Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Модификация ноотропного действия пирацетама фенибутом, беметилом и сиднокарбом

На правах рукописи

КИМ

Алексей Евгеньевич

МОДИФИКАЦИЯ НООТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ ПИРАЦЕТАМА ФЕНИБУТОМ, БЕМЕТИЛОМ И СИДНОКАРБОМ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ЗАО "Антивирал" и Военно-медицинской академии.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Шустов Евгений Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Лосев Николай Андреевич доктор медицинских наук профессор Дьячук Георгий Иванович

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская химико-фармацевтичсская академии

Защита диссертации состоится " 2| " 200^".

в " {"{. часов на заседании диссертационного совета Д 208.030.01 при Институте токсикологии МЗ РФ (193019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института токсикологии МЗ РФ.

Автореферат разослан

18

но.

2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук профессор

Саватеева Т. Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Динамика современной демографической ситуации в мире характеризуется так называемым "феноменом постаревшего общества" (Rao М.,1992), для населения которого характерен комплекс состояний или хронических заболеваний, сопровождающихся снижением функциональных возможностей ЦНС. Астенические, астено-депрессивные, астено-ипохондрические, инволюционные состояния, атеросклероз сосудов, диабетическая, гипертоническая, и дисциркуляторная энцефалопатии, хронические интоксикации (в том числе алкоголем), психоорганический синдром, связанный с черепно-мозговыми травмами, острыми нарушениями мозгового кровообращения и многие другие заболевания лиц старшего возраста настоятельно требуют включения в схемы практически пожизненного применения различных лекарственных средств представителей группы ноотропных препаратов, оказывающих нейрометаболическое протекторное и специфическое интеллектуально-мнестическое действие (Ковалев Г.В., 1990). Неуклонно расширяется круг людей, для которых показаны к применению препараты этой группы (например, лица с пограничными психическими расстройствами, дети с патологией внутриутробного развития или травмами раннего детского возраста).

Расширение географического ареала профессиональной деятельности человека, связанного с освоением природных ресурсов Крайнего Севера, пустынь, горных районов, акватории, космического пространства неразрывно связано с необходимостью повышения устойчивости человека к неблагоприятным условиям. Профессиональная деятельность в условиях утомления и воздействия на человека неблагоприятных факторов среды обитания (гипобария, гипертермия, охлаждение, статокинетические нагрузки) часто сопровождается развитием астенических состояний, существенно снижающих работоспособность и переносимость экстремальных воздействий. Отмечаемые в последние десятилетия снижение нервно - психической устойчивости и адаптационного потенциала лиц молодого возраста, увеличение доли лиц старшего возраста и имеющих хронические заболевания ставят проблему повышения устойчивости астенизированного человека социально значимой.

К числу фармакологических средств, ориентированных на решение этих проблем, относится группа ноотропов и психоэнергизаторов, первые представители которых были разработаны около 30 лет назад. Тем не менее, в литературе и клинической практике до настоящего времени не завершились дискуссии о месте и роли этих препаратов в современной клинической практике и фармакологии здорового человека, Не решены вопросы оптимального выбора препаратов, их дозирования, комбинирования. Не завершена разработка тонкой дифференциации эффектов препаратов, способов количественной и качественной модификации действия основных представителей группы (Вальдман А.В., 1987, Бенькович Б.И., 1990,1995, Александровский Ю.А., с соавт., 2000, Ковалев Г.В., 1990)

Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой НИР перспективного развития и внедрения новых препаратов ЗАО "Антивирал", в том числе в рамках Договоров о творческом сотрудничестве с НИИ медицинского профиля.

Цель исследовании: На основе выявления особенностей взаимодействия параце-тама с другими психотропными препаратами обосновать схему рационального комбинирования, выбора и применения ноотропных средств.

Задачи исследования:

1. Исследовать эффекты совместного применения разных доз пира-цетама и модификаторов его ноотропиого действия (фенибута, сидиокарба, бс-митила) па переносимость лабораторными животными гипобарической гипоксии и предельных физических нагрузок;

2. Исследовать особенности фармакокинетики и взаимодействия препаратов и определить оптимальные дозы и их соотношение в разрабатываемой рецептуре;

3. Оценить влияние разрабатываемых рецептур на физическую работоспособность и функциональное состояние здоровых

физических нагрузках; , ■ НАЦИОНАЛЬНАЯ I

БИБЛИОТЕКА 1

4. Исследовать особенности влияния пирацетама и модификаторов его ноотроС-ного на дся

в условиях утомления, а также на скорость формирования пиныкои зрпгаи.по-моторного слежения.

Научная новизна

Впервые изучены особенности фармакодинамического взаимодействия пирацетама с бсмитилом в условиях гипоксической гипоксии. Показано, что это взаимодействие носит супрааддитивный характер в достаточно узком диапазоне соотношения компонентов в составе комбинированного препарата, и в большей степени определяется дозой бсмитила. Увеличение дозы бемитила ведет к замене супрааддитивного взаимодействия на сумма-ционное, а дальнейший рост доли бемитила в составе рецептуры может вести частичному антагонизму между ними. Сбалансированное увеличение доз как пирацетама, так и бемитила ведет к общему усилению ноотропного действия рецептуры.

Установлены информативные показатели, позволяющие с высокой надежностью описывать динамику процесса формирования навыков зрительно-моторного слежения. К ним относятся: время удержания сигнала в заданной области, время работы с постоянными скоростями, время компенсации скоростей движения сигнала, время компенсации корений движения сигнала, средняя скорость движения метки по экрану, среднее ускорение при движении метки по экрану.

Выявлена фазность процесса формирования навыков операторской деятельности и показано, что его оптимизация в различные сроки (фазы) тренировочного цикла требует, наряду с базовым ноотропным действием, дополнительного мягкого транквилизирующего (первая фаза), психостимулирующего (вторая фаза) и нейрометаболического (третья фаза) действия.

Показана диссоциация ноотропного действия исследуемых рецептур при операторском утомлении в зависимости от доминирующего компонента деятельности. Па скорость переработки информации и перцептивное внимание достоверное позитивное влияние оказывал Пирасид, на оперативную память - Пирафен.

Исследование фармакокинстики показало, что при совместном примене-

нии пирацетама и бемитила проявляется их взаимодействие, выра-

жающееся в достоверном ускорении элиминации бемитила.

Практическая значимость

Обоснованы оптимальные дозы комбинированного применения пирацетама и бс-митила, обеспечивающие их эффективное супрааддитивное взаимодействие на минимальном уровне действующих дозировок.

Разработаны рекомендации по оптимизации фармакологической поддержки процесса формирования навыков операторской деятельности, а также при операторском утомлении.

Обоснована целесообразность разработки фармакологических рецептур на основе базового ноотропного препарата пирацетама и модификаторов его действия сиднокарба, бемитила).

Положении, выносимые на защиту

1. Препараты бемитил, фенибут и сиднокарб при комбинированном применении с пирацетамом, взятые в оптимальном соотношении доз, вызывают количественную и каче-. ственную модификацию характерного для него ноотропного действия.

