Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническая фармакология бронхорасширяющих лекарственных средств

7 \'} 3

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ЦОЙ Алла Николаевна

УДК:б15.015;615.03;б12.2;61б.215

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БР ОНХОР АСШИРЯЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

14.00.05 — Внутренние болезни 14.00.42 — Клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на сонскание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1990

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских паук, профессор А. А. Михайлов

Доктор медицинских наук, профессор Ю. Б. Белоусов

Доктор медицинских наук, профессор О. В. Александров

Ведущее учреждение —

Московский ордена Трудового Красного Знамени стоматологический медициыский институт им. Н. А. Семашко

Защита диссертации состоится « » . 1990 г.

на заседании специализированного совета ЫД.Ь74.05.03 при Московской- медицинской академии им. И. М. Сеченова по адресу: 119881, Москва, Б. Пироговская, 2/6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

Автореферат разослан « .1? » . , 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Т. В. Рябова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. В настоящее время основными бронхорасширяюшями

лекарственными средствами (БРС) для лечения больных с обструктивными заболеваниями легких (ОЗЛ) являются стимуляторы бета-адренорецепторов (БС), анти-холинергические средства (МХБ) и производные метилксантина.

Несмотря на высокую эффективность дозированных аэрозолей БС у больных ОЗЛ, имеются данные о небезопасности их применения. В отдельных случаях усугубляется тяжесть течения заболевания в связи с органной неспецифичностью бе-та-адренорецепторов и отсутствием четких критериев по их употреблению (Гар-маш В.Я. с соавт., 1981; Бакулин М.П. с соавт., 1988; Jackson R.R., 1985; Paulozzi 1J. et al., 1986; Falliers CJ., 1986. и др.) Массовое распространение дозированных ингаляторов с конца 60 гг. и чрезмерное их использование коррелирует с увеличением'смертности среди больных бронхиальной астмой (Ерков В.П. с соавт., 1981; Шелег В.А., 1982; Бакулин М.П. с соавт., 1988; Wilson J.D. et al., 1981; Woodcock A.A. et al.,1983; Bomaa G., 1986; Carpentier F. et al.,1987; Lindsyo M.et al., 1987).

Антихолинергичесхие средства по своей бронхолитической активности уступают БС. (Eaton P.A. et al.,1988; Ulmer W.T. et al, 1987). Имеются разноречивые даные по клинической эффективности дозированых аэрозолей атровента у больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом, при бронхоспазме, вызываемом физической нагрузкой, а.также влиянии его на слнзеобразование (Гембицкий Е.В. с соавт., 1986; Larsson К., 1982 Chaifourl М.А. et al.,1984; Taylor R.C. et П., 1986; Gillies H.C.et al.,1989).

У больных с бронхоспазмом, вызываемым физической нагрузкой, недостаточно разработаны критерии оценки эффективности БРС с учетом их фармакодинамики (Чучалин А.Г. с соавт., 1986; Larsson К.,1982; McFadden E.R., 1987; Gillies Н.С. et al.,1989 и др.).

В последний годы большое внимание уделяется группе производных метилксантина, а именно теофиллину (ТФ) и, особенно, его пролонгированным препаратам,, позволяющим эффективно контролировать симптомы бронхиальной обструкции И облегчать клинические проявления недостаточности функции внешнего дыхания (ФВД), включит и больных с необратимой обстукцией дыхательных путей (Dorow

P.,1081; Hendeles L. et al., 1980, 1983; Dal Negro R.W. et al., 1985; Clgliotti Ret al., 1987).

Многообразие методических подходов к оценке клинической эффективности БРС привело к тому, что до сих пор нет единого мнения о необходимых и достаточных критериях объективизации эффекта индивидуализированной терапии БРС. С развитием клинической фармакологии появилась возможность систематизировать принципы изучения бронхорасширяющих лекарственных, средств (Замогаев И.П. с соавт.,1988; Relndenberg М.М., 1985.). Так создание и внедрение современных измерительных приборов позволяет исследовать на уровне организма основные фармакокинетические параметры, функциональные показатели бронхолегоч-ной системы, системные фармакодинамические эффекты, а на уровне клетки -влияние лекарств на состояние рецепторов и активность ферментных систем, определяющих изменение функции органа (Холодов Л.Е.,1985;Чучэдин А.Г.,1985; ГУ-сель В.А. с соавт.,1986; Дмитриев Л.М.,1988; Larson S.,1977; Fredholm В.В.,1980; Engel G.,1981; Kappos A.D.,1982; Nadel J.A. et al.,1984; Svedmyr N.et al.,1986; Barnes PJ.1986 и др.). Именно этот достигнутый клеточно-молекулярный уровень знаний предоставляет специалистам возможность объективно оценить достоинотва и побочные эффекты БРС и определяет необходимость разработки паучнообосно-ванных режимов дозирования, подлежащих пересмотру каждые 10-15 лет на новом методическом уровне, с учетом достижений клинической фармакологии' и фармацевтической промышленности.

í

Целью настоящей работы является разработка оптнмильного выбора и прошози-рования курсового применения БРС у больных с БОС на основе многофакторного изучения их ФД, ФК, взаимодействия и побочных эффектов.

В задачи работы входило:

1. Применение комплекса методов исследования ФВД для изучения состояния

бронхиальной проходимости, оценки и контроля за эффективностью действия БРС, отбора наиболее простых и информативных критериев объективизации брон-холитического эффекта БРС И' прогнозирования их последующей эффективности у больных с БОС.

2. Изучение ФД и клинической эффективности бета-адреностимуляторов:

- влияния однократной дозированной ингаляции БС на ФВД при острой и хронической обструкии дыхательных путей;

- профилактической эффективности при бронхоспазме, вызываемом физической нагрузкой, и "ночных" приступах удушья с контролируемым наблюдением не менее 2-х недель;

- системных эффектов - сердечно-сосудистая система, кислородоотдакнцая функция крови, мукоцилиарный транспорт (МЦТ) и реологические свойства мокроты, уровнь трансфераз и другие биохимические показатели крови (иммуноглобулин Е).

3. Изучение ФД и клинической эффективности М-холиноблокаторов:

- влияния дозированных аэрозолй атровента и тровентола на ФВД при однократном и курсовом применении у больных с БОС;

- влияния на сердечно-сосудистую систему, МЦТ и реологические свойства мокроты;

- профилактической эффективности на бронхоспазм, вызываемый физической нагрузкой.

4. Изучение ФК, ФД и клинической эффективности простых и пролонгированных припаратов ТФ:

- высвобождения ТФ из его пролонгированных препаратов in vitro;

- концентрации ТФ в сыворотке крови и расчет ФК параметров при назначении его лекарственных форм в различном режиме дозирования;

- концетрации ТФ в сдаоне и выявление корреляционной зависимости с содержанием его в сыворотке крови;

- влияние на ФВД при однократном и курсовом назначении препаратов ТФ;

- системных эффектов (кислородотдаюдая функция крови, центральная гемодинамика и гемодинамика в малом круге кровообращения, вентиляционно-перфузи-онное отношение в легких, биоэлектрическая активность головного мозга, секреция катехоламинов);

- зависимости доза-концентрация-эффект при научяообоснованном индивидуализированном дозировании ТФ;

-6- влияния факторов, изменяющих состояние микросомального окисления (курение и зиксорин-индукция; циметидин-ингибирование) на особенности ФК и ФД ТФ. • .

5. Изучение ФД и клинической эффективности комбинации БРС в различных сочетаниях и последовательности.

6. Разработка научнообоснованных рекомендаций по индивидуальному прогнозированию в оптимизации фармакотерапии БОС.

Научная новизна. Впервые изучены ФД эффекты отечественного МХБ тровенто-ла и установлено его влияние на показатели ФВД и МЦТ у больных с БОС. Отме-. чен синергизм его действия с Б2С на ФВД. Впервые в отечественной медицине проведено ФК исследование отечественных пролонгированных препаратов ТФ в сравнении с зарубежными аналогами и установлена их высокая клиническая эффективность.

Выявлено удлинение периода полувыведения ТФ у больных, ранее леченных по поводу бронхообструкмивного синдрома ТФ и Б2С.

Показано возобновление эффективность Б2С под влиянием ТФ и глюкокорти-коидов.

Доказана возможность контроля за динамикой концентрации ТФ в сыворотке крови ш определению его содержания в слюне.

Установлено, что увеличение уровня адреналина (А) и норадреналина (НА) в ' плазме крови после введения ТФ связано с замедлением метаболического клире н-. са катехоламинов (КА).

Впервые изучалась и доказана профилактическая эффективность нового Б2С с замедленным клвренсом-формотерола у больных с броцхоспазмом, провоцируемым физической нагрузкой (БФН) и "ночной" астмой, в сопоставлении с известными препаратами - аналогами и плацебо.

Выявлена корреляция между динамикой сдвига кривой диссоциации оксигемог-лобина (Р50) и динамикой вентиляционных нарушений под влиянием разовой пробы с беротекам и ТФ.

Впервые "показано улучшение проходимости крупных дихательных путей при применении Н2-гистаминоблокатора циметиДпна.

Впервые показано отсутствие существенного влияния индуктора микросомально-то окисления зихсорина на ФК ТФ.

Практическая значимость. Прогноз эффективности фармакотерапии БОС БРС определяется степенью обратимости обструкции дыхательных путей.

Снижение диффузионной способность легких (ДСЛ) у больных ОЗЛ является клинически занчимнм только у лиц с преобладанием рестриктивных нарушений ФВД.

Выявлены особенности индивидуальной ФД основных БРС.

Разработаны критерии оптимизации режима дозирования с учетом особенностей ФК, индивидуальной чувствительности организма больных и окислительной биотрансформации ТФ у курящих и при комплексной фармакотерапии.

Определен терапевтический диапазон концентрация ТФ в сыворотке крови при его применении.

Научно обоснована возможность включения по клиническим показаниям в комплексную фармакотерапию БОС Н2-гистаминблокатора циметидина с учетом коррекции режима дозирования ТФ.

Доказано, что новый отечественный МБХ тровентол по своей эффективности не уступает зарубежному атровенту. При сочетанием назначении его с Б2 С, эффективность определяется последовательностью их применения. Установлено, что новые отечественные препараты ТФ с замедленным высвобождением теопэк и теоби-лонг по эффективности не отличаются от зарубежных аналогов - теодур и рета-фил.

Апробация работы. Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на научных конференциях НПО по клинической фармакологии 1 ММИ им.И.М.Сеченова (декабрь 1985, февраль 1987, декабрь 1988 гг.), на Всесоюзной конференции "Бронхиальная астма" (М.,1984), на II Всесоюзной конференции по клинической фармакологии (Орджоникидзе, 1985), на II Всесоюзной конференции по фармакокинетихе (Каунас, 1987), на XIX Всесоюзном съезде тёрапевтов (Ташкент,1987), на V Всероссийском съезде фармацевтов (Ярославль, 1987), на IV Всесоюзном симпозиуме по молекулярной жидкостной хроматографии (Алма-Ата, 1987), на V Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988), на Международ-

ных симпозиумах по применению препаратов - "Беротек" СМ., 1976); "Новые возможности применения аэрозрлей в медицинской практике (препарат Мистаброн) (М., 1980); "Новые терапе втЪческие возможности лечения бронхиальной обструкции" (М.,1984); "Современная терапия обсгруктивных бронхиальных заболеваний'' (препараты атровент, беротек, беродуал, лазолван) (М., 1987); "Лечение различных видов астмы" (ретафил) (М.,1988); на симпозиуме по представлению ВНИХ-ФИ и фирмой "Фармос" (Финляндия) препарата Тровентол (Ленинград, 17.03.89.); на заседании Московских научных обществ фармакологов (25.04.89) и клинических фармакологов (19.04.89); на заседании секции клинической фармако-логиии Научного общества фармакологов НРБ (г.София,21.12.89); на Международном конгрессе фармакологов (ИЮФАР) (г.Амстердам,6.07.90); на Европейском совместном конгрессе пульмонологов и физиологов дыхания (гЛондон, 14.09.90).

На защииту выносятся следующие основные положения:

1. Для прогноза эффективности терапии БРС необходимо определить степень

обратимости обструкции дыхателыюых путей с помощью адекватных функциональных легочных тестов и пробы с БС.

