Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава, технологии и методов оценки качества комбинированной мази с антимикотичным действией

/ч М1НІСТЕРСТВ0 ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису ХАЛЄЄВА Олена Леонідівна

РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА МЕТОДІВ ОЦІНКИ ЯКОСТІ КОМБІНОВАНОЇ МАЗІ З АНТИМІКОТИЧНОЮ ДІЄЮ

15.00.01 —технологія ліків

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харків—1997

Дисертацією є рукопис.

Робота викопана на кафедрах фармацевтичної технології і фармакології інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації та мікробіології Української фармацевтичної академії (м. Харків).

Науковий керівник — заслужений працівник охорони здоров’я України, доктор фармацевтичних наук, професор Перцев Іван Матвійович.

Консультанти:

доктор медичних наук, професор Дикий Ігор Леонідович;

доктор фармацевтичних наук, професор Яковлева Лариса Василівна.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Тимофеев Віктор Васильович;

кандидат фармацевтичних наук, доцент Рибачук Дмитро Васильович.

Провідна організація — Київська медична академія післядип-ломної освіти.

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 02.16.02 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків, вул. Пуш-кімська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Української фармацевтичної академії (310108, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий хз о? 1997 р.

ВЧЕНИЙ СЕКРЕТАР СПЕЦІАЛІЗОВАНО! ВЧЕНОЇ РАДИ

Захист відбудеться

Д 02.16.02 доктор фармацевтичних наук, професор

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕШСЗДКА РОБОТИ

Актуальність - і ступінь дослідженості тема піки. Останнім часом набули значного поширення захворювання на дериатомі-козн, які викликавться патогенниии грибами. Цьоиу негативному процесу сприяє зниження імунітету, неповноцінне харчування, зміна реактивно о ті організму. Боротьба з патогенними грибами ускладнюється тіш, що вони духа стійкі до висушування, впливу ви* соках та низьких температур, а також до застосування дезинфіку-и<шх засобів. Асортимент вітчизняних препаратів для лікування дерматомікозів дуже обмежений і не завжди відповідає вимогам щодо ефективності, біодоступності та.стабільності. Одним з пер» спектавшсх вляхів поліпшення фармакотерапії дерматомікозів в створення комбінованих лікарських фори у вигляді мазеї, які виливають,на різні ланки патогенетичного процесу. . .. .

8 антагрибкових засобів заслуговують уваги солі четвертин» них амонієвих.основ, які мають виражену дію.проти різних штамів грибів. Як протигрибковий засіб нами був обраний катаміп АБ.

. Зважаючи на те, що дерматомікози супроводжуються мікотич-ною сенсибілізацією, нами була використана десенсибілізуюча речовина - димедрол. ....................... -

Дія підвищення біодоступності лікарських речовин до складу мазі була введена кератолітична, речовина.- сечовина.

... Такий чином, сполучення у иазі лікарських засобів антимі-иотичної, десенсибілізуючої та кератолітичної дії дозволяв одержати більш високу концентрацію лікарських речовин у місцях ураження шкіри, уникнути небажених явищ і, тии самим, досягти бажа» ної терапевтичної ефективності прк лікуванні дерматомікозів;

це та та основні завдання дослідження. Вззробва науково-об» грунтованого складу, технології та методів аналізу комбінованого

- ц *

препарату у вигляді мазі з високою фунгіцидною активністю для ~ лікування дерматомікозів. . . . . .

8гідно s кетою необхідно було.вирішити наступні завдання:

- проаналізувати.дані літератури-про сучасні-уявлення місцевого лікування грибкових захворювань; .

- провести комплексні фізиког-хіиічні, фармакологічні, та dio* фармацевтичні дослідження з метою створення оптимального складу комбінованого препарату у вигляді мазі для лікування дерматомі»

юзів? ............ ......... ............

.. * теоритачно та експериментально обгрунтувати вибір мазевої

основи та технології комбінованої мазі; - .........

• провести фізико-“Хімічні та структурно-механічні дослідження її властивостей; ... . .

.».розробити методи контролю якості запропонованої лікарської форми; .

’ . » вивчити стабільність мазі у процесі зберігання; .

----• вивчити специфічну активність і біологічну нешкідливість

комбінованої, мазі; .................... .

....розробити необхідну нормативно-технічну документацію на

комбіновану.мазь. /проект тимчасової фармакопейної статті та ла--Аораторний.регламент/,і подати у. фармакологічний комітет МОЗ Ук-

раїни-для. одержання, дозволу .на..кдінічці. дослідження..........

. _ Іборетичка t практична цінність дослідження та його новизна, Вперше теоретично та експериментально обгрунтовані склад і технологія комбінованої мазі /з катаміном.Аї, дииедролом і сечовиною/ для лікування.дерматомікозів, розроблені методи її аналізу, вивчені фізико-хімічні властивості та стабільність в процесі п зберігання.