2. Характер фармакодинамического взаимодействия между пирацетамом и бемити-лом является дозозависимым. При доле бемитила в диапазоне 16-30% от общей массы рецептуры оно является супрааддитивным. При более низком или более высоком

бемитила оно носит суммационный характер, а дальнейшее увеличение дозы бсмити-ла может приводить к частичному антагонизму между препаратами, в том числе, и за счет влияния на биотрансформацию компонентов.

Реализация результатов исследования

Результаты работы реализованы в:

- отчетах по доклиническому изучению препарата "Пирабел", представленных в Фармкомитет МЗ РФ;

проекте практических рекомендаций для использования комбинированных ноотропных препаратов в спортивной медицине,

- проекте практических рекомендаций для изучения особенностей взаимодействия компонентов в составе комбинаций с ноотропным действием.

По результатам работы внедрено 3 рационализаторских предложения.

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены на научном совещании ЗАО "Антивирал" с участием представителей ВУЗов и НИИ медицинского профиля (2002), научно-практических конференциях "Актуальные проблемы

коррекции функционального состояния военнослужащих" (2001), "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (1999), Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий (1999), "От Materia Medica к современным медицинским технологиям" (1998), "Человек в авиации и безопасность нолетои" (1998), "Актуальные проблемы психофизиологического обеспечения учебно-боевой личного состава Вооруженных Сил".

Публикации

Материалы исследования опубликованы в печатных работах.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 122 станицах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 13 рисунками и 15 таблицами. Указатель литературы содержит 164 отечественных и 47 иностранных источников.

Организация, объем и методы исследований.

Исследования на лабораторных животных, изучение операторской деятельности и оценку влияния препаратов на формирование навыков зрительно-моторного слежения, а также изучение фармакокинетики препаратов проводилось в исследовательском подразделении ЗАО "Антивирал". Модельные исследования проводились в климатическом комплексе научно-исследовательской лаборатории обитаемости и

профессионального отбора Военно-медицинской академии и специализированных тренажерах Центра олимпийской подготовки по тяжелой атлетике.

Исследование эффективности фармакологических средств на здоровых добровольцах проводилось двойным слепым методом с применением в контрольной группе плацебо. Изучаемые препараты и плацебо принимались за час до исследования. Участвующие исследованиях испытатели в каждой серии были разделены на равноценные группы с применением процедуры рандомизации. Количество испыгатслсИ и каждой группе было достаточным для статистической обработки полученных результатов параметрическими или непараметрическими методами с уровнем значимости не менее 0.05.

В работе анализируются материалы, полученные автором в ходе выполнения нескольких серий экспериментальных исследований на лабораторных животных, психофизиологических исследованиях с участием здоровых добровольцев, а также данные по изучению фармакокинетики изучаемых препаратов. Структура и объем исследовании представлены tt таблице 1. Всего в исследовании было проанализировано 398 наблюдений за лабораторными животными и 229 здоровыми добровольцами.

Таблица •

Структура, объем и условия исследований_

Серия исследований • Этап исследований Условия исследований, изучаемые препараты Кол-во наблюдений Кол-во лабораторных животных

Исследование антигипоксиче-ской активности На лабораторных животных (белые мыши) Барокамера, подъем на высоту 10000 м; пираце-там и бемитил в широком диапазоне доз, их комбинации 222

Здоровые добровольцы Климатический комплекс "ТаЬау", высота 4500 м, длительность воздействия - 4 часа. Плацебо, пир-ацетам, бемитил, пирабел 48 чел.* 2 повтора = 96

Исследование влияния на формирование навыков операторской деятельности Здоровые добровольцы Стенд зрительно-моторного слежения, 16-дневный тренировочный цикл, психофизиологическое обследование, пир-ацетам (0.8), пирабел (0.6 + 0.25), пирафсп (0.6 + 0.25), нпраепд (0.6 + 0.01) 56

Исследование влияния на операторскую деятельность в условиях утомления Здоровые добровольцы Стенд зрительно-моторного слежения, 6 часов работы, плацебо, фенибут (0,25), пирацетам (0,8), сиднокарб (0,01), пирабел (0,6 + 0,25), пира-сид (0,6 + 0,01), пирафен (0,6 + 0,25) 20 чел * 4 повтора = 80

Исследование влияния на физическую работоспособность На лабораторных животных (белые крысы) Методика плавания с отягощением, Пирацетам, Бемитил, Сиднокарб, Фенибут, рецептур "Пирабел", "Пирасид", "Пирафсп" 176

На спортсменах Центр Олимпийской подготовки по тяжелой атлетике, специальные тренажеры, плацебо, "Пирабел", "Пирасид" 9 чел * 3 повтора = 27

Изучение фар-макокинетики Здоровые добровольцы Динамика концентрации препаратов в венозной крови на протяжении 8 часов, жидкостная хроматография, пирацетам, бемитил, "Пирабел" 18

Всего по исследованию 277 398

Антигипоксическая активность препаратов оценивалась на основании определения времени и высотному порогу жизни лабораторных животных (белых, мышей) в условиях гипобарической гипоксии, определяемых по второму атональному вдоху животного. Ги-побарическая гипоксия создавалась "подъемом" животных в барокамере на высоту 10000 м. Скорость подъем а — 45 м/с. После 30-минутной "площадки" на высоте 10000 м возобновляется дальнейший "подъем" животных со скоростью 30 м/с, с остановкой на 1 минуту на высотах 11, 12, 13, 14, 15 и 16 км. На основании времени и высотному порогу жизни животных определяется бальная оценка высотной устойчивости животных, строится кривая их распределения по времени и высотам. Интегральный показатель высотной устойчивости животных определялся по следующей Ю-бальной шкале: "0" - животное погибло до достижения высоты 10000 м; "1" - время жизни на высоте 10000 до 4 минут; "2" - время жизни на высоте 10000 м от 4 до 10 минут; "3" - время жизни на высоте 10000 от 10 до 30 минут; "4" - высотный порог до 11000м; "5" - высотный порог до 12000 м; "6" - высотный порог до 13000 м; "7" - высотный порог до 14000 м; "8" -высотный порог до 15000 м; "9й - высотный порог до 16000; "10"- высотный порог более 16000 м.

Для оценки антигипоксической активности здоровых добровольцев проводится их комплексное клинико-физиологичсское и психофизиологическое обследование непосредственно до, во время и сразу после гипоксического воздействия. Ангшииоксичсская активность препарата определяется по Индексу защиты (ИЗ), показывающему, какая часть изменений конкретного показателя функционального состояния и работоспособности человека, возникающая во время гипоксического воздействия, компенсируется приемом данного препарата.

С учетом особенностей влияния гипоксической гипоксии, комплексное обследование людей должно выявлять информативные показатели реакций, операторской и умственной деятельности, самооценки состояния, прямые или косвенные показатели физической работоспособности, параметры функционального напряжения сердечно-сосудистой и дыхательных систем. Важным может быть использование биохимических маркеров гипоксии (лактат, пируват).