2. Клиническая эффективность при моно-и комплексной терапии БРС может быть оценена только при комплексном изучении их системных ФД эффектов.

3. Научнообосновашшй выбор режима дозирования ТФ и поддерживающая терапия проводятся на основании учета общих закономерностей ФК препарата и индивидуальных особенностей функционального состояния организма больного.

. Внедрение. Режимы дозировния БРС для индивидуализированной тердпии больных ОЗЛ внедрены в лечебную практику ГКБ № 23 им. "Медсантруд", районной больницы г.Раменское; включены в Инструкции по применению новых отечественных препаратов тровентола, теопзха и теобилонга, разрешенных Фармакологиче-' скнм комитетом МЗ СССР; отражены в материалах Методических пособий по клинической фармакологии для студентов; опубликованы, в виде рекомендаций на ВДНХ.

Личный вклад.диссертанта.'Все функциональные исследования и клинические наблюдения за больными проведены с'участием автора, также как и анализ ре-

зультатов однократной пробы и курсовой фармакотерапии со всеми использованными БРС. , р

Объем и структура. Диссертация изложена наетраницах машинописного текста; иллюстрирована 79 таблицами, 6 рисунками, выписками из историй болезней. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственного материала, обсуждения, выводов и практических рекомендаций.

Список использованной литературы содержит 625 источников (106 отечественных и 519 зарубежных).

Работа выполнена в Научио-педагогичесом объединении по клинической фармакологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования. Исследование исходного состояния ФВД с

фармакологическими пробами с Б С было проведено у 1147 больных ОЗЛ, из них 504 - страдали бронхиальной астмой (1 группа), 193 - хроническим бронхитом (П группа), 389 - сочетанием бронхиальной астмы, хронического бронхита и эмфиземы легких (Ш группа) и 61 - сочетанием хронического бронхита, очагового пнев-москлероза и эмфиземы легких (IV группа). Возраст больных колебался от 18 до 73 лет, мужчин было 561 и жженщин - 586. У 166 больных установлено наличие легочно-сердечной недостаточновти. Давность заболевания у больных колебалась от 3-х месяцев до 27 лет. Наибольшую давность заболевания имели больные Ш и IV групп в возрастной группе свыше 50 лет - 61,2%, среди которых преимущественно диагностировалось и осложнение в виде легочно-сердечной недостаточности - в 24,9% и 37,7% соответственно.

Для уточнения нормальных величин показателей спирографии, "обьем-потока", бронхильного сопротивления (у курящих и некурящих), растяжимости и эластичности легких, диффузионной способности, дневного колебания величин ФВД были обследованы лица без заболеваний легких (всего 168 лиц).

Наличие обратимой обструкции дыхательных путей служило основным показанием для назначения БРС.

Выявление времени начала и наступления максимального эффекта я длительности действия препаратов проводилось после однократной ингаляции препаратов с

помогцью ПТМ (пневмотахометра) через 5,15, 30, 45, 60 мин и затем каждые 60 минут на протяжении 5-6 час.

ФД эффекты однократной ингаляции беротека, как наиболее распространенного в нашей стране Б2С, изучались на высоте максимального бронхорасширяющего эффекта (45 мин) у 204 больных ОЗЛ, из них у 173 больных с бронхиальной астмой и 31 больного хроническим бронхитом: показатели спирографии, "объем-поток", бодиплетизмографии - у 63, эластичность и растяжимость - у 1? больных астмой, ДСЛ - у 29 больных; МЦТ и вязкость мокроты - у 31 больного бронхиальной астмой;

. Р50 - у 29 больных; "двойное слепое" и перекрестное исследование формотерола с салбутамолом и плацебо проведено у 16 больных с бронхоспазмом, вызываемым физической нагрузкой и с тербуталином и плацебо - у 18 больных с "ночной" аст-. мой (в рамках многоцентрового исследования). У 463 больных бронхиальной астмой применялись однократные ингаляции БС новодрина, алупента, салбутамола, тербуталина, беротека, формотерола для купирования приступов удушья.

ФД эффекты однократной ингаляции МБХ атровента и тровентола изучались на максимуме эффекта (60 мин) у 79 и 99 больных ОЗЛ соответственно. МЦТ и вязкость мокроты изучались у 31 больного; у 41 больного проводилось курсовое лечение тровентолом по 2 вдоха - 3-4 раза. У 57 больных (32 больных астмой и 25 -хроническим бронхитом) проводилась фармакологическая проба с беродуалом. У 15 больных астмой проводилась последовательная ингаляция тровентола и салбутамола и исследование ФВД до и через 60 мин. после каждой ингаляции препаратов.

ФК исследования ТФ проводились у 85 больных ОЗЛ без нарушения функции печени и почек, в возрасте от 20 до 73 лет (мужчин 47 и женщин - 38): после эуфиллина внутривенно (в/в) - yj28 и внутрь - у 16; теодура и-ретафила по 9 больных, теопэка - у 12 и теобилонш - у 10 человек. У 5 больных при одновременном применении эуфиллина и циметидина, и у 5 больных - эуфиллина и зик-сорива.

Забор крови и слюны для определения концентрации ТФ проводился в интервалах времени: при в/в введении эуфиллина до и на протяжении 7 час после введения препарата (5, 15, 30, 60, 120, 180, 300,"420 мин); после приема внутрь эуфил-

лина - до и в течение 8 час после приема (20, 40, 60, 90, 120, 360, 480 мин); до и в течение 24 час после приема теопэха, теобилояга, ретафила, теодура (2, 4, б, 8, 10, 12, 24 час).

При одновременном применении эуфиллина и щгметидина или зиксорина забор крови проводился в 1-й и 8-й дни до и через 30, 60, 120, 180, 240, 300 мин после в/в введения эуфиллина.

ФД эффекты ТФ изучались у 116 больных ОЗЛ: на ФВД - у 35, на зональную РПГ - у 17, Р50 - у 22, сердечно-сосудистую систему - у 20, биоэлектрическую активность головного мозга - у 12 и на содержание эндогенных КА - у 10; у 5 больных ФВД изучалась при одновременном назначении ТФ с циметидином и у 5 больных - с зиксорином - в 1-й и 8-й дни до и после в/в введения эуфиллина "в общепринятой" дозе в период времени 0,5 -1,5-2-3 часа.

У 20 больных проводилось расчетное индивидуализированное дозирование эуфиллина для получения плазменной концентрации ТФ 10 мкг/мл и 15 мкг/мл с контролем концентриции ТФ в сыворотке крови. У 31 больного - применялось индивидуализированное дозирование для купирования затяжных приступов бронхиальной астмы.

139 больных (из них 116-е бронхиальной астмой и 23 - с хроническим бронхитом) - в возрасте от 19 до 73 лет получали пролонгированные формы ТФ 2 раза в сутки: ретафил (таблеткп 300 и 200 мг), теопэк (300 и 100 мг), теобилонг (100 мг), теодур (300 мг), дурофиллин (капсулы ло 250 мг, СФРЮ), пульмобигс (капсулы по 350 мг, Индия).

Индивидуальное дозирование ТФ проводилось в/в капельным введением эуфиллина (быпрый темп дозирования). Для получения концентрации ТФ в сыворотке крови в пределах 10 мкг/мл препарат вводился в/в капельно из расчета 5 мг/кг массы тела больного в течение 30 мии (ударная доза) и с продолжением введения препарата в течение 3.5 часов из расчета 1 мг/кг массы тела больного (поддерживающая доза). Основываясь на значениях концентрации ТФ в сыворотке крови по окончании в/в введения, больным назначался один из пролонгированных препаратов ТФ в дозе, адекватной внутривенному ТФ, для удерживания достигнутого уровня ТФ в сыворотке крови.

Расчетное дозирование ТФ при в/в введении эуфиллина в виде ударной и поддерживающей дозы проводилось и в соответствии с теоретически рассчитанными ФК параметрами ТФ больного и учетом факторов, способных изменить метаболизм ТФ, с помощью известных формул (Powell J.R. et al., 1978; Mitenko R.A. et fl., 1973; Jusko WJ.et al., 1977; Georgitis J.W. et al., 1984; Kirkov V. et al., 1986).

Дозирование пролонгированных препаратов проводилось медленным темпом накопления концентрации ТФ в сываротке крови больных. Больным, впервые получавшим препараты ТФ, лечение начиналось с назначения малых доз, обычно 200 мг на прием (400 мг/сутки), в течение первых 3-х дней с целью оценки прерноси-мости препарата больными и выявления возможных побочных эффектов (ПЭ). При хорошей переносимости доза препарата увеличивалась на 200-300 мг/сутки, и лечение в увеличенной дозе проводилось в течение последующих 3-х дней. Больным, ранее принимавшим препараты ТФ, лечение начиналось обычно с дозы 300400, мг на прием (600-800 мг/сутки) в течение 3-х дней, с дальнейшей корректировкой дозы. На 7-й день, при неизменности дозы в последние 3 дня, после приема очередной дозы препарата исследовалась концентрация ТФ в сыворотке крови и ФВД. Для оценки концентрации ТФ в сыворотке крови на уровне steady-state у 69 больных исследование концентрации ТФ проводилось на 4-й день и 7-й день до и через 6 часов после приема очередной дозы препарата. По результатам исследований при необходимости проводилась коррекция дозы ТФ с учетом факторов, способных модифицировать у больных метаболизм ТФ. Следующие контрольные исследования концентрации ТФ в сыворотке крови и ФВД проводились спустя неделю, в последующем - ежемесячно. Все больные предупреждались о возможных ПЭ; при их появлении срочно исследовалась ■ концентрация ТФ в сыворотке крови - при превышении ее "20 мкг/ыл пропускался прием очередных 1 или 2 доз препарата. _.

В случае экстренной необходимости в/в введения эуфиллина больные должны были прекращать прием пролонгированных препаратов ТФ и поставить в известность врача скорой или неотложной помощи о проводимом лечении препаратами ТФ. 89 больных принимали в различной курсовой последовательности 2 и более

пролонгированных препарата ТФ в адекватной дозе. Перед сменой препаратов обязательно проводились исследования концентрации ТФ и ФВД.

Длительность лечения составляла от 2-3-х недель до 3-б-ти месяцев у 98 больных; из них 37 больных принимали препараты до 1 года, 3 больных - в течение 23 лет.

Комбинированную терапию пролонгированными препаратами ТФ, Б2С, МХВ я их сочетаниями проводили у 26 больных.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ФВД, растяжимость и эластичность исследовались по программе "спирометрия,

объем-ппток, бодиплетизмография, комплайнс" на аппарате "Боди-скрин-П" (ФРГ);ДСЛ - по программе одиночного вдоха СО на аппарате "Трансферскрин флоппилиск" (ФРГ).

Давление в легочной артерии определялось косвенным метдом (Чебышев Н.С. с соавт., 1979).

Показатели центральной гемодинамики изучались с помощью тетраполярной грудной реографии по методу КиЫсек в модификация Ю.Т.Пушкаря (1977).

Исследования МЦТ проводилось по скорости выведения индикатора после вдыхания собственного гемолизированного гемоглобина (Чучалин А.Г. с соавт.,1987).

Вязкость мокроты исследовалась на цилиндрическом и конуспласшческом ротационном вискозиметре "Рео-тест-2" (ГДР).

Исследование состояния вентиляционно-перфузионного соотношения в легких проводилось методом зональной реопульмонографии (РПГ) (Жуковский Л.И. с соапт., 1976).

Исследование концентрации теофиллина в сыворотке крови я слюне -методом пысоо эффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и иммунофермеетным методом на аппарате ТДХ ("Эббот", США).

Изучение корреляционной зависимости между концентрацией ТФ в сыворотке крови и слюне проводили по программе прямой регрессии к показаниям микрокалькулятора НР-14С ("Фирма Не^1е(-Расаг<1,США").

ФК параметры ТФ рассчитывались на основе открытой одночасгевой модели со всасыванием (Ritechel W.A., 1980).

Определение концентрации Jg Е в сыворотке крови проводилось радиоиммунным методом, с помощью готовых наборов фирмы "Фармация" (Швеция) ("Phadesym Jg Е PRIST").

Для оценки сродства кислорода к гемоглобину по величине Р50 регистрировалась. кривая диссоциации оксигемоглобина (КДНв02) на аппарате "Гемо-скан" (США).

