Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка гастроретентивной платформы и таблеток пролонгированного действия на ее основе

К современным лекарственным формам наряду с эффективностью и безопасностью предъявляются постоянно возрастающие биофармацевтические требования. Уже в стадии разработки следует принимать во внимание фармакокинетический аспект для достижения оптимального терапевтического эффекта. Перорально принимаемые лекарства с управляемым выделением активного вещества можно при помощи самых разнообразных методов развить в оптимальные терапевтические системы.

Одним из путей повышения терапевтической эффективности препаратов является применение их в лекарственной форме пролонгированного (длительного) действия. Они медленнее, чем обычные, высвобождают лекарственное вещество и этим обеспечивают более длительное фармакологическое действие эквивалентной дозы препарата. Применение лекарственных форм длительного действия уменьшает число побочных реакций, связанных со значительными колебаниями концентрации. Сокращение частоты приема препаратов облегчает соблюдение режима лечения и

Пероральный путь введения лекарственных препаратов является наиболее простым и удобным. Во многих случаях одно- двухразовое введение в сутки перорапьного лекарственного препарата продленного действия может обеспечить терапевтический эффект, равноценный достигаемому при парентеральном введении. Известно, что многие лекарственные вещества эффективно сорбируются только в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, а именно, в желудке и проксимальной области тонкого кишечника, тогда как в ободочной кишке абсорбция либо незначительна, либо невозможна. Оптимальным решением проблемы ограниченной зоны биодоступности лекарственных веществ, является создание лекарственных форм способных удерживается в желудке высвобождая лекарственное вещество в течение продолжительного периода времени. Постоянная скорость высвобождения лекарственного вещества способствует поддержанию терапевтического уровня и предотвращает колебания его концентрации в крови и тканях вследствие суточных изменений связанных с приемом препарата пациентом. Такие лекарственные формы определяются как гастроретентивные. Гастроретентивные лекарственные формы пролонгированного действия способны облегчить лечебный процесс и повысить

Аю-уальность темы

Использование оральных дозированных лекарственных форм (ЛФ) в большинстве случаев является предпочтительным путем медикаментозного лечения. Известно, что многие лекарственные вещества (ЛВ) эффективно абсорбируются только в верхней части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а именно - в желудке и проксимальной области тонкого кишечника. Короткий период прохождения лекарственного препарата (ЛП) из желудка в кишечник (от одного до двух часов) существенно ограничивает его биологическую доступность [1, 2]. Очевидно, что в таких случаях необходимо увеличение времени пребывания ЛП в верхней части ЖКТ для повышения биологической доступности. Кроме пролонгированного действия необходима также постоянная скорость высвобождения ЛВ для поддержания терапевтической концентрации и предотвращения её колебания в крови и тканях вследствие суточных изменений, связанных с приемом препарата пациентом. Гастроретентивные ЛФ (ГРЛФ), то есть удерживаемые в желудке, обладают такими свойствами.

Благодаря этому ГРЛФ могут значительно повысить эффективность лечения препаратами, рассчитанными на длительный курс приема, при лечении хронических заболеваний, в гормональной терапии, а также упростить лечебный процесс, сочетающий применение нескольких ЛП.

Поиском способов удерживания ЛП в желудке занимаются как компании - гиганты мировой фармацевтической промышленности (Pfizer, Yamanouchi pharmatechnology. Merck & Co INC,Alza Corporation), так и крошечные предприятия (Depomed INC, Flamel Technologies S.A., Mendell Dynamics, LycoRed Bio Ltd.), что свидетельствует об актуальности проблемы.

За годы развития фармацевтической технологии разработано множество технических решений для достижения гастрорегентивного эффекта [3], но только малая часть ГРЛФ дошла до клинических испытаний, увенчавшихся успехом. Для производства большинства из них необходимо создание специального промышленного оборудования; не решена проблема сохранения механических свойств при хранении и проблема прилипания мукоадгезивных систем к содержимому желудка.

