Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм тропоксина

На правах рукописи

Карбушева Евгения Юрьевна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ТРОПОКСИНА

14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

12 *ЧЗ 2015

005557898

Москва-2015

005557898

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова» (ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»)

Научный руководитель:

Доктор фармацевтических наук, профессор Алексеев Константин Викторович

Официальные оппоненты:

Емшанова Светлана Витальевна, доктор фармацевтических наук, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов», Центр коллективного пользования (Научно - образовательный центр), отдел научных разработок, начальник

Краснюк Иван Иванович (мл.), доктор фармацевтических наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра аналитической, физической и коллоидной химии, заведующий

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина»

Защита состоится «16» февраля 2015г. в^^ас. на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Государственном научном учреждении Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии www.vilarnii.ru

Автореферат диссертации разослан

Ученый секретарь диссертационного

Громакова Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Мигрень - одно из наиболее распространенных хронических нейроваскулярных заболеваний в современном мире, встречающееся во взрослой популяции со средней частотой 12%. Мигрень не является фатальным заболеванием, но внесена в группу наиболее дизадаптирующих хронических заболеваний, поскольку значительно снижает качество жизни пациентов (Подчуфарова Е.В., Яхно H.H. 2009). По данным мировой статистики мигренью страдает 3 - 16% населения, среди которых 18% женщин, 6% мужчин и 4 % детей ((Яхно H.H. и соавт., 2000). Эпидемиологические исследования выявили тенденцию к росту числа больных, страдающих мигренью, в основном, это лица трудоспособного возраста - 35-40 лет (Амелин A.B. и соавт., 2000; Яхно H.H., Штульман Д.Р., 2003).

В настоящее время для купирования и предупреждения приступов мигрени используются лекарственные средства, относящиеся к различным фармакологическим группам (препараты спорыньи, антидепрессанты, НПВС, ß-адреноблокаторы, ненаркотические анальгетики, агонисты серотонина, блокаторы кальциевых каналов). Однако препараты перечисленных фармакологических групп, оказывая выраженную терапевтическую активность, обладают рядом нежелательных побочных эффектов (увеличение массы тела, рвота, головокружение, снижение артериального давления, сонливость и т.д.).

В лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН под руководством д.м.н., профессора P.C. Мирзояна проведен скрининг биологически активных веществ из группы ароматических и гетероароматических эфиров оксима тропинона, синтезированных в отделе химии лекарственных средств ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН ведущим научным сотрудником, к.х.н. JI.M. Косточкой, что позволило выявить новое соединение - тропоксин (патент РФ № 1832683).

Тропоксин - 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана гидрохлорид является селективным антагонистом 5НТ2-рецепторов, блокада которых приводит к устранению или значительному ослаблению вазоконстрикторного влияния серотонина на микрососуды головного мозга (Т.С. Ганыиина, 2004), а также обладающего антиагрегационной активностью (Патент РФ № 2353363, 2005). Изучение цереброваскулярных эффектов тропоксина представлено в работах P.C. Мирзояна, Т.С. Ганьшиной, С.Г. Бежанян, А.А Горбунова. Наблюдаемый фармакологический эффект может позволить использовать тропоксин в качестве средства для предотвращения и купирования приступов мигрени (Т.С. Ганыиина, 2004).

Результаты доклинических исследований позволили включить тропоксин в программу клинического исследования в рамках выполнения приоритетных исследований научной платформы «Фармакология» Министерства здравоохранения РФ (2013).

Разработка лекарственной формы тропоксина является необходимой и актуальной задачей, поскольку создание лекарственной формы с обычным

высвобождением позволит купировать непосредственно приступ мигрени, а с пролонгированным — предотвращать приступ.

Степень разработанности темы диссертации. До постановки наших исследований работа по созданию лекарственных форм с оригинальным лекарственным веществом тропоксином не проводилась.

Разработка плавающих таблеток в отечественных исследованиях представлена недостаточно, хотя представляет интерес для лекарственных веществ с узким терапевтическим коридором, плохо растворимых или неустойчивых при высоких значения рН среды растворения. Отсутствуют четкая классификация плавающих лекарственных форм и научно-методические подходы к выбору вспомогательных веществ при их создании.

Целью диссертационной работы являлось экспериментальное и теоретическое обоснование составов и технологии твердых лекарственных форм тропоксина.

Реализация данной цели достигалась решением следующих задач:

- исследованием физических свойства и технологических характеристик субстанции тропоксина с обоснованием возможности получения лекарственных форм тропоксина

экспериментальным и теоретическим обоснованием выбор вспомогательных веществ, изучить их влияние на технологические характеристики таблеточных масс и таблеток тропоксина

- разработкой составов и технологии твердых лекарственных форм тропоксина в том числе с модифицированным высвобождением (пролонгированные и плавающие), изучением технологических характеристик полученных таблеточных масс и таблеток.

- разработкой нормативной документации на полученные лекарственные формы тропоксина.

Научная новизна. Использование микроскопических методов исследования позволило определить форму и размер частиц субстанции тропоксина.

С помощью математических методов планирования эксперимента определена степень влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики таблеточных масс и таблеток тропоксина.

Сравнительный анализ, проведенный с помощью функции желательности Харрингтона, позволил подобрать рациональный состав таблеток, полученных методом прямого прессования, и пролонгированных таблеток тропоксина.

Применение уравнения Хеккеля, используемое для описания прессования порошков, позволило определить оптимальный интервал давления прессования для получения прочных и распадающихся таблеток тропоксина.

Изучено влияние вспомогательных веществ, способа получения таблеточной массы и условий таблетирования на качество таблеток. Установлена фармацевтическая эквивалентность таблеток тропоксина, полученных различными методами.

Изучение влияния вспомогательных веществ на лаг-фазу плавания, индекс набухания, время плавания и время высвобождения 95% тропоксина

показало преимущества использования 10% натрия бикарбоната от массы таблетки.

Проведенные исследования позволили разработать и научно обосновать состав таблеток тропоксина, включая плавающие и пролонгированные таблетки.

Поданы заявки на патент «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] с пролонгированным высвобождением» (регистрационный номер 2014103572 от 04.02.2014) и «Фармацевтические композиции гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] удерживаемые в желудке» (регистрационный номер 2014103574 от 04.02.2014).

Практическая значимость работы заключается в разработке:

- состава и технологии таблеток тропоксина, полученных методом влажного гранулирования (ФСП на «Тропоксин, таблетки 50 мг», лабораторный регламент, апробирован в ЗАО «ИММАФАРМА»);

- состава и технологии таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования (лабораторный регламент ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН)

-состава и технологии таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением (лабораторный регламент ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН);

- состава и технологии плавающих таблеток тропоксина (лабораторный регламент ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН);

- наработке партии таблеток тропоксина для проведения клинических исследований в рамках государственного задания «Организация и проведение клинического изучения нового препарата для профилактики и лечения мигрени» приоритетных исследований научной платформы «Фармакология» Министерства здравоохранения РФ.

