Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии лекарственных форм бемитила

На правах рукописи

Ковшова Наталья Владимировна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ БЕМИТИЛА

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Ф

ПК В

Москва-2009 г

003459414

Диссертационная работа выполнена на кафедре общей фармацевтической и биомедицинской технологии Российского университета дружбы народов.

Научный руководитель:

Кандидат фармацевтических наук, доцент

Суслина Светлана Николаевна

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук, профессор

Даргаева Тамара Дирижаповна

Кандидат биологических наук, доцент

Калмыкова Татьяна Петровна

Ведущая организация:

Самарский государственный медицинский университет

Защита состоится «09» февраля 2009 г в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук

Актуальность темы

В последние годы во всем мире значительно увеличилось число промышленных предприятий, количество транспорта на улицах города, возросли темпы урбанизации, что привело к ухудшению экологической обстановки, к появлению так называемых «болезней цивилизации». Как следствие этого наблюдается увеличение числа людей, страдающих от гипоксии, астении, а также лиц, у которых понижена сопротивляемость физическим нагрузкам. Спектр состояний, при которых наблюдаются указанные патологии, весьма широк. Для лечения этих заболеваний используются препараты актопротекторной группы, которые оказывают антигипоксическое, психостимулирующее, анксиолитическое, антиастеническое действие, повышают устойчивость органов и тканей к гипоксии, стимулируют функции головного мозга, психическую и физическую активность, работоспособность при физических нагрузках, процессы физической выносливости, повышают уровень побуждений, нормализуют внимание. Психотропная активность проявляется в психостимулирующем и транквилизирующем действии. При пограничных нервно-психических расстройствах психостимулирующий эффект выражается в улучшении самочувствия и настроения, транквилизирующий - в уменьшении тревоги и эмоционального напряжения.

В настоящее время в качестве базового фармакологического средства с высокой актопротекторной активностью рассматривается препарат бемитил, производства АО «Киевский витаминный завод». В связи с этим актуальной задачей является создание отечественной лекарственной формы бемитила.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является разработка научно-обоснованных составов, технологий получения и методов стандартизации капсул и таблеток бемитила.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

изучить физико-химические, структурно-механические и технологические свойства субстанции бемитила и вспомогательных веществ;

на основании проведенных исследований обосновать и разработать состав капсул и таблеток бемитила;

разработать методики качественного и количественного анализа капсул и таблеток бемитила;

изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственного вещества из разработанных капсул и таблеток и установить влияние вспомогательных веществ на этот процесс;

исследовать стабильность капсул и таблеток бемитила в процессе хранения для обоснования сроков годности;

на основании полученных результатов разработать проекты ФСП и составить лабораторные регламенты на капсулы и таблетки бемитила;

провести биофармацевтическое изучение капсул и таблеток бемитила.

Научная новизна исследования

На основании экспериментального изучения технологических и физико-химических свойств бемитила, а также вспомогательных веществ, используемых в работе, впервые разработаны состав и технология получения лекарственной формы - капсулы бемитила.

Разработан принципиально новый состав и предложена новая технология получения таблеток бемитила методом прямого прессования, отвечающих современным нормам качества.

Модифицированы методики стандартизации бемитила в лекарственных формах капсулах и таблетках и определены их метрологические характеристики.

Проведение теста «Растворение» показало характер влияния вспомогательных веществ на профиль высвобождения бемитила из лекарственных форм.

На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия Опадрай и технология его нанесения, с целью получения таблеток бемитила, обладающих приемлемыми органолептическими свойствами.

Биофармацевтические исследования разработанных «Бемитил, капсулы 125 мг и 250 мг» и «Бемитил, таблетки покрытые оболочкой 125 мг и 250 мг», показали, что они не уступают по своим параметрам препарату сравнения.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

- Проект ФСП на «Бемитил, капсулы 125 мг и 250 мг»;

- Проект ФСП на «Бемитил, таблетки покрытые оболочкой, 125 мг и 250 мг»;

- Лабораторный регламент на производство «Бемитил, капсулы 125 мг и 250 мг» ООО «Анкитафарм»

- Лабораторный регламент на производство «Бемитил, таблетки покрытые оболочкой 125 мг и 250 мг» ООО «Анкитафарм»

Основные положения, выносимые на защиту

- результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации отечественных «Бемитил, капсулы 125 мг и 250 мг» и «Бемитил, таблетки покрытые оболочкой, 125 мг и 250 мг»;

