Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Применение акимида в качестве вспомогательных веществ в технологии гормональных мазей

_ - -) л' 'П'

»9 /.и 7- 4

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Научно-исследовательский институт фармации

На правах рукопиг

ЛОТОЦКАЯ МАРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

ПРИМЕНЕНИЕАКМИДА В КАЧЕСТВЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНОГО ВЕЩЕСТВА В ТЕХНОЛОГИИ ГОРМОНАЛЬНЫХ МАЗЕЙ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

^ Москва-1992

! . - У -с/

Работа выполнена б Научно-исследовательском институте фармации Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель - кандидат фармацевтических наук.

ст. науч. сотр. К. В. Алексеев

Научный консультант - доктор фармацевтических наук.

ст. науч. сотр. М. М. Астраханова

Официальные оппоненты - доктор фармацевтических наук, ■ ' профессор Б. В. Лопатин

доктор фармацевтических наук, . . ст. науч. сотр. Э. з: Каган

Ведущая организация - Государственный научный центр лекарственных средств (г. Харьков).

•Защита состоится "of " &ÍHSJSJu^ i992 г. в часов на заседании специализированного Совета Д 074. 28. 01 при Научно-исследовательском институте' фармации по адресу : 117418, г. Москва-, ул. Красикова, д.' 34.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института по адресу : 117418, г. Москва, ул. Красикова, д. 34.

Автореферат разослан 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета Д 074.28. 01 канд. фармац. наук, ст. науч. сотр.

Л. М. Боброва

- -«и ¡-.¿■/Л

- I -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

= ТЗгтуальность темы. Важнейшие показатели наружных лекарствен-

ных форм: структурно-механические характеристики, стабильность, высвобождающая способность и, следовательно, терапевтическая активность - определяются свойствами носителей. В этой связи во избежание эмпиризма при разработке новых гормональных мазей на основе редкосшитых акриловых полимеров (РАП), создание которых . необходимо в целях расширения ассортимента дерматопрепаратов, требуется предварительное всестороннее исследование вспомогательных веществ. Поскольку своеобразие указанных полимеров заключается в наличие поперечных сшивок, важным является вопрос оценки взаимосвязи степени сшивки с физико-химическими и технологическими свойствами РАП и установления для них оптимальных показателей с целью использования в технологии мягких лекарственных форм.

Цель и задачи исследования. Целью настоящих исследований являлось изучение нового вспомогательного вещества - акмида (из группы РАП) и разработка на его основе стабильных и эффективных лекарственных форм дексаметазона для наружного применения с целью лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи, а также лекарственной формы кломифенцитрата местного назначения, предназначенной для лечения мелазмы.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить физико-химические и технологические свойства нового вспомогательного вещества - акмида, провести стандартизацию и научно обосновать его использование в фармацевтической технологии;

- обосновать составы и рациональную технологию гидрофильных гелевых и эмульсионных основ с использованием акмида;

- разработать.и изучить лекарственные формы дексаметазона и кломифенцитрата: обосновать составы и технологию, выявить факторы, влияющее на стабильность лекарственных форм;

- изучить специфическую активность и биологическую безвредность лекарственных- форм дексаметазона и кломифенцитрата;

- разработать нормативно-техническую документацию на лекарственные формы дексаметазона и кломифенцитрата и передать материалы в Фармакологический комитет КЗ РФ с целью получения разрешения на проведение клишмеских испытаний.

Научная новизна. В ходе определения объемным методом степени набухания образцов нового вспомогательного вещества - акмида, имеющих различную степень сшивки, максимальная набухающая способность обнаружена у образца, содержащего 0,6% сшивающего агента.

В процессе реологического исследования гидрогелей акмида, приготовленных из образцов, отличающихся долей сшивающего агента, установлена прямая зависимость структурообразующих свойств полимера от его степени сшивки.

Методом отрыва кольца доказано наличие у акмида поверхностно-активных свойств, возрастающих с увеличением степени сшивки, которые наряду со структурообразующими свойствами обеспечивают стабилизацию полимером эмульсий типа "масло/вода" без дополнительного введения поверхностно-активных веществ. Анализ эмульгирующей способности образцов акмида позволил установить, что максимальное количество заэмульгированного масла находится в прямой зависимости от концентрации полимера в дисперсионной среде.

В результате исследования гелевых и эмульсионных основ акмида реологическими методами выявлены закономерности влияния • на их структурно-механические показатели следующих факторов: типа и степени нейтрализации, концентрации растворителей, полимера, масла и неионогенного эмульгатора, механической обработки, - позво-

ляющие регулировать реологические характеристики основ.

Методами ЯМР оценен характер молекулярной диффузии в. гелевых и эмульсионных системах акмида, в результате чего обнаружено замедление вращательной и трансляционной диффузии молекул растворителя под воздействием полимера, нейтрализующего агента, масла и твина 80.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- параметры стандартизации нового вспомогательного вещества -.акмида (ТУ 301-02-140-90, регламентирующие применение акмида в фармацевтической промышленности); _

- технология получения геля и мази дексаметазона 0,1% (Лабораторные регламенты на производство геля и мази дексаметазона 0,1%, апробированные на Таллиннском ХФЗ; акты наработки опытных партий от 19.12.91);

- технология получения геля кломифенцитрата 0,5% (заключение о положительном решении на выдачу авторского свидетельства по заявке N 4845193/14 "Способ получения депигментирующего средства" с приоритетом, от 08. 05. 90);

- методики количественного определения дексаметазона в гелевых и эмульсионных лекарственных формах на основе РАП (Удостоверения на рационализаторские предложения N 7, N 8 от 29. Об. 90);

- методика количественного определения кломифенцитрата в лекарственных формах на основе геля РАП (Удостоверение на рационализаторское предложение N 9 от 10.09.90);

- параметры контроля качества геля и мази дексаметазона 0,1% (проекты ВФС на гел^ и мазь дексаметазона 0,1%, препараты разрешены для клинических испытаний Фармакологическим комитетом МЗ РФ; письмо N 211-402-8-902 от 23.04.92).

