Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии и исследование качества таблеток стимусола

ив

? 2 ГЛ V-'

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК: 615.014:615.07:615.322:582.738(043.3) ЭРНАЗАРОВ Обид Муртазаевич

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ КАЧЕСТВА ТАБЛЕТОК СТИМУСОЛА

Специальность: 15.00.01 — Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ТАШКЕНТ—1997

Работа выполнена в Ташкентском фармацевтическом инсти: те Министерства здравоохранения Республики Узбекистан.

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук X. К. ДЖАЛИЛОВ.

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических каук X. М. КОМИЛОВ, кандидат фармацевтических наук А. X. ХАЛИМОВ

Ведущая организация:

Узбекский научно-исследовательский хнмико-фармацевтически институт им. А. Султанова.

Защита состоится 9 сентября 1997 г. в 14.00 часов на ; седании Специализированного совета Д.087.12.01 при Ташке! ском фармацевтическом институте (700015, Ташкент, проспе Айбека, 45).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташке!, ского фармацевтического института.

Автореферат разослан « . . . » августа 1997 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор фармацевтических наук

И. К. АЗИЗ

ОБЩАЯ'ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Увеличение числа промышленных городов, бурное зазвитие производственных предприятий.транспортних средств, широкое внедрение в народное хозяйство атомной энергии и использование радиоизотопных средств привели к ухудшению экологического состояния в большинстве развитых стран. А это, в свою очередь, повлияло на рост заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы живых организмов, в том числе и человека. По статистическим данным, до 40 % всех трудовых потерь, обусловленных временной нетрудоспособностью п высокоразвитых промышленных городах, связано с частыми п длительными заболеваниями взрослого и детского населения и имёет отношение к имму-но-патологйческим состояниям.

В г; лзи с этим приобретает осо.бую актуальность создание лечеб-но-профил1кт;'чгских средств, нормализующих иммуио-патологические состояния.

Согласно классификации P.M. Хаитова с соавт.-. известные на сегодняшний день иммунокорригирующие препараты подразделяются на четыре группы: микробного, тимического.костно-мозгового происхождения и химически чистые.

Современная фармацевтическая наука постоянно изыскивает новые эффективные лекарственные средства,одним из источников которых является народная медицина, располагающая многочисленными сведениями о применении натуральных объектов при лечении заболеваний.Природные лекарственные средства в подавляющем большинстве случаев давно зарекомендовали себя как малотоксичные,обычно мягко.действующие на организм человека. К ним относятся мумие и сухой экстракт солодкового корня.

Кроме основного фармакологического действия, названные лекарственные средства обладают и иммуностимулирующим влиянием. На базе

Ташкентского фармацевтического института проводятся научно-исследовательские работы по созданию новой группы иммунокорригирующих средств на основе лекарственных растений и.других природных физиологически активных соединений.Первым представителем этой группы является фармакологическое средство, состоящее из равных частей мумие "очищенного и сухого экстракта солодки, условно названное "Стимусол".

В связи с вышеизложенным, стал актуальным вопрос о создании удобной в применении стандартизированной лекарственной Форш стиму-сола, отличающейся достаточной биологической доступностью и стабильностью при хранении.

Цель и задачи исследований.Целью исследований явился подбор оптимального состава и разработка рациональной технологии таблеток стимусола.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

- изучить технологические свойства порошка мумиё и сухого экстракта солодки в зависимости от методов сушки;

- определить образцы сухого экстракта солодки и порошка мумий, проявляющие позитивные технологические свойства в отношении их таб-летирования;

- изучить влияние вспомогательных вещёств. и отдельных производственных операций на технологические свойства прессуемых масс и качественные показатели таблеток стимусола';' ■ •

- подобрать оптимальный состав,определить рациональную технологию и условия прессования таблеток стимусола;

- изучить биофармацевтические свойства таблеток стимусола;

- изучить условия хранения и установить сроки годности рекомендуемых таблеток; ' ■'

- на основании полученных результатов представить в Главное Уп-

авленье по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники ИЗ РУз соответствующую НТД для получения разрешения на медицинское применение таблеток стимусола;

- составить опытно-промышленный регламент-таблеток стимусола и апробировать разработанную технологию в производственных условиях;

Научная новизна работы заключается в том,что на основании всесторонних технологических и физико-химических исследований:

- впервые подобран научно обоснованный •оптимальный состав и технология таблеток стимусола:

- изучены биофармацевтические свойства таблеток стимусола;

- изучены технологические свойства сухого экстракта солодки и порошка мумие в зависимости от методов их получения;

- установлены условия хранения п сроки годности таблеток стимусола;

- получено положительное решение Государственного патентного ведомства Республики Узбекистан на способ получения "Таблеток стимусола" от 26.08.1S96 г. (на заявку II: III D? 9600637. i)

Практическая значимость работы состоит в том,что на основании комплексных исследований создана технология тао/еток стимусола/ позволяющая получить готовою продукцию в соответствии с требованиями Г4> XI.

