о его побочных эффектах и токсичности. Суммарные данные по 52 детям, находивиимся под напим наблюдением и получавиим теопек от9 до 12 мес, представлены в сравнении с побочными эффектами, возникавиими у этнх-ле болышх при приеме эуфиллина. Выявлено, что теопек достоверно реже вызывает побочные эффекты чем эуфиллин. Возможно данное обстоятельство связано с более медленным наростаниен концентрации теофиллина в крови. Проявления интоксикации при приеме теопека мы наблюдали у 1 больного, при этом концентрация теофиллина в крови составила 28 мкг/мл. Также ми наблюдали 5 больных, у которых при самовольном превышении разовой дозы теопека регистрировались концентрации теофиллина от 20.4 до 24 мкг/мл, однако признаков интоксикации у них не отмечалось. Па основании изложенного молк заключить, что опасность развития побочных эффектов и интоксикации теофиллином ниже при приеме теопека, чем эуфиллина.

Третий этап работы - проверка разработанной методики назначения теопека на других препаратах ТПД. Для этого использовались два препарата Afonilun retard (Германия) и Arnofillin (Франция). Каждый из указанных препаратов назначали 4 больным по разработанной методике с хронокоррекцией (III и IV группы соответственно). Наблюдение за детьми осуществлялось по той-же схеме, что и в группах I и II, в течение 3 мес. У всех

пациентов переход от приема эуФиллнна на прием ТПД провел без ухудшения состояния (клинически и по данным исследования ЦР). Изучение ЦР, дневниковых параметров показало отчетливую положительную динанику. Сохранение ЭР в этих группах больных связано с тем, что к Э месяцу еще не наступило полной нормализации Коз. Показательно и изменение количества больных, имеющих флуктуирующий хронотип. Так, если в начале наблюдение флуктуации отмечались у 2 больных из III и 3 болышх IV групп, то к 3 нес наблюдения они сохранились только у 1 ребенка из IVrpynnu. Состояние клинической ремиссии достигнуто у 2 болышх III м одного из IV группы. Таким образом, модно заключить, что разработанная методика назначения теопека детям, получающим эуфиллин, к методика хронокоррекции применимы й для других препаратов ТПД.

Выводы

1. Разработанная методика назначения препаратов теофиллина продленного действия, детям Больным тяхолой упорно-рецидивирующей бронхиальной астмой и постоянно получающим эуфиллин в качестве противороциднвной терапии является эффективной и безопасной.

2. Назначение препаратов ТПД с учетом хронобиологичоских особенностей их фармакокинетики и циркадианных ритмов бронхиальной проходимости позволяет уменьшить фармакологические нагрузки и существенно повысить эффективность противороциднвной терапии при тяхолой упорно-рпцидипирующой бронхиальной потно у детой.

3. Контроль за концентрациями теофиллина в плазме крови является необходимым условием при назначении препаратов Т11Д. Компьютерное модплкроллнио фармакокинетики позволяет п ко)>откип сроки подобрать оптимальные дозы и рохим применнсния щкшпратов ТПД.

-104. простое в выполнении мониторное исследование циркадианного

рнтна бронхиальной проходимости с помощью пикфлоуматр^н

является точным и оперативным способом контроля состояния

больных и эффективности проводимой фармакотерапии.

5. При длительном применении препарата теопек побочные эффекты *» явления интоксикации возникают достоверно реже, чем при применении эуффнлина.

6. Максимально индивидуализированная, высокоэффективная Фармакотерапия позволяет существенно повысить "качество жизни" детей больных тяжелой упорно-рецидивируюцей бронхиальной астмой.

Практические рекомендации

1. При назначении препаратов ТПД детям больным тяжелой Б.А. рекомендуем пользоваться разработанной нами методикой. Осуществлять назначение препаратов ТПД только под контролем плазменных концентраций теофиллина.

2. Ведение больных Б.А. должно включать сбор хрокоанамнела и исследование циркадианного ритма проходимости бронхов, которые позволяют оценить состояние больнвго, прогнозировать ближайшее тесение болезни. Наиболее простым методом исследования циркадианного ритма проходимости бронхов является пикфлоуметрия, которая должна стать повседневным методом работы с больными Б.Д.

3. Хронокоррекция является способом существенного повняемкя эффективности терапии, позволяет снизить фармакологические нагрузки, в связи с чем должна использоваться при назначении преаратов ТПД детям больным Б.А.

4. Наличие Флуктуирующего хронотипа проходимости бронхов диктует необходимость назначения препаратов теофиллина продленного действия этим больным не реже 3 раз в сутки.

Список научных работ по тома диссертации: i, Пыбор индивидуальной бронхоспапнолитичоской терапии у детей с уппрмо-роцклипкрувщей бронхиальной астмой.// Тезисы докладов V -научной конференции молодых ученых. - Санарканд, 1987. - C.35-3B. Сп соавт. с Ковоевым H.H.).

2 Сопоставление эффективности бронхоспазмолитиков и тонуса уогетптивной нераной системы у детой,больных бронхиальной астмой. V Материалы V международной конференции "Проблемы клинической и тжеперкменгалыюб фармакологии и побочных действий лекарственных средств. - Тбилиси, 1ÖOO. - С. IBB. (в соавт. с Гусолем В.Л., Зноельсонои А.Д.).

3. Назначение препаратов теофиллина продленного действия в релнмо хронокоррекции - оптимальней мотод лечения детей с бронхиальной пстмой.// Тезисы докладов 2 Всесоюзного конгресса по болозннм органов дыхания. - Челябинск, lflöl. - С. 250. (в солвт. с Гусолем В.А.).

4. Комбинирование исследования фармакокинетмки препаратов гоофиллина (обычного н пролонгированных) и циркадного ритма проходимости бронхов ля а оптимизации лечения больных упорно-рицидкпируюцей б1Юнхиальной астмой.// Тезисы докладов НГ Роесоюэной конференции по Фармакокииотикп. - Носква, 1001. С.186. (в соавт. с Гусолем В.А., Громовой O.A.).

Список сокращений БА - бронхиальная астма ПСвмд - пиковая скорость выдоха ФПД - функция внешнего дыхания ТПД - теофиллин продленного действия ЦР - циркадный ритм проходимости бронхов СЛБХ - среднесуточная лабильность бронхов в X от мозора НезХ - среднесуточная проходимость бронхов в X от

индивидуального максимального значения ЭР - зона риска возникновения приступа удуяья