Теоретическая значимость работы заключается в:

- представлении и обобщении имеющихся в научной литературе данных о механизмах мигрени и способах её лечения, а также о проводящихся на современном этапе исследованиях, касающихся разработки плавающих лекарственных форм,

- структурировании подходов к созданию плавающих лекарственных форм и выбору вспомогательных веществ;

- применении индексов Сагг'э и НаиБпег, которое позволило оценить технологические показатели субстанции тропоксина.

Положения, выносимые на защиту:

- Результаты изучения физических и технологических свойств субстанции тропоксина, таблеточных масс и полученных таблеток;

- Результаты экспериментальных исследований по созданию таблеток тропоксина, полученных влажным гранулированием и прямым прессованием, а также пролонгированных и плавающих таблеток тропоксина.

Личный вклад автора заключается в проведении теоретического и экспериментального обоснования выбора вспомогательных веществ на основе

изученных технологических характеристик субстанции тропоксина, оценке показателей качества таблеток; применении статистических и сравнительных методов анализа при разработке состава и технологии твердых лекарственных форм тропоксина.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует паспорту специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Степень достоверности результатов и апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена:

- достаточным объемом исследований;

- адекватностью методов, используемых для решения поставленных

задач;

- использованием при проведении научной работы современных методов исследования: электронной микроскопии, дисперсионного анализа, уравнения Хеккеля, индексов Carr's и Hausner, обобщенной функции желательности Харрингтона и кинетических моделей, позволяющих описать растворение тропоксина из твердой лекарственной формы и определить механизм высвобождения тропоксина; ■

- анализом и статистической обработкой полученных результатов пакетом Excel 2010.

Основные результаты доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2009); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010); Межрегиональной научной конференции с международным участием, посвященной 70-летию фармацевтического факультета Сибирского государственного медицинского университета (Томск,

2011); Международной заочной научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке» (Тамбов, 2012); Международной научно-практической конференции «Перспективы развития науки и образования» (Тамбов, 2012); Х1Х-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2012); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в рамках комплексных тем исследований «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств», номер государственной регистрации 01200606601 и «Поиск и изучение средств коррекции цереброваскулярных

расстройств и регуляции функций сердца», номер государственной регистрации 01.2.006 06 603.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (объекты и методы исследования, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также приложения. Работа иллюстрирована 51 таблицей, 44 рисунками и 5 схемами. Библиографический указатель включает 163 источника, из них 91 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, обоснованы научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Рассмотрены современные подходы к технологии получения плавающих систем доставки.

Вторая глава включает описание объектов исследования, методик определения физико-химических, технологических характеристик и оценки качества лекарственных форм.

Третья глава посвящена результатам исследований по разработке состава и технологии получения таблеток тропоксина, полученных методом влажного гранулирования и прямого прессования.

Четвертая глава содержит результаты по разработке состава и технологии получения таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением и плавающих таблеток.

Объекты и методы исследования

Объектами исследований являлись: субстанция тропоксина, гранулят, таблеточная масса и таблетки тропоксина. Тропоксина представляет собой

При разработке технологии ЛФ использовали вспомогательные вещества (ВВ), разрешенные к применению в фармацевтической технологии: 1лкНрге55 (НД 42-8803-05), лактоза (ВР), микрокристаллическая целлюлоза- Мшгосе1® МС 102 (В1апуег Раптюцшгшса 1Лс1а), кальций фосфорнокислый двузамещенный двуводный (Еиг.рЬ), гидроксипропилметилцеллюлоза или гипромеллоза (МеШосе1®, \Valocel®) (ШР/ОТ), КПН (ФСП 42-0354196501), карбофил (СагЬоро1® 7Ш) (ШР/Ы!7), КоШ11оп® (поливинилацетат 80 %, крахмал картофельный (Еиг.рЬ), прежелатинизированный крахмал (5ер1з1аЬ®) (Еиг.р11, иБР, 1Р), магния стеарат (ФС 42-1324-97), кислота стеариновая (ГОСТ 9419-

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

78), поливинилпирролидон 12600 (ПВП) (ФСП 42-0345-4368-03), спирт этиловый 95% ректификованный (ШР, ВР, ЕР, ДР или ФС 42-3072-00), натрия бикарбонат (ИРЕ, иБР, ВР, РЬ. Еиг.).

Определение размеров и морфологии частиц субстанции тропоксина проводили на сканирующем электронном микроскопе ЛЕОЬ 1БМ - 6490ЬУ и методом воздухопроницаемости на приборе ПСХ-8 АК. Плотность субстанции тропоксина, таблеточной массы и гранулята определяли пикнометрически. Для выявления математических зависимостей между составом и технологическими характеристиками таблеточных масс, гранулята и таблеток тропоксина использовали дисперсионный анализ. Исследования влияния давления прессования на плотность таблетки проводили по модели Хеккеля, по результатам анализа выявляли оптимальный диапазон налагаемого давления, обеспечивающий получение таблеток фармакопейного качества. Прессование проводили на гидравлическои таблетпрессе ПРГ-50 (Россия). Технологические характеристики таблеточной массы: сыпучесть, насыпная плотность, угол естественного откоса, прессуемость, влажность, фракционный состав определяли по общепринятым методикам, описанным в ГФ XII. При оценке сыпучести таблеточной массы и гранулята использовали индексы Сагг и Наивпег. Показатели качества таблеток: средняя масса, прочность на сжатие, прочность на истирание, распадаемость, тест «растворение» (тестер «растворение» фирмы Епуека, Германия) оценивали по методикам, описанным в ГФ XII.

Технологические свойства субстанции тропоксина

Использование электронной микроскопии позволило установить, что субстанция тропоксина имеет кристаллы анизометрической формы, с

Рисунок 2. Электронная микроскопия субстанции тропоксина

Методом воздухопроницаемости определен средний размер частиц, составивший 34,14±2,40 мкм. Индекс прессуемости составил 27,27, а коэффициент Наивпег - 1,38. Значения индекса прессуемости и индекс НаиБпег подтверждали плохую сыпучесть субстанции тропоксина. Пористость равна 68,26±1,51 %. Истинная плотность -1,26±0,06 г/см3.

Таким образом, полученные результаты показали, что субстанция тропоксина представляла собой порошок с низкой сыпучестью, небольшой насыпной массой, высокой остаточной влажностью, с частицами, различающимися по форме и размерам. В связи с этим целесообразно введение

ВВ с высокой насыпной плотностью и хорошей сыпучестью, а также возможно, включения технологических этапов, таких как гранулирование или брикетирование, для получения однородных по размеру и форме частиц смесей.