Исследование концентрации КА в плазме крови проводилось с помощью ВЭЖХ с использованием электрохимического детектирования (детектор LC-4B/17 "Byoanalytical systems" (США) (Сапрыгина T.B. с соавт.,1989).

Исследование биоэлектрической активности головного мозга проводилось методом компрессионного спектрального анализа на приборе Berg- Fourie - Analyser, работающим в реальном масштабе времени на частотах 0.5-32 Гц.

Выявление неспецифической бронхиальной гиперреактивносги проводилось по бронхоспазму, провоцируемому физической нагрузкой (ф/н) на велоэргоыетре (ВЭН) в течение 8 мин с регистрацией ЭКГ: в первые 5 мин - быстрое увеличение частоты сердечных сокраценяй (ЧСС) до субмаксимашьных значений с удержанием ее в период 6-8-й мин и последующим повторным исследованием ФВД (ФЖЕЛ1, . ФЖЕЛ, МОС 25-75, СДП) через 1, 5, 10, 15, 30 мин. после окончания ВЭН. Тест расценивался положительным при снижении ФЖЕЛ1 на 20% и более в первые 15 мин после окончания ВЭН. Исследования проводились в период времени от 8 до 9 час утра.

-Изучение высвобождения ТФ in vitro из препаратов с. его замедленным высвобождением проводилось на стимуляторе растворимости "Сарториус"-и "вращающаяся корзинка". Данные сопоставляди с концентрацией ТФ в сыворотке крови больных для выявления корреляционной зависимости.

Оценка результатов однократной пробы с БРС и эффективность курсового лече-йия Б2С проводилась с использованием открытого способа и "двойного слепого" перекрестного контроля.

Для оценки безопасности постоянного применения БРС у больных иследовалпсь форменные элементы крови и мочи, биохимические показатели крови - глюкоза, мочевина, креатнмш, калий и ферменты: пминотрансферазы - АЛТ и ACT, щелочная фосфатаза и Jg Е до и в конце 2-х-иедельного курсового лечения.

Результаты исследований обработаны методом вариационной статистики с определением вероятности случайности по критерию Стьюдента и корреляционного анализа на компьютере "Apple", микрокалькуляторах типа НР-14С (США) й CASIO FX-39 (Япония) по специально написанным программам.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

При анализе ФВД у исследованных больных преимущественно были выявлены

обструктивные расстройства (836 больных из 1147, 72,8%). По тяжести обструк-тивных нарушений у 307 пз 618 больных (49,9%) она была резко выраженной. Число больных с рестриктивиыми расстройствами не превышали 10,46% случаев.

После однократной ингаляции БС (2 вдоха) выявлена однонаправленность брон-холитического действия препаратов: начало действия выявлялось через 1-5 млн и максимум эффекта через 30-45 мпн. Препараты отличались по длительности действия: действие неселективного БС, новодрина продолжалось 1,5-2 часа; Б2С алу-пента, салбутамола - до 3 час, тербуталина и беротека - 5-6 часов и формотерола -более 8 час. Бронхорасширяющее действие БС проявлялось на всех уровнях бронхиального дерева.

Положительный эффект и обратимая обструкция дыхательных путей после ингаляции БС выявлены у 663 из 1147 больных (57,8%). При сопоставлении бронхо-литическсго эффекта препаратов не были обнаружены различия между неселективными БС новодриком и Б2С алупентом, салбутамолом, тербуталином и бероте-ком, что соответствует сведениям о проявлении одинаковой степени бронхолитического действия БС различной степени селективности (Замотаев И.П. с солвт.,1985; Svedmyr Н., 1086).

Проявление положитителыгой реакции у больных на ингаляцию препаратов было связано с наличием обратимого компонента обструкции дыхательных путей. Обратимость обструкции дыхательных путей (увеличение ФЖЕЛ1>10%) чаще вы-

являлась у больных I и 111 групп (69,2% и 51,7%), по сравнению со II и IV группами больных, у которых она составила соответственно 49,2% и 29,5%."Полная" обратимость обструкции (увйшчевие ФЖЕЛ1>20%) выявлялась в 77,7% случаев у больных I группы, достоверно меньше у больных II и Ш-й групп (24,4% и 29,9%) и отсутствовала у больных IV группы. Эти результаты подтверждают сведения о преимущественное™ мышечного компонента в обструкции дыхательных путей у больных бронхиальной астмой (Суворов Ю.А. с соавт., 1980; Godard Р., 1987).

При сопоставлении динамики ФЖЕЛ1 у 53 больных, принявших дозированный аэрозоль беротека обычным способом и с помощью спейсера выявлено дсстоиер-ное увеличение ФЖЕЛ1 после ингаляции с помощью спейсера, свидетельствуя о необходимости обучения больных и медицинского персонала правильному использованию дозированных аэрозолей (Tobin M.J., 1985.) или применения специальных приставок для больных, плохо координирующих вдыхание (Croniplon О.,1982; Newhouse M. et al. 1986).

Анализ показателей спирографии, "объем-потока" и бодиплезтимографии в группах больных после однократной ингаляции беротека выявил различие в динамике показателей ФВД. Бронхорасширяющее действие беротека выявилось на всем протяжении бронхиального дерева у больных I, II и III групп, в то время как у больных IV группы - преимущественно на уровне крупных дыхательных путей. Кроме того, несмотря на выявление "полной" обратимости обструкции дыхательных путей у больных I и Ш группы, после ингаляции беротека, у последних показателели ФВД не достигали должных величин, свидетельству г о наличии необратимого компонента бронхиальной обструкции и выраженной негомогенности механических свойств. Динамика показателей ФВД у больных II и IV группы свидетельствует о меньшем значении мышечного компонента в формировании обструкции дыхательных путей по сравнению с больными бронхиальной астмой (Даниляк И.Г.,1983;Померанцев В.П. с соавт., 1988; Hogg J.C., 1984; Mattyhs H., 1986), что требует дифференцирмйнной. адекватной терапии (Ferlins R., 1985; Fabel H., 1986).

У больных бронхиальной астмой и значительными обструктивными нарушениями достоверно увеличены динамическая эластичность (Эд), статистическая растяжимость (Рстат) и работа по преодолению эластических структур легких (Рэл) по сравнению со здоровыми лицами. После одократпой ингаляции беротека нормализовалась Эд и появилась тенденция к снижению Рстат, а Рэл оставались без изменений. Результаты подтверждают нарушение проходимости па уровне мелких бронхов и наличие эмфиземы легких у больных в исходном периоде, а после ингаляции беротека - улучшение проходимости на уровне периферических бронхов, частичное уменьшение негомогенносги механических свойств легких и необратимость эмфиземы легких. Эти данные согласуются с результатами Ра^Мег Я.Б. (1986), не обнаружившего изменений эластичности легких под влиянием БРС.

ДСЛ у больных с ОЗЛ и обратимой обструкцией дыхательных путей находилась на уровне нижнего предела колебаний здоровых лиц и в среднем составила 80,В8,9% должной величины и была достоверно снижена по сравнению.со здоро■• «ымл лицами (98,416,7%) (р<0,05). После ингаляции беротека ДСЛ нормализовалась и составляла в среднем 93,4±9,0% должной величины, и достоверно отличалась по сравнению с исходом (р<0,05). У больных ОЗЛ и смешанным типом нарушения вентиляции и необратимостью обструкции дыхательных путей ДСЛ была снижена в среднем на 30% по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05), причем отмечена определенная корреляция с уровнем снижения ДЖЕЛ1 от должной величины (менее 85% ДЖЕЛ1). После ингаляции беротека увеличились МОС 75-85 и ДСЛ на 11 % и не достигали должных их значений. Это подтверждает сведения о незначительности бронхорасширяющего эффекта БС у больных с необратимостью обструкции и снижением ДСЛ при наличии дистрофизических изменений в лекоч-ной гкани (ОиПШге I?., 1987).

Было обнаружено различие в приросте ФЖЕЛ1 при ингаляции Б2С салбутамола р виде фиксирующей дозы 2 вдоха с интервалом между ингаляцией 1-й и 2-й доз В 45-60 сек: ФЖЕЛ1 до и после ингаляции составлял соответственно 57,7± 3,9% и 69,3*4,8% (р<0,05); при ингаляции 2-й дозы с интервалом в 5 мин 79,4+5,2% против 60,8-Ы,0% и до ингаляции (р<0,05). Лучший эффект при ингаляции второй дозы с интервалом в 5 мин. после первой связан с тем, что препарат способен

глубже проникать в зоны бронхоспазма (Svedmyr N., 1986.). После однократной ингаляции 1, 2, 3, 4 вдоха салбутамола с интервалом между ингаляциями в 5 мин. достоверный бронхолитический эффект выявлялся после ингаляции 2-х вдохов с увеличением ФЖЕЛ1 на 17,8% и тенденцией к снижению СДП (на 34,6%) (р<0,05). После ингаляции 3-й дозы обнаружено максимальное увеличение ФЖЕЛ1 (на 23%), МОС 25 (на 61,1%) и снижение СДП (на 67,3%). После ингаляции 4-й дозы выявлено снижение СДП на 50% и увеличение ФЖЕЛ1 на 22,4% по сравнению с исходом (р<0,05). Наши результаты согласуются со сведениями о выявлении доза-зависимого эффекта БС и необходимости подбора индивидуальноii дозы препаратов (Harvey J.E. et al., 1981; Barnes P. et al., 1983).

При оценке эффективности купирования 1609 приступов удушья у 463 больных с БОС однократными ингаляциями БС выявлен наиболее частый положительный результат (81,7% случаев) при легких формах, с уменьшением эффекта при приступах средней тяжести (60,3%) и минимальным эффектом (16,7%) при тяжелых приступах удушья. Различия в эффективности новодрина, алупента, салбутамола, беротека, тербуталина, формотерола были недостоверными при легких приступах удушья; в то время как при приступах средней тяжести выявлена преимущественная эффективность ингаляции беротека, тербуталина и формотерола по сравнению с ингаляциями новодрина и алупента (р<0,05). Повторными ингаляциями беротека, тербуталина и формотерола, через 30 мин. после первой, был получен положительный эффект у всех больных с легкими приступами удушья и в 33,3% - при приступах средней тяжести. При затяжных приступах эффект отсутствовал.

При БОС, развившемся на фоне бронхиальной астмы и хронического бронхита, на ф/н выявлялась бронхиальная пшерреактивность у 16 из 30 больных (53,3%), причем только^ у больных астмой. Максимальное снижение ФЖЕЛ1 отмечалось через 10 мин. после окончания ф/н, причем в первый день исследования вплоть до появления приступов удушья у 8 из 16 (50%). В то же время, даже при применении плацебо число больных с развитием удушья на ф/н сократилось до 3 из 16 (18.8%), по-видимому, за счет адаптации к самой ф/н. После ингаляции формотерола и салбутамола у обследованных больных обнаружена обратимая обструкция дыхательных путей и бронхолитическое действие Б2С на всех уровнях бронхиаль-

пого дереча, в то врем», как ингаляция плацебо не вызывала достоверной динамики показателей ФВД. Профилактическое действие формогерола и салбутамола па бронхоспазм, вызываемый ВЭН, выявлено, соответственно в 93,7% и 56,2% случаях со средним снижением ФЖЕЛ1 через 10 мин. всего лишь на 5,7±1,2% я 8,9±2,05%. После ингаляции плацебо - снижение ФЖЕЛ1 у всех обследоваемых больных превышало 20%, составляя в среднем 27,4±3,7%.

Наши результаты подтверждают данные о профилактическом действии Б2С на Г>ФН, за счет предотвращения высвобождения гистамина и развитии "ранних" реакций (Чучалин А.Г. с соавт.,1986; McFadden E.R.,1987; Debelic М. et al.,1988; Wielicke W. et al.,1988).

При курсовом лечении формотеролом, тербуталином и плацебо больных с "ноч-пой" астмой эффект после двухнедельного курса лечения формотеролом был выявлен в 77,7% и после лечения тербуталином - в 22,2%. Уменьшение частоты дневных и ночных приступов удушья у больных сопровождалось увеличением пикового объема выхода со 2-3-го дня лечения формотеролом; средний прирост его составлял на 8-ой день 24,8% утром и 32% вечером и к 15-му дню соответственно 42,8% утром и 54,9% вечером по сравнению с исходными данными. В группе больных, получавших тербуталин, наблюдалось недостоверное увеличение показателя на 8-й и 15-й дни лечения. Показатели ФЖЕЛ1, ФЖЕЛ, МОС25-75 и СДП достоперцо увеличивались к 15-му дню лечения у больных обеих групп.

