Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и технологии антисептических покрытий медицинских латексных изделий (перчатки хирургические)

На правах рукописи

Для служебного пользования Экз. №37

ЗАВРАЖНОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНГ ,ЮГИИ АНТИСЕПТИЧЕСКИХ ПОКРЫТИЙ Т ."^ДИЦИНСКИХ ЛАТЕКСНЫХ ИЗДЕЛИЙ (ПЕРЧАТГ ХИРУРГИЧЕСКИЕ)

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва -1998

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Научный руководитель - кандидат фармацевтических наук,

доцент Г.П.Матюшина Официальные оппоненты: - доктор фармацевтических наук

В.А.Попков - кандидат фармацевтических наук Н.И.Никульшина

Ведущая организация - научно-исследовательский институт фармации Минздрава РФ

Защита диссертации состоится « /г » НОЛ^ьЯ^ 1998 г. в_

часов

на заседании Диссертационного Совета Д.074.05.06 при Московской медицинской академий им. И.М. Сеченова по адресу: г. Москва, Никитский бульвар, 13 .

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медицинской академии им. ИМ.Сеченова (Москва, Зубовская площадь, 1) Автореферат разослан «_» о^сТЛ^и^ 1998 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д.074.05.06, кандидат фармацевтических наук, доцент

ШХСадчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В настоящее время в структуре внутрибольничных инфекций послеоперационные осложнения составляют до 14-ти % от общего числа операщш. Значительное расширите круга оперативных вмешательств, увеличение их продолжительности, появление антибиотикорезистентных форм микроорганизмов предъявляет более строгие требования к соблюдению сшштарно-гигаеиичсского режима в лечебных учреждениях. Поэтому актуальным является обеспечение стерильности рук хирургического персонала в процессе операщш. Однако существующие методы обработки рук не позволяют этого добиться. Установлено, что при хирургическом вмешательстве около 30 % перчаток повреждаются и микроорганизмы вместе с, так называемым, «перчаточным соком» получают выход в область раны, что является одним из основных факторов, способствующих развитию послеоперационных гнойных осложнений. Поэтому перспективным является создание хирургических перчаток с антимикробным покрытием, а также новых эффективных препаратов для обработки рук хирургического персонала.

В последние годы, в связи с ростом антибиотикорезистентностн микробной флоры, все более широкое применение находят лекарственные средства растительного происхождения. Среди них следует выделить сангвиритрин, обладающий широким спектром антимикробного действия и отсутствием общетоксических эффектов. Он является действующим компонентом ряда эффективных лекарственных препаратов, а также применяется для придания антимикробных свойств некоторым изделиям медшцшекого назначения (губка коллагеновая «Сангвшсол», марля «Золотистая»), Поэтому перспективно использование сангвиригршга в составе антисептических композиций для покрытия хирургических перчаток и обработки руте хирургического персонала.

До настоящего времени перчатки хирургические с антисептическим покрытием в нашей стране разработшш не были. В связи с этим тема диссертационной работы является актуальной.

Цель и задачи исследования. Целыо настоящего исследования явилась разработка научно-обоснованных состава и технологий антисептического порошка для покрытия хирургических перчаток и геля для обработки рук хирурга, содержащих сангвиритрин.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- научно обосновать и разработать составы и технологии изготовления антисептического порошка и геля сангвиршрина;

- апробировать, модифицировать, а при необходимости разработать новые методики физико-химического, биологического и микробиологического методов исследований;

- изучить физико-химические свойства антисептического порошка и геля;

-исследовать стабильность антисептического порошка и геля в процессе хранения;

- изучить специфическую активность и биологическую безвредность антисептического порошка и геля;

- на основании полученных результатов составить нормативную документацию на ангисегггический порошок для обработки хирургических перчаток.

Связь задач исследования с проблемный планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ММА им. И.М.Сеченова по теме: «Разработка и исследование новых лекарственных средств для применения в офтальмологии, хирургии, кардиологии» (номер Государственной регистрации 01930006978) и входит в состав Федеральной программы развития медицинской промышленности до 2005 г. (№ 77).

Научная новизна. Впервые научно обоснованы и разработаны составы и технология антисептического покрытия хирургических перчаток и геля для обработки рук хирурга, содержащих сангвиритрин. Предложен принципиально новый метод электростатического нанесения покрытия на хирургические перчатки. В опытах на животных изучена острая токсичность, общетоксическое и местнораздражающее действие. С помощью бактериологического метода установлена высокая антимикробная активность разработанных препаратов. Апробированы и модифицированы УФ-спектрофотометрические методики количественного определения сангвиритрина и кислоты сорбшговой в антисептических порошках и геле. Определены физико-химические характеристики порошков и геля. С помощью метода отражательной спектрофотометрии дана количественная характеристика цвета предложенных препаратов. Изучена адгезия антисептических порошков на внутренней поверхности хирургических перчаток методом определения краевых углов смачившшя. Изучена стабильность и антимикробная активность разработанных лекарственных препаратов в процессе хранения. Установлен их срок годности.