Разработка состава и технологии таблеток тропоксина методом влажного гранулирования

Влажное гранулирование, способствующее уплотнению порошка и получению равномерных гранул, использовали с целью улучшения технологических характеристик субстанции тропоксина. Для обоснования состава таблеток тропоксина 50 мг, полученных методом влажного гранулирования изучали влияние ВВ на технологические характеристики таблеточной массы и таблеток тропоксина с использованием дисперсионного анализа.

Получение модельных смесей проводили путем смешивания тропоксина с наполнителями и увлажнения смеси водным раствором связывающего вещества, гранулирования и сушки гранулята. Полученный гранулят опудривали антифрикционным веществом.

Таблица 1. Модельные составы таблеток тропоксина, полученных методом влажного гранулирования

В миллиграммах

№ Троп Крах Магн Капьци МКЦ Лакто Во 5% 5% Маг Таль Стеа

сос оксин мал ия я за да крах раст ния к рин

тав карто карбо фосфат 04 мапь вор стеа овая

а фельн нат одноза ищ ныи ПВ рат кисл

ыи основ ной мещен ный ен ная клей стер П ота

1 50,00 29,20 + 0,80

2 50,00 29,20 0,02 0,80

3 50,00 29,20 0,02 0,80

4 50,00 29,20 + 0,80

5 50,00 29,20 0,02 0,80

6 50,00 29,20 0,02 0,80

7 50,00 29,20 + 0,80

8 50,00 29,20 0,02 0,80

9 50,00 29,20 0,02 0,80

10 50,00 29,2 + 0,80

11 50,00 29,20 0,02 0,80

12 50,00 29,20 0,02 0,80

13 50,00 29,20 + 0,80

14 50,00 29,20 0,02 0,80

15 50,00 29,20 0,02 0,80

Результаты проведенного дисперсионного анализа позволили установить, что в качестве наполнителя целесообразно использовать картофельный крахмал, поскольку он обеспечивал гранулят хорошей сыпучестью и насыпной плотностью, а также позволяло получить устойчивые к истиранию и быстрораспадающиеся таблетки тропоксина. Группа увлажняющих растворов показала примерно одинаковые результаты. В качестве антифрикционного вещества для дальнейшего исследования использовали магния стеарат. Таким

образом, благодаря проведенному эксперименту отсеяли ВВ ухудшающие качество таблеток.

На следующем этапе для подбора прописи, удовлетворяющей предъявленным требованиям, получены составы прописей, представленные в таблице 2.

Для получения таблеток по данным прописям использовали технологию предложенную ранее. При получении таблеток оценивали следующие технологические характеристики: для гранул - сыпучесть (У0 и насыпная плотность (У2); для таблеток — прочность на сжатие (Уз), прочность на истирание (У4), распадаемость (У5). Результаты исследования технологических характеристик таблеток тропоксина представлены в таблице 3.

Таблица 2. Состав прописей таблеток тропоксина, полученных методом влажной грануляции

В миллиграммах

Ингредиенты Номер прописи

№1 №2 №3 №4 №5

Тропоксин 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0

Крахмал картофельный 20,2 16,2 20,2 16,2 20,2

Кальция фосфат двузамещенный 9,0 5,0 - 8,0 4,5

МКЦ - 8,0 9,0 5,0 4,5

Вода очищенная + + + + +

Магния стеарат 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8

Итого: 80,0

Поскольку полученные таблеточные массы и таблетки соответствовали всем параметрам ГФХН, для выбора наилучшей прописи таблеток применяли математический метод перевода значений в безмерную шкалу желательности.

Таблица 3. Параметры качества гранул и таблеток тропоксина, полученных методом влажного гранулирования_

№ п/п Гранулы Таблетки

У и г/с У2, г/см3 V,. Н У4,% Ъ, с

1 12,2±0,1 0,467+0,01 72,5±1,2 99,71±0,15 462,00±30,00

2 8,32±0,1 0,458+0,01 70,0±1,0 99,34±0,11 549,00+20,00

3 7,95±0,2 0,421±0,01 80,2±1,1 99,57±0,15 631,00±30,00

4 9,54+0,3 0,486+0,1 68,5±1,0 99,65±0,13 520,00+30,00

5 9,87±0,1 0,477±0,1 64,2±1,2 99,44±0,14 498,00+20,00

Таблица 4. Критерии желательности и обобщенная функция желательности

№ Желательности для отдельных

прописи параметров О

(1, ¿2 ¿3

1 0,908 0,417 0,846 0,710

2 0,660 0,371 0,796 0,612

3 0,621 0,551 0,736 0,661

4 0,769 0,343 0,814 0,630

5 0,792 0,266 0,827 0,592

Сравнительный анализ значений желательности показал, что наилучшей сыпучестью и распадаемостью обладала пропись, содержащая кальция фосфат

двузамещенный, в то время как таблетки тропоксина с МКЦ показали наибольшую прочность на сжатие и низкие значения распадаемости.

Математическая модель прессования Хеккеля и изучение влияния давления прессования на распадаемость и прочности на сжатие таблеток тропоксина позволили определить рабочий диапазон давления прессования, при котором возможно получить таблетки фармакопейного качества. Таблетки с прочностью на сжатие 72,5-82,0 Н и распадаемостью - 400-500 с получали при давления прессования в интервале от 100-400 МПа.

На основании проведенных расчетов и сравнения значений обобщенной функции желательности наиболее оптимальным признан следующий состав таблеток тропоксина, полученных методом влажного гранулирования: тропоксин 0,05 г, картофельного крахмала 0,0202 г, кальция фосфата двузамещенного 0,009 г, магния стеарата 0,0008 г, масса таблетки 0,0800 г и разработан лабораторный регламент на производство таблеток тропоксина 50 мг, полученных методом влажного гранулирования.

Разработка состава и технологии таблеток тропоксина методом прямого прессования

Для получения таблеток тропоксина методом прямого прессования проведена работа по изучению влияния ВВ на технологические характеристики таблеточной массы модельных смесей и показателей качества готовых таблеток.

Модельные смеси (табл. 5), приготовленные по следующей технологии: субстанцию тропоксина смешивали с наполнителем, затем добавляли антифрикционное вещество и перемешивали в течении одной минуты, оценивали по показателю сыпучесть и насыпная плотность. Затем их подвергали прессованию с помощью гидравлического пресса при давлении 100 МПа. Влияние факторов на технологические характеристики таблеток оценивали по следующим показателям прочность на сжатие, истираемость и распадаемость.