Эти данные подтверждают сведения о продолжительном бронхолитдческом действии формотерола, более 8 час, и его эффективности у больных с "кочяой" астмой (Wegener Т. et al.,1988; Nolt« D.et а!., 1988), у которых наблюдается повышение активности парасимпатической нервной системы, а также резкое усугубление циркадного ритма продукции катехоламшгоя (Barnes Р. et al,, 1980; Kirsten D. et al., 1987; Monrison i. et al., 1988) и вследствви этою - колебания показателей ФВД в сторону снижения в "ночное" tipSM« или 8 ранние утренние часы (Kohler I J., 1985; Li J.T. et al., 1985).

Отсутствовали изменения я биохимических показателях крови, которые могли бы свидетельстпоиатн о влиянии Б2С на функцию печени, почек при лечении больных препаратами в течение 2-х недель. Выявлено достоверное снижение в ве-

иозной крови Jg Е (в 2 раза) и эозинофилов в периферической -крови в группе больных, получавших формотерол, по-видимому, в результате косвенного влияния препарата на иммунную систему (Mantovan G. et al., 1986).

При анализе влияния однократной ингаляции БС на функцию сердечно-сосудистой системы выявлены различия в частоте, времени появления и длительности учащения ритма сердца. Наиболее выраженным были нарушения после ингаляции новодрина и минимальным - после ингаляции салбутамола. Тенденция к учащению ритма сердца наблюдалось после ингаляции новодрина на 7,0±2,9 уд/мин., бероте-ка - на 3,4±1,2, алупента на 3,3±1,2 уд/мин. и салбутсмола на 1,3+0,5 уд/мин. в первые 5 минут после ингаляции с длительностью от 10-20 мин (алупент, салбута-мол, беротек) до 50 мин (новодрин), а после ингаляции тербуталина - на 3,(Ш,4 уд/мин начало эффекта отмечалось на 15-20 мин, с длительностью до 25-30 мин. Наблюдалась динамика показателей фазовой структуры систолы правого желудочка сердца: укорочение фазы изометрического сокращения, тенденция к снижению систоло-диастсшического показателя и снижения максимальной скорости кровенаполнения сосудов после ингаляции новодрина. Эти изменения характерны для снижения сосудистого сопротивления в системе легочной артерии. После ингаляции Б2С подобные изменения не обнаружены.

При 2-х-недельном курсовом лечении формотеролом и тербуталином у больных "ночной" астмой, ранее принимавших БС, не обнаружены достоверные изменения в величинах ЧСС и АД.

У больных бронхиальной астмой обнаружено замедление МЦТ в 3 раза по сравнению со здоровыми людьми. На фоне ингаляции беротеком обнаружено ускорение МЦТ на 26,4%, снижение вязкости на 77,7% (7 дней лечения) и увеличение количества мокроты С максимумом через 3 дня от начала лечения - на 202%. Эти результаты подтверждают сведение о положительном влиянии БС на реологические свойства мокроты, состояние транспортной функции и на слизеобразование (Ind P.W., 1982; Geunbelle F.,1986; Dorow Р. et al.,1987; Mortensen J.et al.,1988).

Однократная ингаляция беротека вызвала разнонаправленную динамику сродства кислорода к гемоглобину у больных ОЗЛ. При исходно сниженном уровне сродства (с увеличением Р50 в среднем до 28,Cttd?8 мм рт.ст.) у больных со смешанным

типом нарушения вентиляции отмечалось снижение Р50 до нормальных звачепий -26,15Ю,4б мм рт.ст. (р<0,05); у больных с выраженными обструктивными нарушениями и повышенным уровнем сродства кислорода к гемоглобину (со снижением Р50 до 25,8510,57 мм рт.ст.), после ингаляции беротека Р50 увеличивалось, составляя в среднем 29,15:10,57 мм рт.ст. У больных с перезко выраженными обсгруктивными нарушениями значение Р50 колебалось в пределах колебаний у здоровых лиц и не изменялось после ингаляции беротека.

По нашим данным, наиболее часто побочные эффекты (ПЭ) регистрировались после ингаляции новодрина (28,9%), беротека (25,7%), тербуталина (16,36%), в то время, как после ингаляции алупента и салбутамола они отмечались лишь в 9,2% и 0,2% случаев соответственно. После ингаляции плацебо ПЭ отмечены у 1 из 16 больных.

ПЭ в виде тахикардии наиболее были выраженными при назначении новодрина, а при назначении Б2С прирост ЧСС составлял 1/4 от тахикардии на фоне новодрина. В то же время эффекты, вызываемые стимуляцией бета2-адренорецепторов в скелетной мускулатуре, были наибольшими при тербуталине с уменьшением при назначении новодрина и еще меньшими после беротека, алупента и совсем отсутствовали при назанчении салбутамола.

Головные боли, головокружение, тошнота проявлялись в 33,3% и в 28,6% слуг чаев после ингаляции тербуталина и новодрина, в 12,5% - после формотерола, салбутамола - в 0,2%. Слабость наблюдалась в 21,4% случаев после ингаляции новодрина, снижение АД - в 33,3% и 14,3% случаев после ингаляции тербуталина и новодрина (динамика клинически незначимая).

Следовательно, Б2С обладают большей селективностью в отношении расслабления гладкой мускулатуры бронхов и меньшим влиянием на индуцирование тахикардии; однако нами не выявлена строгая бета2-спедифичиость Б2С, связанная с гетеротропностью реакций при стимуляции бета2-рецеаторов сердца, т.е. стимуляция как бета!-, так и бста2-адренорецепторов вызывала тахикардию (Danio et al., 1982; Buch J. et al., 1983; Me Fadden E.R., 1986; Flatt A. et al., 1988). Некоторые исследователи рассматривают тахикардию, вызываемую Б2С, как реакцию на пе-

риферическую вазодилятацшо (Leenen F. et al„ 1983; Strause M. et al., 1986), однако нами не было выявлено строгой зависимости тахикардии и снижения АД. '' При сравнительной оценке "влияния однократной ингаляции атровента и тровен-тола на показатели ФВД у больных ОЗЛ выявлена обратимость обструкции дыхательных путей в 74,67 и 69,7% случаев соответственно. Бронхорасширяющее действие препаратов проявлялось преимущественно на уровне крупных дыхательных путей, что согласуется с результатами Кузнецовой В.К. с соавт. (1983), и Morris НА. (1986) и Ulmer W.T. (1988). Увеличение показателей ФЖЕЛ1, МОС 75,50 и снижение СДП были выражены в большей степени у больных бронхиальной астмой по сравнению с больными хроническим бронхитом (р<0,05). При этом СДП снижалось не до должных значений в обеих группах больных.

16 больных с обратимой обструкцией дыхательных путей и со склонностью к ■ развитию БФН повторно обследовались в плане изучения влияния тровентола на

бфн.

• После ингаляции тровентола ВЭН вызывало у больных максимальное снижение ФЖЕЛ1 в среднем на 16,9% через 10 мин. При индивидуальном анализе в 25% случаев после ингаляции тровентола выявлено профилактическое действие на БФН, со снижением ФЖЕЛ1 менее 10%. Наши данные подтверждают сведения о том, что имеется взаимосвязь между бронхоспазмом, вызываемым ф/н, и повышением чувствительности к холинергическим стимулам (Wolkove N. et al., 1981; "Taytard A. et al., 1987), так как предварительная ингаляция тровентола, подобно идратропиуму бромиду, в исследованиях' вышеуказанных\ авторов, по-видимому, вызвала блокаду эфферентного звена блуждающего нерва и предупреждала разви-тце бронхоспазма у части больных.

' При контролируемом курсовом лечении тровентолом больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом были обнаружены различия во времени и в приро-• сте показателей ПТМ: положительный эффект с увеличением мощности входа и выхода проявлялся на 4-й день у больных хроническим бронхитом^, а то время как у больных бронхиальной астмой - на 7-й день.

У бальных хроническим бронхитом мощность входа и выхода увеличились до ингаляция к 10-му дню на 72,7д% и 158,а после ингаляции тровентола - на

94д% и 83,8л%; к 20-му дню соответственно до и после ингаляции препарата - на 72,7л% и 158л%; 2д% и 5д% по сравнению с данными исследований в первый день.

У больных бронхиальной астмой аналогичное исследование на 10-й день выявило увеличение мощности вдоха и выдоха на 3 5д% и 33 д% до ингаляции и после ингаляции - на 47,6а% и 42а%; к 20-му дню мощность вдоха и выдоха.до и после ингаляции соответственно увеличилась на 58л% и 53а%; на 38*.% и 42д% по сравнению с данными исследований в первый день.

Таким образом, паши данные подтверждают сведения о преимущественном брон-холитиическом эффекте МХБ при назначении больным хроническим бронхитом (Minnete A. et al., 1982) и отсутствии развития толерант-ности к препарату при курсовом применении (Newcomb R. et al., 1985).

При сравнительной оценке влияния МХБ атровента и тровентола на МЦТ обнаружено его замедление на 19«% и 25д% после однократной ингаляции препаратов. Через 3 дня и 7 дней увеличивалась вязкость мокроты на 20д% и 25»% после ле-

аTpot*M.TeiH

чения тровентолом и на 20,7% и 3% после леченияТсоогветственно.Количество мокроты уменьшалось на 24,5д% и 54,7л% после лечения тровентолом через 3 и 7 дней и на 11,1 % и 55,2 % после лечения агровентом. Наши данные могут свидетельствовать о возможности торможения продукции слизи и МЦТ, увеличении вязкости мокроты у больных с ОЗЛ при курсовом лечении МХБ в дозированных аэрозолях в отличие от сведений Matthys Н et al., (1985) и Wanner А.(1986), не наблюдавших отрицательного влияния атровента на реологические свойства мокроты.

При одновременном назначении больным ОЗЛ атровента и беротека (беродуал) в ингаляциях обратимость обструкции дыхательных путей выявлялась у 35 (61,3%) из 57 случаев. Бронхолитическое действие начиналось в первые 5 мин, с максимумом эффекта через 45-60 мин, длительностью до 5 час и проявлялось преимущественно на уровне крупных дыхательных путей, что подтверждает результаты ряда исследований (Даниляк И.Г.с соавт.,1984; Куммер Ф., 1984).

При последовательной ингаляции тровентола и салбутамола нами выявлен аддитивный эффект взаимодействия бронхолктических препаратов с различным механизмом действия. *

Из ПЭ при назначении атровента и тровентола наиболее частыми были сухость во рту (34% и 37%), усаление кашля (21,5% и 25,9%), сердцебиение (6,8%). Редкой была.диплопия (0,4%).

При исследовании концентрации ТФ после однократного в/в введения эуфилли-на в общепринятой дозе (2,4% - 10,0) и из расчета 4,5 мг/кг массы тела выявлено, что пик концентрации достигался через 5 мин в пределах 9,2 и 12,9 мкг/мл соответственно и уменьшался через 2 часа в 2,35 и 2,28 раза от первоначального значения; через 6 часов составил 30-20% от начальной концентрации.

При однократном приеме эуфиллина внутрь (из расчета 4 мг/кг массы тела) пик концентрации составлял 6,4 мкг/мл - через 1,5 часа, а через 6 часов - 35,6% максимального уровня.

При сравнении профилей высвобождения на двух фармацевтических моделях -"вращающейся корзинки" и "Сарториуса" выявлено, что высвобождение ТФ из таблеток теопэк происходит быстрее, чем из таблеток теодур: причем резкое увеличение скорости наблюдалось при повышении рН среды, что можно объяснить поведением кислотно-полимерного наполнителя таблеток теопэк в средах с различной кислотностью и обуславливает рН-зависимый механизм высвобождения ТФ из таблеток теопэка (теодур обеспечивает рН-независимый характер высвобождения) (Michailova D. et al., 1986). На стимуляторе растворимости "Сарториус" ТФ из таблетки теопэк высвобождается медленнее по сравнению с ретафилом и теодуром. Полученные данные свидетельствуют о том, что таблетки теопэк обеспечивают значительное пролонгарование высвобождения ТФ, не уступая ретафилу и теодуру, и высвобождение из таблеток теопэк более чувствительно к объему среды, чем теодур, и, по-видимому, прием теопэка целесообразно сочетать с приемом большого количества жидкости (не менее 250,0 мл).