Направлена в Госкомитет по делам изобретений заявка на изобретение «Способ антисептического покрытия внутренней поверхности перчаток хирургических и устройство для его осуществления» № 98117027/14 с приоритетом от 14.09.98 г.

Практическая значимость работы. Предложены составы и технология антисептического порошка для покрытия хирургических перчаток и геля дои обработки рук хирурга. По результатам исследований на антисептический порошок составлены технические условия и опытно-промьппленный регламент. Получено заключите Минздрава РФ (комиссия по ¡шетрументам, приборам, аппаратам и материалам, применяемым в общей хирургии) о целесообразности разработки и освоения «перчаток

хирургических латексных стерильных с антисептическим наполнителем», рекомендованы учреждения для проведения медицинских испытаний.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на научной конференции молодых ученых и специалистов НИИФ Минздрава РФ «Современные проблемы фармации» (декабрь, 1996 г.), на научной конференции кафедры технологии лекарственных форм (сентябрь, 1997 г.), на межкафедральной научной конференции кафедр технологии лекарственных форм и общей химии (август, 1998 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей.

Па защиту выносятся результаты технологических, физико-химических, биологических и микробиологических исследований по созданию стабильных и эффективных составов для обработки хирургических перчаток и рук хирурга, содержащих сангвиршрин.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальных исследований, общих выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа содержит 144 страницы машинописного текста, 30 таблиц, 16 рисунков. Библиографический указатель включает 179 источников литературы, из которых 44 на иностранных языках.

Во введении сформулированы актуальность темы, цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы, приведены объем и структура диссертации.

В обзоре литературы (глава 1-ая) «Антимикробные препараты и материалы в хирургии» в сравнительном аспекте дана характеристика средств и методов обработки рук хирургов, используемых в России и за рубежом, современные требования, предъявляемые к препаратам для хирургической антисептики. Приведены сведения о разных направлениях применения: антимикробных покрытий в хирургии. Обоснована перспективность использования средства растительного происхождения -

сангвиритрина в виде различных лекарственных форм и для придания антимикробных свойств изделиям медицинского назначения.

В главе 2-ой «Объекты и методы исследования» приведена характеристика объектов (лекарственные и вспомогательные вещества, реактивы, упаковочный материал) и методов исследования. Описаны апробированные и модифицированные методики количествешюго определения саигвиртрина и консерванта (кислоты сорбиновой) в антисептических порошках и геле. Представлены методики, характеризующие стабильность разработашшх препаратов.

В главе 3-й «Технология и изучение антисептического порошка с сангвиритркном для хирургических перчаток» изложены результаты исследовшшй по научному обоснованию состава и технологи! антисептического порошка. Представлены результаты экспериментов, подтверждающие возможность электронно-лучевой стерилизации хирургических перчаток с антисептическим покрытием. Описан принципиально новый метод электростатического нанесения антисептического покрытия на хирургические перчатки. Представлены результаты изучешш кинетики высвобождения сангвиритрина, физико-химической и мшфобнолопгческой стабильности порошка в процессе хранения.

В главе 4-ой «Технология и изучешк геля сангвиритрина для предоперационной обработки рук» изложены результаты экспериментальных нсследовашш по разработке состава и технологии геля сангвиритрина. Представлены результаты изучешш кинетики высвобождения сангвиритрина, физико-химической, структурто-мехаштеской и микробиологической стабильности геля в процессе хранения.