В Главное Управление по контроля качества лекарственных средств и медицинской техники да РУз представлена необходимая НТД для получения разрешения на медицинское применение и производство таблеток стимусола.

Составлен огатго-лромыалеюгой регламент таблеток стг.мусола. Разработанная технология апробирована в полупромышленных условиях п КП "Хаким"' па базе Ташкентского фармацевтического института.

Положения.выносимые на защиту:

- результаты изучения технологических свойств сухого экстракта солодки и порошка мумие в зависимости от методов их сушки;

- результаты исследований по подбору оптимального состава и рациональной технологии таблеток стимусола;

- результаты изучения биофармацевтических свойств таблеток стимусола;

- исследования по определению условий хранения и установление сроков годности таблеток.

Связь задач нееледований с проблемным планом Фармацевтических паук. Диссертационная работы выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Ташкентского фармацевтического института (регистрационный N 01910000744) по теме:"Разработка и усовершенствование технологии таблеток,исследование их физико-химических и биофармацевтических свойств".

.Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на II научной конференции по фармацевтическим наукам "Перспективность создания лекарственных препаратов из растений" (Ташкент,1995),

и II Республиканской научной конференции молодых ученых и студентоЕ

о

"Шу азиз Ватан барчамизники" (Ташкент,1996) :

Публикации.По теме диссертации опубликовано 6 работ и полученс одно положительное решение на патент РУз. Отдельные фрагменты работь использованы при составлении проекта ВФС и опытно-промышленного р^г ламента на г;аблетки стимусола.

пбт-.^м н структура диссертационной работы.. Диссертационная работа состоит из введения,обзора литературы, 3*-глав собственных экспе-

I'

римсли.иик исследований, завершающихся заключениями, выводами, спнско: литературы и приложением.

Диссертационная работа содержит 110 страниц машинописного текста

Результаты экспериментальных исследований иллюстрированы в виде 15 таблиц и 16 рисунков. Библиографический указатель- состоит из 187.источников.

Во введении■отражены актуальность темы, цель и задачи исследований, научная новизна, практическая значимость, связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук, сведения об апробации работы и положения, выносимые на защиту.

Первая глава работы посвящена обзору литературы, где приведены сведения о распространенности иммуно-патологических состояний и роли иммунокорригирующих препаратов в их устранении, а также проанализированы данные литературы о современном состоянии и перспективах развития технологии таблеток.

Во второй главе приведены результаты исследований технологических свойств сухого экстракта солодки и мумиё,полученных с применением разных методов сушки.

Треть? глава работы содержит результаты экспериментов, проведенных по подбору оптимального состава и разработки рациональной технологии таблеток "стимусола на основании изучения влияния различных вспомогательных веществ,способов таблстировакия'и отдельных технологических операций. В этой же главе представлены результаты исследований по определению оптимальных условий прессования таблеток с одновременным изучением качественных показателей полуденной продукции, а также результаты установления условий хранения и сроков годности..

В четвертой главе работы приведены результаты Сиофармацевтичес-<их исследований в экспериментах In vitro -по скорости растворения и результаты исследований по определению биологической доступности в условиях In vlvo-фармакодинамическим способом с последующим внчис-

лешем коэффициента корреляции.

.I. Исследование технологических свойств сухого экстракта солодки и порошка мумие Для подбора'оптимального состава и разработки рациональной технологии таблетированных препаратов необходимо иметь полные сведения о физико-химических и технологических свойствах лекарственных .веществ, ибо они имеют решающие прогнозирующее значение.К важным физико-химическим и технологическим свойствам лекарственных порошков относятся форма и размеры чатиц,растворимость,температура плавления. фракционный состав,насыпная пасса, сыпучесть, угол естественного откоса, пористость,прессуеыость,уплотняемость,гигроскопичность, остаточная влажность и др. Следует отметить, что вышеназванные свойстве могут изменяться в зависимости от используемого технологического способа или же от отдельных производственных процессов,имеющих местс при получении субстанции. В связи с этим в фармацевтической технологии имеется актуальное научное направление по разработке целенаправленных способов получения лекарственных субстанций,предназначенные для таблетирования и отличающихся позитивными физико-химическими I структурно-механическими свойствами.