- результаты исследования по технологическим параметрам субстанции бемитила и вспомогательных веществ, масс для капсулирования и таблетирования и полученных лекарственных форм;

- результаты контроля качества разработанных лекарственных форм бемитила;

- результаты изучения профилей растворения бемитила из разработанных лекарственных форм в сравнении с импортным аналогом;

- результаты сравнительного биофармацевтического изучения разработанных лекарственных форм с импортным аналогом.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация) (Ростов-на-Дону, 2006 г.), на XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007 г.), на конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007 г.), на конференции «Стратегия развития Российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2008 г.).

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований медицинского факультета Российского университета дружбы народов, и является фрагментом исследований кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 149 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 130 источников, в том числе 36 иностранных, приложений. Работа содержит 23 рисунка и 50 таблиц.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.

Первая глава посвящена описанию свойств и механизма действия бемитила, содержит сведения о применении бемитила в лечебной практике и фармакокинетике препарата. В ней также описаны преимущества капсулированных лекарственных форм и обоснован выбор именно этой лекарственной формы для дальнейшей работы.

Во второй главе описаны физико-химические свойства субстанции бемитила, вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии капсул и таблеток, методики проведения исследований.

В главе третьей представлены данные по изучению физико-химических и технологических характеристик объектов исследования. Теоретически и экспериментально обоснован состав и технология получения капсул. Изложены результаты разработки методик качественного и количественного анализа бемитила в разработанных капсулах. Представлено изучение стабильности при определении срока годности разработанных капсул бемитила.

Глава четвертая включает разработку таблетированной лекарственной формы бемитила. Теоретически и экспериментально

обоснован состав и технология получения таблеток методом прямого прессования, а также покрытие полученных таблеток оболочками. Представлены результаты проведенных биофармацевтических исследований, и показано, что разработанный препарат и препарат сравнения имеют сходные параметры высвобождения, всасывания и выведения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Объекты и методы исследования

Объектом исследования служил бемитил (ФС 42-2525-99). В качестве вспомогательных веществ рассматривались: кальция карбонат основой с сорбитом - Formaxx® СаСОз 70 (USP XXVII), лудипресс (ФС 42-8803-05), Маннит - Parteck® М (DC) (USP XXVIII), МКЦ 500 - Microcel® MC 500 (BP 2001, USP XXVIII), Сахароза -Compri Sugar® (BP 2001), таблеттоза 80 (USP XXVIII), капсулак 60 (USP XXVIII), призмалак 40 (USP XXVIII), сферолак 100 (USP XXVIII), сашелак 80 (USP XXVIII), аэросил (ГОСТ 14922-77), магния стеарат (ФС 42-1324-97), опадрай (ФС 42-12351-02), Pharmacoat (ФС 42-13039-04)

Фотографии частиц бемитила и вспомогательных веществ сделаны с помощью микроскопа Nikon LV50i POL и цифровой камеры NIKON DS-2.

Изучение технологических характеристик субстанции, вспомогательных веществ, масс для капсулирования и таблетирования проводили согласно общепринятым методикам.

Исследование распадаемости, прочности на истирание разработанных таблеток проводили согласно требованиям ГФ XI.

Идентификацию бемитила осуществляли методом хроматографии в тонком слое сорбента (ТСХ).

Количественное определение бемитила проводили методом прямой спектрофотометрии при длине волны от 250 до 320 нм.

Высвобождение бемитила из разработанных лекарственных форм изучали на приборе типа «Вращающаяся корзинка» с использованием в качестве среды растворения 0,1М раствора хлористоводородной кислоты, объемом 500 мл, скорость вращения корзинок -100 об/мин.

Статистическая обработка экспериментальных данных проведена в соответствии с требованиями ГФ XI изд., вып. 1 стр. 199.

2. Разработка состава и технологии получения капсул бемитила

Полученные данные о размерах частиц бемитила, их форме и рельефе поверхности (рисунок 1), а также исследование физико-химических и технологических свойств субстанции бемитила показало, что данное лекарственное вещество не может применяться для получения твердых лекарственных форм без добавления вспомогательных веществ (таблица 1).

