Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка суппозитриев с кетамина гидрохлоридом, сибазоном и метацином для премедикации и обезболивания в детской хирургии

РГ 5

ОД

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени K.M. СЕЧЕНОВА

На оравах рукописи

ПАРХОМЕНКО Дмитрий Всеволодович

разработка суппозитриев с кetамина гидрохлоридом, сибазоном

Я МЕТАЦИНОМ ДЛЯ ПРЕМЕДИКАЦИИ U ОБЕЗБОЛИВАНИЯ В ДЕТСКОЙ

ХИРУРГИИ

16.00.01 - т»тологня лекарств н организация фармацевтического дела

ит о р и i p'u

диссертации иа соискемн® ученой степени кандидата фармацевтически» я ау *

Москва 1993

МИНИСТЕРСТВО ЭДРАЯООХРАИЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ Ммаии И.М. СЕЧЕНОВА

Ип праааж рукописи

ПАРХОМЕНКО Дмитрий Всеволодович

РАЗРАБОТКА СУППОЭИТРИЕВ С 1ЕТАМИНА ГИДРОХЛОРИДСМ, СИБАЗОНОМ В МЕТАЦИИОМ для ПРЕМЕДЯКАДИИ М ОЬЕЭЮЛНВАНИЯ В ДЕТСКОЙ

хирургна

14.00.01 - технология лаиарета и о( фармац«аткч*схого дала

В V О 1> К о в Р А Т

дмвеа^тацкм нв соискаяиа учаиоО стапани аомдмдата фармацаатичаеких иау*

Моеяви 1993

Работа вьлолиена в Московское медицинско* академии

им, И.М.Сеченова

Научны* руководители:

доктор фармацевтически* маук, профессор!Я■*.Иванова 1 кандидат химических наук, вед.и.с. М.С.Гойвмаи

Официальны« оппоненты!

доктор фармацевтических наук, профессор В.А.Попков, кандидат фармацевтических маук К.А.Оборотов«

: Ведущее учреждение!

Государственный научно-исследовательский институт не стандариэацми и контроле лекарственных оредств

За1цита состоится 1983 г. • ¿2_ч«ео»

на васеданми спецкалкэмрованмогб Ученого Совета Д 074.06.00, при Московской медицинокой академии ям.И.М.Свчеиова (г. Москва, Суворовский бульвар, 13 ),

С диссертацией можно овнакомиться в научной библиотеке ММ* нм. И.М.Сеченова ( Москва, Зубовский бульвар, 37/1).

Автореферат равосяаи "оЫ* 19аз г.

■32- Хои

Ученый секретарь специал! ироаанного Совета Д 074.06.06, доцент I ~ 1 Н.И.С»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Успех хирургического амешатвльства в значительной степени зависит от качества I.ремедикацни и соитиетсг- 4 вукмцего лекарственного обеспечения раннего послеоперационного периода. Многообразие существующих и вновь предлагаемых схем назначения лекарственных препаратов свидетельствует о том, что эта проблема продолжает быть актуальной. Осоое значение премедикацил и послеоперационное обезболивание имеет в детской хирургии, т.к. анатомо-физиологические и соматю-психологические особенности дет- ( ского организма требуют качественно иного подхода к принципам назначения и дозировки лекарственных препаратов по сравнение с фармакотерапией взрослого организма. Рационально проведенная пре-меднкгщия позволяет до минимума снизить осложнения, возникающие во время операций, обеспечить стабильность показателей гемодинамики, предотвратить стрессовый выброс гормонов и значительно уменьшить расход основного анестетика.

В современной педиатрии наряду с инъекционной ограниченно применяется ректальная преыедикация. и отличие от инъекционной она безболезненна, не сопряжена с техническими и психологическими трудностями, не требует специальной подготовки персонала. Из ректальных лекарственных форм наиболее распостраненными являются суппозитории,' обеспечивающие точность дозирования лекарственных веществ и регулируемую скорость их доставки в системный кровоток. Сузпозктории удобны для применения у больных в бессознательном состоянии, при обширных ожогах, когда нарушены процессы всасыва-

кия из подкожной клетчатки. В суппозиториях обеспечивается минимальная вероятность нежелательного взаимодействия лекарственных веществ друг с другом б процессе хранения.

ЦЕЛЬ Я ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования явилось создание эффективных и стабильных в процессе длительного хранения ректальных суппозиториев для премедикацин и обезболивания в детской хиругрии.

Для достижения поставленной цели необходимо было «решить 'Следующие задачи :

- 'подобрать оптимальные композиции лекарет>в>е<тяы<я[ янще«'«* ш разработать •технологию производства ректалыных «знисеттори*« « кетамина гидрохлоридом, сибазоион и •метвцинош;;

- выбрать оптимальную основу дл-я 'суппозиториев, от^спечн-»е»~ щую стабильность лекарственных веществ и их биологическую доступ-кость ;

- исследовать в процессе хранения стабильность лекарственных веществ в суппозиториях предложенного состава:;

- разработать методики идентификации -и 'К»я*гч<в'С*вч»1мюто определен и я лекарственных веществ в суппозиториях;

- оценить острую токсичность и специфическую актигтосять витамина гидрохлорида, сибазона и метацина при их введении • 'организм в составе суппозиториев;

- на основании результатов исследований составить комплект документации, необходимой для Фармакологического комитета ИЗ РФ при рассмотрении вопроса'о выдаче разрешения на клинические испытания суппозиториев.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ, Впервые разработаны составы и технология двух и трех компонентных,-суппозиториев с кетамина гидрохлоридом, сибазоном и метацином для премедикации и обезболива-

ття » дате ноя хир-урги*. Экспериментальные исследования-, проаедец— мы* на аявотных, свидетельствуют о седативном и обезболивающем деАетвнк предлагаемых супа» зитор-вев. Разработаны методики идентификации и количественного определения указанных выше лекарственных веществ в суппоэиторичх спектрофотометрическим методом. Для контроля стабильности лекарственных веществ в суппозиториях » процессе хранения предложена методика с использованием тонкослойной хроматографии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Па материалам ди ссертацион-ной работы составлена нормативно-техническая документация на ректальные суппозитории с кетамина гидрохлоридоии сибазоном, а также с ютаммна гндрохлоридом, сибазоном и метацином, которая направлена в Фармакологические комитет МЗ РФ с цельс получения разрешение на клинические испытания.