Показана біологічна нешкідливість та висока специфічна* активність комбінованої иазі, яка за Фунгіцидною дією значно перевищує иазі, що випускається промисловістю /"Ундецин", дека-мінова, леворинова та "Мікозолон"/.

Новизна і практична цінність роботи підтверджена розробкою проекту тимчасової фармакопейної статті та лабораторного регламенту виробництва мазі "Ійтавіол".

Рівень реалізації, впровадження наукових розробок. Норма-тавно-технічна документація на комбіновану мазь "Катавіол" для лікування дерматомікозів представлена до Фармакологічного комітету МОЗ України з метою одераання дозволу на проведення кліні-

і

чних випробувань.

Апробація роботи. Основні положення дисертаційної робота викладені і обговорені на республіканській науковій конференції "Реалізація наукових досягнень в практичній фармації" Дарків, 1991/ та міжнародній науково-технічній конференції "Розвиток технічної хімії в Україні" /Харків, 1995/.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт.

Зв»язок завдань досліджень з проблемним планом Аашацевта-чних наук. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідницьких робіт Української фармацевтичної академії /і держ. реєстрації 01.9.10.002382^ з проблеми "Фармація".

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, огляду літератури /розділ І/, експериментальної частини /розділи 2-5/, висновків, бібліографії та додатків. Викладена на 126 сторінках машинописного тексту, містить 18 таблиць та 9 ри*» сунків. Бібліографічний показник включає 184 джерела літератури, з яких ЗІ на іноземних мовах.

Особистий внесок дисертанта у гозробку наукових результатів

робота: . .

- науково обгрунтовані склад та технологія комбінованої иа*

8І 9 антимідотичною дією; . .

- розроблено методи аналізу інгредієнтів иазі}

. - вивчено структурно-механічні властивості иазі та її стабільність; . .

- вивчено специфічну активність иазі}

* розроблена нориативно-технічна. документація на коибінова» ну мазь "Катавіол" для.лікування.дерматомікозів.

Положення, до виносяться на захист:

.». теоретичні, та експериментальні дослідження з обгрунтування складу,і технології комбінованої мазі "Катавіол" для лікування дерматомікозів;

- вивчення фізико-хімічннх.та структурно-механічних властивостей.мазі та її стабільністі; . . ._

... - результати оцінки якості та загальні висновки фармакологічного, вивчення мазі "Катавіол'.'. -...........

...... Методологія, методи та об*екти дослідження. При виконанні

дисертаційної.роботи використовувалась методологія комплексних технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, фармакологічних, досліджень, що дозволило.розробити нову комбіновану мазь для лікування дерматомікозів, встановити її стабільність, нешкідливість. та специфічну активність... ' . .

. Методики.досліджень:.технологічні, біофармацевтичні, реологічні,, спектрофотометричні, мікроскопічні, а також статистична обробка результатів.. „ . .

. Об’єктами дослідження були: катамін АБ /ТУ 6-Ої-816-75/, сечовина /ДОСТ 6691-77- х.ч./, димедрол /ДФ X, ст. 254/, допоміжні речовини, які дозволені для застосування у медичній практиці і

відповідають вииогаи нормативно-технічної документації.

ЗМІСТ РОБОТИ

І. Наукове обгрунтування складу та технології комбінованої иазі "Катавіол".

Нами були вивчені різні лікарські речовини, які иапть найбільш ефективну антииікотичну активність, з метою вибору та введення їх до складу мазі. Концентрації антигрибкових речовин для вивчення підбиралися експериментально /катамін АБ/ та на підставі даних літературі і становили для бензалконія хлориду - І0£, Яодовідону -15$, хлоргексидину біглвконату - 10^, декаметокси-ну - 1%. Антимікотична дія мазей, що вивчались, наведена у таблї І.

йблиця І

Антииікотична активність иазей з різними протигрибковими речовинами /іа. в б/ ■

*■ І " ....... .—1 ' ■■ - Г " --1

І . . Діаметр зони’ зйтримки

і ! КЬнцентрація речовин в мазях, % Іросту гриба Са-и-с/іс/а. п/п І I а-1(!>ісал^ , мм

1. Бензалконія хлориду 10 22,0 І 0,3

2. Р.одовідону 15 19,3 І 0,1

3. Хлоргексидину біглоконату 10 20,6 - 0,2

4. Катаміну АБ 5 36,0 І 0,4'

5. Декаметоксину І 32,0 І 0,4

Зразки порівняння

бі Пазь "Ундецин" /Галичфарм, Україна/ 21,5 І 0,2

7. Мазь декамінова /Еллінський фармзавод,

Естонія/ 15,0 і 0,4

8. Назв леворинова /Т&лліпський фармзавод,

Естонія/ 16,0 - 0,2

9. Мазь "Иікозолон" /Гідеон Ріхтер. Угорщина/ 16,5 ¿0,2

Примітка: носій - поліетиленоксид 400 90 г, аеросил 10 г.