Таблица 5. Состав модельных смесей и таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования

В миллиграммах

Ингредиенты 1 2 3 4 5 6 7 8

Тропоксин 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0

Лактоза 49,0 - - - 49,0 - - -

Микрокристаллическая целлюлоза - 49,0 - - - 49,0 - -

Прежелатинизированный крахмал 8ер151аЬ - - 49,0 - - - 49,0 -

Лудипресс - - - 49,0 - - - 49,0

Магния стеарат 1,0 1,0 1,0 1,0 - - - -

Кальция стеарат - - - - 1,0 1,0 1,0, 1,0

Применение дисперсионного анализа позволило оценить влияния ВВ на технологические характеристики таблеточных масс и таблеток тропоксина. Результаты исследования показали, что на качество таблеток в основном влияют наполнители, в меньшей степени размер частиц.

По результатам проведенного дисперсионного анализ, в качестве наполнителя выбран Лудипресс с размером частиц 10-500 мкм, применение которого в качестве наполнителя позволило достичь заданных показателей сыпучести и насыпной плотности таблеточной массы, прочности, истираемости и распадаемости таблеток, в качестве антифрикционного вещества - магния стеарат ввиду отсутствия значимого влияния на технологические характеристики таблеточных масс и таблеток тропоксина.

Проведено исследование влияния количества лудипресса на следующие технологические характеристики таблеточной массы тропоксина: сыпучесть, насыпная плотность (с уплотнением и без уплотнения). Рассчитаны индексы Сагг'Б и Наизпег. Полученные результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6. Технологические характеристики таблеточной массы

тропоксина при различных соотношениях тропоксин:лудип ресс

Соотношение Тропоксин: Лудипресс Сыпучесть, г/с Насыпная плотность, г/см3 Индекс Сагг'х Индекс Наивпег

Без уплотнения С уплотнением

1:0,5 2,98±0,02 0,523±0,004 0,594±0,003 11,95±0,03 1,14±0,02

1:1 6,60±0,01 0,519±0,004 0,571 ±0,005 9,10±0,02 1,10±0,02

1:1,5 8,52±0,03 0,544±0,005 0,614±0,003 11,40±0,02 1,13±0,02

1:2 9,75±0,03 0,559±0,003 0,599±0,004 6,68±0,01 1,07±0,02

1:2,5 10,17±0,02 0,575±0,004 0,642±0,004 10,43±0,02 1,12±0,02

1:3 10,24±0,03 0,5 81 ±0,005 0,656±0,005 11,43±0,02 1,13±0,02

Для дальнейшего изучения выбрали состав с соотношением тропоксин:лудипресс 1:2, поскольку он обладал хорошей сыпучестью и большой насыпной плотностью и позволял получить таблетки тропоксина методом прямого прессования. Индексы Сагг'Б и Наивпег составили 6,68 и 1,07 соответственно, что также свидетельствовало о хорошей сыпучести модельной смеси тропоксина. Полученную модельную смесь таблетировали с помощью ручного гидравлического пресса (ПРГ-50) и оценивали технологические характеристики полученных таблеток тропоксина. Результаты исследования показали, что полученные таблетки соответствовали всем требования качества ГФХП.

Применением математической модели прессования Хеккеля позволило определить диапазон давления прессования, при котором получали таблетки тропоксина фармакопейного качества, диапазон составил: от 40 до 300 МПа (расчетное давление начала пластической деформации - 256,41±35,00 МПа).

Проведено исследование влияния давления прессования на распадаемость и прочность таблеток на сжатие показавшее, что увеличение давления прессования увеличивало механическую прочность на сжатие и время распадаемости. Однако, во всём рассмотренном диапазоне, время распадаемости не превышало установленные пределы. При давлении прессования ниже 100 МПа таблетки получались непрочными (табл. 7). Проведенные исследования позволили определить оптимальный диапазон давления прессования, находящийся в интервале от 100 до 200 МПа.

Таблица 7. Влияние давления прессования на технологические характеристики таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования___

Давление прессования, МПа Распадаемость, с Прочность на сжатие, Н

50,00 115,00±5,98 38,65± 1,25

100,00 134,00±6,34 54,32±3,50

150,00 170,00+7,17 75,75±2, 25

180,00 236,00+4,82 89,25±1,75

200,00 276,00±30,52 110,43±2,50

300,00 312,00±15,34 130,00±4,25

Таким образом, на основании результатов проведенных исследований разработан оптимальный состав таблеток тропоксина, полученных методом прямого прессования: тропоксин 0,0500 г, лудипресс 0,0985 г, магния стеарат 0,0015 г, масса таблетки 0,1500 г. Полученный состав обладал высоким значением сыпучести 9,75±0,35 г/с, насыпной плотности 0,559±0,004, низкой истираемостью 99,02±0,02 % и хорошей распадаемостью 135±24 с. Результатом проведенных нами исследований стала разработка лабораторного регламента на производство таблеток тропоксина 50 мг.

Для оценки фармацевтической эквивалентности таблеток тропоксина, полученных влажным гранулированием и прямым прессованием проводили тест «растворение» с изучением профилей растворения тропоксина.

Сравнительный анализ профилей растворения тропоксина показал, что количество тропоксина перешедшего в среду растворения из модельных таблеток, полученных разными технологическими методами, в водную среду составляло 92,0±2,5 % в течение получаса растворения. Таким образом, можно сделать вывод, что технология получения таблеток тропоксина не влияет на кинетику его растворения (рис. 2).

120

Время, мин

—♦"Влажное гранулирование Прямое прессование

Рисунок 2. Профили растворения тропоксина из таблеток, полученных методами прямого прессования и влажного гранулирования

Разработка таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением

В связи с тем, что приступы мигрени случаются более двух раз в месяц и длятся более 48 ч, целесообразным является создание таблеток с пролонгированным высвобождением.

При разработке ЛФ тропоксина с пролонгированным высвобождением получали модельные смеси лекарственного и вспомогательных веществ в различных соотношениях (табл. 8), изучали их технологические и физико-химические свойства. Полученные модельные смеси прессовали в таблетки и оценивали профили растворения тропоксина по результатам теста «растворение».

Все модельные смеси обладали близкими по значению показателями сыпучести и насыпной плотности, поэтому изучение профилей растворения тропоксина из матрицы проводили для всех модельных смесей.