АПРОБАЦИЯ. Результаты исследований доложены на межкафедраль-мой конференции фармацевтического факультета -ММА им. И.М.Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 3 работы.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ НССЕДОВАННЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ВАУК. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ММА мм. Я.И.Сеченова. Работа является фрагментом темы: "Получение м биофармацеятическое исследование лекарств" N госрегмстрацни 0 1860051453; проблема "Фармация'' научного совета N 10.08 "Фармация и фармакология" РАМН.

ПОЛОЖЕНИЙ, ВЫНЕСЕННЫЕ НА ЗАЩИТУ. На защиту выносятся результаты разработки состава и технологии производства ректальных суппозиториев с кетамина гидрохдлорндом, сибазоном и метацином, разработки методик идентификации и- количественного определения лекарственных веществ в предлагаемых суппозиториях, изучения их стабильности, фармакологиеского и токсикологического исследований.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы и трех глав, описцва«хцих результаты экспериментальных исследований.общих выводов и приложений, она содержит страниц машинописного текста, 16 таблиц м 9 рисунков. Библиографический указатель включает 192 источника.

Во введении показана актуальность темы, поставлена цель и сформулированы задачи исследования.

Глава 1 (обзор литературы) посвсщена фармакологическим аспектам премедикации и послеоперационного обезболивания. В ней дана сравнительная характеристика различных путай «ведения лекарственных препаратов для премедикации и обезболивания в детской хирургии, а также приведены сведения о механизмах действия кетамина гидрохлорида, снбазоиа и метацина.

Глава 2 включает характеристику оьектов исследования« кетамина гидрохлорида, скбаэона и метацина, суппозиториях основ, вспомогательных веществ, упаковочного материала н изложение принципов разработанных методик идентификации и количественного определений лекарственных веществ в суппозиториях, приведена метрологическая оценка предложенных методик количественного определения.

Глава 3 содержит результаты исследований по разработке составов к технологии производства ректальных суппозиториев с кетамина гидрохлоридом, сибазоиом и метацином, результаты изучения стабильности указанных суппозиториев и исследования высвоОождеиия лекарственкрых веществ из суппозиториев в опытах In vitro.

Глава 4 включает результаты доклинического изучения фррмако-

V:

терапевтической эффективности разработанных суппозиториев и данные по изучение их токсичности.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ АНАЛИТИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ КОМБИНИРОВАННЫХ

' СУППОЗИТОРИЕВ С КЕТ АМИНА ГИДРОХЛОРИДОМ, СИБА30Н0М И. МЕТАЦИНОМ. Разработка методов аналитического контроля комбинированных суппозиториев с кетамина гидрохлоридом, сибазоном я метацином представляла определенную трудность, обусловленную химической структурой указанных лекарственных веществ и спецификой лекарственной форьы.

Кетамина гидрохлорид представляет собой 2-(метиламкно)-2--(2-хлорфенил )-циклогоксанона гидрохлорид:

НН-СН3 • НС1

С1 эН1 «ИСЮ-НС! М.М. 274,19

Сибаэои представляет собой 7-хлор-2,3-дигидро- 1-метил-5-фе-пмл-1,4-бенэодиазепинон-2:

С1 «Н1 )Сш,о

М.И. 284,75

-"и -.....

Метации представляет собой ^-диметиламиноатилового эфира

бенэиловой кислоты йодматилат1

САН- НО О 6 5\1 п

+ ✓

ОН,

сн.

сбн5

С -0 - ООН2 - СН2 - N - СН?

\ сн.

С I»Н2♦IN01 М.и. 441,3

В работе использовали кетамина гидрохлорид (ВФС 42-17С<2-87) сибаэои (ФС 42-2009-83) и метацин (ГФ X, ст. 385), каждь* а тр« различных сериях, 'изготовленных соответственно производствен но-зкспериментальным заводом ЦХЛС-ВНИХФИ, Новокузнецким ПХ4 "Органика" и ПО "Фармакон" г. С.-Петербург. Основы для суппоэитс риев: жир твердый на основе пластифицировайного саломаса, тип (далее.в тексте жир твердый) - ВФС 42-1117-86 и витепсол Н-(ВТУ 64-3-78), вспомогательные вещества : эмульгатор N 1 {< 42-1596-8 1) и кислота лимонная (ГОСТ 3652-69). При проведем» фармакологических исследований в качестве эталонов ислольэова/ инъекционные растворы: калипсол (Гедеон Рихтер, Венгрия) и рел! ниум (Польфа., Польша). Упаковка суппозиториев - контурно-яче« ковая поливинилхлоридная марки ЭП-73 Ц по ГОСТ 25250-88.

Кетаиина гидрохлорид и сибааон в суостанцимх количествен! определяется методом неводиого .ацидиметрического титрования среде кислоты уксусной или ангидрида уксусного, причем опред< ленке кетамина гндрохлорида проводится в присутствии ртути (I ацетата. В лекарственных формах кетамина гидрохлорид и сибаэ< определяются спектрофотометрическим методом. Для анализа'9таблет<

сибаэона по 0,001, 0,002 и 0,005 г используется метол прямой спектрофотометрии при рабочей концентрации растворов сибаэона в спирте 96 \ , равной 0,001 * ( ^ - 284 нм).

Определение кетамина гидрохлорида в 5 * растворе для инъекций осложнено присутствием консерванта - бензэтония хлорида,

имеющего идентичную с лекарственным веществом спектральную харак-

(

тернстнку. В связи с этим кетамина гидрохлорид определяется мето- • дом дифференциальной иэококцентрационноЯ споктрофотометрии при рабочей концентрации растворов, равной 0,05 г ( 5 - 303 нм).

В субстанции и в 0,1 % растворе для инъекций метацин количественно определяется аргентометрическим методом или методом неводного ацидиметрического титрования.

Цепосредственное применение указанных методов для анализа кетамина гидрохлорида и сибаэона в суппозиториях невозможно, поскольку абсорбционные спектры кетамина гидрохлоридг и сибаэона п широком интервале длин волн перекрывают друг друга и, кроме того, недостаточно устойчивы.

Вами разработана методика селективного определения кетамина гидрохлоряда и сибаэона в суппозиториях, основанная на использовании кислотно-основных свойств указанных лекарственных вече ств . Изучение изменения спектров поглощения сибаэона во времени позволило выбрать состав спектрофотометрируемых растворов, обеспечивающий стабильность сибаэона. В частности сибазон оказался стабяльныы как в 0,007 М растворе аммиака в 95 X спирте, так и в 0,05 М растворе кислоты хлористоводородной в 95 * спирте (рис.1). При этом спектры сибаэона в указанных средах существенно отличаются друг от друга, что позволило использовать дифференциальную изоконцентрационную спектрофотометрию для определения сибаэона в суппозиториях, содержащих кетамина гидрохлорид. Раствор кетамина

гидрохлорида в данных условиях также стабилен. Кроме того при использовании дифференциального изоконцентрационного определения лекарственных веществ в суппозиториях исключается влияние компонентов основы, завышающих результаты прямого спектрофотоматри-ческого определения. Спектры поглощения кетамнна гидрохлорида в кислой и щелочной средах представлены на рис. 2, а дифференциальные иэоконцентрационныо спектры сибаэона и кетамнна гидрохлорида - на рис. 3. Характеристики спектров этих лекарственных веществ приведены в табл.1.