Одним из наиболее доступных для реализации способов удерживания является использование матричных таблеток.

Компанией DepoMed Inc. предложен ряд гастроретентивных ЛП на базе матричной системы AcuForm™, находящихся в настоящее время на различных этапах клинических испытаний. Однако только таблетки Glucophage XR (метформина г/х, глюкорегулятор) производства компании Bristol - Myers Squibb, созданные на матричной основе, используются в медицинской практике.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальной разработка такой матрицы, которая обеспечивала бы удерживание ЛП в желудке достаточно продолжительное время, равномерное высвобождение ЛВ, была бы биодеградируемой и пригодной для введения ЛВ с различными физико-химическими свойствами.

Цель и задачи исследования

Разработка гастроретентивной платформы на основе двухкомпонентной композиции полисахаридов и создание гастроретентивных матричных таблеток пролонгированного действия с использованием разработанной платформы.

1. Выбор компонентов для полисахаридной платформы и экспериментальные исследования по изучению процесса гелеобразования. Экспериментальное подтверждение синергизма гелеобразования при определенных соотношениях

2. Разработка состава гастроретентивной платформы с использованием синергического гелеобразования полисахаридной композиции.

3. Разработка составов матричных ГРТ ряда ЛП с использованием разработанной гастроретентивной платформы (ГРП).

4. Разработка технологии таблетирования ГРТ выбранного состава.

5. Изучение в опьггах in vitro кинетики высвобождения ЛВ из ГРТ разработанных составов.

6. Разработка ряда аналитических методик для контроля высвобождения и количественного определения ЛВ в разработанных ГР'Г.

Научная новнзна

1 Выдвинуто предположение и экспериментально подтверждено существование синергизма гелеобразования композиции гомополисахарида гуара и гетерополисахарида геллана при определённых соотношениях компонентов.

2. Разработан оригинальный состав гастроретентивной полисахаридной платформы, основанной на синергическом гелеобразовании полисахаридов.

3. Впервые в составе гастроретентивной полисахаридной платформы использован гетерополисахарид геллан. Новнзна состава платформы защищена патентом "Gellan gum based oral controlled release dosage forms, a novel platform technology for gastric retention".

4. Впервые разработаны состав и технология матричных ГРТ ацикловира и окскарбазепнна. а также технология матричных ГРТ метформина г/х оригинального

5. Изучена in vitro кинетика высвобождения АДВ из ГРТ разработанных составов и влияние на полноту высвобождения таких факторов, как рН и осмолярность среды растворения, способ таблетирования. растворимость ЛВ.

6. Разработаны оргннальные методики:

• СФ-методики количественного определения JIB в средах растворения;

• ВЭЖХ-методики количественного определения ЛВ в таблетках разработанного состава;

• Методики проведения теста растворение применительно к особенностям свойств набухающих ГРТ.

Практическая значимость

1 Разработан состав гастрорстентивной полисахаридной платформы, перспективной для

2. Разработаны составы ГРТ трёх наименований: метформина г/х, ацикловира и окскарбазепнна.

3. Разработана технология таблетирования ГР'Г каждого из составов, установлены технологические параметры процессов гранулирования, сушки гранулятов и прессования таблеток.

4. Разработаны проекты нормативных документов для производства и кон троля качества таблеток ацикловира.

Основные результаты диссертационной работы доложены на Международной научно-практической конференции "Выпускники фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем" (С-Пб. 2004). на научно-практической конференции "Биотехнология" (Netanya. 2006. Israel) и обсуждены на межкафедральном семинаре СПХФА (2006 г.). Публикации

По теме диссертации имеется два патента, опубликовано четыре научные работы, в том числе две статьи в "Химико-фармацевтическом журнале" и две- в сборниках научных трудов.

Свян, задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии. На мщиту выносятся

I Результаты экспериментальных исследований по разработке состава полисахаридов, проявляющих синергический эффект гелеобразования

2. Разработка состава и технологии модельных ГРГ метформина. ацикловира и окскарбазепина.