В связи с вышеизложенным.в предварительных исследованиях и: густого экстракта, солодки ' ФС 42-2636-89 .и мумие ВФС 42 Уз-0004-9: были приготовлена различные образцы порошков с применением обьг; ной, вакуумной, сублимационной, распылительной сушилок, а также суш под инфракрасными лучами.

Исследования свойств разных образцов порошков сухого экстракт; солодки и мумиё начинали с микроскопических ''исследований. При это! уст.шонлено,что исследуемые образцы как сухого экстракта солодки,та

í мумиё, представляют собой аморфные, полидисперсные порошки.

Исследованиями фракционного состава с последующим вычислением зреднемассовых размеров частиц отмечено,что-изучаемые образцы в пре- ■ делах фракций -1000+500; -500+250; -250+200; -200+J60 и -160 мкм рас-тределяются сравнительно однородно.Несмотря на то,что при получении зубстанции исследуемые образцы порошков были просеяны через сито с диаметром отверстий 250 мкм,во.фракционном анализе,в зависимости от методов сушки,24.32-38,52 % сухого экстракта солодки соответствует фракции с размерами частиц более,чем 250 мкм, а среднемассоБые размены частиц при этом составляют 240,02-298,56 мки. Аналогичные результаты отмечены и при исследовании 4 образцов порошка мумиё (табл.1).

Такое явление объясняется тем, что исследуемые образцы как сухо- • го экстракта солодки, так и порошка мумиё в результате сильной гиг-эоскотр ос»;; проявляют склонность к аутогезии,в связи с чем наблюдается a¡легация частиц. А это,в определенной степени, свидетельствует о сильно выраженных адгезионных свойствах исследуемых лекарств.

. Такие немаловажные технологические свойства субстанции, как на-зыпная плотность,пористость, сыпучесть, угол естественного откоса, 1рессуемость и уплотняемость зависят от использованных методов --сушки три получении сухого экстракта солодки и порошков мумиё (табл.-2). Например, образцы сухого экстракта'солодки, полученные методами обыч- . ion, вакуумной, сублимационной, распылительной сушки и сушки кнфракрас-íbu.ni лучами имеют насыпную массу 856,62; 509,09; 548,37; 982,85; 319,57 кг/и3 и пористость 70,49; 58,64; 109,66; 63,13; 73,57 %, соответственно. В зависимости от этого показатели сыпучести и угла естественного откоса такие проявляются своеобразно. При этом наблю-

■тЪ

Таблица 1

Результаты изучения фракционного состава и среднемассовых размеров сухого экстракта солодки и мумие в зависимости • от методов сушки

Способы сушки

Фракционный состав. %

•1000±500 мкм

-500±250 мкм

-250+200 мкм

-200±160 мкм

-160 , мкм

' Средние размеры частиц Фракции, мкм 750 | 375 225 180 80

Средне-маосовые размеры, мкм

Обычный

Вакуумный

Сублимационный

Распылительный

Инфракрасными

лучами

Сухой экстракт солодки

15, 56 22,96 1Р.16 17,61 25,71 295,92

16,88 19,53 18,18 19,08 26,33 296,15

10, 07 14,25 17,83 24.66 33,19 . 240,02

10,08 19, 30 17,95 18,25 34.42 '248 74

17.08 20,48 ' 17,68 10. 08 26, 68 ■298, 56

Мумие

Обычный 10,50 24,00 . 16,60 ' .' 27/40 31,50 243,12

Вакуумный 14,60 19,40 21,50 24,50 20,00' 290, 72

Сублимационный 10,60 23, 40 10. 45 •31,45 24,10 266, 65

Инфракрасными 12, 45 16,50 19,80 31,15 20, 00 '271,87

лучами

Таблица 2

Результата изучения влияния методов сушки на технологические свойства сухого экстракта солодки и мумие

Насыпная Сыпу- Угол естес- Порис- Коэффициент Прессу- Остаточная

Методы плот- честь, твенного тость, уплотнения емость. влажность, %

сушки ность, кг/м3 • 1СТ3кг/с откоса. 0 % Н

Сухой экстракт солодки

Шкафный 857.63 1.78 45.32 70.49 1.98 35.82 3.2

Вакуумный 909. 09 1.92 42.80 53.64 1.87 35.36 3.4 . .