Как видно из рисунка 3 кетамина гидрохлорид не мешает дифференциальному изоконцентрационному определению сибаэона при длине волны 365 ни. Удельный показатель поглощения сибаэона при этой длине волны, вычисленный для серии растворов различной концентрации, равен 98,42 + 2,28, чтопоэволяет с достаточной точностью проводить количественное определение сибаэона в присутствии кетамина гидрохлорида при концентрации рабочих растворов по сибаэону, равной 0,005 Присутствие сибазона препятствует непосредственному определению кетамина гидрохлорида во всем диапазона длин воли, однако при _ % - 268 нм влияние сибазона минимально и,, как следует из рис.3, может быть легко учтено оценкой вклада его поглощения в суммарную величину оптической плотности. Изучение дифференциальных иаоконцентрационные спектров растворов сибазона, снятых при различных концентрация* этого лекарственного вещества, позволило определить величину отношения оптических плотностей, растворов сибазона при 268 нм к их оптическим плотностям при 366 нм. Эта в«-

Рис. I.

Рйс. 2.

Рис. I. УФ-спектры поглощения: 1.0,003 % раствора кетамкна гидро.хлс рида в 0,007 М растворе аммиака в 95 % спирте; 2. 0,03 % р; етЕора кеташна гидрохлорида е 0,05 1.1 растворе кислоты хлористоводородной в 95 % спирте

Рис. 2. У5-спектры поглощения: I. 0,002 % раствош скбазона е 0,00' растворе аммиака в 95 % спирте; 2. 0,001 Ь раствора скбазо! в 0,05 М растворе кислоты хлористоводородной в 95 % спирте

л { 0.35 г

265 305 325 345 365 385 405 425 445 465 < 295 315 335 355 375 395 415 435 455 475

?ИС. 4.

3. ДитФеренцкальные 1; з о ко нце нтралко н нь: е угт—спектрг поглощения 1.0,03 £ раствора кетамгна гидрохлорпда (кисли*-. рг.створ снят относительно щелочного) ; 2. 0,002 $ раствора спбазон Скиолый раствор снят относительно '¿елочного)

Рис. 4. УФ-спектр поглощения толуольного раствора пода, полученног ■ после окисления 0,00015 .раствора пе?а£а:на

личнна, равная 0,47 + 0,005, используется при оценке вклада сиба-зока в суммарную величину оптической 'плотности при длине волны 268 им, при которой удельный показатель поглощения кетамина гидрохлорида в описанных условиях равен 12,31 ± 0,26.

(■lim 1

IiKctiiiiut iipintpicriii It-eitiTpn ипмми utiiaii ruptutpui i ciiiiiii

К itufctiiiiii 1<Ц!11)1М1 tmiiimu Нисш}ш Xhikjvu

i/i ii^ctii pi6«u: pitt- Uptji) itriijeiii, urit^iiii,

_IMlU-t_u_«4

1 Cl6l)«Jl

0,001 0,05 M piemp ncitTU Iitpitmuopijiitl i

95 г cum (П

• о.оог

237. 283. m ., г», га. m

0,007 11 piciltf litt!tu

i ai>.. , .

ггч. 31?

_223

0,002 • iiSiun - I - ' истин tinimi - Г1 245. M. 365

224. m.,m

2 leiimit

П.С03 „

0.030

210. 2И. 2W. ГП_

0,030

l Mi'*« picnopt - 1 1..ЖТНК Itllltllf - И-

„222.> M3 ,

., 2Й.,2И

т. 275,

ли

Из химической структуры метацина ясно, что'при использовании описанного метода он не может мешать определенно сибаэона и кетамина гидрохлорида.

Применение как прямой,, так и дифференциальной иаоконцентра-ционной спектрофотометрии для определения метацина в изучаемых суппозиториях невозможно ввиду того, что спектры поглощения кетамина гидрохлорида и сибазона перекрывают спектр метацина в широком интервале длин волн, а сам спектр метацина инвариантен к величине рН. С учетом изложенного и принимая ао внимание малое количество метацина в лекарственной форме ( 0,003 г), определение его .содержания в суппозиториях проводили по йодид иону. При действии на метацин пергидроля в кислой среде выделяется свободный

- м -

йод, который может быть определен в УФ области при 'Л ■ 307 им после его извлечения толуолом. Присутствие других продуктов окисления определение не мешает. УФ спектр толуольного раствора Лода, полученного после окисления 0,00015 V водного раствора метацика в кислой среде и извлечения толуолом, представлен на рис. 4. Для элиминирования влияния компонентов основы в качестве раствора сравнения использовали толуольное извлечение из суппозиториев, полученное в отсутствии окислителя. Удельные показатели поглощения кетемина гидрохлорида, сибазоне и йода, а также ошибки воспроизводимости результатов отдельных определений рассчитывали методом наименьших квадратов по данным, полученным при измерении оптических плотностей растворов кетамика гидрохлорида, сибазона и йода различной концентрации при длинах волн соответственно 268, 366 и 307 км. Растворы йода в толуоле получали соответствующей обработкой пергидролем растворов метацина. Зависимость значений оптической плотности О от концентацин С во всех случаях аппрох-

1|(щ1 г

(«мнгпкш н^ппрктш пивший грфш ида 0 « ЕС ♦ а а и НШЦП')«1»"'1 С1ПТ?ф!0КеТрИ!С1ОГО МрСДНИН ИНИН ГЦ|1Ш)1|[1,С1(1!Ш I шщш (1С 1СД1Д 11>1)