Физическая работоспособность лабораторных животных оценивается по методике предельного плавания животных (белых крыс) с отягощением в 9% от массы тела в иоде с температурой +22 - 25°С.

В качестве прямого показателя физической работоспособности людей использовалось количество повторений упражнения на силовых тренажерах, которое на пределе своих возможностей может выполнить человек, при работе с заранее подобранными индивидуальными весами. Косвенным показателем физической работоспособности человека является показатель PWCpoFIpH выполнении физических нагрузок ЭКГ регистрировалось в D-S отведении. Перед нагрузкой, в ходе её выполнения и в течении 5 минут восстановительного периода регистрировались: АД, МОД и ЧД с помощью блока физиологических данных системы "Физиолог -

В работе использовался комплекс психофизиологических методик. В пего входили: зрительно-моторное слежение за гармоническим сигналом (Цибульский И.Е., 1981); комплексная психофизиологическая проба на приборе "БАЛАТОН - М" фирмы "Медикор"; оценка процессов мышления и внимания проводилась с помощью теста "Перекодировка" (Мозин В.А., Улитин Ю.Г., 1975); для оценки субъективного состояния применялись методики АСС, Спилбергера - Ханина; для оценки оперативной памяти применялся "двойной по специальным программам на ПЭВМ (Денисок 1980).Для оценки психологических особенностей операторов выполнялись 16-факториын тест Кеттелла, СМИЛ с расчетом дополнительных шкал, тест стиля внимания Найдиффе-ра, уровень экстраверсии и нейротизма по тесту Айзеика, сила процессов возбуждения и торможения, подвижность нервных процессов по тесту Стреляу (Анастази А., 1980).

Для исследования особенностей вегетативной регуляции применялся спектральный анализ ритма сердца (Баевский P.M., 1979; Lipsitz L.A. et al., 1990). Исследование спек-

трального ритма сердца выполнено на компьютерной приставке - ЭКГ Микро-2 <|>ирм>[ "11ейрософт" (Иваново) в соответствии с разработанной фирмой методикой.

Полученные в результате исследования данные были обработаны на ЭВМ PC/AT с использованием программы "Microsoft Excel 97" и пакета прикладных статистических программ "Statgraphics ver. 7.0", методиками описательной статистики, сравнения групп с использованием t-критерия Стыодента и непараметрических критериев, а также корреляционного анализа.

Содержание работы. Исследование ямтигнпоксичсскои активности

Исследуемые препараты - пирацетам в дозах 50, 100 и 150мг/кг; бемитил в дозах 20, 40, 60, 80 мг/кг и их комбинации по схеме полного факторного эксперимента вводились белым за 1 час до ного подъема. На каждую исследуемую дозу приходилось по 10 животных, контрольная группа составила 32 животных.

Среднегрупповые данные антигипоксической активности представлены в таблице 2. В связи с чем, что время жизни животных о условиях критической гипоксии имеет характер распределения, резко отличающийся от нормального и близкий к гамма - распределению, достоверность отличий между группами оценивалось по непараметрическому критерию "Точного метода Фишера".

Таблица 2.

Антигипоксическая активность разных доз лирацетама, бемитила и их комбинаций (средние по группам, Mím)

Препарат и дом (мг/кг)

Число животных

Среднее иремн жизни (mihi)

Высотный порог(м)

Высотнаи устойчивость (баллы)

Выживаемость (%)

Контроль

32

0.'3±0.2

9122±247

0.2±0.1

0

Пирацетам 50

10

7.8.±5.7

9822±180

1.2±0.6

20

Пирацетам 100

10

6.3±5.9

9810±494

1.4±0.9

20

Пирацетам 150

10

б.О±б.О

9400±714

l.Oil.O

20

Бемитил 20

10

1.2±0.7

9620±291

0.6±0.2

Бемитил 40

10

б.0±б.0

9910±1050

1.4±1.4

20

Бемитил 60

10

12.5±7.1

11690±1032

3.6±1.8

40*

Бемитил 80

10

18.8±6.9 *

13020±1244*

5,4±1.8 *

60**

Пирацетам 50 + бемитил 20

10

20.2±6.0 *

12900Ш16

4.4±1.4*

60*'

Пирацетам 50 + бемитил 40

10

18.2±6.4*

12100±1207

4.1±1.6 *

60'

Пирацетам 50 + бемитил 60

10

18.1±7.1 '

11950±1054

4.1±1.6 *

60'

Пирацетам 50 + бемитил 80

10

24.7±5.3 *

13215±1147*

6.2±1.6 *

80'

Пирацетам 100 + бемитил 20

10

12.2±7,3

11100*1161

3.4±1.9

40*

Пирацетам 100 + бемитил 40

10

18.0±7.3 *

12240±1209

4.8±1.9 '

60**

Пирацетам 100 + бемитил 60

10

12.2±7.3

11710±1250

3.8±2. Í

40'

Таблица 2, продолжение.

Препарат и доза (мг/кг) Число живот-пых Среднее время жизни (мин) Высотный порог(м) Высотная устойчивость (баллы) Выживаемое! I. (%)

Пирацетам 100 + бемитил 80 10 24.5±5.4 ** 14140±864 ** 7.2±1.6 ** 80 ***

Пирацетам 150 + бемитил 20 10 2.0±1.1 9920±65 1.8±0.4 0

Пирацетам 150 + бемитил 40 10 18.4±7.1 12430±П22 4.8±1.8 * 60**

Пирацетам 150 + бемитил 60 10 30.0±0 ♦♦* 13670±263 *** 7.4±0.4 *** 100***

Пирацетам-150 + бемитил 80 10 30.0±0 *** 14737±200 *** 8.6±0.4 *** 100***

Примечание: + - р<0,05; • • -р <0,01;

-р<0,001.

При комбинированном применении малых и средних доз пирацетама и бсмнпиш отмечается устойчивое антигипоксичсское действие таких комбинаций, существенно (и 3 - 4 раза) превышающее характерный для пирацетама уровень. При использовании в составе рецептуры относительно большой дозы пирацетама и малой дозы бемитила такое взаимодействие компонентов разрушается. При адекватно высоких дозах бемитила, соответствующих уровню пирацетама, отмечается и максимально высокая антигипоксическая активность рецептуры, обеспечивающая достоверное повышение высотной животных не только по показателю времени жизни, но и высотному порогу.

Представленные в таблице 3 данные о средних значениях индекса супрааддитивно-сти позволяют считать оптимальным долю бемитила в составе рецептуры в диапазоне 16 -30%.

Таблица 3.

Средние значения индекса супрааддитивности в зависимости от доли бемитила в составе рецептуры

При исследовании антигипоксической активности препаратов на здоровых добровольцах гипоксическая гипоксия создавалась их подъемом в климатическом комплексе "ТАВАУ" Военно-медицинской академии на высоту 4500 м. Продолжительность гииок-сического воздействия составляла 4 часа. Через час пребывания на высоте испытуемые выполняли стандартный комплекс психофизиологических методик. Состояние сердечно -сосудистой системы оценивалось по ЭКГ в варианте Р^С-теста.