Рис. 1 Фотография частиц бемитила

Таблица 1

Технологические и физико-химические показатели субстанции

бемитила

Показатель Значение показателя

Форма и размер частиц Бесцветные кристаллы в виде удлиненных призм и их фрагментов

Фракционный состав 0-10 мкм-4,48% 10-50-30,48% 50-100-42,14% 100-250- 17,66% 250-500 - 2,24%

Сыпучесть, г/с 1,67

Угол естественного откоса,0 53,7±1,43

Насыпная плотность, г/см3 0,6196+0,0031

Прессуемость, Н 16,99±0,33

Плотность, г/см3 1,3256+0,0134

Пористость,% 53,2610,24

Влагосодержание, % 2,7

Как видно из представленных данных, выбор вспомогательных веществ должен быть направлен на улучшение сыпучести бемитила.

В современной фармацевтической промышленности широко представлены вспомогательные вещества для капсулирования. Их технологические характеристики представляли интерес для дальнейшей работы. В ходе эксперимента получены моносмеси, содержащие бемитил и вспомогательное вещество в различных соотношениях, и изучены их технологические характеристики (таблица 2).

Таблица 2

Технологические характеристики смеси _бемитил:вспомогательное вещество_

№ опыта Состав Сыпучесть, г/ Насыпная плотность, кг/м3

Цо упл. Упл.

1. Бемитил Капсулак 60 1 : 0,5 3.9±2,3 536,0±1,6 710±1,5

2. Бемитил Капсулак 60 1:1 5,2±3,18 571±1,8 700±2,5

3. Бемитил МКЦ 500 1 : 0,5 3,37 ±1,37 532±1,9 418±1,3

4. Бемитил МКЦ 500 1:1 3,88 ± 1,12 517±1,2 399+2,6

5. Бемитил Сферолак 100 1:0,5 4,83+1,97 644+1,7 736+1,9

6. Бемитил Сферолак 100 1:1 8,98+3,81 663+2,3 772±1,5

7. Бемитил Сашелак 80 1 : 0,5 13,21+2,1 626+1,4 709±1,6

8. Бемитил Сашелак 80 1:1 14,59+1,3 637+1,8 714+1,2

9. Бемитил Призмалак 40 1 : 0,5 11,43+1,07 595+1,3 684±1,4

10. Бемитил Призмалак 40 1 : 1 11,92+1,68 573+1,7 696±1,8

Наилучшие значения сыпучести показали составы с сашелаком 80. Для дальнейшей работы было выбрано соотношение бемитил:сашелак 1: 0,5. В таблице 3 приведены составы капсул бемитила 125 мг и 250 мг.

Таблица 3

Состав капсул бемитила 125 мг и 250 мг_

Наименование ингредиентов Содержание в одной капсуле, мг

Бемитила, в пересчете на сухое 125,0 250,0

вещество

Сашелак 80 65,0 130,0

Аэросил 10,0 20,0

Масса содержимого капсулы 200,0 400,0

Экспериментальные серии капсул были получены на ручной капсулонаполняющей машине Feton international СН 100-1. Для получения капсул бемитила по 125 мг и 250 мг заполняли капсулы размером «2» и «0» соответственно. Технологическая схема производства капсул представлена на рисунке 2.

Расчет содержания бемитила в капсуле ведут с использованием величины оптической плотности раствора PCO бемитила, измеренной в тех же условиях, что и оптическая плотность исследуемого раствора. Возможная систематическая ошибка, обусловленная присутствием вспомогательных веществ в препарате, отсутствует.

Таблица 4

Метрологические характеристики количественного определения бемитила в капсулах методом УФ-спектрофотометрии на модельных смесях препарата.

Взято бемитила, г (т,) Взято плацебо,г Найдено бемитила, г (т2) Найдено бемитила, % Метрологические характеристики (п = 5; Р =95%)

0,5056 0,2985 0,5031 99,506 Х = 100,523 5 = 1,4102 Sx = 0,6306 АХ = 1,7532 Отн. станд. откл 1,40%

0,4993 0,3005 0,5106 102,263

0,4985 0,2991 0,5077 101,846

0,4995 0,3010 0,4978 99,660

0,5004 0,3015 0,4971 99,341

Распадаемость полученных капсул не превышала 4 минут, что полностью соответствует требованиям ГФ XI.

Результаты изучения кинетики процесса растворения бемитила из модельных капсул показали, что за 30 минут в раствор

высвобождается не менее 70 % бемитила, а за 45 минут в раствор переходит не менее 85 % препарата (рис. 3).