1«(||ст|(1||(

»"яти п_Р Н д ч i 1 г С-103 В й

!тш1

гшдртрц 5 268 12.31 0,0410 0,0087 0,95 3.13 0.99933 50.0 0,624 33,0 2,07

С1|>191 5 355 93.42 0.0240 0.0145 0,95 3,18 0,99994 6,74 0,6883 4,87 2,32

KtT.ll! 5 307 36.42 0.0159 0.0077 0.95 3.18 0.99093 Я.48 Р.3?5 4.56 1.71

■|1тии: 0 - <1г1ч1си1 петит; С - нцш^цн, I; п - ш» ИЧ1; Е - гдмьш! пиши) Ш1ЦШ1; 9 - еи1м1и1 ии; и - ци^шши! шерп« дн а'Д- ниш |11!Л»и; г - ш^цип иррещи; С I 0 - шрдпагы V?! грфи; й - ешмрпм пиши }»;|1Т1Ш Н1ШШ1 |||(1)шн С и 0; А - нимтеши «и(ч ре:;1И1п 1ГЦШПП 11|Ц111111 С II 0 I (ит(( [ш1))ш С|р» С • С), т. I - 1?стер! 1 Сттдмп

симировалась уравнением вида 0 - ЕС + ». Результаты статистической обработки полученных данных представлены в табл. 2, нз которой следует, что относительные ошибки определения кетамина гидрохлорида, сибаэона и метацииа составляют соответственно 2,1; 2,4 и 1,7 Растворы кетамина гидрохлорида, сибаэона и йода,

полученные для количественного определения, использовали д*1я идентификации лекарственных веществ в суппозиториях.

Для подтверждения подлинности лекарственных веществ и коит роля стабильности хетамина гидрохлорида, сибаэона и метацина процессе хранения, была разработана методика с использование ТСХ, Хроматографирование проводили на пластинках Силуфол УФ-254 системе растворителей:. спирт бутиловый нормальный - кислота уксус ная ледяная - вода (100:30:30). Пятна на хроматограммах обнаруживали модифицированным реактивом Драгендорфа. Пределы обнаружения для кетамина гидрохлорида, сибаэона и метацина составляли соответственно - 2; 3 и 1,5 мкг. Появление на хроматограмм« посторонних пятен свидетельствовало о нестабильности лекарственных веществ в суппозиториях.

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИИ СУППОЗИТОРИЕВ С КЕТАМИНА ГИДРОХЛОРИДОМ. СИБАЗОИОН И МЕТАЦИНОМ. Изучение данных о сырьевой базе, физико-химических, структурно-механических свойствах, сроках годности, экономических и других показателях различных суп-позиторных основ позволило сделать вывод о целесообразности использования отечественной полусинтетической основы жир твердый для изготовления ректальных суппозиториев с кетамина гидрохлоридом, сибазоном и метацином. Среди ПАВ предпочтение отдано эмульгатору N 1. С цель» облегчения высвобождения из суппозиториев сн баасна, являющегося по своей природе основанием, практически не

растворимым в воде, в состав суппозиториев сводилась кислота лимонная. Выбор оптимальной оснось:, обеспечивающей максимальную отдачу изучаемых лекарственных веществ и стабильность ь процессе хранения проводился среди различных комбинаций жира твердого с эмульгатором N 1 и кислотой лимонной, обозначаемых далее з тексте термином "носитель". Для сравнения изучали суппозитории, изготовленные на основе витепсол Н-15. Состаиы носителей, использованных в работе представлены в табл. 3.

Таблица 3

Составы носителей

N Состав носителя, % п/п_

1 Жир твердый 94

Эмульгатор N 1

Кислота лимонная 1

2 Жир твердый 93

Эмульгатор N 1 7

3 Яир твердый 9 5

Эмульгатор N 1 5

4 Ж;;р твердый 97

Эмульгатор N 1 3

5 Жир твердый 99

Эмульгатор N 1 1

6 Жир твердый 99

Кислота лимонная

7 Жир твердый 100

8 Витепсол Н-15 100

Для выбора оптимального носителя для суппознториеа нами разработана ыетоднка определения динамики высвобождения лекарственных веществ их суппозиториев методом прямой диффузии в раствор на приборе "Disolutesl" (Франция). В качестве акцепторного раст-

пора предложена водного буферного раствора, содержвщегс

"¡Ч1с?,мии и кислоту хлорк сто ьсдоро дную, со спиртом изопропнловыи Предложенный состав акцепторной среди обеспечивает необходиио< значение рН (7,8) и, в известной мере, моделирует липидные структуры стенки прямой яиики. Количественное определение кеташш; гндрохлоридь, сибазона и метацина, перешедших в акцепторную сред; проводили спектрофотометрическим методом.

Как видно из рис. 5 добавление к жиру твердому эмульгатор N 1 (до 6 улучшает высвобождение кетамина гидрохлорида, сиба зона к метацина из суппозиториев. Дальнейшее повышение содержани эмульгатора в носителе незначительно влияет на высвобождение изу чаемых лекарственных вецеств.

Добавление к жиру твердому кислоты лимонной (1 Ч увелхчи вает высвобождение сибазона в той же степени ( на 15 что

добавление Ь % эмульгатора N 1 . На динамику высвобождения кетг мина гидрохлорида и метацина кислота лимонная практически не в«* яет [рис.5,7,8).

Из полученных результатов следует, что лучшее высвобожден» кстамина гидрохлорида, сибазона и метацина обеспечивают носите; 1 ( жир твердый с добавлением & % эмульгатора N 1 и IV кисло' лимонной) и носитель 3 (жир твердый с добавлением 5* эмульгато] N 1). В дальнейшем исследовали суппозитории, изготовленные ■ этих носителях.

Изучение стабильности суппозиториев с кетамина гидрохлор дом, сибазоном к метацином проводили методом 'ускоренного стрр кия " при температуре 30 °С в течение 12 мес, что'эквивалент хранению в течение 2 лет в обычных условиях. Суппозитории пом щали о контурно-ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридно Анализ проводили сразу после изготовления и далее через 6 и

мае. Определяли цвет, однородность, температуру пл&влепкя, время полной деформации, значение рН водного извлечения, кислотное, йодное и перекисное числа, подлинность и содержание лекарственных веществ. Кроме того проводили дисперсионный анализ и испытания ня микробиологическую чистоту. Установлено, что а суппозиториях, содержащих кислоту лимонную, в процессе хранения происходит разрушение сибазона (табл. 4, 6). Напротив, в суппозиториях, приготовленных на основе жира твердого с добавлением 5 % эмульгатора N 1 все изучаемые лекарственные вещества сохраняет стабильность, а физико-химические показатели суппозиториев остаются практически' без изменений и соответствует требованиям ГФ XI (табл. 5, 7). Кроме того установлено, что в суппозиториях, предложенного состава при хранении не наблюдается размножения микроорганизмов, что позволило отказаться от использования консерванов. На основании результатов экспериментальных исследований предложены следующие составы суппозиториев:

- 0,300 г

- 0,010 г

- 0,003 Г

- 0,006 г массы 1,2 г

- 0,300 г

- о.о ю г

- 0,00S г

Жира твердого, тип А (ВФС 42-1J17-86) - до массы 1,2 г

Кетамина гидрохлорнда (ВФС 42-1762-87)

Сибазона (ФС <2-2009-83)

Метацина (ГФ х, ст. 396)

Эмульгатора N 1 (ФС 42-1669-8 1)

Кира твердого, тип А (ВФС 42-1117-86) - до

Дня послеоперационного обезболиааиия! Кетамина гидрохлорида (ВФС 42-1762-87) Сибазона (ФС 42-2009-33) Эмульгатора N 1 (ФС 42-1569-8 1)

Изготовление суппозиториев осуществляли следующим образом: в фарфоровой чашке при температуре 55 °С сплавляли жир твердый с эмульгатором N 1, расплав фильтровали. Измельченные лекарственные вещества, после просеивания через шелковое сито ( N материала 38), смешивали, к смеси порциями прибавляли расплавленную основу и перемешиавали до получения однородной массы. Суппозиторную массу после приобретения ею достаточной вязкости разливали в формы и помещали в морозильную камеру (I ' -10 °С) на 10 мин. Готовые суппозитории упаковывали в ячейки поливинилхлоридной пленки ЭП-73 Ц.

Полученные суппозитории имели торпедовидиую форму, светло-жолтый цвет. Колебания в массе не превышали + 5 4. (1,10 -1,25 г), температура плавления - 36 + 0,6 °С, время полной деформации в пределах 8 мин. Водное извлечение имело значение рН 4,4.

ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ СУППОЗИТОРИЕВ С КЕТАШНА ГИДРОХЛОРИДОМ, СИБА30Н0М И МЕТАЦИНОМ. С целью определения специфической активности суппозиториев с кетаиина гидрохлормдои и енбазоном изучали седативный и обезболивающий эффекты. Холинолитнческое действие суппозиториев, содержащих ыета-ци1! настоящей работе не изучалось, поскольку в литературе имеются данные, подтверждающие, что при ректальном введении в суппозиториях в дозе 2,5 ±0,5 ыг/кг он оказывает'выраженное холк-нолитическое действие .

»lim 4

hlTiliiu mini cn><"T*M" ДИ Mt»(|HMii (itTiii: itTinii riuinipili 0,3 r, citilill 0,01 r. «tum 0,003 t, »juriTiji 1 1 0,006 r, mum imnM 0.012 г, пм nifjiri ji 1,2 r

Clfll îihii- Смени Iiei- (мпн TiniH- l|»l lu- Iihiiii M IlCIIIHI lililí liftiiciie (iltptim i ni il cjiiiutiiu

Kinii iiri IIJI »it:», IJM ll» ««♦•»-«Ц1, ( iijiim ii- «ICH «ICH иск

(fit t/IHUUfltl f $1141- UMflll IHM») Clfuill, liri(li<.

Iflll- iii, «C rupiiii- f-10-« f-10"»

III. ril 51II.?-10-1

050690 0 fuin iiiti с mitt 1.21 3S.1 410 з.г 0,27 9.51 0,020 2.960 1.04 г.95

1 IlITirt IIITI С. ШШ11П •mini 1.20 36,0 415 3.0 0.29 9,44 0.022 3.210 0,40 2.90

120690 0 flllM |HTI С пинт ir-tlliu 1.» 3S.Í 420 3,3 0.26 9.3» 0,020 3,001 l.U 3.10

1 IllTlft (Mil 1 liiiiuina itTdlH i.a K.I 416 3.2 0,25 9.42 0,021 3.010 0.43 г.»

190690 0 {Mir« (Ittl t штшш iT-ttim i.» 3S.2 422 3,1 0.25 9,44 0,020 3,021 1.09 г.зг

1 tlltiri lim e iiniiiim .MTtlltt 1,20 35.9 422 3.1 0,29 9.49 O.OZ3 3.016 0.44 3,01

Ipimiun: i Tiinit i;ticmitiv t)t»it rniimn S iimiitiit

I lili ! ill! I Ш

V" в s = = . .S S S

I if! I s 1 ! I h 2 s -2 . 3

9 О

£ 3

a e

¡3 8S

w «« ~

БВ8

sa a

Ь a ö is

«l* »«К «WW й

■V. ^ ui w о V» Vi 'si

s§ SSS sss S

« • • ^ ^ *

• liu* V

F* .e ooo о

з» и а я «öcj у

«e « « «• 0 d WO V0

Si * £ 6 ï к а » is ta «B

p e ООО ООО о s

885 §*§*§ S »a •

' • - "Г www Ы

BS SS S sss 's

S8£

N w w

'»SB

Б 7

5 5 ?

« • N

e с

л г £ s:r

«ton»

S - £■

" 2" s

i »

в s г

::: -1 г

f-sî ? •

e

"» «m «

MM

-, * « «t

Sf

'S

e

■в s s

Q £

«M ta

m •»

«m •«

s s

SS «

s 9

§; M M

S "S a s s s

!» с 1

ч» m

•« M

se s g

- s

IiUqi 6

hlflinn lium cjiiijitim" in liilMli)i|iiuiti tltiiiiuuii cietui: miaiti iiniuifiii 0,3 r, cifuiii 0,01 r, »in)i)i|i (1 0,006 r, ntma iiimil 0,012 r, nil tii|{i;i j|i 1,2 r.

CtMl lllllt- •limit mi- CIUMI Ttintpi- l|iil Hi- llltlllt llClttltl ll|Ilt Itptticnt !i(i;iun i tin» tjiiiiiitfu

itniid uri ii|i tji- MCtl, Tff« ll! **»•»-mn, i nmri i3- ueit (Kit

(»" imiiM'i r Utllt- limill Itttnii rijipi- Ciflltil,

iiimil 111, °c iitmi, r-io-' r-10-»

rn

020690 0 Sinn (llll t ieitiiiTui ii-miu 1.1« 36,2 420 3.2 0.2S 9,40 0,02« 3,049 1,03

1 lurirt |»H c minima •rrmia 1,20 36,0 422 3.2 ®.29 9,31 0,021 " 3,054 0.4S

030690 t Stnri |MTt ( iiutiiria ii-r«m» 36.1 «23 3.2 0,26 9.41 0.022 3,019 0,91

1 Iiitiri 1HTI c itititnna •mini i.a 35.7 420 3.1 0,29 9,39 0,020 3,024* 0.3S

160(90 0 tllWI (lift f iwtiina tt- TMIII 1,23 36,0 422 3.2 0,29 9,46 0,021 3,031 1.17

1 ItlTIM ( tlllllliin ITTtlltl 1.2« 35,9 427 3.2 0,27 9.39 0,020 3.024 0.43

Ipntin»: • tiIhm ipticnutil (Hint fiirnrin S tuuutitf

в ¡в « и

Рис.7.