Дня оценки выраженности гипоксических процессов в организме сразу после завершения пробы с дозированной физической нагрузкой проводился забор крови для оценки уровней глюкозы, молочной и кислот.

В исследовании участвовало 48 здоровых добровольцев - мужчин в возрасте 20 - 28 лет, разбитых по результатам фонового исследования на 4 равноценных групп по человек в каждой. Каждый испытуемый подвергался действию гипоксии дважды - один раз при приеме исследуемого препарата, второй раз - при приеме плацебо. Интервал между первым и вторым гипоксическим воздействием составлял 2-3 недели. Прием препаратов или плацебо осуществлялся за час до начала барокамерного подъема.

Основные результаты, отражающие антигипоксическую активность исслсдусмых препаратов представлены в таблице 4.

Бемитил наиболее эффективно защищает сложные виды умственной работоспособности: Однократная доза пирацетама практически не сказалась на состоянии ЦНС в условиях гипоксии, но, вероятно, за счет определенного вегетостабилизирующего действия, способствовало повышению толерантности миокарда к нагрузкам. Рецептура, содержащая препараты пирацетам и бемитил, обеспечивала защиту по всем изучаемым показателям, в том числе по показателю ^^С-170, на который не оказывали влияние другие препараты.

Таблица 4.

Результаты исследования активности препаратов

(средние по группам)

Препарат Умственна» Ошибки зри- Срывы PWC-170, Индекс

работоспо- тельно - мо- оператор- Вт толерант-

собность по торного слс- ской дея- ности

тесту "Псрс- жешш, усл.сд. тельности лнкжарда

коднрипкя", усл.сд. к нагруз-

усл.сд кам усл.сд.

Фон 100±4 Ш1 7±1 25ДШ.2 39±3

Плацебо 81±6 101±12 15±4 18.3±0.9 34±2

Пирацетам 86±6 94ИЗ 13±4 19.0±1.1 38±3*

Бемитил 90±6* Ю3±13 13±2 18.7±1.2 33±3

Пирацетам + 93±4* 84±8* 10±1* 20.7±1.4* 52±5*

бемитил

Примечание: * - отличия от уровня плацебо достоверны, р< 0.05, (метод дисперсионного анализа). .

эффект препаратов проявлялся и на уровне биохимических показателей. Все изучаемые препараты достоверно снижали уровень лактата в периферической крови, рецептура также снижала лактат-пируватный коэффициент. Беми-тил и исследуемая рецептура обеспечивала поддержание концентрации глюкозы на уровне условий, что может быть связано с характерной для бемитила активацией

Изучение влияния ноотронных средств на особенности формирования шшыкои операторской деятельности

3.2.1. Выявление закономерностей формирования навыков операторской деятельности

Важным элементом эффективной профессиональной деятельности большой группы специалистов является скорость и качество формирования навыков выполнения операторской деятельности. Одним из сложных видов операторской деятельности является зрительно-моторное слежение, навык эффективного выполнения которого формируется достаточно медленно (Адамс Д., 1984).

Исследование выполнялось на стенде зрительно-моторного слежения, состояшего из рабочего места оператора, органов управления, индикатора, динамической модели объекта управления, генератора возмущающих воздействий и устройства автоматической регистрации результатов. Исследование проводилось в режиме компенсаторного каждый день тренировок проводилось по 10 циклов слежения. Тренировка продолжалась до формирования устойчивого навыка следящей деятельности.

В качестве обследуемых лиц к работе были привлечены 16 здоровых мужчин в

возрасте 18-19 лет, ранее не имевших опыта следящей операторской дся1смыюсги.

Для улучшения операторской деятельности в процессе формирования навыков зрительно-моторного слежения при освоении новой техники необходимо С1ШЖШ1. выраженность стресс-реакции организма до оптимального уровня, облегчать процессы обучения и переработки информации, улучшать общую и внутреннюю приспособляемость организма, улучишь процессы адаптации. Такие эффекты в основном присущи ирсплраым из фармакологических классов ноотроп ;В и психоэнергизаторов, актопро Гекторов (Бобков Ю.Г., с (оавт., 1984; Шустов Е.Б., 1996). В связи с этим была проверена возможность применения препаратов пирацетам (капсулы по 0.8), пирабел (пирацетам 0.6 + бемитил 0.25), пи-рафен (пирацетам 0.6 + фенибут 0.25), пирасид (пирацетам 0.6 + сиднокарб 0.01) влиять на процесс формирования навыков зрительно-моторного слежения.

С этой целью был воспроизведен тренировочный цикл с группой из 40 операторов, ранее не имевших опыта зрительно-моторной следящей деятельности. Сформированная группа операторов случайным образом была разделена на 5 подгрупп (плацебо-контроля и 4 опытные) по 8 человек каждая. Исследуемые препараты и плацебо двойным слепым методом 3 раза в день (для группы с пирасидом вечерний прием заменялся на пирацетам в разовой дозе 0.6). В качестве интегрального показателя качества операторской деятельности в этой серии анализировался только показатель времени удержания сигнала в заданной области экрана. Результаты исследования отражены на рисунке 1.

-А —и—В —й 'С - К- О ж -Е

Рисунок 1. Динамика среднего по подгруппе времени удержания метки в заданной области экрана по дням тренировки в контрольной группе (А, плацебо) и при приеме исследуемых препаратов (В - пирацетам, С - пирабел, D - пирасид, Е - пирафен).

Таким образом, применение пирацетама незначительно увеличивает скорости формирования навыка зрительно-моторного слежения, и эффект его наиболее заметен в период с 5 по 11 дней тренировочного цикла. Наиболее быстрое наступление действия отмечается у пирафена (пирацетам с фенибутом), которое наиболее отчетливо проявляется на 1-2 день тренировочного цикла. Вероятно, именно в этот период наиболее существенным фактором, затрудняющим выполнение задач новой для человека операторской деятельности, является избыточное психоэмоциональное напряжение. Для пиросида (пирацетам + сиднокарб) улучшение формирования навыков зрительно-моторного слежения проявляется практически на всем протяжении тренировочного цикла, начиная со 2 дня, но достоверно выше оно в период с 3 по б и с 9 по 11 дни. Вероятно, для этой комбинации проя'ь-ляется дополнительное психоактивирующее действие сиднокарба, что ведет к облегчению формирования новых динамических стереотипов. Наиболее же эффективной комбинацией необходимо считать пирабел, который способствует более быстрому формированию навыка сложного зрительно-моторного слежения, сокращая на 25-30% количество необходимых для этого тренировок. При сохраненном же количестве дней тренировочного цикла достигается более высокий, чем в контрольной группе, уровень операторской работоспособности. Эффект пирабела превышает другие исследуемые средства начиная с 6 дня тренировочного цикла. Он максимально эффективно действует во второй и третьей фазе формирования навыка операторской деятельности, а следовательно, его действие направлено на оптимизацию сформировавшихся индивидуальных алгоритмов анализа и прогнозирования поведения сигнала, выработки управляющего решения и моторной реализации.