. У результаті, порівняльного вивчення антамікотичної активності мазей різних складів, діючою речовиною комбінованої мазі був обраний катанін АБ. Пазь мала найбільшу зону затримки росту гриба зів/сєгл$і за своєю активністю значно перевищувала мазі порівняння. ........................ .

Оптимальна концентрація діючої речовини визначалася методом дифузії в агар мазей, виготовлених на основі: поліетиленоксид 400 - 90 г та аеросил - 10. г. Активність мазей оцінювалась за величиною зони затриміи росту гриба Сз.лсЦ<{а ьЬь)са.п$. та ¿р'їсісгморЬуТеп^оссозипл. Як контроль використовували мазеву основу /табл. 2/.

............. .. . . . Таблиця 2

Залежність протигрибкової дії мазі від концентрації

.....таніну АБ’/Уі'«'б/ • - ------------

і ■ ..... ... .

і ■ • : »Діаметр зони затримки росту гриба, му

і {Концентрація катамі- ,-----------------------------------1-------

п/піну АБ в мазях, %........{кпнШа' л^аісссґі -

■ і І ! . уіоссо±кіч

І; І 28,0 + 0;2 31,0+ 0;3

2І 2 29,5 4 0,3 32,5 + 0,2

Зі 5 35,0 * 0,3 43,0 + 0,4

41 10 36,0 і 0,2 46,0 + 0,4

5І • 15 39,0 ♦ 0,4 47,0 + 0,3

б:______.: .-..20:.:.-..........41,0 +.*0,4 ... . 47,5+0,2

7. •. Мазева основа О О

.... З даних,^наведених в. табл.. 2, видно,.що.мазі з катаиіном АБ проявляли виражену.протигрибкову активність. Мазева основа не впливала на ріст грибів.. При збільшенні концентрації катаміну АБ до 5% аніииікотична дія мазі різко підсилсвалася. Подальше збільшення концентрації катаиіну АБ не приводило до значного посилення активності мазі. Тому найбільш перспективноіз є мазь

з концентрацією 5% катаиіну АБ, яка має значну зону затримки росту грба СхпЫЫа. а^'са*т$ /35,0 і 0,3 иц/ та гриба ф4ігцюрІ#Ьи ^оссо£чт /43,0 + 0,4 ии/;

,.. Особливе місце в розробці мазей посідає питання раціонального- вибору носія, адже допоміжні речовини дуже впливають на про* цеси вивільнення та всмоктування лікарських речовин і визначають їх терапевтичну, ефективність.

. Для вибору.основи, нами було вивчено вивільнення катаміну АБ із мазевих основ, різної, хімічної природи: гідрофобних, емульсій* них типу в/и та.н/в, гідрофільних /табл. З/. . •-

,. Одержані в однакових умовах мазі з катаміном АБ /Ъ%/ відповідали вимогам ДФ XI. 8а критерій вивільнення катаміну АБ була взята величина зони затримки росту дріжджеподібного гриба Сьміїсіа. ніа/с-іні /табл. 4/: . . • .

. Експериментальні данні показали, до допоміжні речовини, яві складають основу мазей, значно впливають на протигрибкову дію катаиіну АБ...Гідрофобні основи І, II, У та емульсійна’основа типу в/м III значно менше вивільняли яатамін АБ. Пазі, приготовлені на емульсійній основі м/в ІУ та гідрофільних основах УІ, ЛІ, УІІІ, IX,. X мали більшу зону затримки росту грибів. Найбільш значна зона затримки росту грибів спостерігалася у мазей; виго* товлених із застосуванням подіетиленокоиду 400. 8бідьиення концентрації поліетиленоксиду у мазевих основах підвищує фунгіцидну активність катаиіну АБ. Т&кии чином, найбільш оптимальною мазевою основою слід вважати гідрофільну основу, до окладу якої вхо* дилл поліетиленоксид 400 та аеросид /Тії/. . .

