Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка технологии и стандартизация капсул "Экорсин форте" и гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим

На правах рукописи

¿¿¿¿у

Макарова Олеся Геннадьевна

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ КАПСУЛ «ЭКОРСИН ФОРТЕ» И ГАСТРОРЕТЕНТИВНЫХ ТАБЛЕТОК С ЭКСТРАКТОМ КОРЫ ОСИНЫ СУХИМ

14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

005534030 з ОК. Г 2013

Пермь-2013

005534030

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университета Министерства здравоохранения Российской Федерации и в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Турецкова Вера Феопеновна Научный консультант: доктор биологических наук

Крылова Светлана Геннадьевна

Официальные оппоненты:

Вдовина Галина Петровна, доктор фармацевтических наук, профессор, Пермская государственная фармацевтическая академия, профессор кафедры фармацевтической технологии

Первушкин Сергей Васильевич, доктор фармацевтических наук, профессор, Самарский государственный медицинский университет, заведующий кафедрой фармацевтической технологии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «22» октября 2013 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2. Тел./факс (342) 233-55-01.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России (614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46).

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки Российской Федерации http://www.mon.gov.ru « 2013 г. и на сайте ПГФА http://www.pgfa.ru «_» 201_г.

Автореферат разослан «■//'» Сг^^ ¿/гЛ 20 \3 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.068.01 V/)

кандидат фармацевтических наук Н.В. Слепова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. С признанием биофармацевтической концепции развитие фармации осуществляется не только в направлении изыскания новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств, но и по пути совершенствования существующих, а также разработки новых лекарственных форм с требуемыми характеристиками, в том числе локализацией действия лекарственных препаратов в заданной области и контролируемым высвобождением лекарственных веществ (Тенцова А.И., Демина Н.В, 2013).

Перспективным противоязвенным средством является экстракт коры осины сухой, разработанный в совместных исследованиях кафедры фармацевтической технологии АГМУ, НИИ фармакологии РАМН (г. Томск) и ЗАО «Алтайвитамины». Результаты клинического исследования по определению эффективности и переносимости таблетированного препарата с указанным экстрактом в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки на базе двух гастроэнтерологических клиник свидетельствуют о том, что он обладает хорошей переносимостью и практическим отсутствием побочных эффектов (Турецкова В.Ф. с соавт., 2001, Крылова С.Г., 2005). Использование лекарственного средства в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет повысить эффективность лечения, что характеризуется сокращением срока исчезновения основных клинических проявлений заболевания и времени рубцевания язвенного дефекта. В основе противоязвенного действия препарата лежит подавление избыточной секреторной способности желудка, нормализация моторно-эвакуаторной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, противовоспалительное действие и умеренная анальгезирующая активность. Активация антистрессорных механизмов, повышение адаптационных резервов организма, отсутствие токсичности и осложнений, связанных с использованием экстракта ставят его в ряд препаратов, которые могут широко использоваться в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Крылова С.Г., 2005).

Вместе с тем, предложенная ранее классическая таблетированная лекарственная форма не позволяет в полной мере реализовать весь потенциал гастрозащитного действия указанного экстракта, так как не обеспечивает длительного периода нахождения лекарственной формы в желудке, что снижает эффективность лечения данного отдела ЖКТ, а также не устраняет горького вкуса экстракта. Кроме того, выбранная доза экстракта в таблетках «Экорсин» требует трехкратного применения препарата в сутки, что создает определенные неудобства при лечен™ такого хронического заболевания как язвенная болезнь.

Все вышесказанное обусловливает необходимость разработки капсу-лированной лекарственной формы с повышенной дозой экстракта коры осины сухого, позволяющей сократить кратность приема с одновременным корригированием его органолептических свойств (Конева, Ф.А., 1996).

Анализ данных литературы последних лет по инновационным лекарственным формам свидетельствует о том, что одним из путей повышения эффективности действия лекарственных средств для лечения язвенной болезни желудка может явиться создание на их основе гастроретентивных лекарственных форм, которые длительное время удерживаются в желудке, и при этом обеспечивают постепенное высвобождение действующих веществ. В настоящее время одним из наиболее перспективных для использования в медицинской практике, не требующий применения специальных технологий и аппаратуры, считается способ удерживания лекарственной формы в желудке за счет увеличения ее объема в среде желудочного сока (более 15 мм) (Хойман Д. с соавт., 2004; Singh, B.N., 2000).

Исходя из вышеизложенного, проведение комплексных исследований по разработке капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм на основе экстракта коры осины сухого представляется актуальным.

Целью исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование составов, технологии, показателей и методик оценки качества капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм с экстрактом коры осины сухим для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи:

1. Разработать современные методики качественного обнаружения и количественного определения основного фенологликозида салицина в экстракте коры осины сухом и препаратах, полученных на его основе, с применением метода ВЭЖХ.

2. Провести в ал ид ационную оценку разработанных методик и существующих методик качественного обнаружения и количественного определения основных БАВ экстракта коры осины сухого.

3. Теоретически и экспериментально обосновать состав и оптимальную технологию получения капсул «Экорсин форте» и провести их стандартизацию.

4. Экспериментально обосновать состав синергической пары полимеров, разработать на ее основе технологию получения гастроретентивных таблеток («Экорсин ГР») с экстрактом коры осины сухим и провести их стандартизацию.

5. Провести сравнительное исследование противоязвенной активности капсул «Экорсин форте», таблеток «Экорсин ГР» и таблеток «Экорсин» в экспериментах на животных.

6. Изучить стабильность капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР», установить их сроки годности и составить проекты нормативной документации.

Научная новизна работы. Выбран оптимальный состав и разработана научно обоснованная технология капсулированной лекарственной формы на основе экстракта коры осины сухого для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены состав и технология получения гастроретентивной лекарственной формы с изучаемым экстрактом для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом впервые осуществлен подбор синергической пары полимеров для обеспечения гастроретентивного действия таблетированной лекарственной формы с экстрактом коры осины сухим. Изучены процессы ге-леобразования и продолжительности высвобождения действующих веществ из подобранной композиции в средах, имитирующих содержимое ЖКТ.

Установлена преимущественная противоязвенная активность капсул «Экорсин форте» по сравнению с эффективностью таблеток «Экорсин» на двух экспериментальных моделях (нейрогенное язвообразование у мышей, индометациновое язвообразование у мышей и крыс), гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» по сравнению с действием капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин» на модели индометацинового язвообразования у мышей. Показано выраженное стресс-регулирующее действие капсул «Экорсин форте» на модели нейрогенного язвообразования у мышей, сравнимое с активностью таблеток «Экорсин».