При проведения корреляционного анализа данных по высвобождению ТФ in vitro и концентрацией ТФ в сыворотке крови больных выявлено, что обе модели

высвобождения обеспечивают тесную корреляцию с данными концентрации ТФ в сыворотке крови в 75% случаев (г - 0,78-0,99).

При исследовании концентрации ТФ в сыворотке крови после однократного назначения препаратов ТФ с медленным высвобождением нами обнаружены значения максимальной концентрации: 2,69+-0,36 мкг/ыл (теопэк), 5,54+-0,58 мкг/мл (ретафил), 4,81+-1,3 (теодур), 5,8+-1,17 (теобвлонг) в период времени от 4,8 час (ретафил) до 8 час (теодур, теобилонг, теопэк). В случае назначения теопэка с водой (250 мл) значения концентрации приближались к значениям концентрация других препаратов и максимальная величина составила 3,22+-0,66 мкг/мл через 6 час; через 12 час - 4,09 мкг/мл (78,3%).

Через 12 час значения концентрации составили от максимальной величины 61,9% (ретафил), 76,9% (теодур), 73,6% (теопэк) и 65,3% (теоби-лонг) и через 24 часа соответственно: 32,4%, 22,4%, 40%, 25,8%.

Помимо введенной дозы, существенное влияние на ФК ТФ оказывает лекарственная форма: введенный тем же лицам в/в и внутрь эуфиллин, затем теодур в до зе 4 мг/кг имеют соответственно: период полуэлиминации - 5,8240,87 час, 5,4<с№,6 час и 6,19±2,02 час; период полуабсорбции - эуфиллина и теодура внутрь - 0,83+0,16 час и 3,6^+0,46 час, клиренс - 4,87^0,7 л/ч, 3.77+Р.23 л/ч и 3,75+1,05 л/«.

В то же время одна и та же лекарственная форма у разных лиц может иметь широко варьирующие величины ФК показагелей при разовом назначении: эуфиллип в/в имеет период полуэлиминации 5,58±0,64 час, клиренс 3,8^0,23 л/ч, а индивидуальные колебания соответственно от 3,2±8,49 час и от 4,74 до 9 л/ч; эуфиллин внутрь в дозе 4 мг/кг имеет период полуабсорбции 0,67+0,15 час, период полуэлиминации - 6,67+0,95 час, клиренс - 4,7б±0,43 л/ч, а индивидуальные величины колеблются от 0,3 до 1,39 час, от 2,89 до 10,5 час н от 3,48 до 6,6 л/ч соответственно; теопэк имеет период полуабсорбции 2,12±0,19 час, период полуэлиминации 9,45±1,33 час и клиренс 5,37-Н),55 л/ч, а индивидуальные величины колеблются от 0,6 до 7,6 час, от 6,72 до 13,1 час и от 2,8 до 7,22 л/ч соответственно; теобилонг имеет период полуабсорбции 1,63*0,39 час, период полуэлиминации 9,13*0,93 час и клиренс 3,88^0,72, а индивидуальные величины колеблются от 0,7 до 3,7 час; от

-266,2 До 14,4 чес и от 1,04 до 7,54 л/ч соответственно ; теодур имеет период полуаб-сорбцин 3,1ЗД0,66 час, период полуэлиминации 7,15±9,7 час и клиренс 4,87*0,53 л/час, в индивидуальные величины колеблются от 0,76 до 4,24 час, от 4,93 до 9 час и Ш 1,99 до 9,3 л/ч соответсгвено; ретафил имеет период полуабсорбции 1,6316,22 час, период полузлямвнации 10,19^-1,51 час и клиренс 3,86+0,64 л/ч, а индивидуальные величины колеблются от 0,88 до 2,7 час, от 6,32 до 19,52 час и от 1,51 ДО 6 л/ч соответственно. После однократного введения эуфиллина (в/в, внутрь), ретафила, теодура, теопэка и теобилонга обнаружена линейность соотношений концентрации ТФ в сыворотке крови и слюне в определенные интервалы времени; при в/в введении - в период от 30 мин до 5 час содержание ТФ слюна сыворотка составило 71,2£1,77% (с различиями у больных, получавших ТФ первично, где ои был выше (78,230,9%) по сравнению с больными, порлучавпгами ТФ повторно (57,440,6%) с фактором пропорциональности 1,44±0,39 и г-0,92; при приеме внутрь - 68,3+0,7%, с фактором пропорциональности 1,47±0.014, в интервале времени от 2 до 8 часов. При назначении пролонгированных препаратов ТФ линейность соотношений концентрации ТФ слюна/сыворотка выявлялась в интервале времени от 4 до 6 час (ретафил), от 4 до 10 час (теобилонг) и от 6 до 12 час (теодур, теопэк). Среднее отношение концентрации ТФ слюна/сыворотка составляла от 60,8±0,92% и 62,4*0,55% (теопэк, теодур) до 72,87+1,02% и 82,2+1,33% (теобилонг и ретафил) и соответственно различались факторы пропорциональности: меньшими были после ретафила и теобилонга - 1,2+0,02 и 1,37+0,01 и большими после теодура и теопэка - 1,6±0,01.

Биодоступность ТФ при приеме эуфиллина и теодура внутрь составляла 75,34^6,06% и 85,2±5,74%.

Изучение показателей ФВД во время ФК исследований ретафила и теодура выявили проявление бронхолитического эффекта преимущественно на уровне крупных дыхательных путей - через 6 часов после приема ретафила и от 4 до 8 час после теодура, характеризующегося увеличением ФЖЕЛ1 на 17% и на 14-23% и снижением СДП на 65% и на 63-51% соответственно, совпадающие со временем выявления максимальных значений концентраций ТФ в сыворотке крови.

У больных с ОЗЛ и легочной гипертензией через 60 мяв после в/в »ведения эуфиллина в общепринятой дозе не обнаружены достоверные изменения показателей ФЖЕЛ1, МОС 75,50,25. Отмечаемое снижение СДЯ на 81,5% (р<0,05), создает условия для улучшения вентиляционной функции легких (Cigllottl F. et al., 1987).

У 19 больных ОЗЛ и умеренно выраженными обструктнвными нарушениями через 60 мин однократного в/в введения эуфиллина в общепринятой дозе выявлено увеличение МОС 25 на 19,6% и снижение СДП на 74,5%, свидетельствуя о проявлении бронхолитического. действия ТФ, в то время как у 16 больных ОЗЛ в резкой степенью обегруктпвно- рестриктивных нарушений на фоне тенденции к увеличению ЖЕЛ на 9,8% (р<0,5) и увеличению внутригрудного объема (ВГО), скоростные показатели не изменились. Эти данные могут свидетельствовать, с одной стороны, об увеличении количества зон,не участвующих в газеобмене и усугублении неравномерности вевтиляционно-перфузионных отношений. С другой стороны, увеличение ВГО может быть направлено на уменьшение энергозатрат я улучшение условий для газообмена (Шик М.М. с соавт., 1980; Tamraellng GJ. et al., 1980).

• При индивидуальном сопоставлении динамики показателей ФВД с концентра-; цией ТФ в сыворотке крови выявлено проявление бронхолитического действия через 60 мня после в/в введения эуфиллина на уровне крупных дыхательных путей с увеличением ФЖЕЛ1 на 14,5%; МОС 75,50 соответственно на 12,1 % и 16,7% н снижением СДП до нормальных значений на 56% у 6 больных с обратимой обструкцией дыхательных путей, при средних значениях концентрации ТФ в сыворотке крови 4,67+1,8 мкг/мл, т.е. наблюдалось отставание бронхолитического зф-' фекта от максимальных значений (9,6+-2,1 через 5 мин). У больных со смешанным типом и преобладанием обструктивных нарушений увеличивались ВГО и остаточный объем (00), по-видимому, из-за компрессии дыхательных путей на выдохе и задержке газа в легких, приводящих к увелччению негомогенности механи- • ческих свойств легких (Шик Н.Н. с соавт., 1980). При этом среднее значение концентрации ТФ в сыворотке крови составило 5,4±2,1 мкг/мл. И, наконец, у 13 больных со смешанным типом и преимущественным рестрактивным нарушением

вмпНляции покаиатели ФЖЕЛ1, МОС 75,50,25, ПСвыд оставались без изменений, недостоверно снижалось СДП (ва 32%) (р<0.5), увеличилась работа дыхания, 00 увеличивался за счет уменьшения резервного объема выдоха, и дыхание перемешалось в клспвраторкую зону, свидетельствуя о неэффективности вентиляции легких (Шик H.H., 1980). Среднее значение концентрации ТФ в сыворотке составляло 5,28±1,9 мкг/мл.

Анализ динамики величины F50 у 22 больных хроническим бронхитом, пиевмо-склерозоы и эмфиземой легких выявил тенденцию к повышению ее в исходном состоянии, составляя в среднем 28,610,49 мм рт.ст. по сравнению со здоровыми лицами - 26,11+0,46 мм рт.ст. (р<0,5) в с тенденцией к дальнейшему увеличению после однократного в/в введения общепринятой дозы эуфиллина, составляя в среднем 30,3310,46 мм рт.ст., что достоверно увеличено по сравнению со значением у здоровых лиц (р<0,05).

При индивидуальном анализе было выявлено различие изменений Р50 в зависимости от вида и степени вентиляционных нарушений: у 9 больных с обратимой обструкцией дыхательных путей Р50 увеличилась на 28,5%; снизилась на 29,5% - у 7 больных с преимущественным рестриктивным нарушением и оставалось без динамики - у больных со смешанным типом и преобладанием резко выраженных об-структивных нарушений вентиляции.

Сдвиг КДНв02 вправо с увеличением Р50 у данных больных является проявлением физиологического механизма компенсации гипоксии для улучшения оксиге-нации тканей. Отрицательная динамика Р50 у больных со смешанным типом и преобладанием обструктивннх нарушений после в/в введения эуфиллина, по-видимому, связана с увеличением неравномерности вентиляции и усугублением несоответствия вентиляционно-перфузионных соотношений, приводящих к увеличению накопления углекислоты, к сдвигу КДНв02 влево и увеличению сродства гемоглобина к кислороду (Tammeling OJ. et al., 1980).

У больных ОЗЛ и легочной гипертензией после однократного в/в введения и курсового лечения эуфиллином в общепринятой дозе обнаружено снижение систолического и диасгодического давления в легочной артерии на 20% и 7% соответственно, снижение ОЛС на 79% <р<0,05) при недостоверном увеличении ЧСС,

ОПС (р<0,5) за счет перераспределения крови между малым а больший ьругека кровообращения. При этом не изменялись среднее АД, ударный объем и сердечный индекс. Эти данные свидетельствуют о гипотензивном эффекте эуфиллина у больных ОЗЛ и легочной гипертензией в результате снижения легочного сосудистого сопротивления (Абросимов А.Г.,1988; Matthay RA. et al.,1985; Jansen W.e al.,1982), что особенно важно при неблагоприятном прогаозе у подобных больных.

У больных ОЗЛ посла однократного в/в введения эуфиллпна в общепринятой дозе выявлены изменения в спектральном составе ЭЭГ по типу десинхронизацгал заметное паление мощности в диапазоне альфа в 2,33 и 1,75 раза, особенно альфа1 (в 2,21 раз) и нарастание ее в диапазоне бета2-рнтма (в 1,25 раз). Курсовое лечение геолэком не выявило у больных достоверных изменений спектральной мощности ЭЭГ, хотя абсолютные средние величины обнаруживали тенденцию к лзмеигнию, совпадающему с изменениями при однократном в/в введении.

Эти данные соответствуют повышению функциональной активности головного мозга и отражают известный активирующий эффект кофеина в отношении головного мозга (Hendeles L et al., 1980; Weinberger M. et al., 1980; 1983; 1985; Gillies H.C. etal., 1986).

Отсутствие существенных изменений спектральной мощности ЭЭГ у больных при курсовом лечении ТФ позволяет считать, что сдвиги, возникающие непосредственно после в/в введения эуфилляна, не являются стабильными и, очевидно, отсутствует кумуляция эффекта в отношении побочных явлений при данной дозировке.