3. Экспериментальные данные по изучению высвобождения in vitro метформина. ацикловира и окскарбазепина из ГРТ.

4 Методы количественного определения метформина, ацикловира и окскарбазепина в ГРТ

1. Обзор литературы

Анализ имеющихся сведений о значении лекарственных форм и путях их введения в организм в обшей оценке терапевтического действия лекарства даёт основание заключить, что рационально подобранные лекарственные формы позволяют максимально использовать лечебное действие препаратов при минимальных побочных эффектах, существенно изменить характер действия субстанции, если нужно ускорить или пролонгировать его, ускорить всасывание и выведение, снизить аллергизирующее действие и, при необходимости, улучшить органолептическне свойства препарата.

Существует несколько общепринятых классификаций лекарственных форм, в основу которых положены разные принципы: агрегатное состояние, пути введения и способы применения [24]. В практической деятельности большое распространение получило деление на лекарственные формы общего действия (пероральные. сублингиальные. инъекционные, некоторые виды аэрозолей и ректальных форм) и местного действия (аппликационные, некоторые виды ректальных форм и аэрозолей).

Развитие биофармации и прогресс в области фармацевтических технологий, особенно во второй половине XX столетия, а также требования медицины к повышению эффективности и целенаправленному транспорту в органы-мишени. вносят свои коррективы в современную характеристику лекарственных форм распределение их по классификационным группам и назначению (способам применения) [23].

Наиболее адекватная современным требованиям классификация лекарственных форм может быть разработана только на основе биофармацевтического анализа, учитывающего три основных фактора: физико-химические свойства лекарственных веществ, особенности методов изготовления их лекарственных форм, и биологическую функцию (назначение). Последнее обстоятельство имеет особо важное значение, так как успехи современной фармакотерапии связаны не только с созданием новых эффективных лекарственных веществ, но в большей степени с разработкой новых оптимальных лекарственных форм для уже существующих и применяемых в медицине препаратов.

Примером тому являются гастроретентивные таблетки метформина гидрохлорида (Glucophag® XR), обспечивающие биодоступность метформина гидрохлорида при всасывании в двенадцатиперстной кишке (duodenum) [26].

Выбор оптимальной лекарственной формы и использование адекватного пути введения лекарства в организм [27], а также время приема [28], часто определяют клиническую эффективность лечения. Таблетки Glucophag® XR рекомендуется принимать после вечернего приема пиши, так как наличие непереваренной пищи в желудке замедляет его опорожнение на несколько часов. За это время таблетка успевает увеличиться в размерах, а так как двигательная активность желудка во сне понижена, создаются условия для удерживания таблетки в желудке в течение продолжительного периода. При этом для врачей важна не столько классификация лекарственных форм, сколько способ их применения и путь введения (транспорт) лекарственных веществ с максимальным приближением к месту развития патологического процесса.

Известно, что терапевтическая ценность лекарства снижается в связи с довольно быстрым выведением из организма, а также вследствие потери им специфического действия и возникновения, наряду с этим, побочных эффектов. Например, биологическая доступность ацикловира при оральном приеме ЛФ с неконтролируемым высвобождением составляет приблизительно (15-30) % от содержания в дозированной форме [29]. В то же время фармакологические данные свидетельствуют об ухудшении абсорбции препарата пропорционально увеличению дозы [26].

Введение в медицинскую практику новых эффективных субстанций пептидной природы (Sandostatin LAR - микросферы для приготовления суспензии; Desmopressin таблетки: Calaitonin - спрей назальный дозированный) потребовало разработки новых технологических приёмов и ЛФ. способных обеспечить быструю всасываемость и предупредить деструкцию молекулы лекарственного вещества.

В последние годы в развитии фармацевтической технологии выделяют четыре этапа, отражающих создание ЛФ разных поколений [30]:

1-е поколение - традиционные ЛФ; 2-е поколение - традиционные ЛФ с контролируемым высвобождением: 3-е поколение - системы доставки ЛВ; 4-е поколение - системы направленного транспорта ЛВ в мишени (ткани, органы, клетки).