Нани були проведені також дослідження, спрямовані на вивчення впливу інших діючих речовин /сечовини ти димедролу/ на протигрибкову активність катаиіну АБ а мазях, які показали; цо

їаблиця З

Склад мазевих основ

йпст комлзнентів в основі, %

і Вазе-|Лано- ¡Олія |Полі- [полі- |Гліце-|Олія |Препа-|Синтети-|Емульгатор

Аеро- І Вода сил Іочшце« - |на І •

мазе'

еої І ссно-}

! ЛІН

! лін І

!рици- Ісгилен-.'етилен-! рин !соняш-!рат !чні вищіІ^Г^ ГТ™^"

|нова ' ] оксид І оксид |.........[никова|0С-20 |жираі | |

1 ¡400 11500 і і І .'спирга 1 1

І

II

III Г/

У

л

ЇІІ

VIII

IX

X

60

75

60

40

ЗО

20

ЗО

80

90

80

20

93

90

78

10

10

10

10

12

ЗО

33

10

м

о

Фабдиця 4

Вплав природи мазевої основи на -

протигрибкову дів мав: з катаміном АБ М ■ б/

Казева | основа, £( 1 Діаметр зови затримки росту гриба Сап 4 ї с/л. Зіів ісані . ми ,

її 15,5 * 0,2

п. 17,0 ї 0,2

ІШ 25;0 і 0,3

ІГ; 32,0 і 0,4 .

у. . 23,0 +0,4 .

ті. 36,0^0,4

711. 37;0 ♦ 0,4

ІШ; 36,0 + 0,3

IX. . 33,0 + 0,3

» X; 32,0+0,2

.......... . . .. Ьблиця 5

Вивільнення сечовини та.димедролу ‘

з основ різного складу/її »6/........' •'

І Казева 1 ‘ *1 Кількість вивільненої речовини, %

основа і ! Димедрол { Сечовина

І. ' 4 2

II. 5 3

III. 6 б

17. 8 II

7. . 15 17

71'. 60 69

711. . 70 59

7111. 79 72

IX. ' 68 74

X; 72 76

’ димедрол і сечовина не впливають на проявлення протигрибкової ' дії катаиіну АБ в мазях. -

До складу комбінованої мазі була введена сечовина, яка проявляє кератолітичну дію та антагістамінна речовина димедролі

8 метов вивчення дифузії сечовини та димедролу нами використовувались мазеві основи різної хімічної природи /табл. 5/. Концентрація сечовини складала 15%, димедролу - 1%. До складу, композицій речовини вводилися за загальноприйнятими правилами.

. Вивільнення сечовини та димедролу з мазей вивчалось за методом рівноважного діалізу. Кількість вивільненого димедролу та сечовини визначали спектрофотометрично« В таблиці 5 наведені дані вивільнення сечовини та димедролу через З.години;.

. ..Сечовина духе погано вивільнювалась з вазелін-утримуючих основ. Емульсійна' основа типу м/в IX значно легше вивільняла сечовину, ніж емульсійна основа в/м III. .Кращими основами буди гідрофільні основи..8 гелей, до складу яких входила вода, сечовина, дифундувала.краще, ніж з безводних, що можна пояснити

її доброд.розчинністю у воді.............................

.. . Димедрол слабко дифундував з гідрофобних.основ. І, II, У та емульоійних основ III, ІУ і значно легше - з гідрофільних основ УІ, УІГ, УІІІ, IX, X. І&ким чином, гідрофільні носії забезпечують інтенсивне вивільнення діючих.речовин з мазі. .

.. ...Для. запобігання, розкладу сечовини, яка використовується у дерматологічних лікарських засобах, деякі.авторі рекомендують встановлювати певне значення.pH./6-8,5/ водних розчинів сечовини, шляхом добавлення буферного розчину з лимонної кислоти і фосфатів. ■ . -............. ■ .

Вивчення сумісності димедролу в рідких лікарських формах з іншими лікарськими речовинами показало, що його сумісність

- ІЗ -

залежить від властивостей лікарських речовин,. їх .концентрації .' та pH середовища; В рідких лікарських формах димедрол сумісний, з слаболужними речовинами, pH розчинів которих не білипе 8, То« му'і як стабілізатор нами був використаний цитра тно-фосфатний . буфер./рН 7,5-в,0/ такого складу: кислоти лимонної *1 г, пат* рів фосфату дву заміщеного І2-водного - 49;3 г'і води очищеної *

до ІООО г; .. .......... . .

. . Як показали дослідження, цей стабілізатор забезпечує значення pH розчинів мазі в межах 7,8-8,0; зберігав кількісний ' вміст діючих речовин /сечовини та димедролу/. , . . .

. 3.результаті проведених біофармацевтичних та фізико-химіч»-них досліджень нами був розроблений склад комбінованої мазі для лікування дерматомікозів під условною назвою ?Катавіол";

Катаміну АБ ~ . -5г ■ .

/ТГ 6-Ої-816-75/ -

Сечовини - ■ • * 15 г

/ДОС.Т 6691-77 х; ч./ .. . •

Димедролу1 -І г

/Д5 X, ст. 254/ - ’

Поліетиленоксиду 400 - 42 г • '

/«0,42-1242-79/ . .