Разработаны современные научно обоснованные методики качественного обнаружения и количественного определения салицина (ВЭЖХ) в экстракте коры осины сухом и проведена их валидация. Впервые определено количественное содержание салицина в экстракте коры осины сухом.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. На основании проведенных экспериментов разработаны современные стабильные лекарственные формы с экстрактом коры осины сухим в виде капсул «Экорсин форте» и гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также других кислотозависимых нозологий. Предложены показатели качества капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР» и методики их определения.

По результатам исследований разработаны проекты ФСП «Экорсин форте капсулы 0,35», «Экорсин ГР таблетки 0,35» и лабораторные регламенты на производство капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР».

В ЗАО «Алтайвитамины» (г. Бийск) проведена апробация предлагаемых технологий получения «Экорсин форте капсул 0,35» и «Экорсин ГР таблеток 0,35» (акты апробации от 5.04.2013 г.). Материалы диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России фармацевтической технологии (акты внедрения от 01.04.13 г.).

Апробация работы. Основные положения исследований доложены и обсуждены на XIII и XIV научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь - Барнаулу» (г. Барнаул, 2011, 2012 гг.); 67-ой, 68-ой региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2012 г., г. Волгоград, 2013 г); II Итоговой конференции Научного общества молодых ученых и студентов АГМУ (г. Барнаул, 2012 г.); V Всероссийской

конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (г. Барнаул, 2012 г.); Всероссийской молодежной научной школе «Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности» (г. Казань, 2012 г.); конференции, посвященной Дню российской науки в АГМУ (г. Барнаул, 2013 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации, заключается в том, что он является основным исполнителем исследований, автором написания публикаций по теме диссертации и всех глав диссертации. При выполнении работы автор освоил и самостоятельно выполнил все методики исследования, провел обработку данных с использованием современных статистических методов.

Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (номер государственной регистрации 01200600351) как фрагмент комплексной НИР фармацевтического факультета «Изучение природных ресурсов Алтая, пути их рационального использования и совершенствование лекарственного обеспечения населения» (научный руководитель комплексной НИР д-р мед. наук, профессор В.М. Брюханов). Тема утверждена на заседании научно-координационного совета ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Росздрава (протокол № 5 от 26.05.2011 г.).

Положения, выносимые на защиту: результаты теоретического и экспериментального обоснования составов, технологий, показателей и методик оценки качества капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм с экстрактом коры осины сухим, а так же сравнительной оценки их противоязвенной активности с ранее предложенными таблетками «Экорсин» в экспериментах на животных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности: научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3,4,6 паспорта «технология получения лекарств».

Автор выражает благодарность сотрудникам ГБОУ ВПО «АГМУ» Минздрава России: канд. фарм. наук, доценту кафедры фармацевтической химии с курсом органической и токсикологической химии Л.Е. Кудриковой за помощь в проведении отдельных этапов хроматографических исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 191 странице машинописного текста, содержит 51 таблицу, 22 рисунка, 12 приложений и список литературы, включающий 171 литературный источник, в том числе 30 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, определены основные цели и задачи, показана научная новизна и практическая значимость работы, приведены основные положения, выносимые на защиту.

Первая глава содержит обзор отечественной и зарубежной литературы, отражающий современные представления о язвенной болезни желудка, основных группах противоязвенных лекарственных средств, роли средств растительного происхождения в терапии язвенной болезни желудка, а также информацию о способах получения и перспективах использования гастроре-тентивных лекарственных форм.

Вторая глава посвящена описанию объектов исследования, а также методам исследования, используемым в физико-химических, технологических, биофармацевтических и фармакологических экспериментах.

В третьей главе приведены результаты исследований по разработке методик качественного обнаружения и количественного определения салицина в экстракте коры осины сухом методом ВЭЖХ, валидационной оценки разработанных методик и существующих методик спектрофотометрического количественного определения основных БАВ экстракта коры осины сухого.

В четвертую главу включены результаты исследований по разработке технологии и установлению показателей качества капсулированной лекарственной формы с экстрактом коры осины сухим, в том числе изучению профилей растворения в различных средах, а также сравнительной оценке противоязвенного действия разработанной капсулированной лекарственной формы по сравнению с ранее предложенными таблетками «Экорсин».

В пятую главу включены результаты исследований по выбору синер-гически взаимодействующих композиций для создания матричной платформы, созданию на ее основе гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» и их стандартизации. Кроме того, приведены данные по сравнительной оценке противоязвенной активности таблеток «Экорсин ГР», таблеток «Экорсин» и капсул «Экорсин форте».

В приложении представлены результаты изучения микробиологической чистоты, сроков годности капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР», проекты ФСП, лабораторные регламенты и основные документы, подтверждающие внедрение результатов диссертационной работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Объекты и методы исследования

Объектом исследования являлись 5 серий экстракта коры осины сухого, полученного по технологии, ранее разработанной на кафедре фармацевтической технологии АГМУ, с использованием многоступенчатого противо-точного экстрагирования спиртом этиловым 40% с последующей очисткой, сгущением и вакуумной сушкой при температуре 40-50 °С (Турецкова В.Ф. с соавт, 2001).

При анализе качественного состава и количественного определения БАВ экстракта коры осины сухого и лекарственных форм полученных на его основе использовали общепринятые качественные реакции, а так же современные методы анализа (спектрофотометрию (СФМ) и ВЭЖХ). Исследования проводили в сравнении со стандартными образцами (СО) фенологлико-зида салицина («Fluka», Германия) и п-кумаровой кислоты («MERCK», Германия). Для изучения физико-химических и технологических свойств экстракта, капсулированной и таблетированной смесей использовали стандартные методики. Показатель «набухание» рассматривали с двух позиций: отношение высоты к диаметру таблетки после контакта с жидкой средой в течение одного часа выдерживания в среде растворения (мм) и как прирост объема таблетки S (%) (Хойхман Д., 2004).