Таблица 8. Технологические характеристики модельных смесей

тропоксина с пролонгирующими матрицами

Состав смеси Показатель

Сыпучесть, г/с Насыпная плотность без уплотнения, г/см3 Насыпная плотность с уплотнения, г/см3 Индекс Carr's Индекс Hausner

Tp:Carbopol 71G (1:1) 2,361±0,001 0,493±0,004 0,789±0,008 37,51±0,03 1,60±0,03

Tp:CarbopoI 71G (1:2) 2,458±0,013 0,714±0,005 0,994±0,007 28,17±0,02 1,39±0,03

Tp:Carbopol 71G (1:3) 2,632±0,037 0,845±0,004 1,032±0,003 18,12±0,02 1,22±0,02

Тр: Kollidon SR. (1:1) 1,607±0,026 0,991 ±0,005 1,120±0,006 11,51 ±0.02 1,13±0,03

Тр: Kollidon SR (1:2) 2,870±0,218 0,838±0,005 0,979±0,00б 14,40±0,03 1,17±0,03

Тр: Kollidon SR (1:3) 4,650±0,086 0,452±0,006 0,539±0,008 16,14±0,02 1,19±0,03

Тр: КПН (1:1) 2,981±0,005 0,392±0,004 0,445±0,00б 11,91 ±0,03 1,13±0,02

Тр: КПН (1:2) 3,316±0,002 0,347±0,007 0,438±0,003 20,77±0,03 1,26±0,03

Тр: КПН (1:3) 3,424±0,001 0,278±0,005 0,403±0,004 31,02±0,01 1,45±0,02

Тр: Walocel НМ 15РА (1:1) 1,987±0,004 0,354±0,003 0,473±0,006 25,15±0,02 1,34±0,03

Тр: Walocel НМ 15РА (1:2) 2,193±0,018 0,287±0,006 0,427±0,004 32,78±0,02 1,49±0,03

Тр: Walocel НМ 15РА (1:3) 2,542±0,009 0,214±0,003 0,375±0,006 42,93±0,02 1,75±0,03

Тр: Walocel НМ ЮООООРА (1:1) 2,732±0,020 0,359±0,004 0,493±0,006 27,18±0,03 1,37±0,03

Тр: Walocel НМ ЮООООРА (1:2) 2,946±0,034 0,337±0,004 0,457±0,003 26,25±0,02 1,35±0,02

Тр: Walocel НМ ЮООООРА (1:3) 3,051±0,009 0,278±0,005 0,415±0,005 33,01 ±0,03 1,49±0,03

Тр: Methocel К100 М (1:1) 3,520±0,020 0,374±0,003 0,503±0,002 25,64±0,03 1,34±0,02

Тр: Methocel К100М (1:2) 3,346±0,007 0,348±0,003 0,471 ±0,004 26,11 ±0,03 1,35±0,02

Тр: Methocel К100 М (1:3) 3,317±0,014 0,304±0,002 0,446±0,005 31,84±0,03 1,46±0,02

Продолжение таблицы 8

Тр: Methocel К4М (1:1) 2,956±0,04 0,352±0,002 0,472±0,003 25,42±0,02 1,34±0,02

Тр: Methocel К4М (1:2) 2,843±0,030 0,316±0,004 0,454±0,005 30,40±0,02 1,44±0,03

Тр: Methocel К4М (1:3) 2,534±0,023 0,268±0,004 0,426±0,004 31,10±0,02 1,60±0,02

Оценка результатов теста «растворение» показала, что самый высокий уровень растворения тропоксина наблюдали при использовании в качестве матрицы - ГПМЦ с низкой молекулярной массой (в течение 4 часов растворялось более 90% тропоксина). Использование производных акриловой кислоты (Carbopol 71G, Kollidon SR.) и производных целлюлозы с высокой молекулярной массой (Walocel НМ ЮООООРА, Methocel К100М) позволило значительно пролонгировать время растворения тропоксина. Однако, при использовании Kollidon SR и производных целлюлозы в течение первых часов наблюдалось быстрое растворение тропоксина, а при использовании рН -зависимого Carbopol 71G, плохо набухающего в кислой среде, в течение первых часов растворялось не более 20%. Для дальнейшего исследования нами взяты модельные смеси с КПН, Methocel К100М и Methocel К4М в соотношении 1:1.

Исследование динамики растворения на полноту высвобождения, показало неполное растворение тропоксина из модельных составов. В интервале 5 - 8 ч с начала эксперимента растворялось не более 80% тропоксина. Увеличить растворение тропоксина из матричных таблеток можно путем введения порообразующих веществ. Поэтому для дальнейших исследований взяли составы, содержащие в качестве порообразователей кальция фосфат двузамещенный и лактозу (табл. 8).

—•—Тр: кпн (1:1)

Тр: КПН (1:2)

—и—Тр: КПН (1:3)

15

Рисунок 3. Профили растворения тропоксина из матричных таблеток с А -производными целлюлозы, В - КПН

Модельные смеси получали путем смешения субстанции тропоксина с пролонгирующим компонентом и порообразующим веществом в соотношениях 1:0,5 и 1:1 (табл. 9). Полученные смеси прессовали на ручном гидравлическом прессе в брикеты диаметром 15 мм, при давлении прессования 120 МПа, размалывали. Фракционировали с помощью сит и опудривали кальция стеаратом.

■Тр: Methocel 100

К100М (1:1) 90

г! 80

Тр: Methocel сГ 70

К100М (1:2) X 60

а. 50

■Тр: Methocel о m 40

К100М (1:3) го 30

а. 20

■Тр: Methocel 10

К4М (1:1) 0

1С-------Тр: Methocel

К4М (1:2)

5 10 Время, ч

Оценка полученного гранулята проводилась по следующим технологическим показателям: сыпучесть, насыпная плотность.

Далее гранулят подвергали прессованию на ручном гидравлическом прессе при давлении 100 Мпа. Оптимизация качества полученных таблеток проводили по показателям прочность на сжатие, прочность на истирание и количество тропоксина, перешедшего в среду растворения за 8 ч.

Таблица 9. Состав модельных смесей таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением

В миллиграммах

№ пп Тропо ксин КПН МеЙюсе1 К100М МеЛосе1 К4М Кальция фосфат двузамещ енный Лактоза Кальция стеарат Масса таблетки

1 100,0 100,0 - - 47,5 - 2,5 250,0

2 100,0 100,0 - - 97,0 - 3,0 300,0

3 100,0 100,0 - - - 47,5 2,5 250,0

4 100,0 100,0 - - - 97,0 3,0 300,0

5 100,0 - 100,0 - 47,5 - 2,5 250,0

6 100,0 - 100,0 - 97,0 - 3,0 300,0

7 100,0 - 100,0 - - 47,5 2,5 250,0

8 100,0 - 100,0 - - 97,0 3,0 300,0

9 100,0 - - 100,0 47,5 - 2,5 250,0

10 100,0 - - 100,0 97,0 - 3,0 300,0

11 100,0 - - 100,0 - 47,5 2,5 250,0

12 100,0 - - 100,0 - 97,0 3,0 300,0

Выбор наилучшей прописи таблеток производили с помощью обобщенной функции желательности Харингтона, путем переведения значений в безмерную шкалу желательности и проведения сравнительного анализа полученных данных.