Исследование олиимин рецептур с поотропным действием на показатели операторской деятельности и условиях утомлении

Исследование выполнялось с участием 20 операторов, выполнявших в течение 6 часов задачи выделения заданного зрительного стимула из информационного шума, зрительно - моторного слежения за гармоническим сигналом, сложных реакций выбора. Каждый операторов участвовал в исследовании четыре раза с двухдневным перерывом между исследованиями. Прием фармакологических средств (плацебо, фенибут (250 мг), пирацетам (800 мг), сиднокарб (10 мг), пирабел (600 + 250 мг), пирасид (600 + 10 мг), пирафен (600 + 250 мг) осуществлялся двойным слепым методом по схеме частично -полного перекреста непосредственно перед началом работы. Па каждый исследуемый препарат приходилось по 10 наблюдений, на плацебо - 20.

Одним из наиболее чувствительных к операторскому утомлению показателей является скорость переработки информации, которая снижалась в среднем на 40% по отношению к фоновому уровню. Уровень перцептивного внимания и оперативной памяти снижался менее существенно. Под влиянием пирацетама происходит поддержание скорости мышления и переработки информации на уровне фона. Субъективно операторы отмечали улучшение самочувствия под влиянием сиднокарба и пирацетама. Фенибут в условиях операторского утомления не оказал заметного защитного влияния на работоспособность, но способствовал незначительному повышению показателей оперативной памяти. В то же время, и сиднокарб, и фенибут в условиях операторского утомления могут несколько усиливать нарушения перцептивного влияния операторов. Применение рецептур, содержащих комбинацию пирацетама с модификаторами ноотропного действия усиливает защитное действие в условиях операторского утомления. Так, на скорость переработки информации и перцептивное внимание достоверное позитивное влияние оказывал Пирасид, на оперативную память - Пирафен. Однократный прием препарата в условиях опе-

раторского утомления был несколько менее эффективным.

Исследование влияния совместного применения пирацетама и содержащих его комбинаций с бемптилом, сидиокарбом и фенибутом на физическую работоспособность

С учетом ранее установленного диапазона оптимальных соотношений доз бсмити-ла и пирацетама, в данной серии исследования изучалось влияние пирацетама в дозах 30, 60, 90 мг/кг, бемитила в дозах 12.5, 25, 37.5 мг/кг, сиднокарба в дозах 0.5, 1 и 1.5 мг/кг, фенибута в дозах 12.5,25, 37.5 мг/кг и их комбинаций под условным наименованием "Пи-рабсл" (30 + 12.5; 60 + 25; 90 + 37.5 мг/кг), "Пирасид" (30 + 0.5; 60 + I; 90 + 1.5 мг/кг), "Пирафсн" (30 + 12.5; 60 + 25; 90 + 37.5 мг/кг).

Исследование выполнено на 176 белых крысах самцах, разбитых случайным образом на 22 групп по 8 животных. Оценивались следующие показатели: среднее время плавания животных с грузом 9% от массы тела; структура выживаемости с расчетом индекса устойчивости. Статистическая обработка проводилась точным методом Фишера. Результаты исследования представлены в ,5.

Таблица 5.

Результаты исследования влияния препаратов Пирацетам, Бсмитил, Сиднокарб, рецептур "Пирабел", "Пирасид", "Пирафен" на физическую работоспособность

животных

Препарат, Среднее иремн млаиашш 1* Индекс Г

доза мг/кг М±|11 (мин) % от контроля устойчивости

Контроль 4.2±0.6 100+14 0.58

Пирацетам 30 3.9±0.4 93+9 0.58

Бемитил 12.5 4.4+0.4 105+9 0.58

Сиднокарб 0.5 5.0±0.3 119+6 0.05 0.64

Фенибут 12.5 4.3+0.4 102+7 0.58

Пирабел (30+12.5) 5.2±0.4 124+8 0.05 0.58

Пирасид (30+0.5) 5.5+0.6 131+9 0.01 0.61

Пирафсн (30+12.5) 4.4+0.5 104+8 0.58

Пирацетам 60 5.0+0.6 119+15 0.67

Бсмитил 25 4.6±0.2 110+5 0.58

Сиднокарб 1 5.4+0.7 129+9 0.01 0.58

Фенибут 25 4.2+0.8 100+8 0.58

Пирабел (60+25) 5.2+0.5 124+11 0.58

Пирасид (60+1) 5.9+0.5 140+9 0.01 0.67

Пирафсн (60+25) 4.5+0.4 107+9 0.58

Пирацетам 90 5.1+0.2 121+4 0.05 0.58

Бсмитил 37.5 6.1+0.3 145+7 0.001 0.83 0.05

Сиднокарб 1.5 6.2+0.5 148+11 0.001 0.67

Фенибут 37.5 3.9+0.4 93+9 0.57

Пирабел (90+37.5) 6.2+0.4 147+9 0.001 0.83 0.05

Пирасид (90+1.5) 6.4+0.5 153+11 0.001 0.74

Пирафен (90+37.5) 4.3+0.4 102+9 0.57

Примечание: индекс устойчивости определялся как доля животных, время плавания которых превышает пороговую для неустойчивых животных (3.5 минуты) величину. Пороговое время определялось исходя из анализа распределения времени плавания животных всех групп.

Пирацетам только в дозе 90 мг/кг оказывал умеренное позитивное действие на работоспособность, увеличивая среднее время плавания на 25%. Позитивное влияние беми-тила проявлялось только в дозе 37.5 мг/кг. Препарат увеличивал среднее время плавания

на 45% Фенибут не оказывал какого либо позитивного влияния на физическую рабого-иккобиоиьлаборморныхживошых, а и высоких дозах (37,5 м1/к|)дажс несколько снижал длительность выполнения предельной физической нагрузки Комбинирование пир-ацегама с фенибутом позволяло снизить выраженность негативного влияния последнего

Наиболее заметное позитивное влияние на работоспособность животных оказывал сиднокарб и ею комбинация с иирацешмом Так, сиднокарб и исследуемом диапазоне доз (05-1-1 5мг/кг) повышал длительность плавания иа 19,29 и 48% соотсгсгшшо Комбинация с оказывала более выраженный чем (прирост времени плавания по отношению к контрольной группе составил 31, 40 и 53% соответственно) Однако, ни сиднокарб, ни пирасид не оказывали достоверного влияния на индекс усгоичивост животных к нагрузкам, а следовательно, позитивный эффект этих средств был неоднороден в группе

Препарат "Пирабел" в минимальной исследованной дозе (пирацетам 30 и бемитил 12 5 мг/кг) оказывал достоверное позитивное влияние на работоспособное! ь, эквивалентное приема лирацетама в дозе 90 мг/кг Двукратное увеличение дозы пирабела не прив 1-дило к какому - либо дополнительному эффекту, а эффект трехкратной дозы увеличивался в 1 5 раза, при этом не отличаясь от эффекта входящей в него дозы бемишла Препарат увеличивал среднее время плавания на 45%, повышая индекс с