Эксперименты проводили на животных в лаборатории онкофармако-логии ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН на 121 аугбредных мышах-самцах CD-I (10-12 недель, массой 25-26 г); 40 аутбредных крысах-самках CD (возраст 7-8 недель, массой 211-229 г) первой категории, которые были получены из отдела экспериментальных биологических моделей ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН. Экспериментальные исследования осуществляли в соответствии с правилами лабораторной практики (GLP), Приказом МЗ РФ № 708 Н от 23.08.2010 г., «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (Москва, 2012). Все процедуры в исследовании были выполнены на основании заключения Этического Комитета, согласно Стандартным операционным процедурам института и лаборатории онкофармакологии. Оценку гастрозащитного действия проводили на общепринятых моделях экспериментального язвообразования: нейрогенная (Заводская И.С., Морева Е.В., 1981), индометациновая (Bates F. Et al., 1989; Эпштейн О.И. и др., 2001).

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с использованием программ Statistica 6.1 и Microsoft Excel. Результаты физико-химических и технологических исследований (Р = 95%) обрабатывали при помощи критерия Стьюдента по стандартным методикам ГФ XI изд.; данные фармакологических исследований - с использованием непараметрических критериев Вилкоксона-Манна-Уитни и точного метода Фишера. Достоверными считали различия при достигнутом уровне значимости р<0,05.

2. Разработка и/или валидационная оценка методик анализа основных БАВ в экстракте коры осины сухом

При разработке рациональной технологии и оценке качества лекарственных форм особое значение имеет наличие у разработчиков современных валидированных методик определения основных БАВ. В связи с чем, исследования были начаты с валидационной оценки существующих СФМ методик количественного определения фенолокислот и фенологликозидов, включенных в проект ФСП 42- «Экстракт коры осины сухой» (Турецкова В.Ф. с соавт, 2001) и разработки современной методики определения основ-

ного фенологликозида экстракта коры осины сухого (салицина) методом ВЭЖХ.

Исследования по вапидационной оценке спектрофотометрических методик количественного определения фенолокислот и фенологликозидов в экстракте коры осины сухом проводили на спектрофотометре Сагу 50.

Анализируемая методика количественного определения суммы фенолокислот заключалась в растворении экстракта коры осины сухого в спирте этиловом 40%, доведении рН раствора хлористоводородной кислотой концентрированной до 2 единиц и определении оптической плотности при длине волны 312 нм. Методика определения суммы фенологликозидов основывались на растворении экстракта в воде очищенной, с последующей очисткой полученного раствора (98-100 °С) экстракта от сложных феноль-ных соединений с применением свинца ацетата основного (рН=9,5-10) и определении оптической плотности при длине волны 268 нм. Расчеты проводили в первом случае в пересчете на п-кумаровую кислоту, во втором - на салицин (Лобанова И.Ю., Турецкова В.Ф., Рассыпнова С.С., 2008).

Валидацию разработанных ранее методик проводили согласно проекту ОФС 42-0113-09 «Валидация аналитических методик» по следующим показателям: линейность, аналитическая область, правильность, прецизионность (табл. 1).

Таблица 1

Валидационная оценка методик количественного определения феноло-

кислот и фенологликозидов методом прямой СФМ

Критерий валидадии Полученное значение Рекомендуемое

Фенолокислоты Фенологликозиды значение

Линейность

Коэффициент корреляции 0.9992 0,9999 0,9900

Уравнение регрессии у = 0,063299х -0,01062 у = ЗД8х - 0,011 у=ах + Ь

Аналитическая область методики

% от содержания в экс- 50-150 50-150 80-120

тракте

Повторяемость (сходимость)

Относительное стандартное отклонение (Р^Ю), % 3,11 6,80 не более 10

Промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность

Относительное стандартное отклонение (RSD), % 3,25 14,15 не более 15

Правильность

Открываемость, % 99,39-104,46 95,62-102,17 95-105

Исследования показали, что анализируемые методики количественного определения фенолокислот и фенологликозидов могут бьггь использованы для оценки качества экстракта коры осины сухого и положены в основу разработки и стандартизации лекарственных форм на его основе, так как экспериментальным путем установлены параметры линейности (Я = 0,9992 и

0,9999), диапазона применения (от 50 до 150%), повторяемости (RSD = 3,11% и 6,80%), прецизионности (RSD = 3,25 % и 14,15%) и правильности (^ =Ю1,64±0,90% и 98,79±1,56%).

Исследования по разработке методик качественного обнаружения и количественного определения салицина в экстракте коры осины сухом осуществляли с помощью высокоэффективного жидкостного хроматографа марки МилиХром А-02 (ЗАО Институт хроматографии «ЭкоНова», г. Новосибирск), с последующей компьютерной обработкой результатов исследования с использованием программы «МультиХром» для «Windows».

В результате экспериментальных исследований с использованием раствора СО салицина 0,02% («Fluka», Германия) подобраны оптимальные условия ВЭЖХ-анализа: неподвижная фаза - хроматографическая колонка ProntoSIL 120-5-С18 AQ размером 2,0x75 мм; подвижная фаза: элюент А -трифторуксусной кислоты раствор 0,01%, элюент Б - ацетонитрил 100% (при градиенте элюента Б от 5 до 30% и расходе 1500 мкл элюента А). Детектирование осуществляли в УФ-области при длинах волн 220, 254, 268, 300, 324, 360 нм, скорость потока - 100 мкл/мин, объем пробы - 5 мкл, температура колонки - 35° С, продолжительность анализа - 15 мин.

Методика пробоподготовки раствора экстракта для ВЭЖХ-анализа была аналогична пробоподготовке при спектрофотометрическом методе количественного определения суммы фенологликозидов в экстракте коры осины сухом. Результаты хроматографирования очищенного водного раствора экстракта при длине волны 268 нм в выбранных условиях представлены на рисунке 1.

1 2 34 3(78 9 11 11 12 13 м« 123451719 1« 11 12 13 ми

А Б

1 - салицин 3 - салицин,

1,2,4,5 - фенологликозиды Рис. 1. Хроматограмма раствора СО салицина 0,02% (А) и водного раствора экстракта коры осины сухого, очищенного от сложных фенольных соединений (Б)

Выявлено, что время удерживания салицина (пик №3) в исследуемом образце (9,49 мин) несущественно отличается от времени удерживания СО (9,45 мин) (отклонение не превышает 2%). Полученные спектральные отношения салицина исследуемого образца и СО идентичны (А22о/А268 = 0,172).

В основу количественного определения салицина методом ВЭЖХ в экстракте коры осины сухом была положена разработанная методика каче-

ственного обнаружения салицина, так как она обеспечивает хорошее разделение анализируемого соединения и сопутствующих веществ.