Аеросил марки А-200 . * 7 г

/ДОСТ. 14922-77/ . . . ‘

Кислоти лимонної ' - 0,03 г

/ДОСТ 3652-69 х. ч./ . - .

Натрію фосфату двузаиіщеного І2-водного - 1,48 г

/ДОСТ. 4172-76 х. ч./ -

Води очищеної - 28,49 г

/ТИ 42-2619-89/ ... • . . . . -

. . .Відомо, що одним з.найважливіших біофармацевтичних факторів, які впливають на терапевтичну ефективність лікарських

препаратів е технологія їх приготування! . .

Технологія комбінованих мазей включає ряд операцій; які. вжвначасть активність лікарських речовин і якість препарату;

До них належить порядок та спосіб введення речовин в основуй час. і швидкість, перемішування, теипературний режим введення . речовин та інві. Ці фактори у комплексі забезпечують рівномірність розподілення речовин в основі,.їх стабільність; регуло* вть швидкість та. ступінь вивільнення: . . .. .

Еатамін ІБ додався до складу мазевої основи у вигляді водного розчину.' . . .................. .........- . .

. , 8 метов визначення оптимального способу введення сечовини та димедролу в мазеву.основу нами була приготовлена мазь, до основи якої не. входила вода.. Сечовина, та димедрол до-складу такої мазі переважно знаходились у вигляді суспензії. Через добу агрегативна-стійкість такої мазі порушувалася, появлялась зернистість. Однородяу мазь можна було одержати шляхом додавання-речовин у. вигляді розчинів.. Для цього сечовина та -димедрол розчинялись у полівтилено»виді 400 підогрітому на водяній- бані до 60°С. Одержаний ровчин при цій же температурі загущували аеросилом. Через 2 доби сечовина викристалізовувалася у вигляді.довгах голчастих.безбарвних кристалів. Дослід-дення. показали., до. оптимальним способом введення сечовини та димедролу-е додавання.цих.речовин у вигляді водного розчину

при кімнатній температурі. .......................

... Наступним, етапом, наших.досліджень при розробці технології

домбінованої мазі, було вивч.ення черговості, розчинення інгредієнтів, що.входили.до складу.мазі,-та швидкості перемішування. Для визначення.оптимуму технологічних стадій виробництва -мазі, які забезпечуить її необхідну якість таопецифічну актив-

ність, наии були вивчені зразки пазі, виготовлені за чотирма варіантами: .

. одночасне розчинення у воді лікарських речовин, які входять до складу мазі, додавання поліетиленоксиду 400, а потім загущення аеросиломі , .

. . - послідовне, розчинення у воді,.спочатку димедролу, а потім сечовини, додавання катаміну АБ, поліетиленоксиду 400 і згущення аеросилом; . .... . .

. - послідовне розчинення у воді спочатку сечовини,- потім димедролу, додавання катаміну АБ, поліетиленоксиду 400 і загущення аеросилом; ..............................................., _

. . - розчинення в одній частині води сечовини, в іншій - димедролу, змішування водних розчинів, додавання катаміну АБ, полі-

еталеноксяду 400 і загущення аеросилом. .......... . ■

Якість комбінованої мазі, приготовленої з викорстанням різних технологічних варіантів, визначали з .урахуванням антагриб-кової дії зразків, стулено вивільнення, із мазі сечовини та димедролу /через три години методом рівноважного діалізу/ та органолептично. Дані дослідження специфічної активності наведені в табл. б.

.......... . Таблиця ‘6

Залежність протигрибкової дії мазі від технології приготування /іг • б/

Варіант виго-І Діаметр зони затриики росту гриба, мм

товлення мазі| лОзз і £./'/С*Г/гіо А 1 О /7 І ^/оссвУцм

1 ' 35,5 + 0,2 2 35,0 + 0,3 - 3 35,0 + 0,2 4 34,5 + 0,4 43.5 і 0,4 43.0 + 0.3 43.5 і 0.2 43.0 + 0,2

■ Вззультати свідчать про те; що всі зразки мали приблизно ~ однакову протигрибкову активність.

Вивільнення сечовини та димедролу не залежать від порядку введення цих інгредієнтів в мазеву основу.

. Швидкість перемішування також не мала помітного впливу на розчинність компонентів, усі речовини розчинялись протягом 10 хвилин.

На підставі проведених.технологічних та біофармацевтичних досліджень вами запропонована технологічна схема приготування комбінованої мазі /рс. І/.