ВР. 1.1. Санитарная обработка помещений *— <— ВР. 1. Санитарная обработка производства

ВР. 1.2. Подготовка персонала к работе

ВР. 1.3. Подготовка аппаратуры и оборудования *—

1

Сточные воды |

ВР. 2.1. Прием и распределение сырья 4- <- ВР. 2. Подготовка сырья

ВР. 2.2. Просеивание сырья

Кт - контроль технологический; Кх - контроль химический.

Рис. 2. - Технологическая схема производства капсул бемитила

10

20

30

40

50

60

70

Рис. 3. Профиль высвобождения бемитила из разработанных капсул в течение времени эксперимента

На основании результатов изучения стабильности при хранении установлен срок годности капсул - 2 года в упаковке, предусмотренной проектом нормативной документации. Исследована сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность разработанных капсул бемитила и таблеток бемитила (Украина), 125 мг и 250 мг, соответственно. Установлено, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения бемитила для обоих препаратов одинаковы. Сравниваемые лекарственные формы бемитила биоэквивалентны.

Рис. 4. Изменение концентраций бемитила в плазме крови собаки после однократного введения тест и референс таблеток бемитила

300-,

час

Полученные экспериментальные данные заложены в основу проекта фармакопейной статьи предприятия «Бемитил, капсулы 125 мг и 250 мг»

3. Разработка состава и технологии получения таблеток бемитила

Для получения таблеток бемитила был выбран метод прямого прессования как наиболее современный и перспективный.

Таблеточную массу оценивали по показателям - сыпучесть, угол естественного откоса, насыпная масса, прессуемость, а ядер таблеток - прочность, истираемость, распадаемость (таблица 5 и 6).

Для дальнейших исследований нами выбран лудипресс, который значительно увеличил сыпучесть таблеточной массы. Кроме того, лудипресс обладает высокой прессуемостью, что позволяет использовать его в технологии прямого прессования. Давление прессования оказывает первостепенное влияние на механическую прочность таблеток, а, следовательно, и на время распадаемости таблеток. Был исследован диапазон давления прессования от 50 до 250 МПа. На рисунках 5 и 6 представлены зависимости этих характеристик от давления прессования.

' 5

/

/4

*

/

Л ы

¿т

А

У

200 250

Дзелени« прессования. МПа

50 ЮО 150 200

Давление прессования, МПа

Рис. 5 Влияние давления прессования Рис. 6. Влияние давления прессования на распадаемость таблеток бемитила на механическую прочность таблеток

бемитила

Технологические характеристики масс для таблетирования

№ опыта Характеристики таблеточной массы

Состав Сыпучесть, г/с Угол есте-ственного откоса,0 Насыпная плотность, кг/м3 Кпр.

упл. аэр.

1 2 3 4 5 6 7

I. Бемитил 125 мг Кальция карбонат Основой с сорбитом 50,0 мг 1,71 ±0,29 41,7 ± 1,5 603,6 ± 1,4 485,3 ± 2,6 0,854

2. Бемитил 125 мг Кальция карбонат Основой с сорбитом 75,0мг 3,09 ± 1,89 34,3 ± 1,2 777,1 ±9,0 562,8 ± 4,6 0,905

3. Бемитил 125 мг Кальция карбонат Основой с сорбитом 100,0мг 4,47± 0,19 31,3 ± 1,0 801,2 ±4,0 616,6 ±3,6 0,890

4. Бемитил 125 мг Маннитдля прямого прессования 50, мг 2,71 ±0,29 32,3 ± 1,2 557,3 ± 4,6 449,4 ± 4,5 0,733

5. Бемитил 125 мг Маннит для прямого прессования 75,0 мг 3,75 ±0,17 31,3 ± 1,2 541,2 ± 1,0 409,8 ±2,0 0,719

6. Бемитил 125 мг Маннит для прямого прессования 100,0 мг 4,84± 0,19 30,0 ± 1,0 482,0 ± 2,0 369,7 ± 2,9 0,717

7. Бемитил 125 мг МКЦ 500 50,0 мг 1,45± 0,31 41,7 ±3,5 476,3 ± 2,5 332,9 ± 4,7 0,753

8. Бемитил 125 мг МКЦ 500 75,0 мг 2,39 ±0,15 40,7 ± 0,6 501,8 ±3,7 322,4 ± 1,1 0,751