В главе 5-ой «Специфическая активность и биологическая безвредность антисептического порошка и геля сангвиритрина» приведены результаты изучения антибактериальной активности антисептических композиций, а также определения их острой токсичности, общетоксического и местнораздражагощего действия.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования. В работе использованы сангви-ритрин (ФС 42-2444-86), эвкалимин (ВФС 42-1949-89), кислота сорбиновая (ТУ 6-14-358-76) и нипагин (ФС 42-1460-89) - консерванты и вспомогательные вещества: крахмал картофельный марки «Экстра» (ГОСТ 7699-78), тальк (ТУ 21-5810793-48-91), мегшщеллюлоза (МЦ) марки 16 (ТУ 6-011857-78), МЦ марки 35 (ТУ 6-05-1857-78), МЦ марки 100 (ТУ 6-01-712-72), перчатки резиновые хирургические (ГОСТ 3-88), изготовленные на основе латексной смеси 52-1119/ХП. В качестве упаковочного материала использованы: банки из полиэтилена высокого давления марки 15803-020 по 50,0 г (ГОСТ 16337-77), укупоренные навинчивающимися крышками (ОСТ 64-2-87-72) алюминиевые тубы по 15,0 г (ТУ 64-7-678-90) с внутренним лаковым покрытием на основе клея БФ-2 с бутонами из полиэтилена низкого давления (ГОСТ 16338-85), а также фиксирующая бумажная упаковка и защитный герметичный пакет (ГОСТ 10354-82) для хирургических перчаток. Реактивы и растворители отвечали требованиям соответствующей нормативной документации.

Для решети поставленных задач использованы физико-химические, микробиологические и биологические методы исследования.

Для количественного определения сапгвиритрина в аотисептических порошках и геле модифицирована фармакопейная спектрофотометрическая методика путем подбора оптимальных условий извлечения действующих веществ. Установлено, что УФ-спектры сернокислых извлечений антисептических порошков и геля соответствуют спектру раствора PCO сангвиритрина, другие компоненты в области 321 нм не поглощают. Относительная ошибка определения составляет для порошка, содержащего крахмал картофельный - ± 1,49 %, тальк - + 1,90 %, для геля - + 1,17 %.

Апробирована спектрофотометрическая методика количественного определения кислоты сорбиновой в антисептических порошках и геле.

Относительная ошибка определения составляет для порошков ± 2,83 % (состав 1) и 3,51 % (состав И), для геля - ± 2,42 %.

С целью идентификации и установлешм возможного взаимодействия между компонентами антисептических порошков, а также геля сангвиритрина, изучения их стабильности в процессе хранения использован метод хроматографии в тонком слое сорбента па пластинках Силуфол-254 в трех системах растворителей. Предел обнаружения сангвиршрша составил 0,1 мкг.

Для определения цветности препаратов в отличие от визуальной оценки, рекомендуемой ГФ XI, предложено использовать спектроколориметри-ческий метод, позволяющий количественно характеризовать цвет по показателям светлоты, насыщенности и цветовому тону.

С целью изучения адгезии антисептических порошков на внутренней поверхности хирургических перчаток после изготовления и в процессе хранения использован метод определения краевых углов смачивания, основанный на проекции контура капли воды на экран. По найденным значениям краевых углов на основашш закона Юнга вычислена равновесная работа адгезии жидкости, характеризующая силу, необходимую для разъединения контактирующих тел (твердое тело -жидкость, т.е. перчатка с антисептическим покрытием - вода).

При установлении сроков годности порошков и геля кроме количественного содержания действующего вещества определяли внешний вид (в т.ч. количественные характеристики цвета), антимикробную активность, величину 1У сангвиритрина при хроматографическом анализе, технологические характеристики порошков, реологические свойства и значение рН геля, а также микробиологическую чистоту или стерильность в зависимости от упаковки. Микробиологические исследования проводили в соответствии с требованиями ГФ XI и дополнением к ней, предварительно нейтрализовав антимикробную активность сангвиритрина и кислоты сорбиновой методом разведения.

Структурно-механические свойства геля изучали на приборе «Реотест-2» (фирма Медингер, ГДР), позволяющем измерять эффективную вязкость нсныотоновских жидкостей при различных скоростях сдвига, касательное напряжение и скорость деформации.

Статистическую обработку результатов иследований проводили по общепринятому методу вычисления средних величин и стандартной ошибки.

Составы и технологии антисептического порошка для покрытия хирургических перчаток и геля для предоперационной обработки рук. В соответствии с задачами исследования при разработке состава антисептического порошка для покрытия хирургических перчаток предложено 12 составов (табл. 1). В качестве действующих компонентов использованы сангвиритрин (составы 1-1V, IX и X) и эвкалимин (составы V-VIII, XI и XII). На основании результатов предварительных исследований, рекомендаций фармакологов ВИЛАР и данных литературы действующие вещества вводили в состав порошков в количестве 5 и 10 мг на одну перчатку площадью 449 см^, т.е. 11 мкг/см2. В составы включены нипагин (1Х-ХП) и кислота сорбиновая (I, П, V и VI), обладающие антимикробным действием и рекомендованные ГФ XI в качестве консервантов для ряда лекарственных форм. С целью предотвращения слипания перчаток и придания необходимой массы антисептическому порошку в дшшые композиции в соответствии с ГОСТ 3-88 введены крахмал картофельный или тальк. Для выбора составов, обеспечивающих максимальный антимикробный эффект, проведены микробиологические опыты in vitro. Результаты исследований представлены в табл. 2.