Рис. 8.

п'-1с.5. Завкскгость степени Еысвобоздения лекарственных веществ ::з суппозиториев от содержания эмульгатора Я I в носителе

■ ■'■> осп абсцисс - концентрация эмульгатора Ц I в носителе, %; э оси ординат - количество лекарственного вешества (I - кетакинг г:: .охдорада; 2 - сибазона; 3 - метацина ) , перешедшего в акцепторный -¿створ за I ч .наблюдения

тс. 6, 7,а. Динамика высвобоздения лекарственных веществ (кеташна

гидрохлорида - рис.6, сябазона - рис.7,, метацина - рмс.' из суппозиториев, приготовленных на различных носителях Составы носителей представлен!! в табл. 3.

гбоиисс - время, мин; по оси ординат - количество высвободпв-'■■:"->■:)■ лекарственного вещества %

TlflUI 7

l(i;iktiTV шин cjiunrcpiti ш itcittitpittciitrs cSeiiiiiitiii ctciiit: letiian rsjpmipiji 0,3 r, Elilltli 0,01 r, >v;urtTopi K1 0,005 r, np« IKfJtM Í« 1,2 Г.

Ctpti Stiii:- Osicine iiti- t|i«in 7mipi- Ipe» lil- îiiitm pi Пешие tода в е Etptiiciil Cejtpiiin i вдюм erimnipii

Jtiiikl lin lljl tji- »CCI, Ijpi ilí де#о>- ЩШ1 11- vieil ПСИ 411It

em IIIIItpiM г iiilit- >1|П, с ISMCIII Ítiiicií пдро- Ciíiim,

ipueii: , III, °C iitpiji. r-10"1 Г-10-2

HI

070690 0 Inen (К" ( itiituna »1-tuiia 1,22- 36,5 420 4,4 0,27 9,34 0,018 3,018 0,99

1 _"___ 1,23 36,1 415 4,4 0,27 9.40 0,020 3,020 1,05 «

2 1,22 36.2 «15 4.4 0,24 9,41 0,020 3,015 1,03

140690 0 tilirj (Iftl t ttiritino 17- fCIIlM 1.22 35,9 424 4,4 С,25 9,39 0.022 3,024 0,93

1 1,19 36.2 420 4,3 0.25 9.30 0,022 3.015 0,53

2 " 1,20 36.0 420 4,3 0.29 9.34 0,020 3,009 0,99

210690 0 lílir» (НИ с iti tu ma «r-ttiim 1.3 36.0 415 4,4 0,27 9,40 0,021 2,994 1.02

1 _"_ 1,23 36,1 420 4.3 0,29 9.32 0,023 2,990 1,03

. 2 ... „1.23 .. 35.1 122 4.4 0.23 ..3.37 .»Ж..,,. 2.Я1 l.K

Ipitnuii: i niiiji MucTMiim cfijut pti;n;itv 5 itpcjticul

Tibqi 9

Mijnnn iijiiiii cmmiir« iiitmi in»!iti|i» i itttait mpnuiftitu i elf»«»« it tfvcti i tttti "rticnu;iid tu"

l Imperium. ucn tMfl« »»im cmiiii im« l • > i1«p»uh i»w 81 "IIMUtll't" Iiectuiutiit

t/t it*tcm, : mit- It>|I»>» " liui iniiiit mi^cmtiux itvm uicitiicn №

tjt» numi na 8i iiMmpii" nimm ji«»-

(MIIUUI - I, it iititni «•- wimiwi

IlpCTItllU II "iCft"»*»«"

nitt - ii) im tu. t

............Ji(a.iiluiiut..m ...........

10 zo ?b am 180_m in im

1 (man niMium

70 w/U (I) 6 2,7.2,s 8 2,7*3,4 4.2»2,8 16,3*4,8 24.3M.3 30,8*5.9 SO.O «6.0 94,2

2 Ci»»M ,

2 w/ir (I) 6 31,4*5,1 29,»i5,l 21,4*5,2 24,6^,4 23,3j3,8 23,0:2,1 S,4M,6 26,2:4,3 73,0 80,9 83.4

3 ttTiim

. riipiutpii • 3S w/m, ti' 'III! 1 jr/ir (I) 8 31,2:4,5 13,0:3,6 2,2:3,0 2,4:3,2 6,4:1,7 12,4*2,7 i»,6:3,2 22,6^,2 40,0 59,6 72,4

4 luiicu

35 w/M,

MUII)I *

_1 »"•' tll) 6_K.M.?_0 » " '1 ?•'-» 20.4*3.8 ?H.f.*4 6 31 6*4.7 63.0 87 7 * 4

* - |iit;i?tmiK iiTtMtiK iMieitiy ih f • 901

Эксперимент проводили в зимне-весенний период на 60 ши самцах линии СВУУА массой 26-27 г (10 животных в каждой серии) и 4В крысах самцах линии В"!СТАР массой 300-Э2С г (6 животных а каждой серии). Суппозитории для определения специфической активности готовили средней массой 0,2 г.

• При выборе доз лекарственных веществ руководствовались данным,! литературы и результатами собственных исследований. Кетамина гидрохлорид, вводимый в суппозиториях, оказывал выраженное влия-кие на ЦНС животных лишь * дозе 70 мг/кг, действие сибазона проявлялось в дозе 2 мг/кг. Учитыг<ая вышеизложенное однокомпонеит-нме суппозитории изготавливали с содержанием кетамина гндрохлори-дп 0,02 г, а сибазона 0,0006 г. В двухкомпонеитных суппозиториях, в предположении эффекта синергизма, содержание каждого лекарственного вещества было уменьжено адвое. Жнвотньы контрольных групп вводили смесь растворов калипсола и раланиума анутрибрв-шинно иа расчета 36 мг/кг и 1 мг/кг соответственно.