2. Вивчення структурно-механічних властивостей мазі "Катав і од"

Більшість мазей, які застосовуються у медичнії практиці

• належать до структурованих дисперсних систем з пластично-в'я* зиз-пружними властивостями, що впливають на якість їх намазування, здатність до видавлювання з тубів, фариакокінетику та терапевтичну ефективність.. .

. . Структурно-механічні властивості мазі "Еатавіол" та основи, на якій виготовлена мазь; визначали за допомогою ротаційного віскозиметра "Реотест-2" при температурах 20°С та 34°С в

діапазоні швидкостей зрушення від 1,5 до 1312 с-*.

. .Консистенцію мазі та мазевої, основи оцінювали на підставі реограм текучості, які відібражали залежність величини ефективної в'язкості та дотичної напруги від швидкості зсуву. Геограми текучості мазі та її основи наведені на рис. 2.

Побудовані криві текучості систем свідчать про те, що їх

текучість починалася після.деякої прикладеної механічної нап-. руги, яка потрібна для розриву елементів структури. Дотична напруга‘повільно зростала ів збільшенням швидкості деформації до пеіної величина. Ділянка прямої реограии вказує на повне

Віс. І. Технологічна схема виробництва багатокомпонентної мазі "ІЬтавіол" ■

ІСО 200 300 400 Гг, Па

Рис. 2. Геограми текучості назі "Катавіол" та основи при топлена турі 20°С І - мазь, 2 - основа •

"руйнування структурі, мазі. Під час спаду напруги в'зкість дос-. ліджуваних систем відновлюється. Це підтверджуе наявність плас-пічно-в’язких та тиксотропних властивостей иазі. Характерно, що

■ коди знову спадає напруга зсуву-відновле.ння попередньої структур ря запізнюється. На реограиах крива спадання разок з висхідною кривое утворюють ?петлю гістерезису". Значна площа поверхні "петлі гістерезису" свідчить про достатній ступінь тиксотропності досліджуваної иазі. Тиксотропність зумовлює добре намазування иазі та здатність її до видавлювання з тубів. ..

... -Паралельно вивчали реологічні властивості мазевої основи /рис.. 2/. Значення, реологічних характеристик основи практично не. відрізнялося від таких значень для мазі "Катавіод". Однак,

• відзначався незначний зсувнаправо кривої текучості основи, що свідчить про дещо більшу в'язкість основи у порівнянні зиазЗю. Введення лікарських речовин, в.основу у вигляді водних розчинів очевидно зменшує.в'язкість мазі«. Порівнюючи реограми текучості основи, та мазі, модна відзначити, що площа поверхні "пеклі гістерезису".мазі трохи більша від площі основи.. Очевидно, введення у. мазеву оонову лікарських речовин: катаміну АБ, сечовини та димедролу збільшує час руйнування та відновлення структури.

. . ..Як видно з рис- 2 криві дотичної напруги, зсуву мазі, та її основи повністю, укладаються у. зону.реологічного оптимуму для гідрофільних иазей« .иеха якого відзначена кривими АБ і ВГ. Це підтверджує добрі споживчі властивості мазі.

.. .Вивчено .вплив температури на реологічні властивості иазі '.'Катавіод1'- та-її.основи. Підвищення температуря зменшувало ефективну в'язкість, що прводидо до зсуву кривих текучості ліворуч; крімюго спостерігалося зменшення площі поверхні "петлі гістерезису", то свідчить про зменшення піксотроаії системи та більш сильне руйнування структури досліджуваних зразків.

' На підставі проведених досліджень було встановлено, що бага* токомпонентна лазь "Катавіол" належить до дисперсійних систем з коагуляційним типом структур, для яких характерні пружно-в'язко-пластичні властивості. Мазь проявляє достатні) ступінь тиксотропності, що зумовлює зручність і легкість нанесення мазі на Поверхню та добре фасування ІІ в туби або іншу тару.

З*. Розробка методів кількісного аналізу Кількісний аналіз катаміну АБ проводили методой УФ-спектрос-копії на спектрофотометрі при довжині хвилі 263 нм в 'кюветі з то» вщиною шару І см. Основа та сечовина не мали вбирання в цій обла-ті, тому не заважали визначенню. Димедрол має 2 максимуму погли-:ення при довжині хвилі 253 нм та 258 нм і тону заважає визначен-:ю катаміну АБ. З цієї причини його відділяли від катаміну АБ ляхом кип'ятіння з розведеною хлористоводневою кислотою /відбудеться процес гідролізу з утворенням осаду беязгідролу/.