Таблица 1

Составы антисептических порошков для покрытия хирургических перчаток (на одну перчатку)

Наименование ингредиентов Количество ингредиентов, г

№ прописи

1 II 1П IV V VI VII VIII IX X XI XII

Сангвиригрин 0,005 0,005 0,010 0,010 - - - - 0,005 0,005 - -

Эвкалимин - - - - 0,005 0,005 0,010 0,010 - - 0,005 0,005

Кислота сорбиновая 0,005 0,005 - - 0,005 0,005 - - - - - -

Нипагин - - - - - - - - 0,005 0,005 0,005 0,005

Крахмал картофельный 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04

Тальк - 0,04 0,04 - - 0,04 - 0,04 - 0,04 - 0,04

Примечание: «-» отсутствие ингредиента

Таблица 2

Антимикробная активность антисептических порошков

№ прописи Диаметр зоны задержки роста, мм

Staph, aureus Е. coli Pseud, aeruginosa

I 31,2 ±0,3 26,4 ± 0,2 21,3 ± 0,2

П 28,4 ±0,1 25,5 + 0,1 20,5 ± 0,2

Ш 33,5 ± 0,2 26,7 + 0,1 23,6 ± 0,2

IV 31,7 + 0,1 28,3 ± 0,1 20,1 ±0,2

V 15,1+0,2 - -

VI 14,3 ±0,1 - -

VII 15,2 + 0,3 - -

V111 15,4 ±0,1 - -

IX 31,3 ±0,1 28,4 ± 0,2 18,2 ± ОД

X 29,8 ± 0,2 29,0 ±0,1 13,9 ±0,1

XI 16,4 ±0,2 - -

XII 14,5 ±0,2 - -

Примечание: «-» отсутствие антимикробного действия

Составы I-IV, EX, X - с сангвиритрином;

V-УШ, XI, XII - с эвкалимином Из результатов, представленных в табл. 2, следует, что антисептические порошки, в состав которых входит сантвиритрин по антимикробному действию значительно превосходят порошки, содержащие эвкалимин. Поэтому объектами дальнейших исследований явились порошки с сангвиритрином.

Повышение содержания сангвиритрина до 10 от не рационально поскольку порошки с сангвиритрином в количестве 5 мг уже создают высокий антисептический эффект. Антимикробная активность порошков с консервантами (нипагин, кислота сорбиновая) значительно варьирует в зависимости от используемого тест-микроорганизма. Антисептические порошки с шшагином немного активнее порошков с кислотой сорбиновой в отношении Staph, aureus и Е. coli, в то время как в отношении Pseud, aeruginosa наблюдается обратная зависимость. Ввиду того, что Pseud, aeruginosa является частым возбудителем внутрибольничных инфекций, в ■.-ячестве консерванта выбрана кислота сорбиновая. Таким образом, по

микробиологическим показателям лучшими оказались антисептические порошки I и П составов.

Оптимальное количество антисептического порошка на одну перчатку определяли у добровольцев с помощью методики исследования микрофлоры кожи, предварительно инфицированной Е. coli, наложением ашшикаций соответствующей площади. Наибольшей антимикробной активностью обладали хирургические перчатки, содержащие 11 мкг сангвиритрина на 1 см2 площади перчатки.

Изучение кинетики высвобождения сангвиритрина из антисептических порошков проводили методом равновесного диализа (диализные мешки Sigma chemical company 250-7U). Результаты исследований представлены на рис. 1.

Кинетика высвобождения сангвиритрина из антисептических порошков и геля

2

Время, ч.

■в-

3

-в-

4

5

—♦—Состав I

Состав II

-л-0,1 % гель сангвиритрина

рис. 1

Из рисунка видно, что через 30 мин из порошка с крахмалом высвобождается 1,62 % сангвиритрина, тогда как из порошка с тальком -лишь 0,24 %. Затем концентрация сангвиритрина плавно увеличивается, достигая к 5-му часу 2,63 и 0,51 % соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о более быстром и полном высвобождении действующего компонента из порошка, в состав которого входит крахмал картофельный.