Таблица 5 (продолжение)

9. Бемитил МКЦ 500 125 мг 100,0 мг 3,74 ±0,15 40,3 ± 0,6 506,7 ± 0,7 314,0 ±2,6 0,770

10. Бемитил Таблеттоза 80 125 мг 50, 0 мг 3,24± 0,26 31,0± 1,0 552,3± 1,2 469,1 ±3,4 0,774

11. Бемитил Таблеттоза 80 125 мг 75,0 мг 4,22 ± 1,5 30,7 ± 1,2 549,1± 4,0 465,9 ± 3,4 0,772

12. Бемитил Таблеттоза 80 125 мг 100,0 мг 5,82 ± 0,24 30,5 ± 1,2 533,2 ± 2,8 441,4 ± 1,7 0,760

13. Бемитил Сахароза прессуемая 125 мг 50, 0 мг 2,51 ±0,27 38,3 ± 0,6 621,1 ± 1,2 465,2 ± 1,0 0,784

14. Бемитил Сахароза прессуемая 125 мг 75,0 мг 3,80 ±0,15 35,0 ± 1,0 712,3 ±7,7 501,7 ±0,6 0,773

15. Бемитил Сахароза прессуемая 125 мг 100,0 мг 4,50 ±0,15 34,3 ± 0,6 758,4 ± 1,9 547,1 ±4,5 0,773

16. Бемитил Лудипресс 125 мг 25,0 мг 10,34 ±0,11 42,3 ± 2,5 523,5 ± 2,7 462,4 ±2,1 0,748

17. Бемитил Лудипресс 125 мг 50,0 мг 10,99 ±0,12 41,0 ±5,0 473,7 ± 1,3 460,1 ±5,3 0,750

18. Бемитил Лудипресс 125 мг 75,0 мг 11,11 ±0,08 39,0 ±5,0 483,7 ± 1,3 460,1 ±5,3 0,753

19. Бемитил Лудипресс 125 мг 100,0 мг 11,67 ±0,05 38,0 ±3,0 576,5 ±2,5 501,4 ±3,1 0,758

20. Бемитил Лудипресс 125 мг 125,0 мг 12,66 ± 0,03 37,0 ±3,5 636,5 ±2,5 586,4 ±3,1 0,763

Технологические характеристики таблеток модельных составов бемитила

№ состава Прочность, Н Истираемость, % Распаадаемость, мин

1 2 3 4

1. 14,19 ±3,12 2,7 16,2 ± 1,6

2. 20,54 ± 1,19 2„3 16,1 ± 1,8

3. 25,12 ±4,21 1,1 14,5 ±3,3

4. 10,22 ± 1,19 2,5 17,1 ± 1,7

5. 15,98 ±4,21 2,9 16,9 ± 1,4

6. 21,13 ±2,28 2,7 16,6 ± 1,8

7. 59,45± 3,79 2,3 16,9 ± 1,8

8. 60,07 ±5,15 2,1 17,5 ± 1,5

9. 63,58 ± 1,19 0,5 17,1 ± 1,6

10. 33,11 ± 1,14 2,3 18,2 ± 1,8

№ состава Прочность, Н Истираемость, % Распадаемость, мин

1 2 3 4

11. 35,54 ±2,21 2,1 18,1 ± 1,4

12. 38,90 ± 1,33 1,9 18,2 ± 1,6

13. 35,23 ±2,15 1,6 17,1 ± 1,8

14. 32,14 ±3,06 1,4 16,6 ± 1,6

15. 33,09 ±2,11 0,7 16,9 ±2,8

16. 48,21 ±2,08 2,0 7,9 ± 2,0

17. 50,07 ± 1,21 1,3 7,5 ± 2,5

18. 61,07 ± 1,51 0,9 7,3 ±2,1

19. 72,51 ±2,34 0,8 7,2 ± 1,6

20. 73,51 ±2,64 0,8 6,9 ± 1,7

Поскольку бемитил обладает неприятным горьким вкусом, было принято решение покрыть таблетки оболочкой с целью коррекции органолептических свойств. Для покрытия модельных таблеток бемитила пленочными оболочками нами выбраны Опадрай и РЬагтасоа!. Изучены профили высвобождения бемитила из модельных таблеток с покрытиями Опадрай и РИагтасоа!.