Сублимационный 548.37 0.78 . 69.01 109.66 3.09 . 30.11 6.0 -

Распылительный 892.85 2.08 35.21 63.13 1.90 35.70 5.8

Инфракрасными 819.57 - 2.00 37.50 ' 73.57 2. 07 36.24 3.6

лучами

Чь

Мумие

Шкафный 757. 93 1. 88 45.00 60.49 2.00 : 40. 00 6. 6

Вакуумный 909. 09 2. 92' 35.00 63.51 2.87 35.00 4. 0

Сублимационный 56'0.49 0. 94 ' 68'. 00 109.'66 2.89 ' 25.00 '5. 8

Инфракрасными 829.87 1. 60 40. 00 • 83.27 1.07 30.00 5. 6

лучами .

дается наилучшая-сыпучесть 2,08 -10"3 кг/с и угол естественного .от-, коса- 35,21° у .сухого экстракта солодки,лолученного методом распйли-тельной сушки. А наихудшие показатели сыпучести - 0,78-10"3 кг/с й • угла естественного откоса - .69,•01я .црогвдяются у субстанции, полученной методом сублимационной сушки.Додазателй прессуемости и уплот-аяеыости исследуемых .образцов сухого экстракта солодки, за исключением образца, полученного методом сублимационной сушки,близки между собой и составляют 35,36 - 36,24 Ни 1.87 - 2.07,соответственно.А суб-лимационно высушенный сухой экиракт солодки имеет прессуемость -30,11 Н и коэффициент ушютаявмоети - 3,09.

Известно,что изменение технологических свойств порошков зависит от структурногмеханических свойств твердых.дисперсных фаз,на которые оказывает значительное влияние и остаточная влажность.Поэтому.в специальных сериях экспериментов нами были изучены остаточная влажность и влагосорбцяонныз свойства исследуемых образцов сухого экстракта солодки и мумие.полученных различными способами сушки.Исследования проводились в специальных климокамерах с относительной влажностью воздуха 60,80 и 100 %.

Следует отметить,Что влажность образцов сухого экстракта солодки и мумие отличается мекду собой в завиьймости . от использованных способов сушки,что.по-видимому, объясняется их етруктурно-механичес- • кимл осоОенностьями. Исследования по определению;степени влагосорбции показали сильно выраженную гигроскопичность всех исследуемых образцов. При этом наблюдается возрастающая влагосорбция в течение всего периода эксперимента.Например, количество сорбированной влаги через 1,3,5 и 1 суток составляет 16,21 - 19,57; 39,21-43.05; 56.37-64,25 и 71.03-75, 98 %, соответственно.у разных образцов сухого экстракта солодки , Увеличение относительной влажности окружающей среды до 80 и

100 % сопровождается повышением влагосорбционных свойств.При этом,за 7 суток исследований количество сорбированной влаги достигло 91,25-98,32 и 111,10-119,41 %, соответственно-.

При-значениях сорбированной влаги выше 20'% исследуемые образцы сухого экстракта солодки теряют свои сыпучие свойства,а при. зна-ченях влажности выше 35 %, которые наблюдаются' через' трое суток, не-; следуемые порошки превращаются в густую смоловиднув массу.

Аналогичная карт;::;а отмечается и в исследованиях образцов порошка мумий.

Таким образом, сухой экстракт солодки и порем;; куиав обладают близки;.;» технологическими свойствами. В частности, они представляют собой палидисперсиые змерйькз пороши. Будучи сильно гигроскопичными, о и ;,1-.сязллют сильные адгезионные свойства, -что приводит к агрегации ''аепщ. ■ •

Обычный, вакуумный, сублимационный, раопылительннй способы, сушки, а-такзе сушка инфракрасными лучена оказывазт разнообразное влияние на такие ваьчые технологические свойства субстанции,как насыпная плотность, пористость,сыпучесть,угол естественного откоса, прессуемость и уплотняемость.

Сравнительно позитивные технологические свойства 'сухого экстракта солодки -наблюдаются у образцов, полученных катодом распылительной сушки, и кугаз. полученного в вакуум- сушильных Екафах.

Прогнозируя подбор оптимального состава я технологию, мо>;:но сделать заключение о необходимости использования вспомогательных веществ, относящихся к группе наполнителей,разрыхлителей и антифрикционных веществ.При необходимости надо использовать грануляцию таблеточной массы для улучшения сыпучести и уменьшения гигроскопичности.

II. Разработка технологии таблеток стимусола

Разработка технологии талеток является сложным ' процессом, т. к при прессовании порошкообразных смесей происходят различные физико-химические явления. Интенсивность и ход таких изменений проявлеет-«я взаимосвязанно с индивидуальными свойствами лекарственных веществ. Поэтому, для прогнозирования способа получения изучаются физико-химические и технологические свойства действующ!« веществ. Однако в сложных составах, в зависимости от количества и вида активных субстанций, индивидуально установленных для каждого лекарственного вещества, технологические свойства могут меняться .