Выявлено достоверное увеличение в плазме крови содержания А и НА, а уровень дофамина (ДА) оставался без изменения после курсового в/в введения эуфиллпна в общепринятой дозе при средних значениях концентраций ТФ в сыво-. ротке крови б,27+-1,б2 мкг/мл (60 мин), с колебаниями от 3,53 мкг/мл до 12,6 мкг/мл. У больных бронхиальной астмой увеличение НА и А было выражено в большей степени, соответственно, в 1,65 я 1,4 риза, в то время, как у больных хроническим бронхитом уровень А оставался без изменений, при увеличении ДА. Не было обнаружено также и какой-либо зависимости секреции КА от уровня концентрации ТФ в сыворотке крови. Наши данные свидетельствуют об однопре-

меином повышении уровня НА и А в крови, вероятно, связанном с воздействием эуфиллнна на кровоток в паренхиме печени в сторону его обеднения, подобно кофеину (Onrot J. et al, 1986; Vestal R.E. et al.,1987), и вследствие этого уменьшением метаболического клиренса КА, а не активацией адреиаловой или симпатической системы, т.к. при стимуляции адреиаловой системы было бы преимущественное увеличение А, в то время как блокирование пресинаптических аденозиновых рецепторов, способствующее увеличению выброса корадреналина ш синаптнческнх нервных окончаний, привело бы к обратному их соотношению.

При ургеятпой терапии 10 боьных с БОС эуфиллял (от 19,0 мл до 31,2 мл) вводился в/в, халелъно в течение 4 час в виде ударных и поддерживающих доз из расчета 5 мг/кг и 1 мг/кг ТФ соответственно. При этом обнаружено среднее значение концентрации ТФ в сыворотке крови 11,6+1,01 мкг/мл, что в основном соответствовало рассчитанной концентрации ТФ в сыворотке (Ом - 10 мкг/мл). После однократного назначения теодура в адекватной в/в дозе, в среднем 30((+-25,8 мг в течение последующих 12 часов наблюдения выявило колебание ТФ в сыворотке крови в среднем в пределах 10-11 мкг/мл. При индивидуальном анализе соответствие расчетной и истинной концентрации с минимальными флуктуацнями концентрации обнаружено у 6 из 10 больных; превышение более 50% - у двух больных с легочно-сердечной недостаточностью и одной больной, закончившей накануне курс лечения эритромицином; снижение - у курящего больного.

У 10 больных с теоретически рассчитанными ФК параметрами ТФ (объемом распределения 33,14+2,03 л; клиренсом 2,llt0,25 л/час; периодом полуэлимлна-ции 11,07+-0,53 час), суммарная доза эуфиллина, введенная в виде ударной и поддерживающей дозы для получения концентрации ТФ в сыворотке крови 10 мкг/мл (Css - 10), составила в среднем 22,96±1,62 мл и суточная доза пролонгированного ТФ-ретафил составила 785,8+98 мг.

При анализе значений концентрации ТФ в сыворотке крови через 30 мин, 4 часа, 24 часа и трое суток выявлены колебания концентрации ТФ в пределах 11 мкг/мл. Через 24 часа выявлено превышение Css « 10 у больного с легочным сердцем (16,3 мкг/мл) и низкие значения у курящего больного (8,4 мкг/мл). Через трое суток (на 4-й день до приема очередной дозы регафала) превышение Css - 10

до 17,6 и 17,4 мкг/мл было выявлено у больного с легочным сердпемц у асльш.« с накануне появившейся герпетическими высыпаниями на губах. У курящего больного она составила 6,6 мкг/мл. После окончания в/в введения зуфиллинэ (4 час) улучшилось состояние всех 10 больных: у 3-х полностью купировались приступы удушья; у остальных уменьшилась одышка, уменьшились шга исчезли сухие крики в легких, увеличилось и облегчилось отделение мокроты. Улучшение клинического состояния больных коррелировало с изменением показателей ФВД: при купировании приступа удушья у 3-х больных увеличение ФЖЕЛ1 составило 12%, 22% и 51% при их исходных значениях - 36%, 68% и 41% по отношению к должным величинам. У остальных больных прирост ФЖЕЛ1 достоверно пе изменялся (от 4 до 7%) (р<0,5). Через 24 часа и 3 суток показатели ФВД не отличались по сравнению с пасазателями через 4 часа, но достоверно были увеличенными ФЖЕЛ1, ПС (зыд) и сниженными СДП по сравнению с исходным периодом (р<0,05). При индивидуальном анализе у 7 больных прирост ФЖЕЛ1 был в пределах от 14% (в конце первых суток) до 55% (в конце 3 суток) по сравнению с исходным состоя-пнем. У 3-х больных с тяжелой степенью необратимой обструкции Дыхательных путей отсутствовала динамика показателей ФВД при улучшении общего состояния больных и значениях концентрации ТФ в сыворотке крови -17,6;17,4;6,6 мкг/мл. Параллельно улучшению показателей ФВД стабилизировалось состояние больных, а у половины (5 больных) полностью отсутствовала потребность в Б2С.

У 31 больного с целью купирования затяжных приступов бронхиальной астмы нами вначале проводился быстрый темп дозирования эуфиллина в расчетной дозе для получения концентрации ТФ в сыворотке крови СБе 10 мкг/мл (19 больных) и Сзз - 15мкг/мл (12 больных) с учетом факторов, способных влиять на метаболизм ТФ, однократно или повторно - с уменьшением дозы на 1/3 - 1/2 от первой в течение суток (в среднем 16,3 час) в дозе от 29 до 57 мл (556,8-1094,4 мг ТФ).

При оценке эффективности указанного режима дозирования у 26 (83,8%) больных (из них у 16 больных с расчетным дозированием С.« - 10 мкг/мл и 10 больных с Сея - 15 мкг/мл) наблюдалось полное купирование приступов удушья через 4 часа. Концентрация ТФ в сыворотке крови составляла в среднем 10,68-Ю,44 мкг/мл с колебаниями от 7.8 до 14,68 мкг/мл и 16,51+0,93 мкг/мл с колебаниями

от 14,68 до 21,2 мкг/мл соответственно. Через 24 часа концентрация ТФ в сыворотке крови составила 14,62 и 18,76 мкг/мл. У 5 больных с тяжелыми приступами бронхиальной астмы требовалось повторное в/в введение зуфиллина до 2-6 раз в течение 1-3 дней в сочетании с в/в струйным введением преднйзолона в общей дозе от 60 до 210 мг за период купирования приступов, без продолжения приема глюкокортикопдов (ГК) внутрь. При назначении пероральных форм пролонгированных препаратов ТФ, в равнозначной эуфиллину дозе, через 3 дня удерживалась эффективная "заданная" концентрация ТФ в сыворотке крови и в среднем составила для 16 больных с рассчетной См -10 мкг/мл -12,974-1,06 мкг/мл и для 15 больных с расчетной С«з-15 мкг/мл - 15,52+0,7 мкг/мл. На 7-й день она снижалась в соответствии с необходимостью уменьшения дозы пролонгированных препаратов ТФ после трех дней лечения на 20% и более из-за проявлений побочных эффектов ТФ со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта у 24 больных, из них с Ск-10 мкг/мл у 15 и с С$з-15 мкг/мл - у 9 больных. Средняя концентрация ТФ в сыворотке составила 9,3+0,67 мкг/мл (для больных с Си-10 мкг/мл) и 11,47^1,63 мкг/мл (для больных с С53-15 мкг/мл) соответственно.

При индивидуальном подборе дозы с медленным темпом ее увеличения у больных бронхиальной астмой, при наличии обратимых и нерезко выраженных об-структивных нарушений, клинический эффект проявляется постепенно в процессе курсовой терапии пролонгированными препаратами ТФ при достижении его концентрации в крови 5,53+0,29 мкг/мл (в конце 1 недели) и 6,22+0,29мкг/мл (в конце 2 недели), в то время как у больных с частично обратимыми и выраженными обструктивными нарушениями положительный эффект проявлялся через 1-3 месяца курсового лечения при значениях концентрации ТФ в крови 10,82±0,06 мкг/мл и 11,41±0,5 мкг/мл. У 8 из 17 больных (53,5%) с необратимой обструкцией дыхательных путей и резко выраженными обструктивными нарушениями -через 3 и 6 месяцев курсового лечения, при значениях концентрации ТФ в сыворотке крови 11,41^0,5 мкг/мл и 14,5+9,7 мкг/мл, появлялась положительная реакция на Б2С,т.е. обратимость обструкции дыхательных путей.

При курсовом лечении пролонгированным« препаратами ТФ ъ зависимости от дозы препарата, вида и степени обратимости обструкции дыхательных путей брон-холитическое действие проявлялся на всех уровнях бронхиального дерева > различные сроки лечения, причем величина увеличения ФЖВЛ1 в % находилась в зависимости от концентрации ТФ в сыворотке крова: при концентрация до 5 мкг/мл, в среднем 3,64i0,26 мкг/мл, прирост ФЖЕЛ1 в среднем составлял 3,28% на каждый мкг/мл ТФ в сыворотке крови; при значения* концентрации в пределах от 5 до 10 мкг/мл, в среднем 7,8.5*0,24 мкг/мл, прирост ФЖЕЛ1 в среднем составлял 2,35% на каждый мкг/мл; при значениях концентрации в пределах от 10 до 15мкг/мл, в среднем 12,5510,45 мкг/мл, средний прирост ФЖВЛ1 составлял 1,73% на каждый мкг/мл; при значениях концентрации в пределах от 15 до 20 мкг/мл, в среднем 17,47*2,85 мкг/мл, средний прирост ФЖЕЛ1 составлял 1,86% на каждый мкг/мл.

У больных, получавших ТФ, Б2С а ПС ранее, при назначении в/s эуфнллииа >i ретафила внутрь, отмечалось удлинение AUC в 2,5 и 3 раза и уменьшение клиренса в 4,06 и 2,79 раза соответственно, по-видимому, в результате обеднЫия паренхиматозного кровотока в печени.

При сочетании в течение недели в/в эуфиллина и циметидина (в дозе б таблеток - 1200 мг/сутки) ФК параметры ТФ существенно изменялись: период полу элиминации увеличивался в 1,82 раза,клиренс уменьшился в 2 раза, AUC увеличивался в 2,4 раза.

После введения различных лекарственных форм (эуфиллин в/в и внутрь, тео-дур) у курящих больных клиренс увеличивался в 1,68;1,5б, раза и уменьшался период полуэлиминации в 2,17; 1,94; 1,4 раза соответственно. Эти результаты свидетельствуют о замедлении процессов метаболизма ТФ, назначенного в общеприня-, той дозе при совместном; применении с маркерным ингибитором микросомального окисления циметядином у больных ОЗЛ и язвенной болезнью, что требует осто-рожностти и тщательных ФК, исследований ТФ особенно при совместном назначении пиметидина и пролонгированных форм ТФ, и снижения дозы ТФ во избежание токсической концентрации (Weinberger М. et al.,1981; Lofgren R.P. et nl.,1982; Ellis E.F., 1985).

Иами не выявлены изменения в концентрации и фармакокииешческих препаратах до и после курсового лечения при совместном в/в введении эуфиллина в общепринятой дозе к зяксорпна внутрь (в дозе 600 мг/сутки) у больных с указанием lia геиатпт в анамнезе. Отсутствие индукции метаболизма ТФ при совместном применении эуфиллпиа н smccopma, вероятно, может быть объяснено существованием различных ферментов, обеспечивающих диметилированпе и гидроксшшрованис ТФ (Robson R.A. et al.,1988). Совместное курсовое применение эуфиллина с ци-метидином приводило к улучшению вентиляционной функции легких вследствие уменьшения 00 и снижения СДП. После курсового лечения эуфиллином и зиксо-рином наблюдалось увеличение 00, что может увеличить неравномерность альвеолярной вентиляции (Шик H.H. с соавг., 1980).