Рисунок 7. Высвобождение бемитила из

модельных таблеток 0,125 г. Покрытие РЬагшасоа!. Время нанесения -10 минут

Рисунок 8. Высвобождение бемитила модельных 0,250 г. Опадрай.

из

таблеток Покрытие Время

нанесения покрытия -10 минут

время (ми

На основании анализа полученных результатов предложен состав таблеток бемитила, покрытых оболочкой 125 мг и 250 мг, позволяющий получить лекарственную форму стабильного качества. Состав на одну таблетку:

Бемитил - 0,125 г или 0,250 г

Лудипресс - 0,065 г или 0,130 г

Магния стеарат - 0,010 гили 0,020 г

Опадрай - до получения таблетки с

оболочкой массой 0, 205 г и 0,410 г

Процесс получения таблеток представлен на рис. 9.

ВР. 1.1. Санитарная обработка помещений

ВР. 1.2. Подготовка персонала к работе

ВР. 1.3. Подготовка аппаратуры и оборудования

ВР. 1. Санитарная обработка

производства

i—

Сточные воды

ВР. 2.1. Прием и распределение сырья «— ВР. 2. Подготовка сырья

ВР. 2.2. Просеивание сырья

ТП. 3.1. Смешивание сырья *— ТП. 3. Получение массы для таблетирования

Кт, Кх

ТП. 3.2. Опудривание •—

Потери

ТП.4.1. Таблетирование и обеспыливание

ТП.4.2. Переработка некондиционных таблеток

УМО. 5.1. Фасовка в контурно-ячейковую упаковку

ТП. 4. Кт, Кх Таблетирование

1

Потери

ТП. 5. Кт, Кх Покрытие ядер оболочкой

1 . Потери | ■

УМО. 5. Кт, Кх Фасовка и упаковка

Таблетки, используемые для регенерации_

На склад

готовой

продукции

Потери

Кт-, Кх-, Км- соответственно технологический, химический и микробиологический контроль.

Рис. 9. - Технологическая схема производства таблеток бемитила, покрытых оболочкой

Сравнительный анализ кинетики выделения бемитила в среду растворения показал, что высвобождение бемитила из разработанных таблеток и таблеток сравнения в среду 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты составляет 95% бемитила в течение часа растворения. Таким образом, можно сделать вывод, что разработанные таблетки, покрытые данными оболочками, будут обеспечивать равномерное высвобождение бемитила, поддерживая в организме терапевтическую концентрацию препарата. Полученные нами профили растворения разработанных таблеток бемитила и препарата сравнения доказывают их фармацевтическую эквивалентность.

Рисунок 10. - Профиль высвобождения бемитила из разработанных таблеток в течение времени эксперимента

Согласно разработанной технологической схемы и лабораторного регламента на производство бемитила таблетки, покрытые оболочкой, 125 мг и 250 мг, нами изготовлены экспериментальные серии таблеток, стандартизацию которых проводили по следующим показателям: внешний вид таблеток, подлинность, средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток, растворение, определение содержания бемитила в таблетках, микробиологическая чистота таблеток.

Изучение стабильности препарата бемитил таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г и 0,250 г в контурно-ячейковой упаковке позволили установить срок годности равный двум годам. На

основании проведенных исследований составлен проект ФСП на таблетки «Бемитил таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г и 0,250 г». Исследована сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность разработанных таблеток бемитила и препарата сравнения (таблетки бемитила производства АО «Киевский витаминный завод») 125 г и 250 мг соответственно.

300 -

100 50

и i

/

\ \ \

Референс Ь— Тест

i

Рис. 11. Усредненные кривые изменения концентраций бемитила в плазме крови собак после однократного введения 250 мг Тест и Референс препаратов (n=12; x±SD)

Установлено, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения бемитила для обоих препаратов одинаковы. Сравниваемые лекарственные формы бемитила биоэквивалентны.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведено исследование физико-химических, технологических и структурно-механических свойств бемитила и современных вспомогательных веществ, используемых в работе. Полученные данные позволили разработать составы капсулированных и таблетированных лекарственных форм бемитила.

2. Разработаны методики стандартизации бемитила в разработанных капсулах и таблетках методом прямой

спектрофотометрии. Определены метрологические

характеристики методик.

3. Изучены профили высвобождения «in vitro» бемитила из капсул и таблеток. Установлено, что количество высвободившегося бемитила из разработанных капсул и таблеток, покрытых оболочкой, соответствует требованиям ОФС «Растворение».