Для кількісного визначення сечовини запропоновано спектрофо-"оиетричний метод, який базується на одержанні жовто-зеленого забарвлення при взаємодії сечовини з л-диметиламінобензальдегідом у оіслому середовищі та наявності мінімуму поглинення при довжині знлі 420 нм. Основа, димедрол та катамін АБ не мали поглинення в [ієї області і тому не заважали визначенню речовини. '

Кількість димедролу в чазі теж визначається спектро^отометри-інии методом. Оптична густина вимірюється при довжині хвилі 253 ш. Основа та сечовина не мають поглинення в цієї області. Бнзна-іенню заважає катамін АЕ. ТЬму його слід відділяти від димедролу аляхом осадження комплексним роданідом цинку.

Таким чином, спектро;-отонетрнчнип метод дозволяє кількісно визначити складові компоненти і'азі "Катавіол" з налепноо точністю.

Експериментально встановлений строк придатності мазі "Катаві-зл" CK.4a7.ac два роки /період спостереження/.

4; Біологічні властивості uasi "Катавіол” * -

Ь дослідах i*v vitro антииікотичну активність uasi досліджували на 4 штаиах патогених грибів з використанням агарізованого середовища Сабуро з иікробнии навантаженняи 500 тисяч в І ил /иетод "колодязів"/.

• Як витікає з результатів дослідження, наведених в табл. 7, ііазь "Катавіол" иає виражену антииікотичну активність відносно усіх досліджених штаиів грибів при діаиетрі зон затримки росоу вікроорганізиів, який коливається від 35,0 І 0,3 до 43,0 І 0,3 uu,

, Таблиця 7

Антииікотична актавність иазі "Катавіол" та иазей

порівняння /л.« 6/ '

' ■""! Діаметр зони затримки росту гриба, uu

• Мазь - CaWiia. j£pictw-VY\opWjtowj fticrosporuv* JTricV\opUjtov\

I аЛ$>\сДл\& j jLocc.os4w\ j j r4ferw.w\.

"Катавіол" 35,0*0,3 43,0 І 0,3 41,0 І 0,3 40,5 *0,2

"Ііікозолон" 16,5 І 0,2 26,5 - 0,2 16,0 І 0,3 33,0 * 0,4

"Ундецин" 21,5 І.0,2 22,5 І 0,2 24,0 * 0,3 24,5 - 0,2

Декаиінова 15,0 І 0,4 10,5*0,2 О О

Мазь "Мікозолон" теж виявляла фунгіцидну актавність, але її актавність відносно грибів Ca*o/i'cta a-l®>ic.av\s, tptctai'mopkjton. jlocc-osuwv та Ulc-rosportinv ciwis була вдвоє нища. Актавність мазі "Мікозолон" ДО lriol\Opl»jton Гчв,Гцт була досить високою /33,0 * 0,4 uu/, проте, вона не перевищувала зону затриики росту иазі. "Катавіол", яка складала 40,5 * 0,2 ми.

Протигрибкова дія иазі "Катавіол" на усі досліджені штаии rjv.6is перевищувала иазь "Ундецкн" у 1,5-1,9 разів.

Декаиінова иазь зовсіи не затрииувала ріст (Aicrosporwwv сдліс та TridiOpU'jtoi* ги.ї.ги.т. Відносно Сіио(іо(а alticans її активність була в 2,6 раза, а підносно Cpickrmopkjto* jLoc.cosum

- 21 - .

в 4 рази ницої в порівнянні з иазза "Катавіол". -----

Таким чином, мазь "Катавіол" виявляла у 1,2-4 рази більш високу фунгіцидну активність ніж мазі порівняння.

В дослідах m vivo актавність иазі "Катавіол" визначалась на моделі експериментальної мікроспорії морських свинок, заражених шляхом втирання культури гриба Hicro-spomw c.*nis в ділянку шкірі»3x4 см бокової поверхні тулуба.

Лікувальну дію мазей оцінювали шляхом порівняння мазей /їйта-віол", "Мікозолон" та "Ундецин"/ за слідуючими показниками: швидкість регресування клінічних проявлень дерматомікозу, розмір площі ураженої шкіри, мікроскопічний контроль та виділення культурі гріба шляхом посіву патологічного матеріалу на середовище Сзбуро. Дослідження показали, що мазь "Катавіол" спричиняла регрес клінічних проявлень мікроспорії у більш короткі строки ніж-препарата порівняння. Повне видуження тварин спостерігалось протягом 14 діб. Мазь "Мікозолон" викликала ліквідацію процесу на 21 день, а иазь "Ундецин" за цей відрізок часу повністю не вилікувала тварин.

Згідно класифікації К.ІГ.Сидорова мазь "їйтавіол" можна віднести до мало токсичних препаратів. ЛД^ = 1490 /910-2700/ мг/кг при внутріиньошлунковоиу введенні мазі пацюкам. Мазь "й'тавїол" не проявляє подразнювальної та алергізіруючої дії. ■

■ шсновки ,

1. Розроблені склад та технслогія комбінованої мазі "Ката-' гіол” для лікування дерматомікозів. До складу йозі входять: протигрибкова речовина катгмін АБ, сечовина, яка проявляв кератолітичну дію і підзгщув егидкість всмоктування, і анткгіста— пінна речовина димедрол /гриби можуть бути причиною алергічних ГЄйКЦІЛ/.