У 12 больных с недостаточно выраженным клиническим эффектом от ионотерапии Б2С в ингаляциях или ТФ в малых дозах (400-600мг/с) из-за появления ПЭ в виде изжоги, болей в эпигасгральной области и головокружения, была применена их комбинация. При этом выявлялся хороший клинический эффект у больных через 1 месяц, с увеличением ФЖЕЛ1 на 20,5%, МОС 25-75 на 20,7% и снижением СДП па 126,8%, при концентрации ТФ в сыворотке крови в среднем 6,65*1,48мкг/мл; 2 из 12 больных не нуждались в ингаляциях Б2С через 1месяц, а через 2 месяца - 4. Состояние больных стабилизировалось, концентрация ТФ в сыворотке крови составила в среднем 8,45+ -2,07 ыкг/мл и достоверно улучшились показатели ФВД: увеличились ФЖЕЛ1 на 33,1%, МОС 25-75 на 24% и снизилось СПД на 177,6% (до должных значений). При контрольном исследовании через 5 месяцев у 8 больных аддитивный бронхолитичеекпй эффект сохранялся при уровне концентрации ТФ в крови в тех же пределах.

У больных, получавших ТФ в сочетании с атровентом, клинический эффгкт был выявлен через 1 месяц у 4 из 9 больных: улучшилось состояние, исчезла одышка и приступы удушья, недостоверно увеличились ФЖЕЛ1, МОС 25-75 и снизилось СДП в 2,1 раза (р<0,05), при концентрации ТФ в сыворотке крови в среднем 6,24+1,66 мкг/мл. У остальных 5 больных эффект был недостаточным и в последующем больным проводилось комплексное лечение ТФ, Б 2 С и атровентом.

При сочетании ТФ с атровеитом (20 мг) и беротекои (200 мг) на фон; улучшения состояния больных через 1 месяц прирост ФЖВЛ1 составлял 23,5%, МОС 2575 на 21,1% и СДП снизилось па 183,8%. Концентрация ТФ в кропи составляла 7,48*1,5 мкг/мл.

Нами при лечении больных препаратами ТФ выявились ПЭ у 99 из 390 больных (25,3%). При в/в струйном введепии ПЭ встречались в 12,8%, связанные чаще с относительно быстрым введением препарата. В 2-х случаях набдюдалясь аллергические реакции с появлением удушья в крапивницы кож кик покровов, купированные беротеком, 111-гистаминоблокаторами и пргднизолопом.

Наиболее выраженными были ПЭ при переводе больных в/я введения эуфилля-на на прием расчетной дозы пероралыгах пролонгированных препаратов ТФ и проявились в виде головокружения, тошноты, рвоты, тремора в 50% случаев па фоне приема ретафила и в 53,4% теодура (проявляющиеся на 2-3-й дни лечения). При медленном темпе дозирования ПЭ выявились в меньшей степени: 38,15% случаев при лечении теопэком и 35,0% -теобилоягом. Значительно реже встречались побочные эффекты при назначении ретафила и дурофиллина - 20%.

Степень тяжести ПЭ со стороны ЦНС, включая кофсипоподобные, находилась в зависимости от уровня концентрации ТФ в сыворотке крови. Как правило, они появлялись у всех больных при уровне концентрации ТФ свыше 17 мкг/мл и закономерно - при превышении терапевтического предела концентрации. Имела значение и чувствительность больных к препаратам ТФ: у части больных кофеиноподобные эффекты или желудочно-кишечные проявления вызывались и при концентрации ТФ в сыворотке крови ниже 5 мкг/мл.

Наши результаты подтверждают сведения о частом выявлении побочных эффектов, расцениваемых как слабые, при концентрации ТФ в сыворотке крови не пре-, вышающих терапевтического предела и о проявлении симптомов со стороны ЦНС при ее значениях выше 15 мкг/мл (51етоп в. е( а1., 1986; 81арке У. е< а1., 1988). Другими причинами в появлении ПЭ ТФ были пожилой возраст больных, наличие легочно-сердечной недостаточности, вирусной или бактериальной инфекции п результате нарушения метаболизма ТФ при указанных ситуациях (ГодасП 1.!?. е.\ а!.,

-361978; RJegelman К. et al., 1980; Au WUllan J.W. et al., 1985; Hendeles L.et al., 1980; 1985 и др.).

-37-ВЫВОДЫ;

1. Обратимость обструкции дыхательных путей является основным прогностическим признаком бронхообструктивиого синдрома, позволяющим прогнозировать эффект фармакотерапии бронхорасшираюшими средствами.

2. Начало эффекта и время наступления максимального бронхолитичесжого действия при назначении однократной ингаляции бета-адреиостимуляторов - воводрн-на, алупета, салбутаыола, тербуталнна, беротека мало рааличаются. Длительность действия бета-адреиоостичуляторов зависит от структуры лекарственного вещества: чем она ближе к естественным катехоламинам по структуре, тем быстрее происходит его биотрансформация нз организма.

3. Бета-адрепостимуляторы приводят к расширению всех уровней бронхиального дерева. Выявлена определенная зависимость между клиническим эффектом и тяжестью приступов удушья: наилучший эффект проявляется при легких формах; эффект уменьшается при приступах средней тяжести, а при тяжелых приступах оп минимален?. Отсутствуют различия в эферекте бета-адреяоетнмуляторов взавнеи-мости от их селективности к бета-адренорецепторам при купировании легких и тяжелых приступов удушья; в то же время при приступах средней тяжести установлена щ«имущественная эффективность бета2-адреностимуляторов. Профилактика ночных приступов и бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, эффективно реализуется назначением бета2-адреностимулятора с замедленным клиренсом - формотерола. ,

4. Развитие тахикардии у больных с бропхообструктивным синдромом после однократной ингаляции бета-адреносгимуляторов зависит как от лекарственного средства, так и от индивидуальной чувствительности бета-адренорецепторов.

5. Беротек значительно ускоряет (на 25,4%) мукоцилиарный транспорт, снижает вязкость на 59-77,7л% и увеличивает количество мокроты на 202 и 87,через 3 и 7 дней лечения, а также в слабой степени сдвигает кривую диссоциацию оксиге-моглобина вправо (увеличение Р50 на 10,27%). Формотерол значительно снижает уровень иммуноглобулина Е (на 49,5%) в сыворотке крови и количество эозино-филов в периферической крови (на 54,5%) к концу двухнедельного курса лечения у больных с "ночной" астмой.

-386. Лтровент а тровептол приводят к расширению крупных и средних бронхов через 20-40 мин., достигая максимального эффекта через 45-60 мин., ори одинаковой длительности их действия до 5час.

7. Лтровент в тровентол значительно замедляют мукоцилиарный транспорт (соответственно на 19.% и 25%), увеличивают вязкость и снижают количество мокроты (ад 24,5% и 54,7% соответственно).

8. Высвобождение 1еофпллина из препаратов теодур, ретафил и тч'ооэк (in vitro) носит пролонгированный характер и является рН-зависимым из таблеток теопзк, в отличие от рН-пезавискмого - из теодура.

9. Вариации фармакокиветпческях параметров теофиллина зависят как от лекарственной формы (простые и пролонгированные формы), так и от индивидуальных особенностей биотрансформации и экскреции ксенобиотиков в организме больного.

10. Теофиллин улучшает кислородное обеспечение тканей только у больных с обратимыми обструхтивными нарушениями, сдвигая кривую диссоциации оксиге-моглобшш вправо (увеличение РЛО на 28,5%). У больных со смешенным типом и преобладанием рестрихтивных нарушений кривая диссоциации оксигемоглобина сдвигается влево (уменьшение Р50 на 29,5%) и не сдвигается у больных со смешенным типом н преобладанием обструктивных нарушений вентиляции.

11. Общепринятая доза теофиллина у больных с обструктивными заболеваниями легких снижает повышенное в системе легочной артерии систолгическое давление на 20% и диастолическое на 7%, снижает общее легочное сопротивление на 79%, не изменяя показателей центральной гемодинамики.

12. У больных с бронхообструктивным синдромом и исходной тенденцией к выраженной десинхронизацин биоэлектрической активности головного мозга (по данным спектрального анализа ЭЭГ), общепринятая разовая доза теофиллина при первичном назначении усиливаеет симптомы возбуждения ЦНС.

13. Биотрансформация и выведение теофиллина при парентеральном и оральном введении изменяется под воздействием факторов, влияющих на микросомальное окисление: резко замедляется при взаимодейстаии с циметидином и ускоряется при

Ц/рСнмм

-3914. Побочные эффекты теофиллина проявляются в большинстве случаев при концентрация его в сыворотке крови, превышающей 17 мкг/мл; однако частота, характер и их тяжесть прн различных режимах дозирования определяется темпом увеличения дозы препарата и индивидуальной чувствительностью организма больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Увеличение ФЖЕЛ1 на 10% и более позволяет назначать для курсовой терапии препарат, с которым проведена однократная проба.

2. У больных ОЗЛ с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ХИБС, тахиаритмии) средством выбора является салбутамол, вследствии высокой бета2-адреноселективносги. Расчетное индивидуализированное количество вдохов Б2С (желательно с салбугамолом) определяют с помощью контроля динамики ФЖЕЛ1 и клинического состояния больных после каждого вдоха препарата, интервал между которыми составляет 5 мил., причем максимальное количество вдохов не должно превышать четырех.

3. Длительное лечение Б2С вызывает развитие толерантности скелетной мускулатуры и бета-адрекостимуляции, в то время как чувствительность гладкой муску- , латуры бронхов у больных существенно не меняется. Поэтому у больных с побочными эффектами целесообразно начинать лечение Б2С с уменьшенной дозы и выждать, пока не выработается толерантность скелетной мускулатуры к бета-адреносгимуляции. В случае развития системных побочных эффектов Б2С требуется контрольное время (до 1 недели) для окончательного суждения об индивидуальной переносимости.

4. Из-за нежелательных фармакологических эффектов атровента и тровентола на транспортную функцию и слизеобразование, лечение препаратами целесообразно у больных бронхиальной астмой, начинать с уменьшгнных доз в первые 3 дня или же в комбинации с Б2С.

5. При необходимости в комбинированной терапии МХБ и Б2С целесообразно начинать с ингаляции тровентола или атровента, а затем салбутамола - именно в этом случае выявляется аддитивный бронхораепшряющий эффект.

-406: При ургептной терапии больных с БОС необходимо начать с в/в капельного введения эуфиллина в виде ударной и поддерживакщей дозы с переводом больных !И прием пролонгированных препаратов ТФ сразу после прекращения илфузии в 1/2 суточной дозы, равной количеству ТФ, введенной внутривенно. При необходимости в повторном введевии эуфиллина (если концентрация в сыворотке не превышает 20 мкг/мл) и отсутствуют побочные эффекты ударная и поддерживающая дозы снижаются па 25%-50%-75'%.

7. При плановой терапии больных ОЗЛ целесообразно назначать пролонгированные препараты ТФ с начальной дозой 400-600 мг/сутки в течение 3-х дней для выявления особенностей индивидуальной чувствительности больного к препарату и в зависимости от которой через 3 дня суточная доза увеличивается на 100-200 мг в первую неделю и затем через каждые 7 дней до появления клинического эффекта, ио пе более 1000-1200 мг/сутки. Контроль за концентрацией ТФ в сьгеоротке крови целесообразно проводить через 7 дней от начала лечения (после первого увеличения дозы и неизменности увеличенной дозы в последние 3 дня), до приема очередной дозы. Далее через 1, 3, 6 месяцев. Прп трудности в подборе дозы из-за появления побочных эффектов, контроль за концентрацией ТФ в сыворотке крови необходимо проводить по мере надобности. При каждом контрольном исследовании ФВД больным целесообразно проводить пробу с Б2С для оценки исходного значения ФЖЕЛ1 и степени обратимости обструкции дыхательных путей.

8. Для купирования побочных эффектов ТФ, в зависимости от тяжести их выраженности, необходим пропуск приема одпой или нескольких очередных доз пролонгированного препарата ТФ. При превышении терапевтического уровня концентрации ТФ в сыворотке крови (свыше 17 мкг/мл) необходимо назначать активированный уголь и пропускать прием очередных доз препарата.

9. Возникающие при разовой пробе с ТФ неадекватные симптомы возбуждения ЦНС при курсовом лечении не требуют дополнительной терапии вследствие постепенной адаптации. Достоверность изменений, обнаруженных при воздействии эуфиллина, позволяет считать меетод компрессионного анализа ЭЭГ полезным в контроле за проявлением побочных эффектов ТФ, используя его для определения чувствительности больных к препаратам.