Действующим началом табчеток стимусола является сухой экстракт солодки и мумие поровну по О,05 г, поэтому представляет определенный интерес изучение свойств смеси сухого экстракта солодки и мумиё, приготовленного в соотношении 1:1.

Изучение технологических показателей указанной смеси свидетельствует об улучшении исследуемых свойств,' выражающихся в сравнительной однородности Фракционного состава,оптимизации значений насыпной плотности, прессуемостй, уплотняемое™ и остаточной влажности. В то же время сыпучесть,угол естественного откоЪа и пористость находятся в неудовлетворительных пределах,что указывает на необходимость улучшения названных показателей за счет использования специальных вспомогательных веществ, а также отдельных технологических операций.

Исходя из этого, в предварительных исследованиях нами изучена возможность коррекции технологических свойств прессуемых масс за счет вспомогательных веществ, относящихся к различным группам с по-следуыш'Н апробированием прямого прессования'таблеток.Использованные осш-мигатальнме вещества: сахароза - наполнитель, крахмал - разрыхли-

тель, кальция стеарат - антифрикционное вещество,использованные в различных комбинациях и отличающиеся между собой количественным соотношением, приводили к заметным улучшениям свойств прессуемых масс: при этом наблюдалось снижение интенсивности аутогезии и уменьшение количества конгломератов во Фракционном составе 4х серий прессуемых масс, предназначенных для прямого прессования.По-видимому.это связано с некоторым снижением гигроскопичности.а в последствии- и с адгезионным свойством прессуемых таблеток. В приготовленных для прямого прессования таблеточных массах также улучшаются насыпная масса , пористость, прессуемость и уплотклемость. А это, в свою очередь, позволяет получить таблетки, удовлетворяющие требованиям ГФ XI, за исключением отдельных сепия, где имеются такие показатели,как время рас-падаекости -18,5±2.3 мин.,прочность на истирание 06,12+2,5.В то же время у остальных серий,хотя и наблюдается полное соответствие таблеток требованиям НТД, однако имеются такие показатели, как отклонение от радггл :.:лссы на ± 6,2 % , а также прочность на излом и истирание, сосшото.твенно 30,05±2,9 Н и 97,9+3,2 % , которые приближены к ?л?.ксрт.шьно допустимым нормам, что представляет собой определенный риск при переходе.на производственный выпуск продукции.

При использовании метода получения таблеток с предварительным злажным гранулированием отмечено значительно лучшее качество таблеток. Наиболее оптимальные свойства прессуемых масс и таблеток стиму-сола отмечены у таблеток, приготовленных по составам, приведенным в 7 сериях (табл.3.). При этом наблюдается однородный фракционный состав таблетйруемой массы с оптимальными свойствами насыпной плотности - 769,23 кг/м3, пористости - 27,50 %, сыпучести - 7,69 -Ю"3 сг/с, угла естественного откоса - 29,14', прессуемости - 55,46 Н и соэффицента уплотнения 2,48. Оптимальной остаточной влажностьп

указанной наосы установлен показатель 3-4 %. Готовая продукция преде тавляет собой таблетки коричневого цвета, плоскоциллиндрической фор мы с риской «.вкраплениями.По показателям распадаемости.прочности н излом и истирание,параметров,средней массы и отклонения от ней таб летки соответствуют требованиям ГФ XI и другой НТД.Оптимальное дав ление прессования для подобранного состава находится, в диапазон 100-200 МПа. (рис.1)

В специальной серии экспериментов методами "ускоренного старе ния" и обычного хранения установлены сроки годности исследуемых таб леток стимусола, размещенные в 4 разновидностях упаковки. Экспери коптами доказано,что срок годности таблеток стимусола, приготовлен пых по.подобранному оптимальному составу и рациональной технологии составляет 2 года в банках из бесцветного стекла (ТУ-64-228-84) ] оранжевого стекла (ТУ 64-228-84) с навинчивающимися пластмассовым: крышками и прокладками (ТУ 64-2-250-75),- в контурно-б.езъячейково. упаковке из ламинированной бумаги с полиэтиленовым покрытием (ТУ. 1 - 7308001-477-85), а также в контурно-ячейковой упаковке из подиви нилхчоридной пленки марки ЭП-73 и фольги лакированной (Т 48-21-270-78).

Таким образом, всесторонними технологическими исследованиями основанными на показателях физико-химических и технологически свойств действующих начал, подобран оптимальный состав и рационзль ная технология тйблеток стимусола, характеризующиеся полохмтельнш качественными показателями созданной лекарственной формы,стабильно при хранении.