2. ).кя попере^;:спня розкладу- сечовини та димедролу запропо-

- 22 -

кований стабілізатор - цитратно-фосфатний буфер.

*3. Біофармацевтичними дослідженнями підтверджений вплив природи мазевої основи на кінетику вивільнення лікарських речовин. Найбільш інтенсивне вивільнення катаміну АБ, сечовини та димедролу забезпечували гідрофільні основи. Кращою була основа, до •складу якої входили поліетиленоксид 400, вода очищена та аеросил.

' 4. Розроблена технологічна схема виробництва мазі "Катавіол",

що базується на даних біофармацевтичних досліджень. '

' 5. Встановлено, що добре намазування та здатність до фасуван-

ня мазі "Катавіол" зумовлюють її пластично-в'язкі та тиксотропні властивості.

6. Розроблені методи якісного аналізу складових лікарських

■ речовин комбінованої мазі "Катавіол". Опрацьована спектрофотометрична методика кількісного аналізу інгредієнтів мазі.

7. ВиЕчена стабільність мазі в процесі зберігання, а такої антимікотичних, дифузійних та структурно-механічних її властаво-

• стей. На підставі одержаних результатів досліднення, визначений строк придатності мазі "Катавіол", який складас два роки.

8. Вивчена .антимікотична активність мазі "Катавіол" відпові-

дно до 4 штамів грібів: дрікджеподібного гриба Са.у«Ыа. аі1ісал*5 та грибів-дерматофітів: са-иій, ТНсЬорІ^ои ги&сит, £р

£Іоссо$иі*. Пазь "Катавіол" за своєю активністю значно перевищує препарати порівняння - мазі декамінову, "Ундецин",

. "II і ко зо лон".

9. ^зроблена нормативно-технічна документація - лабораторний регламент та Т&С - на мазь "Катавіол".

Основний зміст роботи викладений в публікаціях:

' . І.Лалссва О.Л., Гунько В.Г., Перцев І.М. До питання створення комбінованого препарату з протигрибковою та кератолітичною дією//

Фариац. лурн,- 1993.-Л I.-С. 79-81 . ......

2. Халєева О.Л., Перцев 1.11., Гуньно В.Г. Спектрофотометричне ви~ значення сечовини в мазі на гідрофільній основі//Вісник фаріації.

- 1994.- М 1-г.-С. 67-68

3; Халєєва О.Л.1, Перцев І.Н., Дикий І.Л. До питання створення лікарського препарату протигрибкової дії//Фармац.журн.- 1994.- 1 4.

- С. €3-28 '

4. Халєева О.Л.; Періев 1,11., Дикий І.Л. Розробка складу та дос-

лідження «азі з антамікотичнос активністю. Повідомлення І. Вибір лікарської субстанції та мазевої основи//Фармац.журн,- 1995.- ІЗ. -С. 87-90 .

5. Халсєва О.Л., Перцев І.М., Дикий І.Л. Вззробка складу та дос-лідяення мазі з антимікотичною активністю. Повідомлення II. Обг« рунтування складу комбінованої иазі//Фаріац.журн.- 1995.-.*4.--С. 61-63

6. Розробка складу та технології комбінованої мазі з антииікотич-нои дісп/О.Л.ХалєєЕа, 1.М.Перцев, В.Г.Гунько та ін.//Вісник фармації.- 1995.- .13-4.- С. 78-81

Халеева Е.Л. "Разработка состава, технологии и методов оценки качества комбинированной мази с антамикотическин действием".

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств; Украинская фармацевтическая акадеиия, Харьков, 1997 г. ' Диссертацией является рукопись.

В диссертации разработаны научно обоснованный состав; технология и методы анализа ингредиентов комбинированной мази с анти-микотическим действием, изучены стабильность, специфическая ак-тпгность и токсичность мази. '

Ehaleeva В.1. "Study of composition and technology ointment with fungicidal action

The thesis for Ph.D. in Pharmacy on speciality 15.00.01,-technology of Drugs. Ukrainian Academy of Pharmacy¿Kharkiv,1997.

The thesis is a manuscript.

Optimum composition,thechnology and methods of quantitative determination drugs of ointment have been established. Pharmacological activity and harmless of ointment have been 'studied.

Ключові слова: иазь з антимікотичною дією, катамін АБ, сечовина, димедрол, гідрофільна основа, технологія, аналіз, стабільність » фармакологічна активність. '