Седативный аффект супповнториев с кетамина гидрохлоридом, си-базоном изучали на мьмах • теете "гексемаловый сои" и иа крысах в тесте "перекладина*. Мышам сулпознторнус массу вводили с помощью шприца о мягким наконечником за 46 мин до применения гексенала. Критерием оценки служила длительность бокового положении животных поел* анутрибргшикного введения гексенала а дозе 60 мг/иг. Из данных,представленных втабл. в, следует, что под апкяииак! рек. тельного введения кетамина гидрохлормда а дозе 70 мг/иг, а также ректального м внутрнбрюшиниего авадеик-я комбинации кетамина гидрохлорид« и сибазона а дозах Э» и 1 мг/иг соответственно, иабяе-, дается эффект пролонгирования гексеналового сна у мышей. Комби-

нмропвнные суппозитории по силе эффекта превосходят как суппозитории с кетамина гидрохлстдом (70 мг/кг), так и оулпоаитории с

Таблица 8

Влияние суппозиториев с кетамина гидрохлоридом, .сибазоном я комбинированных на длительность бокового положения »аллей в тесте "гексеналовый сон" (60 мг/кг гексенала анутрнбрюшинно)

N П/П Название лекарственных веществ к путь введликя (ректально - I, -икут'эи-бг>юшннно - III Число животных Заснувшие мышн после введения суппозиториев и гексенала.4 Средняя продолжительность бокового положения мин .

1 Кетамина гидрохло ,■ ид 70 мг/кг (1) 10 60 '21,7±11,6*

2 Снбазон 2 мг/кг (1) 10 30 Э,2±3, 1

3 . Кетамина гидрохлорид 36 мг/кг, сибазон 1 мг/кг (1) 10 70 24,8+10,7

4 Калипсол 36 мг/кг,рела-ниум 1 мг/кг (1) 10 90 40,9± 18,4

& Гексенал 60 мг/кг ПИ Г контооль 1' 10 10 0* •

* - Доверительные интервалы вычислены при Р - 60 * ''- Величины, статнчтическм достоверно неотличакхциеся от нуля, в таблице приравнены к нулю.

сибазоном (:'.' мг/кг), однако уступает внутрибрюшинному введение смеси растворов калнпсола и реланиума (35 мг/кг и 1 мг/кг).

В тесте "перекладина" критерием оценки служило время удержа-' ния ярые на перекладине (горизонтальный стержень на высоте 40 см о? поверхности стола) до н после введения суппозиториев. Результаты эксперимента п ре дет -<яекы в табл. 9. Из них видно, что максимальный аффект после внутрябршвяиного введения смеси растворов

Pnriiim нп«ш iiiitrtmietirt jficriii ifiitiirrprti С ItTinll rlllinipill I ClflHIM

Tliillt 10

К ItiMCTitii« lieu Iiiiuii il- limiii uniTiiM itfiiji iT/i|riiifii iiitr« (шип/ил jitiMint 1/1 шести I II» Util- itiniri it- licit iiijiiii лпрсменш »щеп , i iiTiiriiri iiiiiji it-

imiiiii ш iiiji «iff- _mrmm m»cti

iMillllll - I, niuil IMITI

iiIiM<№- » 1И1М11 _Inn lllimill. 1_liim iiiimtiii. <

■in - II) Imperium

.IHIHI. С_ILL.

-L

JL

S.Í 1_Z_2_i-

1 IlTllflll

niMinm

70 e/ir (1) 6 I.7.1.V 13.4:1,5 12,2.0,6 11,3*0,9 10,5:1.4 9.5*1,5 0.5 0.4 8.3 0 0

г on nu

г i?/и с» 6 (Ai,« 8,0:1,5 e,8.i,9 (.5:1.4 9.o»i.6 1,4*1.« о о 0 « 0

3 Itruoii njflllllpfj 35 »r/ir, 4if»M

1 r/lf (I) 6 »,1:1,4 13,8:г,6 12,2:2,6 11,8:1,5 11,1:1,3 9,9:1,3 . 0,7 0,5 0,5 0,4 0,2

4 iMIItM 35 B/tf, ptiuipi

_1И/И.Ш)_6 7.6«?-5 16.7*3.8 13.1.2.4 10.4.1.4 8.9*2-0 7.1.21 1.? 0.7 0.4 0 0

■ mtpiTtniut iiTipiuu imcitiv in f « 90 *

калипсоле и реланиума (36 мг/кг н 1 иг/кг соответственно) насту лает практически сразу после инъекции. При ¡»задании суппозиториев о таким же содержанием лекарственных веществ максимальный эффект наблюдается через 10 мин. Восстановление способности удерживаться на перекладине после введения комбинированных оуппозито-риз» происходит медленно, достигая через 3 часа только 70 t исходного уровня, в то время как после эвадення смеси растворов ка-лнпсола н реланмума исходный уровень достигается уже через 1 час.

Обеаболивакхцее действие суппозиториев с кетамина гидрохлоридом н сибазоном оценивали по увеличение) латентного периода отдергивания хвоста крыс при тармнчесесоде (сфокусированный свет) раздражении кони явоота (tal !-l licit - тес?), после введения лекарственных эе^еетв. Результаты исследований; представлены в табл. 10. Яэ данные табл. 10 следует, что после анутрибрсшинного введения комбинации растворов калилсолв и реланмума » дозвв 3S мг/кг и 1 мг/кг соответственно и ректального введения суппозиториев с кетамннв гидрохлормдом в дозе 70 мг/хг увеличение латентного периода отдергивания.хвоста крыс наблюдается в течение 2 ч. Суппозитории с сибазоном в дозе 2 мг/кг ас величину латентного периода отдергивания хвоста хрыо влияния не эказыаают, Введение комбинированных суппозиториев с кетамине гндрозялоридом и сибазоном в дозах 35 мг/кг я 1 мг/кг соответственно эызызает узеличение

латентного периода отдергивания звоетл ярые в течение 4 ч,

j i

причем в первый час ональгетическнй эффект лс силе занимает промежуточное положение между аффектами после зкутрибркхлинногс? аведення смеек растворов калипсоле и реланмума ' к ректального введения онокомпонентных суппозиториев а квтемкна гкдрохлоридом а дозе 70 мг/кг, а через 2 ч превышает силу эффекта от введения смеси растворов.

Таким образом, в результате проведенных мсся*до»ака* установлено, что кет емки* гидрохлорид, »водимый » суяяеэятормях » ДО -зе 70 мг/кг, оказывает иа центральную нервную систему животных седативкое и обез6олк»аехцее действие. Суппоэтиторни с сибазоном К дозе 2 мг/кг вызывает слабый еедагивный эффект и практически не оказывают обезболивающего действия.