Давление прессования, КПа •

Рис.1 Результаты изучения влияния давления прессования на качественные показатели таблеток стнмусола

Таблица 3

Составы для приготовления таблеток стимусола методой влажного гранулирования

И н г d е. д и е н т ы

Количество ингредиентов, г

Г серия II серия III серия IV серия V серия VI серия VII серия

Сухой экстракт солодки 0.0500 0.0500 0,0500 0.0500 0.0500

Мумие

Сахароза

Крахмал

Глюкоза

Лактоза

Натрия гидрокарбонат Кальция чарбонат Кальция стеарат

0.0500 0,0500' 0,0500 0.0500 0,0500 0.1225

0,0250 0,0250 ,0,0025 0,0025 0.0С25 0,1225

0,1225

0.1225

0.1225

0.0025 0,0025 0.0025 0,0025 0,0025

0. 0500 0. 0500 0,0500 0.0500 О,1028 0.0188 0.0150

I

о \

0,0012 0, 0022

Средняя масса

0.2500 0.2500 0,2500 0,2500. 0.2500 0,120.0 0,2200

III.Изучение биофармацевтических свойств исследуемых таблеток сТимусола в экспериментах In vitro и In vivo

Ценность любого лекарственного средства определяется терапевтической эффективностью.Объективным показателем терапевтической эффективности при доклинических испытаниях является показатель биологической доступности.

Биофармацевтические исследования по оценке качества лекарств проводятся методами In vitro и ш vivo, результаты которых сопостав-пяются вычислением коэффициента корреляции.При установлении достаточной корреляционной связи между сопоставляемыми характеристиками ' жсперикеиты in vitro рекомендуются для контроля качества продукции i производственных условиях.

Исходя из этого, одним из широко распространенных способов in ■иго-методом "вращающейся корзинки"-была изучена скорость высвобож-,ения глицирризицовой кислоты из сухого эюлракта солодки, а также омплекс действующих веществ из мумиё.

Изучение влияния рн растворяющей среды на скорость' растворения аблеток стимусола показало.менее интенсивное высвобождение действу-едих веществ- в кислую среду - 0,1 н-раствор хлористоводородной кис- ' эта. Интенсивность высвобождения действующих вещств в нейтральную -эда очищенная- и щелочную - 0,1 н раствор натрия гидрооксида среды низки между собой.В то же время,более выраженная скорость растворе--1Я действующих вещзств наблюдается в щелочной среде по сравнению с юлой средой. Поэтому, в качестве растворяющей среды для изучения ;орсти высвобождения действующих веществ из таблеток стимусола была добрана вода очищенная.

скорость вращения корзинки также оказывает влияние на интенсивность высвобождения активных субстанций из исследуемых таблеток. Зависимость между временем испытания и концентрацией действующих веществ в растворяющей среде при вращении корзинки 50-200 об/мин выражается в виде уравнения первого порядка. В то же время, при 250 об/мин она носит несколько иной характер (рис.2).

Исходя из вышеизложенного и основываясь на рекомендации ГФ XI. в разработанном варианте теста растворения для таблеток стимусола методом "вращающейся корзинки" рекомендованы следующие условия: среда-вода очищенная, объем растворяющей среды-500 мл,скорость вращения корзинки-100 об/мин.

Следует отметить.что результаты экспериментов In vivo в подавляющем большинстве случаев имеют тесную связь со степенью терапезти-ческой эффективности, наблюдаемой в • клиниках при лечении больных. Эксперименты In vivo принято проводить фармакокинетичьскпм и фармакодинамическим методами. Исходя из особенностей действующих компонентов таблеток стимусола - сухого экстракта солодки и мумиё, мы решили проводить эксперименты Фармакодинамическим способом. Принимая во внимание специфическую активность исследуемых таблеток, мы основывались на их противовоспалительном, а тайне иммуно-стимулирующем эффекте.

В результате проведенных исследований установлено разностороннее влияние различных композиций вспомогательных веществ, использованных для получения таблеток стимусола. По результатам исследований биологической доступности стимусола в опытах In vivo подобран состав таблеток,обеспечивающий максимальную терапевтическую эффективность (.Табл.4).