Согласно полученным результатам, все составы обладали удовлетворительными технологическими характеристиками. Однако, сравнительный анализ технологических характеристик таблеточных масс и таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением показал, что наилучшими значения сыпучести и прочности на сжатие обладали модельные смеси с КПН вне зависимости от количественного содержания и вида порообразователя.

Изучение профилей растворения тропоксина из модельных смесей показало, что увеличение содержания порообразователя в таблетке приводило к увеличению растворения тропоксина из матрицы. Таблетки, содержащие КПН и МеЛосе1 К100М в соотношении с порообразователем 1:0,5 за 8 ч высвобождали менее 90 % тропоксина. Содержание в таблетке матрицеобразующего и порообразующего веществ в соотношении 1:1 позволило добиться растворения более 95% тропоксина за 8 ч.

Применением математической модели прессования Хеккеля позволило определить диапазон давления прессования, при котором получали таблетки тропоксина фармакопейного качества, диапазон составил: от 20 до 160 МПа (расчетное давление начала пластической деформации - 47,39±12,00 МПа).

Таким образом, на основании проведенных расчетов и исследований подобран состав таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением: тропоксин 0,100 г, КПН 0,100 г, кальция фосфат двузамещенный 0,097 г, кальция стеарат 0,003 г. Масса таблетки 0,300 г. Разработан лабораторный регламент на таблетки тропоксина с пролонгированным высвобождением и подана заявка на патент.

Разработка состава и технологии получения плавающих таблеток тропоксина

Создание плавающих таблеток целесообразно для лекарственных веществ неустойчивых при высоких значениях рН, лекарственных веществ с узким "окном всасывания" с целью увеличения времени всасывания, лекарственных веществ оказывающих терапевтическое эффект в желудке и лекарственных веществ плохо растворимых при высоких значения рН среды с целью увеличения их биодоступности.

Ранее в 1997 г Поповой А.И. показано, что тропоксин в щелочной среде разлагается в 3-4 раза быстрее, чем в кислой и нейтральной средах. Следовательно, необходимо создание ЛФ, удерживаемой в желудке, с целью уменьшения гидролиза тропоксина. Одним из путей создания плавающих таблеток является введение газообразующих компонентов, которые при контакте с желудочным соком образуют пузырьки углекислого газа, задерживающиеся в разбухшем полимере, тем самым обеспечивая плавучесть системе.

Таблица 10. Модельные составы плавающих таблеток тропоксина

В миллиграммах

Ингре Тропок Ме(1юсе1 Ме^осЫ СагЬо Мейосе1 кмц Натрия Магния

диент син К4М К.100М ро1 К. 100 1,4 натрия бикарбон стеарат

ы Ргетшт Ргетшт 7Ю Ргетшт ат

СЯ СЯ

1 100,0 100,0 - - - - 20,0 2,2

2 100,0 75,0 - - 25,0 - 20,0 2,2

3 100,0 50,0 - - 50,0 - 20,0 2,2

4 100,0 25,0 - - 75,0 - 20,0 2,2

5 100,0 75,0 - - - 25,0 20,0 2,2

6 100,0 50,0 - - - 50,0 20,0 2,2

7 100,0 25,0 - - - 75,0 20,0 2,2

8 100,0 - 100,0 - - - 20,0 2,2

9 100,0 - 75,0 - 25,0 - 20,0 2,2

10 100,0 - 50,0 - 50,0 - 20,0 2,2

11 100,0 - 25,0 - 75,0 - 20,0 2,2

12 100,0 - 75,0 - - 25,0 20,0 2,2

13 100,0 - 50,0 - - 50,0 20,0 2,2

14 100,0 - 25,0 - - 75,0 20,0 2,2

15 100,0 - - 100,0 - - 20,0 2,2

Продолжение таблицы 10

16 100,0 - - 75,0 25,0 - 20,0 2,2

17 100,0 - - 50,0 50,0 - 20,0 2,2

18 100,0 - - 25,0 75,0 - 20,0 2,2

19 100,0 - - 75,0 - 25,0 20,0 2,2

20 100,0 - - 50,0 - 50,0 20,0 2,2

21 100,0 - - 25,0 - 75,0 20,0 2,2

С целью выявления факторов влияющих на показатели качества таблеток, включая плавучие характеристики, получали модельные смеси, содержащие следующие группы ВВ: матрицеобразующие (гелеобразующие) вещества и набухающие вещества. Полученные таблеточные массы прессовали на гидравлическом прессе при давлении 100 МПа. Все модельные смеси подвергали дисперсионному анализу, позволяющему выявить зависимость между составом и показателями качества таблеток тропоксина.

Для выявление наиболее значимых факторов при получения таблеток использовали следующую технологию: тропоксин смешивали с необходимым количеством матрицеобразующего и набухающего полимеров. Затем увлажняли этиловым спиртом, гранулировали, сушили и опудривали натрия бикарбонатом и магния стеаратом. Полученный гранулят прессовали на ручном гидравлическом прессе при давлении 100 МПа. Модельные смеси с Carbopol 71G подвергали брикетированию, поскольку получение таблеточной массы методом влажного гранулирования невозможно из-за его набухания.

Критериями оптимизация качества таблеток служили следующие показатели: Yi - лаг-фаза плавания, с; Y2 - время плавания, ч; Y3 - время растворения 95% тропоксина, ч.

Наибольшей лаг-фазой обладали составы с соотношением матрицеобразующего и набухающего полимеров 1:0 - 326 с, где в качестве матрицеобразующего вещества использовали Carbopol 71G. Methocel K100LV, относящаяся к группе набухающих полимеров, уменьшала лаг-фазу плавания до 74 с. Анализ значений лаг-фазы плавания показал, что использование высоковязких полимеров увеличивало лаг-фазу плавания, вследствие медленного набухания полимера, поэтому целесообразно сочетание низко- и высоковязких полимеров.

Согласно полученным данным, на время плавания таблеток тропоксина оказало существенное влияние соотношение матрицеобразующего и набухающего полимера. Наибольшее время плавания показали таблетки с соотношением полимеров 3:1 около 15 ч, 1:1 - 12 ч, 1:3 - 9 ч. Время растворения тропоксина из плавающих таблеток зависело от скорости гидратации и эрозии полимеров. Наименьшее время растворения среди матрицеобразующих полимеров показал состав с Methocel К4М -8 ч. Использование полимеров с высокой вязкостью, таких как Methocel К100М и Carbopol 71G приводило к увеличению времени растворения тропоксина до 10 ч. Таблетки тропоксина с соотношением матрицеобразующего и набухающего полимеров 1:0 показали высокие значения времени растворения более 11 ч. С увеличение количества набухающего полимера наблюдали уменьшение

времени растворения, поскольку набухающие полимеры, имеющие как правило низкую вязкость, обладают меньшим пролонгирующим эффектом.