Способность к высвобождению действующего вещества, данные микробиологических исследований, а также изучение смачивания поверхности перчаток с антисептическими покрытиями свидетельствуют о более предпочтительном использовании в качестве вспомогательного вещества крахмала картофельного по сравнению с тальком. Однако, поскольку тальк до сих пор широко используется для обработки хирургических перчаток, а внедрение крахмала картофельного требует дополнительных экономических затрат, исследования проводили и с порошком, содержащим тальк. Таким образом, наиболее оптимальным является антисептический порошок следующего состава: сангвиригрин (ФС 42-2444-86) 0,005 г

кислота сорбиновая (ТУ 6-14-358-76) 0,005 г крахмал картофельный (ГОСТ 7699-78) или тальк (ТУ 21-5810793-48-91) 0,04 г

В соответствии с технологическими характеристиками (сыпучесть, насыпная масса, угол естественного откоса и дисперсность) и микробиологической чистотой исходных компонентов предложена следующая технология антисептического порошка Подготовка сырья заключается в предварительном просеивании сангвиритрина и кислоты сорбиновой через шелковое сито № 61 с размером отверстий 0,1 мм и стерилизации талька (воздушный метод) или крахмала (УФ-облучение). Затем, в условиях асептики, в соответствии с нормативной документацией (приказы Минздрава РФ № 309, 214, Инструкции по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, РДП 64-3-80 «Требования к

помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях» и GMP) все ингредиенты порошка смешивают в смесителе типа «Турбула» в течение 15-20 мин (в зависимости от массы) до однородного порошка светло-оранжевого цвета (Н° = 64,34 - 69,26). Аотисептический порошок расфасовывают в банки из полиэтилена высокого давления с завинчивающимися крышками в количестве от 50 до 200 г или используют непосредственно для покрытия внутренней поверхности хирургических перчаток.

Для упаковки перчаток с антисептическим наполнителем применяют фиксирующую бумажную упаковку и защитный герметичный пакет.

Для стерилизации хиругических перчаток рекомендован электроннолучевой метод в дозе 1,5 Мрад. Количественное содержание сангвиритрина в антисептических порошках после облучения не превышает норм допустимых отклонений. Хроматографическим анализом не обнаружено продуктов деструкции или взаимодействия компонентов. Изменение антимикробной активности облученных образцов находится в пределах ошибки методики определения. Острая токсичность, общетоксическое и местнораздражающее действие антисептических порошков до и после стерилизации не отличаются.

Для покрытия хирургических перчаток антисептическим порошком совместно с зав. сектором медицинских технологий и маркетинга НИЦ, канд.мед.наук H.H. Новиковым разработана принципиально новая экспериментальная установка (рис.2).

Суть метода состоит в электростатическом нанесении покрытия на поверхность хирургических перчаток. Устройство работает следующим образом. Антисептический порошок, предназначенный для нанесения на поверхность латексного изделия (перчаток хирургических) загружают в контейнер 2. Перчатку надевают на перчаткодержатель 14 и помещают в камеру напыления 5. С помощью включателя 17 запускают устройство.

Установка для напессния антисептического покрытия на хирургические перчатки

I___

тС^Н^!

-

20 г/

рис. 2

При этом включается узел поворота 18 и мерный узел 3 блока дозирования 1, поворачиваясь вокруг своей оси с помощью мерного канала, отмеряет заданное количество порошка и перегружает его в приемник первой 6 и второй 7 форсунки. При завершении полуповорота и отгрузки порошка с помощью включателя запуска 19, закрепленного на поворотной конструкции, включается таймер 20. Таймер на необходимое время с помощью исполнительного узла 21 включает пневмоклалан 8 пневматического канала и одновременно запускает генератор высокого напряжения 22. При этом открывается доступ сжатого воздуха и через форсунки выбрасывается распыляемый порошок, который отбрасывается от отражателей 9 и 10. Генератор 22 вырабатывает высокое напряжение, которое отрицательной полярности подается на электростатические кольца, установленные на форсунках, а положительной полярности на

перчатко держатель электростатический 14. Антисептический порошок, проходя через канал форсунок с закрепленными электростатическими кольцами, забирает необходимый электрический заряд и после отражения от отражателей 9 и 10 электростатически наносится на поверхность перчатки. После завершения процесса нанесения порошкообразной смеси таймер выключает устройство и переходит в ждущий режим. Остаток порошка оседает в сборник 15. Изделие снимается с перчаткодержателя выворачиванием. При этом наружная поверхность с нанесенным покрытием становится внутренней.

Дозирование антисептического порошка регулируется с помощью регулятора мерного узла 3, который определяет максимальное его количество для помещения в приемник распылителя. С помощью изменения статического напряжешм определяется количество порошка, которое оседает на поверхность перчатки.