Расчет количественного содержания салицина в экстракте коры осины сухом осуществляли с использованием метода абсолютной градуировки, при этом определялась зависимость между количеством введенного раствора СО салицина в различных концентрациях и площадью пиков на хроматограмме. Исследования показали, что содержание салицина в различных сериях экстракта коры осины сухого варьирует от 7,85±0,03% до 8,66±0,03%.

Валидацию разработанных методик проводили согласно проекту ОФС 42-0113-09 «Валидация аналитических методик» по показателям, представленным в таблице 2.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что разработанные методики качественного обнаружения и количественного определения салицина в экстракте коры осины сухом методом ВЭЖХ по специфичности, пригодности хроматографической системы, линейности, правильности, прецизионности в условиях повторяемости и межлабораторной прецинзионности соответствуют рекомендуемым значениям и могут быть использованы для стандартизации экстракта коры осины сухого и препаратов, полученных на его основе.

Таблица 2

Параметры валидационной оценки методики количественного определения салицина методом ВЭЖХ в экстракте коры осины сухом

Критерий валидации Исследуемая методика Рекомендуемое зиачепие

1 2 3

Специфичность

Отклонение времени удерживания от стандарта, % 0,47 <2,00

Пригодность хроматографической системы

Коэффициент ассиметрии пика, Т 1,26 < 2,00

Коэффициент разделения пиков, & 6,85 >1,50

Эффективность хроматографической колонки т.т., N 15527 > 1000

Коэффициент емкости, К' 4,13 >2,00

Критерий воспроизводимости площадей пиков (п=б), АУ£> % 0,85 <2,00

Линейность

Коэффициент корреляции 0,9994 0,9900

Уравнение регрессии у = 268,36»х + 0.964 у = ах + b

Диапазон концентраций, % 0,0299-0,0896 50-150 от содержания в экстракте

Правильность (результаты опытов с добавками)

Открываемость R, % | 99,20-101,43 | 95-105

Таблица 2 (продолжение)

1 2 з

Прецизионность в условиях повторяемости

Относительное стандартное 0,89 <2,00

отклонение А5Ю, %

. Межлабораторная прецизионность

Относительное стандартное 1,96 -

отклонение ЯЖ, %

Примечание: «-» - норма не установлена

3. Разработка технологии, исследование и изучение фармакологической активности капсул «Экорсин форте»

Разработка технологии капсул «Экорсин форте». Результаты исследований по изучению технологических свойств экстракта коры осины сухого свидетельствуют о том, что экстракт обладает удовлетворительной сыпучестью (4,58±0,18 г/сек, угол естественного откоса - 50,0±1,76°); большой насыпной массой (833,74±0,37 кг/м3); невысокими показателями потери в массе при высушивании и отсыреваемости (1,46±0,08% и 2,69±0,07% соответственно), но высокой гигроскопичностью (20,43±0,56%).

С учетом приведенных технологических свойств экстракта коры осины сухого было разработано и получено 4 прописи, в состав которых включили различные количества вспомогательных веществ (лактоза, лудипресс, крахмал растворимый, коллидон 25), снижающих гигроскопичность, и изучены их технологические свойства (табл. 4).

При сопоставлении полученных данных по технологическим показателям изучаемых смесей (табл. 4) было сделано заключение о том, что наиболее рационально изготавливать капсулы с экстрактом коры осины сухим по прописи № 2, так как данная пропись обеспечивает одновременно хорошую сыпучесть (5,04±0,13 г/сек) и более низкие показатели потери в массе при высушивании (1,23±0,04%), гигроскопичности (11,27±0,47%) и отсыреваемости (2,50±0,06%) по сравнению с исходным экстрактом. Расчеты показали, что для капсулирования терапевтической дозы экстракта коры осины сухого по прописи № 2 необходимо использовать капсулы № 0.

Стандартизацию капсул «Экорсин форте» проводили по показателям, регламентируемым ГФ XI изд. ОФС «Капсулы» и ОСТом 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»: описание, подлинность (максимум поглощения спиртового раствора содержимого капсул, подкисленного до рН 2, при 312±1 нм; на ВЭЖХ хроматограмме водного раствора содержимого капсул, очищенного от сложных фенольных соединений с помощью свинца ацетата основного, должен наблюдаться пик со временем удерживания т = 9,73 мин, который должен соответствовать пику СО салицина (ББ < 0,5%)), средняя масса (0,546 до 0,559 г), отклонение массы каждой капсулы (не более 10%), отклонение массы содержимого

Таблица 4

Сравнительная оценка технологических свойств экстракта и исследуемых прописей

№ п/п Объект исследования Технологические свойства

Сыпучесть, г/сек Угол естественного откоса, градус Насыпная масса, кг/м3 Потеря в массе при высушивании, % Гигроскопичность, % Отсырева-емость, %

1 Экстракт 4,58±0,18 50,0± 1,76 833,74Ю,37 1,4610,08 20,43Ю,56 2,69±0,07

2 Пропись №1: экстракт 0,35 лактоза 0,25 3,3610,09 46,0010,88 833,6810,31 1,9410,21 11,2710,47 2,8210,07

3 Пропись №2: экстракт 0,35 лудипресс 0,13 5,04±0,13 36,6010,68 803,86Ю,24 1,2310,04 10,66Ю,39 2,5010,06

4 Пропись №3: экстракт 0,35 крахмал растворимый 0,20 4,92±0,12 36,4010,68 909,5510,46 3,8710,13 14,9510,74 3,97±0,10

5 Пропись №4: экстракт 0,35 лактоза 0,20 коллидон 25 0,03 3,12±0,09 47,6010,68 833,7510,30 1,9410,09 10,5 Ш,20 3,3310,13

каждой капсулы (не более 10%), количественное определение (фенолокислот - не менее 0,024 г; фенологликозидов - не менее 0,077 г), тест «Растворение» (не менее 75%), микробиологическая чистота (категория ЗБ).

Установлена стабильность капсул «Экорсин форте» в условиях естественного хранения в течение 1,5 лет (предварительный срок годности - 1 год). Результаты исследований были положены в основу разработки технологической схемы получения капсул «Экорсин форте», лабораторного регламента и проекта ФСП «Экорсин форте капсулы 0,35».

Сравнительная оценка профилей растворения капсул «Экорсин форте» в двух средах показала, что высвобождение фенолокислот в кислой среде замедляется по сравнению с нейтральной средой (вода очищенная), поэтому для повышения биологической доступности, на наш взгляд, капсулы «Экорсин форте 0,35» следует запивать значительным количеством воды (100-150 мл).