0 58 ДО 0 83

Представленные на рис 2 кривые эффективности кратных доз (одинарная,

показывают, что для дозы пирасида и пирабела эффект рецептур крайне

бли.юк К эффекту соотве гс гвуюших доз модифицирующих препаратов (сидпокарбл, беми-Наиболее заметное усиление же сидпокарба и при

использовании однократной дозы препаратов Увеличение дозы в 2 раза, конечно же, сопровождается усилением эффекта, но в меньшей степени

160

80 -1-1-1-1-.-1-

П Б С Ф ПБ ПС ПФ препараты

Рис 2 Дозовые кривые влияния исследуемых препаратов (П - пирацетам, Б - бе-ми I ил, С - сидпокарб, Ф - <|>снибу|, ПБ - пирабел, ПС - пирасид, ПФ - пирафсп) на физическую работоспособность лабораторных животных

что только для однократных доз исследуемых рецептур потенцирование действия На двойной дозе препаратов потенциро-

отмечается только для пирабела, а для всех остальных исследуемых доз и тов взаимодсиствис носи! 'миичио ангагоииыичсскии харакюр (суммарны» >ффск| комплекса меньше, чем сумма эффектов входящих в

С целью изучения влияния Пирабел и Пирасид па

способность здоровых людей выполнено исследование с участием 9 спорюмепов Ципр.1 Олимпииской ПОДГОТОВКИ ПО тяжелой атлетике (п Тярлево, директор и I л 1 репер - Кр| I лов В И) спортсмен работал с индивидуально подобранными весами

выполняя в одном подходе на пределе возможностей 10-12 повторений каждо! о движения (жим, толчок, рывок, упражнения для мышц ног) Исследуемые рецептуры или плацебо принимались по схеме греко-латинского квадрата с тремя повторениями в ного слепого исследования за 1 час до начала утренней тренировки принимал в исследовании трижды, с недельным интервалом

С учетом повышенной массы обследуемых спортсменов В

ве "сниженной" дозы Пирабела и Пирасида использовались ста!дар!пые соетавы рецептур мг и 250 мг или 10 мг

В качестве показателя физической работоспособности при выполнении с

индивидуально подобранным отягощением использовалась сумма по веем упражнениям

серии исследований представлены на 3

Рисунок 3 Влияние исследуемых препаратов на физическую рабогосшкибиоо п. спортсменов при однократном применении

Таким образом, однократное применение пирабела и пирасида доиошрно (р<0,05) повышает физическую работоспособность тяжелоатлетов на 11 % и 21% соо'шетсиснио Однако для человека не безразлично, за счет каких именно обеспечи-

вается то или иное повышение работоспособности Важным звеном оценки макологических при этом становится исследование их влияния на

регуляцию физиологических функций Поэтому непосредственно перед с физиче-

ской нагрузкой и через 5 минут после ее завершения спортсменам регистрировалась ЭКГ для спектрального анализа ритма сердца с помощью компьютерной прис!авки ЭКГ-кро-2 фирмы "Нейрософт" (г Иваново)

Рсзулыатыспс1стралыю1 о анализа ритма сердца (рис 4) показываю!, чЮрецептура "Пирасид" избыточно активирует вегетативные центры на

менее 0 01 Гц) и надпочечников (пик 0 06 Гц) симпатического отдела системы также

(пик 0 11 Гц) Такие изменения картины оптимального

ния могут приводить к истощению системы регуляции и замедлению процессов восстановления организма после нагрузки.

Рисунок 4. Амплитуды спектра ритма сердца по частотам

Результаты изучении препарата

Работу проводили на жидкостном хроматографе фирмы "1\лкш - Ытег" (США) модель 601. Исследования проводили в варианте обращению - фазной хроматографии па колонке длиной 250 мм и внутренним диаметром 2,5 мм, заполненной силикагелсм с привитой фазой октадецилсукцината с длиной цепи В качестве элюента использовалась смесь следующего состава: ацетонитрил - 35%, 0,1М трис - буфер с рИ=7,4 - 25%, вода -40%. Скорость подачи растворителя на колонку составила 1 мл/мин. Расчет содержания препаратов проводился по методу внутреннего стандарта. Экстракцию препаратов проводили из плазмы венозной крови подщелоченным этиловым эфиром уксусной кислоты мл плазмы + 10 мл этилового эфира уксусной кислоты + 40 мкл 40% раствора №011). После 10 - минутного встряхивания эфирные экстракты выпаривали досуха и подвергали хроматографироваиию.

Испытуемые - добровольцы (18 здоровых мужчин в возрасте 21-25 лет) были случайным образом разделены на 3 группы по б человек каждая. Каждая группа однократно через час после еды разовую дозу препарата. Первая группа принимала пирз-бел (пирацетам 0.6 + бемитил 0.25), вторая - пирацетам (0.6 г), третья - бсмигил (0.25 I). Кровь для исследования забиралась из локтевой вены через венозный катетер в первый час каждые 15 минут, на протяжении второго часа - каждые 30 минут, затем каждый час на протяжении 8 часов. Основные параметры и

тама в контрольных группах и при совместном применении представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Основные фармакокипетические параметры препаратов

Параметры фармако-кинетики Бемитил 0.25 Пирацетам 0.6

в составе пи-рабела (I) контроль (группа III) в составе пи-рабела (I) контроль (группа 11)

Период полуабсорбции (ч) 0.75 0.45 0.34 0.22

Период полувыведе-иия (ч) 0.88 4.5 5.1 4.8

Константа элиминации (ч"1) 0.79 0.24 0.29 0.32

На рис.5 представлены кинетические кривые бемитила после однократного применения как по отдельности, так и в составе рецептуре "Пирабел".

Рис.5. Фармакокипетические кривые концентрации бемитила в крови

Таким образом, фармакокинетические кривые пирацетама и бемитила при их однократном приеме испытуемыми контрольных групп близки к известным по данным литературы (Бойко С.С., с соавт., 1986; Холодов Л.Е., с соавт., 1984). При совместном применении пирацетама и бемитила проявляется их фармакокинетическое взаимодействие, выражающееся в достоверном ускорении выведения бемитила. Этот эффект, вероятнее всего, может быть связан с ускорением биотрансформации бемитила в печени в связи с отмеченным ранее потенциирующим влиянием этих препаратов на систему микросомального окисления (Гайворонская В.В., 1992). Такой вариант фармакокинетического взаимодействия существенно снижает вероятность осложнений при курсовом приеме препаратов и хроническую токсичность рецептуры, так как для бемитила ранее была установлена кумуляция препарата при курсовом применении, предположительно связанная со способностью имидазоловых соединений тормозить активность ферментов собственной биотрансформации (Бойко С.С., с соавт., 1991).