При введении момбякнровпнных суппозиториев достигается эффект синергизма. При этой иайлыдлется пролонгирование обеэболивв-сицего действия кетамкп* гидре хлорида. По силе и продолжительности седативного и анальгегического эффектов двухкомпонентные cyirnoafc- ( тории о содержанием кетвмян* гидрохлорида и сибаэона 36 мг/кг и 1 мг/кг соотвотствеиис превосходят однокомлонентные суппозитории, содержащие только кетывинш гидрохлорид в дозе 70 мг/кг.

Оценку острой токсичности изучаемых суппозиториев проводи»* кь белы» беспородных мьпая массой 20-22 г при внутрибретиниОМ введении смеси растворов лекарственных веществ. Поскольку содержание сибавонс и метацнне в одном суппозитория соответствеяио в 30 и 100 раз меныяв чем кетаминк гкдрохлорида, расчет днепаэо** доз для определения острой токсичности смеси лекарственных »•-Ч»тсв проводил» находя яя ЛД»в для кегамииа гкдрохлоркда при внутрибрвешнном введении мьаваи (300 мг/кг). Довы сибаэона к мета-цика составляли соответственно 1/30 ■я 1/100 от довы кеткьшнв гкдрохлоридь. Расчет ЛДiе проводил*] по методу Лмтчфилда я Уил-коксона в модификации Рота. Установлено, что ЛД«о для кетамина гидрржлорида при внутрнбрпамнном введении в см»с« с сибазоном н метацином' составляет 280 ± 43 мг/кг. массы животного.

га -

Таким образом, острая токсичность смеси кетамина гидрохлори-дассябазоном и метацином в указанных выше соотношениях статистически достоверно не отличается от острой токсичности нетамнна гидрохлорида.

Научение местнораздражапцего действия .суппозиториев проводили на беспородных морских свинках моесоя 360-400 г. .Наблюдение велось в течение !0 суток. Забой животных проводили через 1, 5 и 10 суток. Гистологические исследован«« стенки прямой кишки свидетельствуют об отсутствии патологических изменений.

«а основании результатов проведенных исследований подготов-дает-о я «апра-влена в Фармакологический комитет ИЗ РФ нормативно' тмвпич'вс'кая документация на суппозитории с кетамина гидрохлори-яом, «ибвзоном и метацином и суппозитории с кетамина гидрохлори-дом°<и сибаэоном соответственно для премедикации и обезболивания в Яв«рске« хирургии.

ВЫВОДЫ

1. Не основании вкспериментальных исследований предложены составы и технология ректальных суппозиториев для премедикации и обезболивании в детской гирургин. Обоснован выбор комбинации лекарственных веществ для ректальной яремедмкацни детям в возрасте 6-10 лет, включающий кетамина гидрохлорида 0,3 г,сиба:юна 3,01 г и ме-тацина 0,003 г и для послеоперационного обезболивания - кетамина гидрохлорида О,3 г, еибазона 0,0 1 г„.

2. Разработаны оригинальные методики идентификации и количественного определения кетамина гидрохлорида и сибаэоном в суппозиториях с использованием дифференциальной иэоконцентряциомноп спектрофотометрии. Предложенные методики не требует предварительного разделения лекарственных веществ. Относительные ошибки оп-

-деления ¡'.отамика гидрохлорида и сибааона составляют соот-•тственнс х 2, 1 \ и ± 2,4 Я. Для идентификации и количественного лределении метацина в О'сэиториях предложена методика, основанная не кисленин йодид ионов до йода, извлечении его толуолом 1 измерении оптической плотности толуольного извлечения. Относительная ошибка определения метацина составляет ± 1,7

3. Разработана модифицированная методика определения высвобождения лекарственных веществ на суппозиториев методом прямой диффузии в раствор. Предложен состав акцепторной среды (смеоь водного буферного раствора, содержащего трисамии и кислоту хлористоводородную со спиртом изопрориловым), обеспечивающий необходимое вначение рК (7.8) и моделирование лмпндных структур стенки примой иишхи.

4. Разработана методика идентификации и контроля стабильности кет&мхна гидрохлорида, сибааона и метацина с использованием метода ТСХ, при хроматографироваимн а системе растворителей спирт бутиловый нормальный - кислота уксусная - вода ( 100:30:30). Пределы обнаружения кетамина гидрохлорида, сибазона и метацина соответственно равны 2; 3 к 1,5 мкг.

б. На основании определения высвобождения кетамина гидрохлорида, сибааона и метацина из ректальных суппозиториев методом прямой диффузии в раствор и данных изучения стабильности суп-поэиториев выбран состав носителя - аир твердый в добавлением Б % эмульгатора N 1. Методом "ускоренного старения" установлено, что лек- ->ственные вещества, -зпэдащмв е состав суппозиториев, стабильны ® течение 12 мес (грек« нсСлюдения) при 4 • ЗС °С, что эквивалентно 2 годам хранение в обычных условиях. Все показатели ■ качества суппозиториев, укладываете« а допустимые пределы ГФ XI изд.

в. Специфическая активность раараоотакимх супповнториеа иау-чан* » опытах In vivo а «епольаованием тестов» "гекааиаловый •«я*, 'перекладина* и "ИИ-ШсК". *етано»л»иа, что суппозитории онааыяают на »кеварамвнтальмых пивотиых аыраяениоа анальгвтичее-но* я оадатманов действие. Комбинация метамнна гидрохлорида с си Оааонси обоопоч.чвает аффект еииергиама я пролонгмроапннп^аиаль гетмчесноге действия, яря »том оотрая токсичность статнотячесм'. аиачямо и* увеличивается. Установлено отоутстиие местнораздрааа-вцего действия созданных суппозиториев для премедикацки u oflaa--Оолмвання а* слнанетую оболочку прямой кивки •мспаримеитальмых ■цветных.

СПИСОК ГАВОТ, ОПГВЛИКОВАННЫХ DO ТЕМВ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иванова Я.А.. Пархоменко Д.»., Аелаияиц а.К, Раарвботяа состава, технологам я фармакологическое изучены» суппозиториев для премедмкацна я оОеабелиааиия я детской хирургии // Фармация. -1992. -Т. >9, -М 2. -С. 24-28.

2. Пархоменко A.D., Гойяиаи М.С., Оаиааароя К.С. Количественное определение «атамана гидрохлорида и ембяэоий s суппозиториях //Хим.-фармацевт.вурн. -1992. -Т. 26, -N 11-12. -С. 110-113.

3. Пархоменко Д.В., Гойамаи И.С., Иванова Л.А. Соотав, технология а методы анализа суппозиториев с кетамииа гидрохлоридом и •ибазоиом // Оарыацвя. -1993. -Т. 40, -N 1. -С.24-29.