В связи с тем, что разработанная капсулированная лекарственная форма экстракта коры осины сухого отличается от ранее предложенных таблеток «Экорсин» не только по технологии получения, но и по использованию различных вспомогательных веществ, которые могут оказать существенное воздействие на противоязвенную активность, возникла необходимость проведения сравнительной фармакологической оценки равных доз экстракта при наличии соответствующих вспомогательных веществ.

Изучение антиульцерогенного и стресс-регулирующего действия кап-сулированной смеси проводили в сравнении с эффективностью ранее предложенных таблеток «Экорсин» на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка у 63 аутбредных мышей-самок CD-I, которые были разделены рандомизированно на 6 групп по 10-11 особей. С профилактической целью животным внутрижелудочно через зонд вводили капсулированную и табле-тированную смеси в дозах 100 и 200 мг/кг ежесуточно однократно в течение 4 дней. Последнее введение тестируемых веществ приходилось за 1 ч до начала действия язвообразующего фактора (подвешивания мышей корнцангами за кожную шейную складку на 24 ч).

В результате проведенных экспериментов установлено выраженное га-строзащитное действие обеих изучаемых смесей. В пользу преимущественной эффективности капсулированной лекарственной формы свидетельствует более высокий показатель противоязвенной активности по сравнению с таковым значением таблетированной лекарственной формы (6,33 и 8,26 балла против 2,86 и 2,07 балла соответственно) (рис.5).

Для изучения влияния тестируемых веществ на реакцию острого стресса у животных в конце эксперимента определяли массу надпочечников, тимуса, селезенки и учитывали количество изъязвлений в слизистой оболочке желудка. Анализ показателей стрессорных изменений органов триады Селье у животных, получавших профилактическое курсовое назначение исследуемых смесей, позволил сделать вывод о выраженном сравнимом

стресс-регулирующем действии капсулированной и таблетированной смесей.Применение капсулированной смеси препятствовало инволюции тимуса и развитию язвенных поражений в слизистой желудка у мышей, а так же способствовало снижению гипертрофии надпочечников до уровня интактных животных.

Исследование антиульцерогенного действия на модели индометацинового язвообразоеания проводили на 40 аутбредных крысах-самках СБ, которые рандомизированно были поделены на 4 группы.

Tawi смесь, 1(Ю Т»6л смел. 200 Кыкул смесь.100 Кмсул. смел, ДМ мхи МГЦ мт кг иг кг

Примечание: * - различия статистически значимы при р < 0,05

Рис. 5. Противоязвенная активность капсулированной и таблетированной смесей на

модели нейрогенного повреждения слизистой оболочки желудка у мышей

Модель индометацинового повреждения слизистой желудка у крыс воспроизводили путем однократного внутрижелудочного введения индометацина в дозе 60 мг/кг в 1 мл физиологического раствора. Оценку эффективности лечебных воздействий производили через 6 ч после введения индометацина. Курсовое применение (4 сут) таблетированной (100 мг/кг) и капсулированной смесей (50 и 100 мг/кг) приводило к статистически значимому снижению количества всех видов язвенных деструкции, возникающих после воздействия индометацина. Гастрозащитный эффект проявлялся в уменьшении таких показателей язвенного процесса, как степень и тяжесть поражения по сравнению с аналогичными данными контрольной группы (рис. 6).

Примечание: * - рвэлнчия сшеетячееки значены при р < 0.05

Н К- контрольная грушмошломегацнн бОыгАсг) Q К 50 - калсулнроващмя смесь 50 мг/кг □ Т 100 - таблетированная смесь 100 мг/кг Q К 100 - капсулпрованная смесь 100 xir/кг

Рис. 6. Степень и тяжесть поражения слизистой оболочки желудка у аутбредных крыс-самок на модели индометацинового ульцерогенеза

4. Разработка технологии и стандартизация гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР»

Разработка технологии таблеток «Экорсин ГР». В основе гастроретентивных лекарственных форм в виде набухающих таблеток лежат, как правило, синергически взаимодействующие композиции полимерных соединений. В связи с чем, сравнивали вязкость водных 0,1% растворов полимеров и композиций отдельных полимеров в соотношении 1:1, обеспечивающих аналогичную концентрацию раствора. Исследуемые растворы выдерживали в течении 24 ч при температуре 25 °С для равномерного гелеобразования (Хойхман Д. с соавт., 2004). Вязкость растворов измеряли на ротационном вискозиметре марки N0.1-1, шпиндель №1, скорость вращения 60 об/мин, температура 25

Исследования показали, что наиболее значимое увеличение вязкости наблюдается при совместном присутствии ПВП с №-КМЦ и гуара с Ыа-КМЦ. Учитывая тот факт, что синергический эффект гелеобразования в значительной мере зависит от соотношения компонентов, далее для пар полимеров (ПВП с Иа-КМЦ и гуара с №-КМЦ) была изучена зависимость вязкости водных растворов 0,1% от массовых соотношений полимеров (рис. 7).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в первой паре полимеров максимальное значение проявляется при соотношении компонентов 1:4. В отличие от этого, максимальная вязкость во второй паре полимеров обеспечивается при соотношении компонентов 1:1.

Рис. 7. Зависимость вязкости 0,1% растворов изучаемых композиций полимеров от соотношения компонентов

Исследования по изучению технологических свойств изучаемых пар полимеров в выбранных соотношениях свидетельствуют о том, что первая пара обладает плохой сыпучестью (3,37±0,07 г/сек), вторая пара - очень плохой сыпучестью (2,38±0,01 г/сек.). Первая пара имеет в два раза меньший показатель «насыпной массы», чем вторая (316,61±3,55 кг/м3 и 673,74±5,23 кг/м3 соответственно); высокую потерю в массе при высушивании (11,63±0,24% и

8,40±0,40% соответственно), высокую гигроскопичность (21,59±0,08% и 22,32±0,89% соответственно).

Следует отметить, что первая пара полимеров имеет прессуемость выше показателя «очень хорошо» (189,47±1,81 H), а вторая пара только удовлетворительную (33,60±1,42 Н). В связи с тем, что обе пары полимерных соединений могут быть использованы для получения таблеток с гастроретентивным действием, нами было разработано и получено 4 прописи, в состав которых включили терапевтическую дозу экстракта коры осины сухого 0,35 г и различные количества изучаемых пар полимерных соединений, и изучены их технологические свойства (табл. 5).