В области традиционных ЛФ применение новых вспомогательных веществ (ВВ) и новых технологий позволяет получить высокоэффективные готовые лекарственные средства (ГЛС).

В ЛФ с контролируемым высвобождением известны различные способы продления действия лекарственных средств:

1. Воздействие на биологические системы организма (подавление активности определённых ферментов или замедление экскреции).

2. Химическая модификация самого ЛВ - создание пролекарств и труднорастворимых солей [31. 32].

3. Физическая модификация ЛВ - уменьшение удельной поверхности частиц.

4. Фармацевтическая модификация путём использования различных вспомогательных веществ (главным образом, полимеров) и технологических приёмов, например, получение оральных матричных систем для контролируемого высвобождения ЛВ [33-36].

Выводы

1 Выбраны компоненты для полисахаридной платформы. Экспериментально подтверждено явление синергизма гелеобразования водных растворов композиции гуар-геллан при определенных соотношениях компонентов, что позволяет рекомендовать ее к применению в качестве гастроретентивной матрицы.

2. Разработан состав гастроретентивной платформы для создания на ее основе таблетированных лекарственных средств нового поколения.

3. Разработаны составы гастроретентивных матричных таблеток пролонгированного действия субстанций: метформина г/х. ацикловира и окскарбазепина, характеризующихся различными физико-химическими свойствами (растворимость).

4. Разработана технология таблетирования ГРТ. Определены технологические параметры процессов гранулирования, сушки и прессования таблеток.

5. В условиях in vitro изучена кинетика высвобождения АДВ из ГРТ разработанных составов в средах растворения, моделирующих различные отделы ЖКТ При этом установлено, что время высвобождения АДВ сос тавляет (8-14) час.

6. Разработаны оригинальные аналитические методики:

- СФ методики количественного определения АДВ в средах растворения;

- ВЭЖХ методики количественного определения АДВ в таблетках;

- методики проведения теста "Растворение", учитывающие специфические свойства набухающих гастроретентивных таблеток.

6. Заключение

1. Экспериментально подтверждено, что композиция гомополисахарида гуара и гетерополисахарида геллана при определённых соотношениях компонентов проявляет синергическое гелеобразование в присутствии воды.

2. Разработана методика, доказывающая существование синергического эффекта гелеобразования в гетеродисперсной полисахаридной системе, основанная на сравнении вязкости водных растворов полисахаридов.

3. Показано, что эффект синергического гелеобразования композиции геллан -гуар может быть использован для получения матричных гастроретентивных твёрдых лекарственных форм (таблеток).

4. Разработаны состав и технология производства матричных ГРТ метформина гидрохлорида, ацикловира и окскарбазепнна на основе композиции гуар - геллан.

5. Показана применимость композиции гуар - геллан как универсальной матрицы для гастроретентивных таблеток лекарственных веществ с различными физико

6. Разработана методика, оптимальная для проведения теста "Растворение", учитывающая специфику полисахаридной матрицы.

7. Установлено влияние способа таблетирования на высвобождение лекарственных веществ. На основании экспериментальных данных выбран оптимальный способ производства. Для метформина гидрохлорида пригодны оба метода прямого прессования и влажной грануляции. Для ацикловира и окскарбазепнна рекомендован метод влажной грануляции.

8. Разработаны методики спектрофотометрического определения АДВ (метформина г/х, ацикловира и окскарбазепнна) в ГРТ. Показано отсутствие "эффекта плацебо", что подтверждает избирательность методики.

9 Разработаны ВЭЖХ методики количественного определения АДВ в модельных ГРТ.

10. При испытаниях на вероятность неконтролируемого выброса лекарственного вещества в средах растворения, имитирующих различные участки желудочно-кишечного тракта и их состояние, матрица ГРЛФ определена как устойчивая при значениях рН. специфичных для пищеварительных соков ЖКТ.