10. При необходимости в назначении БРС больным с начальной стадией БОС, необходимо применять Б2С и затем при недостаточной эффективности их в течение 3-5 дней добавляются МХБ в 1/2 суточной дозы. У больных с длительно су- ; шествующим БОС, наличие необратимости дыхательных путей не является противопоказанием к назначению препаратов ТФ (простых и пролонгированных) в расчетных дозах с контролем концентрации ТФ в сыворотке крови и показателей ФВД. В случае развития побочных эффектов при ионотерапии различными лекарственными формами ТФ, а также при совместном применении ТФ с циметидипом (у больных с сопутствующей эрозивно-язвевной патологией) в виде рвоты н психомоторного возбуждения, необходим ФК контроль для решения вопроса о снижении суточной дозы препаратов ТФ. Наоборот, у курящих больных для оптимизации режима дозирования следует учитывать заметное ускорение биотрансформации ТФ у этих лиц н необходимость коррекции дозы в сторону ее увеличения. При расчете суточной дозы у курящих лиц целесообразно расчетную поддерживающую дозу увеличить в 1,6 раза, а при совместном назначении с циметидином -уменьшить под контролем ФК ТФ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение бета-стимуляторов у больных с хронической легочно-сердечной недостаточностью. Советская медицина, 1976, №8, с.65-68. В соавторстве: Сивков И.И., Кукес В.Г., Большакова Т.Д.

2. Побочное действие бета-адреноблокаторов и бета-адреностимуляторов. Сборник паучных работ "Побочное действие лекарственных средств". М., 1976, с.181. В соавторстве: Зисельман С.Б., Сивков И.И.

3. К вопросу о фармакодинамических исследованиях беротека. Мат.симпозпума "Новые возможности применения бета-стимуляторов при бронхиальной астме". М., 1977, с.21-23. В соавторстве: Алекса В.И.

4. Фармакодинамическая оценка беротека. Советская медицина, 1978, №12, с.86-90. В соавторстве: Кукес В.Г., Сивков И.П., Алекса В.И.

5. К вопросу с методической оценке эффективности новых бронхорасширяющих средств. Сборник научных работ 1 ММИ им. И.М.Сеченова "Оптимизация введения и вопросы клинической фармакологии". М., 1978, с.192-194.

6. Место аэрозолей в терапии бронхоспастического синдрома. Труды симпозиума "Новые возможности применения аэрозолей в практике". 1981, с.48-58. В соавторстве: Кукес В.Г.

7. Сравнение эффективности различных путей введения бета-стимуляторов при бронхоспастическом синдроме. Сб. научных трудов 1 ММИ им. И.М.Сеченова, М., 1982, с.93-94. В соавторстве: Прозорова В.К.

8. Клиническая эффективность препарата беродуал и его влияние на реактивность бронхов. Труды симпозиума "Новые терапевтические возможности лечения бронхиальной обструкции", 1984, с.53-54. В соавторстве: Кукес В.Г., Беликова Т.М., Голованов В.Н.

9. Заболевания органов дыхания. Серия: "Медицина", изд-во "Знание" 1985/10. М., 1985, 3, 5 печ.л. В соавторстве: В.Г.Кукес.

10. Роль зональной реопульмонографии в клинической фармакологии и ее динамика в зависимости от положения тела. Сб. научных трудов 1ММИ им. И.М.Сече-

нова "Терапевтическая эффективность и побочные действия лекарственных средств". М., 1985, с.66-70. В соавторстве: Семенова Л.Г., Абросимов А.Г.

11. Фармакодкнамика и концентрация теофиллина в плазме у больных хроническим бронхитом. Там же, с.70-72. В соавторстве: Семенова Л.Г., Боговсхий Б.П.

12. Исследование уровня концентрации теофиллина в плазме крови и слюне человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Сб. научных трудов 1 ММИ им. И.М. Сеченова "Современные методы химико-токсикологического анализа." М., 1986, с.180-189. В соавторстве: Кушкенбаева Б.Е., Гнеушев Е.Т., Арзамасцев А.П., Казьмина Э.М.

13. Расчетная индивидуализация дозы теофиллина для достижения терапевтического уровня концентрации в крова. В кн.: Фармакокивегические исследования при создании и применении лекарственных средств. 2-я Всесоюзная конференция по фармакокинегике. Тезисы. Каунас, 1987, ч.П, с.484-486. В соавторстве: Бого-вский Б.П., Стефаду Е.Г., Юнков К.В.

14. Определение теофиллина в крови и слюне с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Тезисы IV Всесоюзного симпозиума по молекулярной жидкостной хроматографии. Алма-Ата, 1987, с.117-118. В соавторстве: Кушкенбаева Б.Е., Арзамасцев А.П., Казьмина Э.М.

15. Изучение фармакокинетических параметров теофиллина. Тез.докладов IV съезда фармацевтов. Вильнюс, 1987, с.186-187, В соавторстве: Кушкенбаева Б.Е., Гнеушев Е.Т., Арзамасцев А.П., Казьмина Э.М.

16. К вопросу о взаимодействии лекарственных средств. Тез.докладов 19 Всесоюзного съезда терапевтов. Ташкент, 1987, раздел 4, с.16-17. В соавторстве: Кукес В.Г., Стародубцев А.К.

17. Исследование фармакокинетики теофиллина. Фармакология и токсикология, . 1987, №1, с.89-91. В соавторстве: Гнеушев Е.Т., Боговский Б.П., Казьмина Э.М.,

Абросимов А.Г.

18. Индивидуальное дозирование теофиллина у больных с бронхоспастическим синдромом.IV Всесоюзный съезд фармакологов. Тезисы. Ташкент, 1988, с.404-405. В соавторстве: Богословский Б.П., Стефаду Е.Г., Абросимов А.Г., Гавриленко Л.Н., Мошин A.C., Накопил Н.Р., Казьмина Э.М.

19. Сравнительное изучение фармакокинетики и фармакодинамики теофиллин-содержащнх препаратов пролонгированного действия. Там хе, с.405-406. В соавторстве: Гнеушев Е.Т., Семенова Л.Г., Кушкенбаева Б.Е., Белов А.М., Юлдашева Л.И., Юкков К.В.

20. Фармакодипамиха и клиническая эффективность празозияа, капотена и эуфиллина у больных хроническим обструктивным бронхитом. В сборнике научных трудов II МОЛМИ им. Н.И.Пирогова "Достижения клинической фармакологии", М., 1988, с.107-113. В соавторстве: Кукес В.Г., Абросимов А.Г.

. 21. Взаимодействие теофиллияа с циметидкяом и зиксоркном у больных хроническими обструктивныыи заболеваниями легких. Там же, с.114-119. В соавторстве: Боговский Б.П., Стефаду Е.Г.

22. Влияние теофиллина на показатели "объем-потока". "Актуальные вопросы теоретической и практической медицины". Тезисы научной конференции, посвященной 25-летию факультета усовершенствования врачей Вильнюсского университета. Вильнюс, 1988, ч.1, с.71-73.

23. Значение мониторнрования концентрации лекарственных средств в проведении рациональной фармакотерапии. Пленум Всесоюзного правления общества терапевтов. Тезисы докладов. Калининград, 1988, с.42-44. В соавторстве: Кукес В.Г., Боговский Б.П., Альперович Б.Р., Ибадова Д.Н.

24. Применение пролонгированных форм теофиллина в клинической практике. Проспект ВДНХ СССР, 1988. Л., 41935, №5, 3, 2598-88. В соавторстве: Стефаду Е.Г., Семенова Л.Г.

25. Фармакокинетика и фармакодинамика ретафила. "Лечение различных видов астмы". Материалы симпозиума. М., 1988, М., с.79-92. В соавторстве: Кушкенбаева Б.Е., Семенова Л.Г., Казьмина Э.М., Стефаду Е.Г.

26. Фармакодинамические эффекты эуфиллина при традиционном дозировании. В сб.: Актуальные вопросы клинической фармакологии под ред. В.Г.Кукеса, И.П.Киперваса. Депонировано во ВНИИМИ. №16869, 3.01.1989, с.164-172. В соавторстве: Семенова Л.Г..Абросимов А.Г., Боговский Б.П., Стефаду Е.Г.

-4527. Корреляция концентрации теофиллина в плазме крови болышх бронхиальной астмой с данными высвобождения его из таблеток "теолоиг". Там же, с.184-188. В соавторстве: Майорова Е.М., Алексеев К.В., Юнхов К.В.

28. Факмакодивамические эффекты бета2-стимуляторов салбутамола и беротег.а при нарушениях газообмена в легких. Там же, с.173-176. В соавторстве: Юлдаше-ва Л.И., Семенова Л.Г.

29. К вопросу о фармакотерапии гипертонии малого круга у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Там же, с.28-34. В соавторстве: Кукес В.Г., Абросимов А.Г.| Грязнев В.В., Беликова Т.М., Стефаду Б.Г.

30. Влияние теофиллина на уровни катехоламинов в плазме крови. Химшсо-фар-мацевтический журнал, 1988, №11, с.1311-1313. В соавторстве: Сапрыгина Т.В., Кушкенбаева Б.Е.

31. Клиническая фармакология бронхорасширяющих лекарственных средств. Учебное пособие для студентов 6 курса медицинских институтов. М., 1988, 48с. В соавторстве: Кукес В.Г., Прозорова В.К.

32. Фармакологические эффекты периферических вазодилататоров у болышх со вторичной легочной гипертензией. Клиническая медицина, 1989, №5, с.52-56. В соавторстве: Кукес В.Г., Абросимов А.Г., Насыров Ш.Н., Белов А.М.

33. Фармакодинамические эффекты и динамика концентрации теофиллина при различных режимах дозирования. Советская медицина, 1989, №7, с.76-78. В соавторстве: Семенова Л.Г., Боговский Б.П., Гавриленко Л.Н.

34. Клиническая фармакология нового отечественного препарата теопэк. Терапевтический архив, 1990, №1, с.67-70. В соавторстве: Кукес В.Г., Стефаду Е.Г., Гнеушев Е.Т., Князев Р.П., Гавриленко Л.Н.

35. Оценка клинической эффективности препарата тровеятол при бронхоспазме различного генеза. Материалы симпозиума, посвященного представлению нового оригинального бронхорасширяющего препарата Тровентол "Новые возможности бронхорасширяющей терапии" (гЛенинград, ,17.03.89г.). Farmos Report, Farmos Group Ltd. Finland vol.5, Ser. A, №1, 1990, p.24-33. В соавторстве: Кукес В.Г.

-4636. Индивидуализированная терапия больных с затяжными приступами бронхиальной астмы препаратами теофиллина. Советская медицина, 1990, №б, с.27-31. В соавторстве: Гаврилепко Л.Н., Боговский Б.П., Семенова Л.Г., Антаповский Ю.А.

37. Оптимизация режима дозирования простых и пролонгированных препаратов тсофлллипа у больных бронхиальной астмой. Резюме и абстракты 1 Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания, г.Киев, 1990, №710. В соавторстве: Кукес П.Г., Боговский Б.П., Гаврилепко Л.Н.

38. Клиническая эффективность отечественного М-холинолитика • тровентола у больных бронхиальной астмой. Резюме н абстракты 1 Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания. г.Киев, 1990, №720. В соавторстве: Кукес В.Г., Кузьмин А.С., Дуранге Т.О.

39. The place of aerosols In the therapy of the bronchospastic syndrome. Mat. Symposium "New prospects for aerosol applications la medical practice (Mistabron)". October 30, 1980, Moscow, p.48-58. Co-author Kukes V.O.

40. Comparative study of methods for active thephylline removal. J.Europ. Pharmacology, 1990, v.183/6, p.2373. Co-autltor»: Kukes Y.O., Oavrilenko L.N., Bogovsky B.P., Stefadu J.O.

41. Preventive effect of Foraoterol aerosol !n exercise-Induced bronchoconstriction. J.Europ. Respiratory, abstracts, 1990, v.3, suppl. 10, 235s. Co-autore: Caeltwv V.V., Znseyeva O.V., ShlUnsh V., Yashlra L.A.

42. Formotero) sad Terbutaline aerosol In nocturnal asthma. J.Europ. Respiratory, abstracts, 1990, v,3, suppl. 10, 418s. Co-authors: Cheltzov V.V., Zaseyeva O.V., Chumburldze V,B., Chervtaskaya G.A.

43. Comparison of Inhaled Forraoterol ant". Terbutaline in Reversible obstructive airways disease. J.Europ. Respiratory, abstracts, 1990, v.3, suppl. 10, 419s. Co-autors: Chuchalin A.O., Yashlna L.A., Abazova F.l.