Суммируя данные проведенных исследований, было выбрано две прописи - №1 и №4, которые имеют более высокие значения показателя «насыпной массы» (741,93±6,42 кг/м3 и 593,7±13,15 кг/м3 соответственно) и меньшее значение влажности (5,59±0,22% и 5,62±0,13% соответственно) по сравнению с другими прописями при практически равных значениях других показателей.

Для окончательного установления оптимальной прописи для получения гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим были проведены исследования по изучению показателя «набухание» и профилей растворения модельных таблеток, полученных на основе прописей №1 и №4, так как га-строретентивные таблетки должны одновременно увеличиваться в диаметре до 15 мм и более, а так же обеспечивать постепенное высвобождение действующих веществ. При получении модельных таблеток использовали широкий интервал давлений от 40 МПа до 120 МПа.

Определение показателя «набухание» (Громова Л.И. с соавт., 2007) исследуемых таблеток проводили на устройстве для определения растворимости таблеток АК-7 М-00-00 ПС («Вращающаяся корзинка»), В качестве среды растворения использовали воду очищенную и хлористоводородной кислоты раствор 0,1 н, объем среды - 900 мл, температура - 37±0,5 °С, скорость вращения корзинки - 100 об/мин, время эксперимента составляло один час (соответствует времени пребывания таблетки в желудке) (рис. 8).

Выявлено, что таблетки, полученные при всех давлениях прессования, набухают. Прирост объема таблетки в течение 1 часа варьирует от 190 до 263% в воде очищенной и от 180 до 221% в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 н. Следует отметить, что необходимого размера 15 мм достигают только таблетки, полученные по прописи №4 при давлении 40 МПа.

Таблица 5

Технологические свойства прописей с экстрактом коры осины сухим

Пропись Сыпучесть, г/сек Угол естественного откоса, градусы Насыпная масса, кг/м3 Потеря в массе при высушивании, % Гигроскопичность, % Прессуемость, Н

Пропись №1: Экстракт 0,35 ПВПиЫа-КМЦ 0,30 4,10±0,06 60,20±1,04 593,78±13,15 5,59±0,22 17,88±0,72 172,60±2,08

Пропись №2: Экстракт 0,35 ПВПиЫа-КМЦ 0.35 4,15±0,03 57,40±0,68 553,96±7,43 5,79±0,18 18,08±0,60 182,80±2,04

Пропись Лг3: Экстракт 0,35 ПВП и Ка-КМЦ 0,40 4,20±0,03 55,80±1,04 548,06±6,61 6,36±0,32 18,34±0,47 188,80±1,04

Пропись №4: Экстракт 0,35 ГуариЫа-КМЦ 0,35 ЗД0±0,10 61,20±1,04 741,93±б,42 5,65±0,13 21,01±0,61 137,80±1,62

ии

■ Пряпс» !

■ Прапг» MI {

i f

3iiiimo|«HWii«».HIh

А Б

Рис. 8. Прирост объема Б (%) модельных таблеток, полученных методом прямого прессования после выдерживания в воде очищенной (А) и хлористоводородной кислоты растворе 0,1н (Б) в течение 1 часа

Определение профиля растворения модельных таблеток, полученных по прописям №1 и №4 при давлении 40 МПа, проводили согласно требованиям ОФС 42-0003-00 «Растворение» на устройстве для определения растворимости таблеток АК-7 М-00-00 ПС («Вращающаяся корзинка»), В качестве среды растворения использовали воду очищенную и хлористоводородной кислоты раствор 0,1н, объем среды - 900 мл, температура -37±0,5 С, скорость вращения корзинки — 100 об/мин. Отбор проб осуществляли через 1 час в течение 8 часов. После отбора среду растворения восполняли в том же объеме. Отобранные пробы охлаждали при комнатной температуре, в которых определяли концентрацию фенолокислот методом прямой СФМ, как наиболее трудно растворимую группу БАВ экстракта (рис. 9).__

—♦-Пропись (водя

очищенная) -»-Пропись .NW (вода

очищенная) —>-Прошта .Nil (р-р HCI 0.1н)

-Пропись NV< (р-р НС1

О,In)

Время, ч

Рис.9. Профиль растворения модельных таблеток с экстрактом коры осины сухим в различных средах

Анализ профилей растворения модельных таблеток по прописи №1 указывает на то, что фенолокислоты полностью высвобождаются за 4 часа в воде очищенной и за 6 часов в кислой среде. Высвобождение действующего компонента из таблеток, полученных по прописи №4, идет более медленно. В течение 8 часов в воде очищенной высвобождается 85,10±2,89%, а в кислой среде около 61,70±1,36% фенолокислот.

Параллельно с изучением профиля растворения измеряли диаметр модельных таблеток. Исследования показали, что после набухания в различных средах требуемых 15 мм и более, необходимых для удерживания таблетки в желудке, достигают только модельные таблетки, полученные по прописи №4.

Данная пропись была положена в основу разработки гастроретен-тивных таблеток. Учитывая тот факт, что выбранная таблетированная смесь (пропись №4), одновременно обладает плохой сыпучестью и имеет значение прессуемости выше показателя «очень хорошо», была изучена возможность применения метода сухой грануляции.

Исследования показали, что добиться показателя сыпучести «очень хорошо» позволяет предварительное брикетирование таблетируемой смеси при давлении 120 МПа, с последующим размолом на измельчителе центробежного действия (марки LU-2601) и отсевом двух самых мелких фракций (0,1 мм и < 0,1 мм). Таблетированную смесь дозировали с помощью ложки-дозатора ТК-3 по 0,70 г и на лабораторном гидравлическом прессе П-10 при давлении 40 МПа получали таблетки диаметром 12 мм, которые получили условное название «Экорсин ГР».

Экспериментальное обоснование «in vitro» гастроретентивного и пролонгированного действия разработанных таблеток было проведено на основании изучения профилей растворения в течение 24 часов с параллельным измерением диаметра набухших таблеток. Выявлено, что практически полное высвобождение фенолокислот происходит через 24 часа после нахождения таблетки в кислой среде (99,12±1,21%). В течение первого часа высвобождается 20,13±0,15%, 4 часов - 36,64±2,12% и 8 часов -56,32±2,21% анализируемых веществ. Требуемые 15 мм и более, необходимые для удерживания таблетки в пределах желудка, достигаются через 1 ч ее нахождения в кислой среде и сохраняются в течение 22 ч. Полученные данные указывают на способность таблеток «Экорсин ГР» оказывать направленное гастрозащитное действие с постепенным высвобождением действующих веществ.