Установлено, что покрытие хирургических перчаток антисептическими порошками приводит к уменьшению краевых углов смачивашм, что свидетельствует о гидрофилизации поверхности по сравнению с перчатками, обработанными тальком. Это, в свою очередь позволяет улучшить адгезию пота, выделяемого с рук Х1грурга в процессе операции антисептическими порошками и обеспечить комфортность при их применении.

В соответствии с задачами исследования разработан и гель сангвиритрина для обработки рук хирурга. Основой геля являлась водорастворимая метилцеллюлоза (МЦ), растворы которой образуют защитные пленки при высыхании. Это соответствует назначению препарата и позволяет создать аналог «растворимых» перчаток типа церигеля. Предварительные реологические исследования 4, 5 и 6 % растворов МЦ марок 16, 35 и 100 свидетельствуют об оптимальной эффективной вязкости 6 % раствора МЦ-35. На основании данных литературы, а также по рекомендации фармакологов ВИЛАРа были использованы три концентрации сангвиритрина - ОД, 0,5 и 1 %. В качестве

консерванта в гели введена кислота сорбиновая в общепринятой концентрации (0,2 %). Результаты микробиологических опытов in vitro свидетельствуют, что с увеличением концентрации сангвиритрина антимикробное действие усиливается. Однако местнораздражающее действие 0,5 и 1 % гелей позволило рекомендовать к использованию ОД % гель следующего состава:

сангвиритрин (ФС 42-2444-86) ОД г кислота сорбиновая (ТУ 6-14-358-76) 0,2 г метилцеллюлоза водорастворимая марки 35 (ТУ 6-05-1857-78) 6,0 г вода очищенная (ФС 42-2-619-97) до 100,0 г.

Гель сангвиритрина представляет собой струтурировашгуга систему и обладает упруго-вязко-пластичными и тиксотропными свойствами.

Изучите кинетики высвобождения сангвиритрина из геля проводили методом равновесного диализа. Полученные результаты представлены на рис. 1, из которого видно, что через 30 мин из геля высвобождается 3,0 % сангвиритрина, затем концентрация сангвиритрина увеличивается и достигает на 5-й час опыта 8,38 %, т.е. по полноте и скорости высвобождения значительно превосходит антисептические порошки. Это позволяет рекомендовать разработанные лекарственные формы к использованию при операциях различной продолжительности: гель для сравнительно коротких, а порошок - для более длительных.

Технология геля состоит в следующем. В условиях асептики в трех емкостях при различных температурных режимах растворяют в воде очищенной предварительно простершшзованную МЦ (УФ-облучение), сангвиритрин и в этаноле кислоту сорбшювую. Затем все тщательно перемешивают до однородной массы. Гель упаковывают в алюмшшевые тубы.

Стабильность антисептического порошка и геля в процессе хранения. Изучение стабильности антисептических порошков в двух видах упаковки, в т.ч. после радиационной стерилизации, проводили в условиях комнатной температуры (20°С) и методом «ускоренного старения» (40°С).

Критериями качества служили внешний вид (в т.ч. количественные характеристики цвета), количественное содержание сангвиритрина и кислоты сорбиновой (табл.3), величина при хроматографических исследованиях, технологические характеристики (сыпучесть, насыпная масса и угол естественного откоса), антимикробная активность, микробиологическая чистота или стерильность в зависимости от упаковки, а также адгезия порошков на хирургических перчатках.

Таблица 3

Количественное содержание сангвиритрина и кислоты сорбиновой в антисептических порошках в процессе хранения в банках из полиэтилена высокого давления

Срок хранения, мес Температура хранения, град Содержание сангвиритрина в порошке, мг Содержание кислоты сорбиновой в порошке, мг

состав Т состав П состав I состав II

свежеизго-товленный 20 40 5,01+0,07 5,01±0,07 5,00±0,09 5,00±0,09 5,01+0,14 5,01+0,14 5,00±0,18 5,00±0,18

3 20 40 5,01±0,07 4,99±0,09 5,22±0,15 4,97+0,18

6 20 40 5,01±0,07 5,00±0,06 4,99±0,08 4,99±0,09 4,98+0,12 4,96±0,13 5,10±0,16 5,08±0,17

12 20 40 5,00±0,06 4,99±0,08 4,99±0,09 4,97±0,09 5,00+0,14 4,98±0,14 5,16+0,17 4,98+0,16

18 20 40 4,98±0,06 4,98+0,07 4,98±0,08 4,97+0,08 4,94+0,12 4,89±0,12 4,99+0,17 4,92±0,18

24 20 40 4,97±0,08 4,95±0,09 4,93+0,14 4,87±0Д7

Примечание: «-» исследования не проводились Результаты исследования свидетельствуют о стабильности

разработанных антисептических порошков, в т.ч. облученных образцов, в течение 24 мес (метод «ускоренного старения») и 18 мес (время наблюдения) при хранении в условиях комнатной температуры. Количественное содержание сангвиритрина и кислоты сорбиновой, антимикробная активность и технологические характеристики укладываются в допустимые нормы отклонений. Внешний вид порошков

(в т.ч. светлота, насыщенность и цветовой тон), значение форма пятен и интенсивность окраски при хроматографических исследованиях, а также микробиологическая чистота или стерильность, а также адгезия порошков на хирургических перчатках соответствуют исходным показателям.