Рис.2. Результаты изучения влияния скорости вращения корзинки па высвобождение действующих вещств из таблеток стимусола

-- Мумиё

---- Глицирризиновая кислота

1 - 50 об/мин

2 - 100 об/мин 3-150 об/мин 4 - 200 об/мин

Таблица 4

Результаты изучения биологической доступьости таблеток стимусола

Номер серии

Состав таблеток, г

Противовоспалительный эффект

Увеличение количества АОК, %

Сухой экстракт солодки 0,0500 Мумие . 0.0500

Сахароза 0.1028

Крахмал 0,0150

Кальция стеарат 0,0022

39,85+ 2,81 170.70 ±17.11

Средняя- масса

0.2200

Результатами проведенных корреляционных анализов экспериментов In vitro - скорости растворения таблеток стимусола между противовоспалительной и иммуно-стимулирующей эффективностью-устанозлена в одинаковой степени прямая,сильно выраженная корреляционная связь, при которой коэффициент корреляции составляет 0,80+0,26, при уровне значи

мости коэффициента Стьюдента 0/05.

Таким образом, в результате проведенных биофармацевтических исследований разработан "тест растворения" таблеток стимусола. который достаточно. точно отражает биологическую доступность лекарственног---средства, определяемого фармакодинамическим способом как по противовоспалительной активности,так и по иммуно-стимулирующему действию.

Выводы -

1. Изучены технологические свойства сухого экстракта солодки и порошка мумие, полученных обычным, вакуумным, сублимационным, распыли-

тельным методами судки, а также б установке с инфракрасными лучами '

Установлена зависимость важных технологических свойств исследуемых образцов от способов сушки, использованных при получении сухого экстракта солодки и порошка мумие.

2.Экспериментами по изучению влагосорбционных свойств исследуемых объектов при -значениях относительной влажности окружающей среды 60.80 и 100 %. отмечены сильно выраженные гигроскопичные свойства сухого экстракта солодки и порошка мумие. В связи с этим исследуемые объекты проявляют склонность к аутогезии с одновременной агрегацией частиц.

3.На основании изучения физико-химических и технологических сбсПств различнкх образцов исследуемых порошков отмечена целеобраз-нссть использования для таблетирования сухого экстракта солодки, по лученного негоден распылительной сушки,и порошка мумиё высушенного и вакуум сушильных шкафах.

4.На основании всесторонних исследований подобраны научно обоснованные оптимальный состав и рациональная технология таблеток сти-мусола. Лекарственный препарат, полученный по рекомендуемой технологии, по всем качественным показателям соответствует требованиям ГФ XI и стабилен в течение 2-х лет.

5.На основании биофаркацевтячеекмх исследований, проведенных в условиях In vitro к in vivo,отмечена достаточная биологическая доступность таблеток стнмусола, полученных по рекомендуемому составу и, технологии. Разработан тест'растворения таблеток. Установлена прямая сильно 01:ра:::енная корреляционная связь «езду результатами исследование ш^ко- cTHfíywspyu^c?. акихностьэ :: скоростью растворения с коэ-5-^otfteKT&rf 0.601 0.2-3 цра 53» уровне значимости' критерия Стьэдента.

3. Г^зу^ьтаты прсьсдеккых исследований реализованы путем состав -пения проекта' BíC, опитно-премтлеаного регламента таблеток стимусо-

ла и другой НТД. которые представлены в Главное Управление по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУз для получения разрешения на медицинское применение и производство таблеток стимусола.

7.Разработанная технология и методы контроля качества апробированы в полупромышленных условиях в МГГ'Хаким" на базе Ташкентского фармацевтического института.

По теме диссертационной работы опубликованы следующие материалы: • 1. Эрназаров О.М. .Калилов Х.К. Чучукмия КУРУК экстракта технологик хоссаларини куритиш усулларига богликдагини .урганиш//Киме ва фармация. -1995. -N 4/5.-Б.39-40.

2. Эрназаров О.М. .Юнусова Х.М. Исследование остаточной вламюсти'сухого экстракта солодкого корня б зависимости от метода суш-ки//Амир Темурнинг 660 йиллигига багишланган.Ёш олимлар ва тала-баларнииг П-Республика Илмпй конференция тезислари туплаш. (25-27 апрель).- Тошкент,1996 .

3. D2alllov Kh.K., Ernazarov О.М. Worklhg out of the Technology of Llguorlce Dry Extract Tablets for Chlldren//8th Inernatlonal Pharmaceutical Technoloy Symposium.-Ankara.-Turkey.1996.-P.57-58.

4. Эрназароз О.М.Калилов Х.К.Юнусова Х.М. Мумиё'кукунлари технологи; хоссаларини уларни куритиш усулларига богликлиги//Киме ва фармация. - 1996. -Н 5. -Б.34-36.