Стандартизацию таблеток получивших условное название «Экорсин ГР» проводили по показателям, регламентируемым ГФ XI изд. ОФС «Таблетки» и ОСТом 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»: описание, средняя масса (от 0,696 до 0,704 г) и отклонение от средней массы (не более 5%), подлинность (СФМ -максимум поглощения спиртового раствора содержимого капсул, подкисленного до рН 2, при 312±1 нм, ВЭЖХ - на хроматограмме водного раствора содержимого капсул, очищенного от сложных фенольных соединений с помощью свинца ацетата основного, должен наблюдаться пик со временем удерживания т = 9,57 мин, который должен соответствовать пику СО салицина (SD < 0,5%)), количественное определение (фенолокислот - не менее 0,018 г; фенологликозидов - не менее 0,065 г), прочность на ис-

тирание (от 98,83 до 99,28%), микробиологическая чистота (категория ЗБ). Кроме того, был определен такой показатели как «набухание» (не менее 15 мм в течение 1 часа) и профиль растворения (за 1 час не менее 19,0%, 4 часа - не менее 34,5%, 8 часов - не менее 54,1%)

Установлена стабильность таблеток «Экорсин ГР» в условиях естественного хранения в течение 1,5 лет (предварительный срок годности - 1 год).

Результаты исследований были положены в основу разработки технологической схемы получения таблеток «Экорсин ГР» (рис. 11), лабораторного регламента и проекта ФСП «Экорсин ГР таблетки 0,35».

Исследование противоязвенной активности гастроретентивной лекарственной формы проведено в сравнении с таблетками «Экорсин» и капсулами «Экорсин форте» на модели индометацинового язвообразования у 58 аутбредных мышей-самок CD-I, которые рандомизированно были поделены на 6 групп. Индометациновое повреждение слизистой желудка у мышей вызывали внутрижелудочным введением смесей (таблетируемой, капсулируемой и таблетируемой «ГР»), используемых для получения сопоставляемых лекарственных форм, в дозах 100 мг/кг и 200 мг/кг дважды с интервалом 4 ч. Количество и характер деструктивных изменений слизистой определяли через 18 ч. Курсовое применение всех исследуемых лекарственных форм приводило к статистически значимому снижению количества всех видов язвенных деструкций, возникающих после воздействия индометацина.

В пользу превалирующей эффективности гастроретентивной лекарственной формы свидетельствует значительное снижение числа животных с язвами, количества точечных язв и еще ряда показателей относительно аналогичных значений таблетированной и капсулированной смесей, подавление генеза полосовидных язв, и как следствие - более высокое значение противоязвенной активности (рис. 10).

Примечание: * - различия статистически значимы при р < 0,01

Рис. 10. Противоязвенная активность таблетированной «ГР». капсулированной и таблетированной смесей на модели индометацинового ульцерогенеза у мышей

ВР.1.1. Санитарная обработка производственных помещений

ВР.1.2. Санитарная обработха оборудования

ВР.1.3. Санитарная подготовка технологического воздуха 4—

ВР. 1.4. Санитарная подготовка технологической одежды -

ВР.1.5. Санитарная подготовка персонала

ВР.2.1. Измельчение и просеивание экстракта коры осины сухого

ВР.2.2. Отвешивание вспомогательных веществ (гуар, Ка-КМЦ)

ТП.3.1. Смешивание экстракта и вспомогательных веществ

ТП.3.2. Получение брикетов

ТП.3.3. Размол брикетов

ТП.3.4. Просеивание гранулята

ТП.4.1. Таблетирование

ТП.4.2. Обеспыливание таблеток

УМО.5.1. Подготовка банок из стекломассы с винтовой горловиной

УМО.5.2. Фасовка таблеток

УМО.5.3. Упаковка и маркировка

ВР.1. Санитарная

производства

ВР.2. Кт.Кх Подготовка сырья

1 г

ТП.З. Кт, К] Сухая грануляция

потери

потери

ТП.4. Таблетирование и

Кг, Кх, обеспыливание

Км

потери

Некондиционные на ПО.6.

таблетки

УМО.5. Фасовка,

< Кт, Кх упаковка,

маркировка

ПО.6.

потери

Переработка отходов

Готовая продукции

Рис. 11. Технологическая схема получения таблеток «Экорсин ГР»

Общие выводы

1. Исследуемые спектрофотометрические методики количественного определения фенологликозидов и фенолокислот могут быть использованы для оценки качества экстракта коры осины сухого и лекарственных форм полученных на его основе, так как экспериментальным путем установлены параметры линейности (R2=0,9999 и 0,9992), диапазона применения (от 50 до 150%), повторяемости (RSD=6,80% и 3,11%), прецизионности (RSD=14,15% и 3,25%) и правильности (Z=98,79±l,56% и 101,64±0,90%).

2. Выбранные условия хроматографирования (элюент А - ТФУК раствор 0,01%, элюент Б — ацетонитрил 100%, градиент элюента Б от 5 до 30%, время анализа - 15 мин) могут быть использованы для качественного обнаружения и количественного определения салицина методом ВЭЖХ в экстракте коры осины сухом и лекарственных формах на его основе, так как экспериментальным путем доказаны пригодность хроматографической системы (7М,26, Rs=6,85, jV=15527 т.т., К'=4ДЗ, ftSX>=0,85%), специфичность (отклонение - 0,47%), линейность (R2=0,9994), диапазон применения (от 50 до 150%), правильность (Z=99,41±0,50%), повторяемость (RSD=0,91%) и промежуточная прецизионность (RSD=1,96%) разработанных методик.

3. В результате комплекса проведенных технологических и биофармацевтических исследований выбран оптимальный состав, разработана технология получения капсул «Экорсин форте», соответствующая требованиям ГФ XI изд. и проекта ФСП «Экорсин форте капсуы 0,35» по следующим показателям: описание, подлинность, средняя масса, тест «Растворение» (до 97,85±0,25%), количественное содержание фенолокислот (не менее 0,024 г); фенологликозидов (не менее 0,077 г), микробиологическая чистота (Категория ЗБ).

4. Результаты экспериментов, проведенных на моделях нейрогенного и индометацинового ульцерогенеза на двух видах животных, свидетельствуют об однонаправленном и превалирующем противоязвенном действии капсул «Экорсин форте» по сравнению с активностью таблеток «Экорсин». На модели нейрогенного язвообразования продемонстрировано сравнимое стресс-регулирующее действие обеих лекарственных форм.