Стабильность 0,1 % геля сангвиритрина изучали при температурах 4 и 20°С в течение 15 мес хранения (время наблюдения) (табл. 4).

Таблица 4

Результаты физико-химического анализа 0,1 % геля сангвиритрина в __ процессе хранения_

Срок Температура Значение Содержание Содержание

хранения, хранения, РН сангвиритрина, кислоты

мес град % сорбиновой. %

свежеизго- 4 4,10±0,02 0,099±0,001 0,20010,005

товленный 20 4,08+0,01 0,099+0,001 0,20010,005

3 4 4,12±0,03 0,100±0,001 0,20310,004

20 4,11+0,01 0,097±0,001 0,199+0,004

6 4 4,13+0,02 0,09810,001 0,20410,005

20 4,15±0,02 0,096+0,001 0,20110,005

12 4 4,16+0,01 0,097+0,001 0,19810,004

20 4,16+0,03 0,098±0,001 0,20010,005

15 4 4,18+0,02 0,096+0,001 0,19610,004

20 4,16+0,01 0,09710,001 0.195+0,005

Из результатов, представленных в табл. 4, видно, что количественное содержание сангвиритрина и кислоты сорбиновой в геле и значение рН водного раствора не превышают норм допустимых отклонений. Внешний вид (в т.ч. светлота, насыщенность и цветовой тон), антимикробная активность, микробиологическая чистота, величина КГ сангвиритрина при хроматографическом анализе и эффективная вязкость находятся на уровне исходных значений.

Специфическая активность и биологическая безвредность аптисептического порошка и геля. Изучение эффективности использования хирургических перчаток с антисептическим покрытием проводили в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии при консультации зам. руководителя испытательного

центра, д.м.н. Г.Е.Рубинова при экспериментальном инфицировании рук добровольцев E.coli с помощью метода смывов.

Кожу ладонной поверхности добровольцев которых искусственно инфицировали Е. coli в исходной концентрации 0,73+0,03-107 мкг/мл (опытная группа). По истечении 1 и 2 ч ношения перчаток с антисептическим покрытием и без него проводили отбор проб материала для изучения уровня контаминации рук Е. coli.

У 1-ой контрольной группы добровольцев определяли уровень исходной контаминации рук Е. coli, т.е. «контроль чистых рук», у П-ой и Ш-ей - уровень контаминации Е. coli после ношения хирургических перчаток с антисептическим покрытием и без него в течение 1 и 2 ч. Эффективность использования хирургических перчаток, обработанных антисептическим порошком оценивали в сравнении с хирургическими перчатками без антимикробного покрытия (рис. 3).

Антибактериальная активность хирургических перчаток с

антисептическим покрытием

ш

е

2

3

Группа

КОЕ - колониеобразующие единицы;

1 (3) - перчатки без антисептического покрытия 1ч (2ч);

2 (4) - перчатки с антисептическим покрытием 1 ч (2ч)

рис. 3

Коэффициент эффективности антибактериального действия покрытия достигает через 1ч- 83,48 %, а через 2ч- 98,28 %.

0.1 % гель сангвиритрина проявлял наибольшую активность в отношешш Staph, aureus по сравнению с Е. coli. Однако, использование стафилококка при экспериментальном инфицировании кожи рук добровольцев недопустимо в соответствии с требованиями эпидемиологической безопасности, поэтому ограничились микробиологическим изучением препарата in vitro.