Результаты проведенного дисперсионного анализа позволили выбрать матрицеобразующий и набухающий полимеры, а также оптимальное соотношение выбранных полимеров - МеШосе1 К4М:МеИюсе1 К100ЬУ=1:1.

На следующем этапе изучали влияние увлажняющего раствора на технологические характеристики таблеточной массы и плавающих таблеток тропоксина. В качестве увлажнителей использовали: спирт этиловый, 5 и 10% спиртовой раствор ПВП 12600. Для получения таблеток по данным прописям применяли технологию предложенную ранее. Полученные модельные смеси прессовали на ручном гидравлическом таблетпрессе ПРГ-50, диаметр таблеток 8 мм, давление прессования 46,245 МПа.

Все модельные смеси обладали оптимальными технологическими характеристиками. Сыпучесть модельных смесей, полученных путем увлажнения этиловым спиртом и 5 % спиртовым раствором ПВП 12600 показала близкие значения и составила 7,03 и 7,012 г/с соответственно. Использование в качестве увлажнителя 15 % спиртового раствора ПВП 12600 уменьшило сыпучесть до 5,57 г/с, поскольку модельные смеси налипали на рабочие поверхности и электризовались. Вид увлажнителя не оказывал существенного влияния на насыпную плотность. Полученные таблетки обладали достаточной прочностью - 75,0 Н и истираемостью - более 99,0 %. Анализ результатов исследования показал, что использование 15% спиртового раствора ПВП ухудшает сыпучесть, в то время как использование в качестве увлажнителя спирта этиловый или 5 % спиртовой раствор ПВП 12600 не выявило существенных различий в значениях технологических характеристик таблеточной массы и таблеток тропоксина.

Для дальнейшей разработки состава плавающих таблеток тропоксина изучали влияние процентного содержания натрия бикарбоната в таблетке на лаг-фазу плавания, время плавания, индекс набухания и время растворения тропоксина из плавающих таблеток. Получение таблеточной массы и таблеток по данным прописям производили согласно технологии описанной выше. Содержание натрия бикарбоната в плавающих таблетках составило 5, 10, 15 и 20%.

Введение в состав 10 % натрия бикарбоната обеспечивало постепенное набухание и достижение максимальной степени абсорбции воды через 3 ч (рис. 4). Затем происходило постепенное уменьшение таблетки в размерах за счет эрозии гелевого слоя, что способствовало равномерному высвобождению тропоксина. Состав с содержанием натрия бикарбоната 5 % после достижения максимальной степени набухания тонет. Таким образом, оптимальное содержание натрия бикарбоната в плавающей таблетке —10 %.

Далее при изучении плавучих характеристик полученных таблеток, отмечено что использование натрия бикарбоната в количестве 5 % показало низкие значения лаг-фазы - 15 с, наибольшее время плавание (9 ч) и время растворения. Увеличение содержания натрия бикарбоната привело к уменьшению лаг-фазы до 2 с и времени плавания до 7 ч. Натрия бикарбонат

при растворении создавал щелочную среду, способствующую гидратации полимеров и как следствие быстрому растворению тропоксина из плавающей таблетки. Время растворения тропоксина из таблеток с 5 % натрия бикарбоната составило 9 ч, 10 % - 8 ч, 15% -7 ч. Таким образом, увеличение содержания натрия бикарбоната уменьшало лаг-фазу плавания, время плавания и увеличивало высвобождение тропоксина из таблеток.

- 300

ш 100

3 4 5 Время, ч

А В

Рисунок 4. А - Зависимость индекса набухания от количества натрия бикарбоната; В - Набухание плавающей таблетки тропоксина с натрия бикарбоната после 3 ч

Проведенные исследования показали, что на плавучие характеристики влияли вид матрицеобразующего и набухающего полимера, их соотношение в таблетке и количество натрия бикарбоната. Нами выявлены следующие зависимости:

- лаг-фаза плавания увеличивается с уменьшением содержания и увеличением вязкости набухающего полимера, и уменьшением содержания натрия бикарбоната (рис.5А).

Лаг-фаэа плавания

А В

Рисунок 5. Влияние количества бикарбоната натрия и МеЛосе1 КЮОЬУ на лаг-фазу плавания плавающих таблеток тропоксина

- время плавания и время полного растворения тропоксина из плавающей системы увеличивается с увеличением содержания матрицеобразующего полимера и уменьшением содержания натрия бикарбоната (рис. 5В).

А - Начальное время Б-2с С-5с

Рисунок 6. - Плавучесть таблетки в различные периоды времени Следующим этапом разработки технологии получения плавающих таблеток тропоксина стало выявления оптимального режима таблетирования путем изучения зависимости основных характеристик плавающих таблеток от величины давления прессования. Применением математической модели прессования Хеккеля позволило определить диапазон давления прессования, при котором получали таблетки тропоксина фармакопейного качества, диапазон составил: от 20 до 160 МПа.

Таблеточную массу прессовали при давлении прессования от 50 до 150 МПа. Диаметр использованного пуансона 9 мм. Качество приготовленных таблеток оценивали по лаг-фазе плавания, механической прочности. Результаты исследований представлены на рисунке 7.

А В

Рисунок 7. Влияние давления прессования на механическую прочность на сжатия (А) и лаг-фазу плавания (В) плавающих таблеток тропоксина Анализ результатов, представленных на рисунке 7, показал, что при увеличении давления прессования увеличивалась механическая прочность на сжатие и лаг-фаза плавания. Однако, во всём рассмотренном диапазоне, таблетки всплывали. При давлении прессования ниже 30 МПа получали непрочные таблетки с прочностью менее 45,0 Н и лаг-фазой менее 6 с. При увеличении давления прессования более 100 МПа увеличивалась как прочность до 168,16 Н, так и лаг-фаза плавания - 543,94 с. Проведенные исследования позволили определить оптимальный диапазон давления прессования, находящийся в интервале от 50 до 100 МПа.

На основании проведенного теста «растворение» нами были построены кинетические кривые различных моделей и рассчитаны параметры кинетических моделей (таблица 11).

Таблица 11 - Параметры кинетических моделей профилей растворения плавающих таблеток тропоксина___

Наименование модели растворения К2 к п Механизм высвобождения

Нулевая кинетика 0,9682 0,004279 0,8304 Нефиковская диффузия

Кинетика первого порядка 0,9569 0,020677

Модель НщисЫ 0,9932 3,8674

Модель Н1х5оп-Сголуе1 0,9197 0,408026

Модель Когетеуег 0,9965 19,07637

Анализ данных, представленных в таблице 11, показал, что растворение тропоксина из плавающей таблетки происходят путем аномальной (нефиковской) диффузии, которая сочетает в себе как диффузию, так и эрозию. Наиболее подходящей моделью для описания высвобождения тропоксина является модель Когетеуег.