Заключение

Анализ основных клинико-нейрофизиологических эффектов ноотронных препаратов позволяет выделить их основные эффекты и определить возможность их модификации в рамках общего ноотропного действия. В принципиальном плане к таким эффектам могут быть отнесены

нейропротекторное (нейрометаболическое) действие, проявляющееся и способности препаратов защищать ЦНС от действия различных повреждающих факторов, наиболее типичным из которых будет гипоксия и гипертермия. Экспериментальная и клиническая оценка этого эффекта может быть проведена как тест на антигипоксическую активность;

антиамнестическое действие, проявляющееся в способности препаратов избирательно защищать процессы памяти от факторов, вызывающих амнезию (выраженная гипоксия мозга, электрошок, сотрясение мозга, действие скополамина и других токсикантов);

интеллектуально-мнестическое действие, проявляющееся в облегчении высшей нервной деятельности (мышление, внимание, память). Экспериментальная и клиническая оценка этого эффекта может быть проведена как тест обучаемости;

противоастеническое (психоэнергизирующее) действие, проявляющееся в устранении симптомов астении, депрессии, ипохондрии (улучшение настроения, активности, мотивации, общего жизненного тонуса). Оценка этого эффекта проводится на основании исследования показателей эмоционально-волевой сферы;

стресспротекторное (анксиолитическое, антиневротическое) действие, проявляющееся в оптимизации протекания стресс-реакции в рамках общего адаптационного синдрома, профилактике развития дистресс-синдрома.

По каждому из этих направлений может возникнуть необходимость его модификации - усиления или ослабления, изменения вклада в общую картину ноотропного действия препаратов. В принципиальном плане такая задача решается расширением круга известных ноотропных препаратов, отличающихся по своим нейрофизиологическим свойствам. Так, для усиления нейропротекторного эффекта у больных цереброваскулярной патологией в структуру молекулы ноотропа может быть введен сосудорасширяющий радикал (например, пикамилон - никотиновое производное ГАМК).

Второй путь модификации ноотропного действия - разработка комбинированных препаратов, отдельные компоненты которых будут усиливать тот или иной частный эффект. Именно это направление, на наш взгляд, может быть реализовано максимально быстро, эффективно и просто.

Проведенные исследования показали, что при необходимости усиления нейропро-текторного эффекта оптимальным является ком-

бинирование с бемитилом в соотношении (3-6):20, что соответствует разовой дозе 0.6 пирацетама + 0.25 бемитила. При необходимости усиления активирующего, прогииоастс-иичсского действия пирацетама его необходимо комбинировать с сидпокарбоМ (0.6 пирацетама + 0.01 сиднокарба). При необходимости усиления стрссспротскторного действия (или ослабления возможных гиперактивационных побочных реакций, таких как беспокойство, раздражительность, нарушения сна) пирацетам целесообразно комбинировать с фе-нибутом (0.6 пирацетама + 0.25 фенибута).

Экспериментальное изучение нейропротекторного действия ноотропов на модели гипоксии показало реальную возможность усиления за счет комбинации пирацетама с бемитилом в оптимальных дозировках.

Экспериментальное изучение возможности модификации

действия показало, что применение незначительно

увеличивает скорость формирования навыка зрительно-моторного слежения, и эффект наиболее заметен в период с 5 по дней тренировочного цикла. Наиболее быстрое наступление действия отмечается у пирафена (пирацетам с которое наиболее

отчетливо проявляется на 1-2 день тренировочного цикла. Вероятно, именно в этот период наиболее существенным фактором, затрудняющим выполнение задач новой для человека операторской деятельности, является избыточное психоэмоциональное напряжение (стресс-реакция). Фенибут, проявляющий свойства дневного транквилизатора, способен снизить выраженности стресс-реакции, возникающей у лиц с повышенной эмоциональной возбудимостью, и другими неблагоприятными личностными особенностя-

ми. Для пиросида (пирацетам + сиднокарб) улучшение формирования навыков зрителыю-моторного слежения проявляется практически на протяжении тренировочного цикла, начиная со 2 дня, но достоверно выше око в период с 3 по 6 и с 9 по 11 дни. Обращает на себя внимание совпадение сроков максимальной эффективности с периодами

смены фаз формирования навыков зрительно-моторного слежения. Вероятно, для этой комбинации проявляется дополнительное психоактивирующее действие сиднокарба, что ведет к облегчению формирования новых динамических стереотипов.

Наиболее же эффективной комбинацией необходимо считать яирабсл, который способствует более быстрому формированию навыка сложного зрительно-моторного слежения, сокращая на 25-30% количество необходимых для этого тренировок. При сохраненном же количестве дней тренировочного цикла достигается более высокий, чем в контрольной группе, уровень операторской работоспособности. Эффект иирабсла превышает другие исследуемые средства начиная с 6 дня тренировочного цикла. Он максимально эффективно действует во второй и третьей фазе формирования навыка операторской деятельности, а следовательно, его действие направлено на оптимизацию сформировавшихся индивидуальных алгоритмов анализа и прогнозирования поведения сигнала, управляющего решения и его моторной реализации. Можно предположить, что такая специфичность действия пирабела определяется входящим в состав препаратом бемитил, проявляющим свойства адаптогена экстренного действия (Смирно» А.В., 1993, Ганчо 1992, Шустов Е.Б., 1996).

Выводы

1. Комбинированное применение пирацетама и бемитила у лабораторных жипог-ных в широком диапазоне доз сопровождается отчетливым действием. Максимально выраженное антигипоксическое действие было отмечено для комбинации пирацетама с или 80 мг/кг бемитила.

2. Для бемитила отмечается выраженная зависимость "Доза - антигипокснчсским эффект". Эффект разового применения высоких доз бемитила существенно превышает аи-тигипоксический эффект пирацетама. При комбинированном применении малых и средних доз пирацетама и бемитила отмечается устойчивое антигипоксическое действие таких комбинаций, существенно (в 3 - 4 раза) превышающее характерный для пирацетама уровень.

3. Для рецептур, содержащих 50 или 100 мг/кг пирацетама и 20-40 мг/кг бемитила, а также мг/кг и 40-80 мг/кг бемитила, ведущую роль в

•эффекте играет супрааддитивное действие. При использовании рецептур, содержащих 50 мг/кг пирацетама и 60-80 мг/кг бемитила, 100 мг/кг пирацетама и 80 мг/кг бемитила, проявляется суммационное взаимодействие. Для реализации взаимодействия доля бемитила в составе рецептуры должна находиться в диапазоне -

4. Выявлена процесса формирования навыков операторской деятельности. Во время первой фазы ведущим принципом работы является учет величины отклонения сигнала, во второй - скорости движения сигнала, в третьей - ускорения. Оптимизация

формирования навыков операторской деятельности должна учитывать его фаз-ность: в первую фазу - мягкого транквилизирующего, во вторую фазу - психостимулирующего и в третьей фазе действия.

5. Наиболее быстрое наступление действия отмечается у с фенибутом), которое наиболее отчетливо проявляегся па 1-2 день тренировочного цикла.

Для пиросида (нирацетам + сидиокарб) улучшение формирования навыков зрительно-моторного слежения проявляется практически на всем протяжении тренировочного цикла, начиная со 2 дня, но достоверно выше оно в период с 3 ПО 6 и с 9 по 11 дни. Пирабел способствует более быстрому формированию навыка сложного зрительно-моторного слежения, сокращая на 25-30% количество необходимых для этого тренировок. Эффект пирабе-ла превышает другие исследуемые средства начиная с дня тренировочного цикла.