5. Эрназаров О.М..Юнусова Х.М..Калилов Х.К.^ткмусол таблеткаларининг оптимал таркиби ва технологиям // Киме ва фармация. -1996. -N Е

-Б. 27-42.

6. Изучение кинетики хииечной всасываемости ряда лекарственны} средств / Х.М.Юнусова. 0.М.Эрназаров. С-И.Т.Азимов, Х.К.Джалилсв. // Кимй ва фармация.-1997,- N 1.-С.29-31.

X У Л О С А.

О.М.Зриазаров "Стнмусол таблеткалари технологиясшш яратиш ва сифатини ба^олаш"

Иммуннопатологик холатларнинг олдиш: олиш ва даволашда куллани-ладиган дорн турдарини яратиш алохида долзарблик касб этади.

Шартли равшда Стнмусол деб номланган тозаланган мумие ва чу-чукмия к;урук, экстрактидан иборат булган дори тури клиникагача булган тадцицотлар натижасида самаралн иммунностимуляторлик хусусиятинн на-моен килди ва иу сабабли биз.' уз олдимизга стнмусол таблеткалари тех-нологпяси ва сифат'назорати усулларинн яратишни максад килиб куйднк.'

Дастлабки тадкикотларда турли хил усуллардг олинган кукунлар-нйнг технологии хусусиятларини урганиш натижасида таблеткалар техно-логияснни яратиш нудтаи назаридан кулай булган пуркагичли куритгичда КУР"тилган чучукмия- куру« экстракт;; за вакуум куритгичда куритилган мумие ку1сунлари намуналари танлаб олинди.

Турли хил брдамчи моддалар ti* технологии караенлар таъсирини урганиш натижасида узининг тургунлигк билан а;;:ралиб турувчи ва XI ДФ талабларига т£ла кавоб берадиган стнмусол таблеткалари таркиби ва технология«! яратилди.Олинган таблеткалар биологик таьсирчанлигининг юцорилгги In vitro ва ln vivo тажрибалар билан' исботланди. In vitro ва m vivo тгзрибалар Уртасида кучли ифодаланган тугри корреляцион боглииллк иавкудлиги ашщланган булиб,корреляция коэффициента 0,80 га тенгдир. Стимусол таблеткаларинннг тегишли меъерий техник хужжат-лари расмийлацтирилиб, тиббиёт амалийтига к,Уллаш'ва ишлаб чицаришга рухсат -олиш учун Узбекистан Республикаси Согликни саклаш.Вазирлиги Цорй воситалари ва тиббий' техника сифатини назорат щшш Бош Боицар-иасига тавдим этилди. Стимусол таблеткалари тайбрлашнинг тажриба-иш-лаб чицариш регламента тузилди ва унга асосан Тошкент фармацевтика института чошидагй "Каким" кичик корхонз'сида яратилган технология яувоффакиштли синовдан утказилди.

SUMMARY

Ernazarov O.M. "Elaboration of technology and the research of stimusol tablets quality"

Making up the treatment and prophylactic agents for normallza-;ion of immunopathologic positions is the most actual at the present,

time

The objective of our Investigation was the selection of the optimal formulation and the elaboration'of stlmusol tablets .rational technology. Stlmusol consists of equal parts of licorice dry extract and mumye purified and It has an acute immunostinsulating effect. The technological properties of various dry Ucorlce extract models and mumye powder were preliminary studied for the elaboration of stlmusol tablets technology. These models were obtained by usual, vacuum sublimation and pulverization methods of drying and also by means of infra-red installation.

Basing on study of physic-chemical and technological properties of investigating powder models it was taken into consideration the expediency of using dry licorice extract for tabletting. The extract was being obtained by pulverization drying and mumye was being dried in the vacuum drier.

As a result of the detailed technological and blopharmaceutlcal investigations the rational technology and optimal formulation for stlmusol tablets were carried out. The medicinal preparation obtained by recommending technology meets the demands of State Pharmacopoeia XI and it is stable for two years.

On the base of blopharmaceutlcal experiments in vivo and In vitro the sufficient biological availability of stlmusol tablets was noticed. "Dissolving test" was worked out for stlmusol. Direct and strong acute correlation bond between immunostlmulating activity and dissolving velocity was established with the coefficient of 0.S0 % at level of.student criteria.

The results of these investigations were realized by making up the Temporary Pharmacopoeial Paper design, experimental industrial reglament and other scientific technological documentation which were submitted to the Uzbekistan Health Ministry for receiving the permission to medical application and stlmusol tablets manufacturing. The elaborated technology was officially approved in the industrial conditions on the base of Small Venture "Khaklm" at the Tashkent Pharmaceutical Institute.