4. В результате исследования стабильности лекарственных препаратов бемитила установлены сроки годности для капсул и таблеток - два года. На основании полученных результатов разработаны проекты ФСП и составлены лабораторные регламенты на лекарственные формы бемитила капсулы и таблетки.

5. По данным биофармацевтического исследования, разработанные лекарственные формы бемитила биоэквивалентны препарату сравнения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Биофармацевтическая и фармакокинетическая оценка лекарственной формы актопротекторного действия. / Лапшина Н.В., Алексеев К.В., Орехов С.Н., Суслина С.Н. // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. Серия медицина. Специальность «Фармация». - 2004 - № 4 - С.203-208.

2. Лапшина Н.В., Алексеев К.В., Суслина С.Н., Зимина И.А. Разработка норм качества таблеток бемитила. / Материалы научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)». - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 93.

3. Лапшина Н.В., Суслина С.Н., Зимина И.А., Алексеев К.В. Подбор вспомогательных веществ при разработке таблеток бемитила. / Материалы научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)». -Ростов-на-Дону, 2006. - С. 93-94.

4. Лапшина Н.В., Алексеев К.В., Суслина С.Н., Зимина И.А. Разработка теста «Растворение» для лекарственной формы актопротекторного действия. /Материалы научно-практической

конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)». - Ростов-на-Дону, 2006. - С.94.

5. Лапшина Н.В., Зимина И.А., Алексеев К.В., Суслина С.Н. Разработка норм качества капсул бемитила. / Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XIV Российского национального конгресса. - М., 2007 - С. 839.

6. Лапшина Н.В., Алексеев К.В., Зимина И.А., Суслина С.Н. Разработка состава, технологии и стандартизации капсул бемитила. / Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Выпуск 62. - Пятигорск, 2007. -С.180-181.

7. Алексеев К.В., Блынская Е.В., Сульдин A.C., Машутин А.Б., Алексеева С.К., Суслина С.Н., Шендера О.М., Ковшова Н.В. Сравнительное изучение вспомогательных веществ, применяемых при капсулировании. / Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса. -М., 2008.-С. 130-132

8. Алексеев К.В., Блынская Е.В., Сульдин A.C., Алексеева С.К., Машутин А.Б., Сизяков С.А., Дитковская А.Г., Ковшова Н.В., Шендера О.М. Технологические аспекты разработки твердых лекарственных форм методом прямого прессования / Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса. - М., 2008 - С. 132-134.

Заказ №216/12/08 Подписано в печать 26.12.2008 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таН: info@cfr.ru

В последние годы во всем мире значительно увеличилось число промышленных предприятий, количество транспорта на улицах города, возросли темпы урбанизации. Это, в свою очередь, приводит к ухудшению экологической обстановки, к появлению так называемых «болезней цивилизации». Как следствие этого наблюдается увеличение числа людей, страдающих от гипоксии, астении, а также лиц, у которых понижена сопротивляемость физическим нагрузкам. Спектр состояний, при которых наблюдаются указанные патологии, весьма широк. Для лечения этих заболеваний используются препараты актопротекторной группы, которые оказывают антигипоксическое, психостимулирующее, анксиолитическое, антиастеническое действие, повышают устойчивость органов и тканей к гипоксии, стимулируют функции головного мозга, психическую и физическую активность, работоспособность при физических нагрузках, процессы физической выносливости, повышают уровень побуждений, нормализуют внимание. Психотропная активность проявляется в психостимулирующем и транквилизирующем действии. При пограничных нервно-психических расстройствах психостимулирующий эффект выражается в улучшении самочувствия и настроения, транквилизирующий - в уменьшении тревоги и эмоционального напряжения.

В настоящее время в качестве базового фармакологического средства с высокой актопротекторной активностью рассматривается препарат бемитил.

Этот препарат не является недавно синтезированным веществом, более 15 лет назад он был разработан и выпускался ООО «Киевский витаминный завод» на Украине. Но поскольку данный препарат создавался только для военного ведомства, информация о нем не была доведена до провизоров, врачей и широкого круга потребителей, не использовались никакие приемы для его продвижения на фармацевтический рынок. В настоящее время препарат бемитил не выпускается, и перед российской фармацевтической промышленностью стоит вопрос о создании отечественной лекарственной формы бемитила.