5. Для обеспечения гастроретентивного действия таблеток с экстрактом коры осины сухим наиболее рационально использовать в качестве матричной платформы синергическую пару полимеров - гуара и Na-КМЦ (1:1), на основе которой разработан состав и технология получения гастроретнтивных таблеток «Экорсин ГР» с использованием метода прессования с предварительной сухой грануляцией таблетируемой смеси.

6. В опытах «in vitro» установлено, что таблетки «Экорсин ГР» за счет увеличения и сохранения своего диаметра более 15 мм в среде,

соответствующей рН желудка, могут оказывать направленное гастрозащнтное действие в течение 22 ч с постепенным высвобождением действующих веществ (фенолокислоты до 97,71±0,53%).

7. Таблетки «Экорсин ГР», полученные по разработанной технологии, соответствуют требованиям ГФ XI изд. и проекта ФСП «Экорсин ГР таблетки 0,35» по следующим показателям: описание, подлинность, средняя масса, показатель «набухание» (не менее 15 мм), профиль растворения (за 1 час не менее 19%, 4 часа - не менее 34%, 8 часов - не менее 54%), количественное содержание фенолокислот (не менее 0,018 г), фенологликозидов (не менее 0,065 г), микробиологическая чистота (Категория ЗБ).

8. Сравнительная оценка противоязвенной активности на модели индометациннового ульцерогенеза у мышей свидетельствует о превалирующем противоязвенном действии таблеток «Экорсин ГР» относительно активности таблеток «Экорсин» и капсул «Экорсин форте».

9. Результаты исследования положены в основу проектов ФСП «Экорсин форте капсулы 0,35» и «Экорсин ГР таблетки 0,35». Исследование стабильности разработанных экспериментальных препаратов позволило установить предварительные сроки годности в условиях естественного хранения для капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР» - 1 год.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Макарова, О.Г. Количественное определение салицина в экстракте коры осины обыкновенной сухом методом ВЭЖХ / О.Г. Макарова, Л.Е. Кудрикова // Молодежь - Барнаулу: материалы XIII городской НПК молодых ученых (14-21 ноября 2011 г.): в 2 т. - Барнаул: Изд-во ГОУ ВПО «АГМУ», 2011. - Т.2. - С. 60-62.

2. Макарова, О.Г. Валидация методики количественного определения салицина в экстракте коры осины обыкновенной методом ВЭЖХ / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова, Л.Е. Кудрикова II Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы V Всероссийской конференции с международным участием. - Барнаул, 2012 -С. 315-316.

3. Макарова, О.Г Подбор синергической пары полимеров для создания гастроретентивного эффекта / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2012. - Вып. 67. -С. 175-176.

4. Макарова, О.Г Валидация методики определения фенологликозидов в сухом экстракте коры осины / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова, Л.Е. Кудрикова // Фармация. - 2012. - № 6. - С. 15-16.

5. Макарова, О.Г Выбор состава прописи капсул «Экорсин форте» / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Актуальные проблемы фармакологии и фармации: ежегодный сборник научных и методических работ преподавателей, молодых ученых и студентов фармацевтического факультета. - Вып. IX. - г. Барнаул, 2012. - С. 79-83.

6. Лобанова, А.Ю. Изучение набухания и профилей растворения модельных таблеток, полученных при различном давлении прессования / А.Ю. Лобанова, О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Актуальные проблемы фармакологии и фармации: ежегодный сборник научных и методических работ преподавателей, молодых ученых и студентов фармацевтического факультета. - Вып. IX. - г. Барнаул, 2012. - С. 67-73.

7. Макарова, О.Г Применение сухой грануляции при получении гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим / О.Г. Макарова, А.Ю. Лобанова, В.Ф. Турецкова // Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности: материалы всероссийской молодежной научной школы. - Казань, 2012. С. 77.

8. Макарова, О.Г Разработка норм качества таблеток «Экорсин ГР» / О.Г. Макарова // Молодежь - Барнаулу: материалы XIV городской НПК молодых ученых (19-26 ноября 2012 г.): в 2 т. - Барнаул: Изд-во ГОУ ВПО «АГМУ», 2012. - Т.2. — С. 109-111.

9. Макарова, О.Г Выбор полимеров для создания матричной платформы гастроретентивных таблеток / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 1(2). -С 458461

10. Макарова, О.Г Изучение кинетики высвобождения фенолокислот из лекарственных форм на основе экстракта коры осины сухого / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 4(5). - С. 1164-1168.

11. Макарова, О.Г Установление норм качества капсул «Экорсин форте» с экстрактом коры осины сухим / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Волгоград: ПМФИ филиал ВолгГМУ, 2013. -Вып. 68. - С. 262-263.

Макарова Олеся Геннадьевна (Россия)

Разработка технологии и исследование капсул «Экорсии форте» и гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим

Проведены исследования по выбору оптимального состава и разработке научно обоснованной технологии капсулированной лекарственной формы с экстрактом коры осяны сухим для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены состав и технология получения гастроретентивной лекарственной формы с изучаемым экстрактом для лечения указанной нозологии. При этом осуществлен подбор синергической пары полимеров для обеспечения гастроретентивного действия, изучены процессы гелеобразования и продолжительности высвобождения действующих веществ из подобранной композиции в различных средах. Установлена более высокая противоязвенная активность гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» и капсул «Экорсин форге» по сравнению с таблетками «Экорсин». Проведена стандартизация разработанных лекарственных форм, в том числе предложены современные методики оценки качества и проведена их валидация.

Makarova Olesya Gennadyevna (Russia)

Development of technology and research of capsules "Ekorsin forte" and gastroretentive tablets with aspen bark dry extract

The optimal composition and scientifically reasonable technology of capsules with aspen bark dry extract for treatment of peptic ulcer are developed. The composition and technology for producing a gastroretentive dosage form with studied extract for treatment of this nosology are theoretically proved and experimentally confirmed. At the same time the synergic pair of polymers for ensuring gastroretentive action is selected, processes of jellification and release of active ingredients of this composition in various environments are studied. Higher antiulcer activity of gastroretentive tablets "Ekorsin GR" and capsules "Ekorsin forte" in comparison with tablets "Ekorsin" is established. Standardization of the developed dosage forms is carried out, modern techniques of an assessment of their quality are offered and validated.

Подписано в печать 09.09.2013 г. Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 1,0 п. л. Заказ №.80. Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40