6. В условиях операторского утомления на скорость переработки информации и перцептивное внимание достоверное позитивное влияние оказывал Пирасид, на оперативную память - Пирафен. Однократный прием препарата Пирабем в условиях операторского утомления был несколько менее эффективным.

7. Пирацетам в дозе 90 мг/кг оказывал умеренное позитивное действие на работоспособность, увеличивая среднее время плавания на 25%. Позитивное влияние бсмитила проявлялось в дозе 37.5 мг/кг (увеличение среднего время плавания на 45%). Комбинация пирацетама с сиднокарбом оказывала более выраженный эффект, чем (прирост времени плавания по отношению к контрольной группе составил 40 и 53% соответственно).

8. Рецептура "Пирасид" избыточно активирует эрготроиные вегетативные центры мозга (пик на частотах менее 0.01 Гц) и надпочечников (пик 0.06 Гц). Активность по-

звена симпатического отдела вегетативной нервной системы также остается избыточно повышенной (пик Гц).

9. При совместном применении пирацетама и бемитила проявляется их фармако-кинетическое взаимодействие, выражающееся в достоверном ускорении выведения тила в 2 раза.

Практические рекомендации

1. При разработке комбинированных препаратов оптимальное соотношение доз входящих в него компонентов должно определяться по результатам выявления характера их фармакодинамического взаимодействия, который может быть установлен на основании Индекса Супрааддитивиости, рассчитываемого по формуле:

ИС = —^^ — —, где Хк - эффект комплекса, р1, ргА, ргВ - сумма эфек-

тов плацебо, первого и второго компонента.

ИС<-0,1 - взаимодействие антагонистическое;

- аддитивное (суммация);

ИС> 0,1 - взаимодействие супраадцитивное (потенцирование).

2. При необходимости усиления нейропротекторного эффекта пирацетама оптимальным является его комбинирование с в соотношении (3-6):20, что соответствует разовой дозе 0.6 пирацетама + 0.25 бсмитила. При необходимости усиления активирующего, действия пирацетама его необходимо комбинировать с сиднокарбом пирацетама + 0.01 сиднокарба). При необходимости усиления стрссспротек'юрного действия (или ослабления возможных побочных реакций, таких как беспокойство, раздражительность, нарушения сна) пирацетам целесообразно комбинировать с фенибутом (0.6 пирацетама + 0.25 фенибута).

3. При необходимости ускоренного формирования навыков операторской деятельности (освоение или переучивание на новую технику) в 1-2 день тренировочного цикла целесообразно использовать комбинацию пирацетама с фенибутом + 0.25). В последующие 3 дня оптимальным будет использование комбинации пирацетама с сиднокарбом (0.6 + 0.01). С 5-6 дня тренировочного цикла оптимальным

средством фармакологической поддержки этого процесса является комбинация пирацетама с бемитилом (0.6 + 0.25). 4. Для поддержания высокого уровня профессиональной работоспособности в условиях операторского утомления выбор оптимального средства должен базироваться па ведущем компоненте деятельности. При превалировании значимости скорости переработки информации и перцептивного внимания в качестве препарата выбора может быть рекомендован Пирасид (пирацетам 0.6 + сиднокарб 0.01), при акценте в деятельности на оперативную память - Пирафен (пирацетам 0.6 + фенибут 0.25). В случае близкой значимости всех компонентов операторской деятельности более целесообразным является прием Пирабела (пирацетам 0.6 + бемитил 0.25).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Повышение работоспособности в условиях физического утомления // Морской медицинский журнал, 1996.-№ 6.-С. 4-7. (Соавт. Шустов Е.Б., Ихалайнсн А.А.)

2. Применение фармакологических средств метаболического действия в комплексе реабилитационных мероприятий // Тез. докл. иаучн.-практ. Конф. "Актуальные проблемы психофизиологического обеспечения учебно-боевой деятельности личного состава Вооруженных Сил". СПб.: Б.и. -1997.- С.248-249. (Соавт. Шустов Е.Б., Столярова П.М.)

3. Изучение фармакодинамического взаимодействия пирацетама и бемитила при их совместном применении // Тез. докл. научн.-практ. конф."От Materia Medica к современным медицинским технологиям" СПб., ВМедА, 1998. - С. 196. (Соавт. Полещук Ю.Р., Шустов Е.Б.)

4. Исследование влияния фармакологических препаратов на функциональное состояние и работоспособность человека в условиях умеренной гипоксии // Тез. докл. научн.-практ. конф."От Maleria Medica к современным медицинским технологиям" СПб., ВМедА, 1998. - С. 197. (Соавт. Полещук Ю.Р., Шустов Е.Б.)

5. Оценка эффективности применения ноогропов для сохранения качества профессиональной деятельности при операторском утомлении // Тез. докл. научн.-практ. конф."Человек в авиации и безопасность полетов". М.: Б.и. - 1998. - С. 46. (Соавт. Благинин

A.А., Шустов Е.Б., Ржепецкая М.К.)

6. Особенности влияния фармакологических средств на интегральные показатели функционального состояния и работоспособности человека в условиях умеренной гипоксической гипоксии // Тез. докл. научн.-практ. конф. "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" СПб.: Б.и. - 1999.-С. 51.(Соавг. Горанчук

B.В., Ржепецкая М.К., Полещук Ю.Р., Шустов Е.Б.)

7. Особенности спектрального анализа ритма сердца спортсменов// Тез. докл. научн.-практ. конф. "Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий". М., Иваново.: Б.и. -1999. -С. 124 - 127. (Соавт. Шустов.Е.Б., Коваленко А.П., Котельников С.А., Китаев СВ.)

8. Возможные пути фармакологической коррекции процессов формирования навыков операторской деятельности// Тез. докл. научн.-практ. конф. "Актуальные проблемы психофизиологической коррекции функционального состояния военнослужащих". СПб.: Фарминдекс, 2001. С. 118-128 (Соавт. Чермянин СВ., Шустов Е.Б.)

9. Повышение переносимости экстремальных воздействий. СПб.: Фарминдекс, 2002. -126 с. (Соавт. Шустов Е.Б., Горанчук В.В., Ихалайнен А.А.)

10. Влияние ноотропных средств на формирование навыков операторской деятельности. /7 Психофармакология и биологическая наркология, 2003, т.З, №1-2, С.488 -494 (Соавт. Шустов Е.Б.).

11. Особенности формирования навыков операторской деятельности и возможности их оптимизации применением ноотропных фармакологических средств. // Вестник образования и развития науки Российской Академии Естественных Наук, 2004, №4, с. 54-61 (Соавт. Шустов Е.Б.).

Подписано в печать 15.11.04. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл.печ.л. 1,16. Тираж 100 экз. Заказ № 67.

ЦОП типографии Издательства СПбГУ. 199061, С-Петербург,Средний пр.,41.

»25793