Работа имеет прикладной характер и направлена на решение актуальной проблемы фармации и медицины - создание оптимальных составов лекарственных форм бемитила, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением действующих веществ.

Цель исследования: разработка научно-обоснованных составов, технологий получения и методов стандартизации капсул и таблеток бемитила.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. изучить физико-химические, структурно-механические и технологические свойства субстанции бемитила и вспомогательных веществ;

2. на основании проведенных исследований обосновать и разработать состав капсул и таблеток бемитила;

3. разработать методики качественного и количественного анализа капсул и таблеток бемитила;

4. изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственного вещества из разработанных капсул и таблеток и установить влияние вспомогательных веществ на этот процесс;

5. исследовать стабильность капсул и таблеток бемитила в процессе хранения для обоснования сроков годности;

6. на основании полученных результатов разработать проекты ФСП и составить лабораторные регламенты на капсулы и таблетки бемитила;

7. провести биофармацевтическое изучение капсул и таблеток бемитила. Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. На основании экспериментального изучения технологических и физико-химических свойств бемитила, а также вспомогательных веществ, используемых в работе, впервые разработаны состав и технология получения лекарственной формы — капсулы бемитила.

Разработан принципиально новый состав и предложена новая технология получения таблеток бемитила методом прямого прессования, отвечающих современным нормам качества.

Модифицированы методики стандартизации бемитила в лекарственных формах капсулах и таблетках и определены их метрологические характеристики.

Проведение теста «Растворение» показало характер влияния вспомогательных веществ на профиль высвобождения бемитила из лекарственных форм.

На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия Опадрай и технология его нанесения с целью получения таблеток бемитила, обладающих приемлемыми органолептическими свойствами.

Биофармацевтические исследования разработанных «Бемитил, капсулы 125 мг и 250 мг» и «Бемитил, таблетки покрытые оболочкой 125 мг и 250 мг», показали, что они не уступают по своим параметрам препарату сравнения.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

- Состав и методики стандартизации таблеток бемитила покрытые оболочкой (проект ФСП на «Бемитил, таблетки покрытые оболочкой 125 мг и 250 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации капсул бемитила (проект ФСП на «Бемитил, капсулы 125 мг и 250 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Технология получения «Бемитил, капсулы 125 мг и 250 мг» и «Бемитил, таблетки покрытые оболочкой, 125 мг и 250 мг» (Лабораторные регламенты на производство ООО «Анкитафарм»).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения и стандартизации отечественных «Еемитил, капсулы 125 мг и 250 мг» и «Бемитил, таблетки покрытые оболочкой, 125 мг и 250 мг»;

- результаты исследования по технологическим параметрам субстанции бемитила и вспомогательных веществ, масс для капсулирования и таблетирования и полученных лекарственных форм;

- результаты контроля качества разработанных лекарственных форм бемитила;

- результаты изучения профилей растворения бемитила из разработанных лекарственных форм в сравнении с импортным аналогом;

- результаты сравнительного биофармацевтического изучения разработанных лекарственных форм с импортным аналогом.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация) (Ростов-на-Дону, 2006 г.), на XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007 г.), на конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007 г.), на конференции «Стратегия развития Российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований МФ Российского Университета Дружбы Народов и является фрагментом исследований кафедры общей фармацевтической технологии и биомедицинской технологии.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 50 таблицами и 23 рисунками. Библиографический указатель включает 130 источников, из них 36 на иностранных языках.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведено исследование физико-химических, технологических и структурно-механических свойств бемитила и современных вспомогательных веществ, используемых в работе. Полученные данные позволили разработать составы капсулированных и таблетированных лекарственных форм бемитила.

2. Разработаны методики стандартизации бемитила в разработанных капсулах и таблетках методом прямой спектрофотометрии. Определены метрологические характеристики методик.

3. Изучены профили высвобождения «in vitro» бемитила из капсул и таблеток. Установлено, что количество высвободившегося бемитила из разработанных капсул и таблеток, покрытых оболочкой, соответствует требованиям ОФС «Растворение».

4. В результате исследования стабильности лекарственных препаратов бемитила установлены сроки годности для капсул и таблеток — два года. На основании полученных результатов разработаны проекты ФСП и составлены лабораторные регламенты на лекарственные формы бемитила капсулы и таблетки.

5. По данным биофармацевтического исследования, разработанные лекарственные формы бемитила биоэквивалентны препарату сравнения.