Таким образом, на основании проведенных исследований подобран состав плавающих таблеток тропоксина: тропоксин 0,100 г, МеШосе1 К4М 0,050 г, МеИюсе1 КШОЬУ 0,480 г, натрия бикарбонат 0,020 г, магния стеарат 0,002 г. Масса таблетки 0,220 г. Разработан лабораторный регламент на плавающие таблетки тропоксина и подана заявка на патент. Выводы:

1. Определена морфология и размер частиц субстанции тропоксина методом электронной микроскопии и воздухопроницаемости, изучены технологически характеристики субстанции, определены индекс Наивпсг и индекс Сагг. Субстанция тропоксин обладает низкой сыпучестью, небольшой насыпной массой, высокой остаточной влажностью и имеет частицы, различающиеся по форме и размерам.

2. Обоснован состав таблеток тропоксина, полученных методами влажного гранулирования и прямого прессования, а также пролонгированных и плавающих таблеток тропоксина, с помощью методов статистического и сравнительного анализа, изучено влияние различных групп вспомогательных веществ и их количества на технологические характеристики таблеточных масс и таблеток тропоксина.

3. Изучен процесс прессования таблеток тропоксина, включая пролонгированные и плавающие таблетки. Использование математической модели Хеккеля и изучение влияния давления прессования на технологические характеристики таблеток тропоксина позволило выявить рабочий диапазон давления прессования. Разработаны состав и технология получения таблеток тропоксина, полученных методами влажного гранулирования и прямого прессования, пролонгированных и плавающих таблеток тропоксина.

4. Разработаны лабораторные регламенты на производство таблеток тропоксина 50 мг, пролонгированных таблеток тропоксина 100 мг и плавающих

таблеток тропоксина 100 мг. Лабораторный регламент на производство таблеток тропоксина 50 мг апробирован при наработке партии таблеток для проведения клинических в рамки выполнения приоритетных исследований научной платформы «Фармакология» Министерства здравоохранения РФ в ЗАО «ИММАФАРМА».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Литвин, Е.А. Выбор пленочных покрытий для оригинальных и дженериковых таблетированных форм / Е.А. Литвин, Е.В. Блынская, O.A. Чернова, В.К. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.Ю. Карбушева, Т.Е. Качерик, H.A., Уваров, О.Л. Зуева, К.В. Алексеев // Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики: матер, науч.-практ. конф. - Владикавказ, 2009. - С.92-94.

2. Чернова, O.A. Обоснование выбора вспомогательных веществ с целью создания капсулированных препаратов / O.A. Чернова, Е.В. Блынская, Т.Е. Качерик, В.К. Алексеев, Е.А. Литвин, Н.В. Тихонова, Е.Ю. Карбушева, H.A. Уваров, О.Л. Зуева, К.В. Алексеев // Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики: матер, науч.-практ. Конф. - Владикавказ, 2009. - С. 117-118.

3. Карбушева, Е.Ю. Подбор вспомогательных веществ для получения таблетированной лекарственной формы тропоксина методом влажной грануляции / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. -Пятигорск, 2010. - Вып. 65,- С. 192-193.

4. Карбушева, Е.Ю. Основные критерии выбора вспомогательных веществ при разработке состава противомигреневого препарата тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. - М., Издательство Фолиум, 2010. - С.27.

5. Коночкина, М.Е. Разработка методик и норм качества таблеток тропоксина, изготовленных методом прямого прессования / М.Е. Коночкина, Л.Н. Грушевская, Е.В. Блынская, Е.Ю. Карбушева, Н.И. Авдюнина, Б.М. Пятин // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. Москва, 2010. - С.525.

6. Дуденкова, М.Е. Разработка методики определения посторонних примесей в субстанции и таблетках тропоксина с помощью ВЭЖХ / М.Е. Дуденкова, Л.Н. Грушевская, М.С. Сергеева, Н.И. Авдюнина, Б.М. Пятин, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, Е.Ю. Карбушева // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т.45. - №12. - С.52-56.

7. Карбушева, Е.Ю. Обоснование выбора вспомогательных веществ при разработке состава таблеток тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С.267-268.

8. Карбушева, Е.Ю. Определение степени влияния факторов на технологические характеристики таблеток и таблеточных смесей тропоксина /

Е.Ю. Карбушева, E.B. Блынская // Актуальные вопросы фармацевтической науки и образования: матер, межрегион, науч. конф. - Томск, 2011. - С.65-68.

9. Алексеев, К.В. Технология повышения биологической и технологической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, Е.Ю, Карбушева, К.Г. Турчинская, В.К. Алексеев, H.A. Уваров // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. XIX. - №4. - С.43-47.

10. Алексеев, К.В. Получения лекарственных форм с модифицированным высвобождением на основе пеллет / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, В.К. Алексеев, H.A. Уваров, Е.Ю. Карбушева // Фармация. - 2012. -№4. - С.51-54.

11. Карбушева, Е.Ю. Применение математического планирования с целью обоснования выбора вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская // Наука и образование в XXI веке: матер, междунар. заоч. науч-практ. конф. - Тамбов, 2012 - С.87.

12. Карбушева, Е.Ю. Выбор вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Фармация. - 2012. - №3. - С.38-40.

13. Карбушева, Е.Ю. Оптимизация состава таблеток противомигренозного препарата тропоксин, полученного методом прямого прессования / Е.Ю. Карбушева, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская // Развитие систем фармацевтического обеспечения нужд российского здравоохранения: матер, конф. - М.: ЭкООнис, 2012. - С.136-139.

14. Карбушева, Е.Ю. Оценка реологических свойств фармацевтических субстанций / Е.Ю. Карбушева, A.C. Михеева, К.Г. Турчинская, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство»: сборник тезисов. - М.,2012 - С.384.

15. Карбушева, Е.Ю. Получение плавающих лекарственных форм / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев [и др.] // Фармация. - 2012. - №6. -С.35-38.

16. Карбушева, Е.Ю. Применение математического планирования с целью обоснования выбора вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина / Е.Ю. Карбушева, Е.В. Блынская // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» - Казань, 2012.-С.80.

Карбушева Евгения Юрьевна состава и технологии твердых лекарственных форм тропоксина Формат 60x90/16 Тираж 100 экз. Подписано в печать 08.12.2014. Заказ № 238 Типография ООО «Генезис» 8 (495) 434-83-55 119571, г. Москва, пр-т Вернадского, 86