Изучение токсичности, общетоксического и местнораздражающего действия разработанных антисептических композиций проводили в лаборатории токсикологии ВИЛАР при консультации руководителя группы токсикологии, канд.мед.наук Л.В.Крепковой и ведущего сотрудника, канд.мед.наук В.В.Аникановой методом аппликаций на депиллированную кож}' крыс при однократном и длительном (в течение 1 мес) нанесении в соответствии с инструкцией Фармакологического комитета. Установлено, что антисептические порошки и 0,1 % гель сангвиритрина не оказывают влияния на общее состояние, поведение и динамику массы тела крыс. Морфологический состав перифирической крови остается на уровне физиологической нормы (количество эритроцитов -леикоцигов - 8,2-10,4-107л, тромбоцитов - 560-720-10%, уровень гемоглобина - 10,2 - 11,4 г/л). При макроскопии внутренних органов животных не выявлено повреждающего действия на ткани сердца, легких, печени, почек и селезенки. Гистологические исследования кожи и подкожной клетчатки свидетельствуют об отсутствии раздражающего действия препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Разработан состав антисептического порошка для обработки хирургггческих перчаток, содержащий 0,005 г сангвиригрина (11 мкг/см2), 0,005 г кислоты сорбшювой и 0,04 г крахмала картофельного (или талька) на одну перчатку.

2. Разработаны технология антисептического порошка и принципиально новый метод электростатического нанесения покрытия на хирургические перчатки. Для стерилизации хирургических перчаток с антисептическим покрытием рекомендован электронно-лучевой метод в дозе 1,5 Мрад. Количествешюе содержание сангвиритрина в порошке с крахмалом картофельным или тальком (4,97±0,07 и 4,94±0,09 мг соответственно) и антимикробная активность не превышают норм допустимых отклонений. Результаты хроматографических и токсикологических исследований свидетельствуют о стабильности облучешшх образцов.

3. Разработаны состав и технология 0,1 % геля сангвиритрина на 6 % растворе метилцеллюлозы марки 35, консервированного 0,2 % кислоты сорбиновой.

4. Апробированы спектрофотометрические методики количественного определения сангвиритрина и кислоты сорбиновой в антисептических порошках и геле. Относительные ошибки определения сангвиритрина и консервздгга составляют для порошка, содержащего крахмал картофельный (состав I) - ± 1,49 и 2,83 %, тальк (состав!!) - ± 1,90 и 3,68 %, для геля - ± 1,17 и 2,37 % соответственно.

5. Установлено, что из 0,1 % геля за 5 ч высвобождается 8,38 % сангвиритрина, тогда как из антисептических порошков - 2,63 и 0,51 %. Это позволяет рекомендовать разработанные лекарственные формы к использованию при операциях различной продолжительности: гель для сравнительно коротких, а порошок - для более длительных.

6. Изменение характеристик цветового тона сангвиритрина, антисептических порошков и 0,1 % геля остается в диапазоне (Н°=45-72), в котором окраску можно определить как оранжевую. Насыщенность цвета значительно изменяется в зависимости от состава препарата, вследствии чего рекомендации к нормированию цвета могут быть расширены от светло-оранжевого до темно-оранжевого.

7. Антисептические порошки составов I и П стабильны в течение 24 мес (метод «ускоренного старения») и 18 мес (время наблюдения) при хранении в условиях комнатной температуры. Количественное содержание сангвирнтрина (4,97 - 5,01 ; 4,95 - 5,00 мг) и кислоты сорбиновой (4,89 -5,22; 4,87 - 5,16 мг), антимикробная активность и технологические характеристики укладываются в допустимые нормы отклонений. Внешний вид порошков, величина Rf сангвиритрина при хроматографических исследованиях, микробиологическая чистота или стерильность (в зависимости от упаковки), а также краевые углы смачивания перчаток с антисептическими покрытиями соответствуют исходным показателям.

8. 0,1 % гель сангвиритрина стабилен в течение 15 мес (время наблюдения) при температурах +4 °С и +20 °С. Количественное содержание сангвиритрина (0,096 - 0,100 %) и кислоты сорбиновой (0,195 -0,204 %) , значение pH водного раствора (4,08 - 4,16) и эффективная вязкость находятся в пределах допустимых отклонений. Антимикробная активность, внешний вид, микробиологическая чистота геля и величина Rf сангвиритрина при хроматографическом анализе находятся на уровне исходных значений.

9. Антисептические покрытия хирургических перчаток обладают высокой антимикробной активностью. Коэффициент эффективности антибактериального действия покрытия при экспериментальном инфицировании кожи рук добровольцев Е. coli составляет через 1ч-83,48 %, а через 2 ч - 98,28 %.

10. Антисептические порошки и 0,1 % гель сангвиритрина хорошо переносятся животными, не оказывают повреждающего действия на внутренние органы и не вызывают местнораздражающего действия как при однократном нанесении, так и при аппликациях на кожу в течение 1 мес. Состав перифирической крови остается на уровне физиологической нормы (количество эритроцитов - 4,5-5,7-1012/л, лейкоцитов - 8,2-10,4-109/л, тромбоцитов - 560-720-109/л, уровень гемоглобина - 10,2 - 11,4 г/л).