Апробация работы. Результаты исследований доложены на конфе-

ренции молодых ученых Всесоюзного научно-исследовательского института фармации (Москва, 1988 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых (Куйбышев, 1988 г.). на XI Конференции молодых ученых и специалистов Всесоюзного научно-исследовательского института синтетических и натуральных душистых веществ (Москва, 1988 г.), на Всесоюзной научно-технической конференции "Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов" (Харьков, 1990 г.).

Публикация материалов исследования. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. • Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИФ (И гос. регистрации темы 0189. 0004246) и частной проблемой 48.02 Научного совета N 48 Российской АМН.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 экспериментальных глав, общих выводов, библиографии и приложения. Библиография включает 160 источников, на иностранных языках - 80.

Работа изложена на 281 странице машинописного текста и содержит 36 таблиц и 44 рисунка.

Обзор литературы посвящен современному состоянию проблемы использования гормональных лекарственных форм в наружной терапии дерматозов и методам исследования, применяющимся при создании препаратов местного назначения.

Во второй главе дана характеристика материалов исследований, методов и приборов, используемых в работе.

В третьей главе изложены результаты экспериментального изучения структурообразующих свойств акмида и гелей на его основе.

В четвертой главе приведены результаты исследования ^мульги-

рующей и стабилизирующей способности акмида, а также гидрофильных эмульсионных основ, полученных с использованием полимера.

В пятой главе представлены результаты, касающиеся разработки и исследования лекарственных форм дексаметазона и шгомифенцитрата на основе акмида.

Приложение содержит следующие материалы: проекты ВФС на гель кломифенцитрата 0,5%, на гель и мазь дексаметазона 0,1%; лабораторные регламенты на производство геля и мази дексаметазона 0,1%; отчеты об экспериментальном изучении раздражающего и сенсибилизирующего действия геля кломифенцитрата 0,5%, геля и мази дексаметазона 0,1%; отчет об экспериментальном изучении специфической активности геля и мази дексаметазона 0,1%; заключение о положительном решении на заявку N4845193/14 с приоритетом от 08.05.90; удостоверения на рационализаторские предложения N7, N 8 от 29. Об. 90 и N 9 от 10.09. 90; акты наработки опытных партий геля и мази дексаметазона 0,1%; акты экспертизы геля и мази дексаметазона 0,1%, представленные Фармакологическим комитетом МЗ РФ; ТУ 301-02-140-90, регламентирующие применение акмида в фармацевтической промышленности.

На защиту выносятся следующие положения:

- результаты исследования физико-химическйх и технологических свойств нового вспомогательного вещества - акмида;

- состав и технология геля кломифенцитрата 0,5%, предназначенного для лечения мелазмы;

- состав и технология геля и мази дексаметазона 0,1% для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Лекарственные вещества: дексаметазон (ВФЗ 42-1017-80), клс-

мифенцитрат (МС 42-1188-82).

Вспомогательные вещества: образцы акмида (сополимера акриловой кислоты с аллиловым эфиром пектаэритрита) со степенью сшивки от 0,2 до 1,5%, синтезированные в Государственном институте прикладной химии АН РФ'(г. Санкт-Петербург) по техническому заданию, выданному НПО "Биотехнология"; полиакриловая кислота (ПАК), ме-тасол, лакрис 20 ДВ, ВРЗ (водорастворимый загуститель); а также 1,2-пропиленгликоль (ПГ), этанол, димексид, триэтаноламин (ТЭА), твин 80, масло вазелиновое, отвечающие требованиям соответствующей нормативно-технической документации.

.Количественное определение лекарственных веществ осуществляли по модифицированным методикам на спектрофотометре "Chimadzu" (Япония). Идентификацию гормонов, а также обнаружение возможных продуктов разложения проводили методом ТСХ на пластинках "Silufol UY 254" (Чехо-Словакия).

Поверхностно-активные свойства РАП оценивали по способности снижать межфазное натяжение на границе раздела толуол-вода, измерявшееся методом отрыва кольца с помощью крутильных весов Дю-Нуи.

Коллоидную и термическую стабильность эмульсионных основ определяли в соответствии с ОСТ 18-304-76 "Кремы косметические, правила приемки, отбора проб. Методы испытаний".

Дисперсность эмульсий оценивали методом системной планиметрии (КС. Гузев, 1989).

Реологические исследования осуществляли на ротационном вискозиметре "Reotest-2" (Тур RV-2, Германия) и синхроэлектровиско-зиметре Брукфильда (RVT, Brookfield Engineering Laboratories,США).

Изучение трансляционной диффузии молекул растворителей и структуры гетерогеннйх систем проводили методом спинового эха с импульсным градиентом' магнитного поля на оригинальном ЯМР-спект-рометре, разработанном и изготовленном в лаборатории ЯМР Институ-

та химической физики АН РФ. Вращательные движения молекул в гетерогенных системах изучали, измеряя времена спин-решетчатой Т1 (метод инверсии-восстановления) .и спин-спиновой Т2 релаксации (метод Kapp-Парсела-Мейбума-Гилла).

Фармацевтическую доступность разработанных лекарственных форм исследовали методом равновесного диализа.

Линеаризацию и обсчет.кривых осуществляли на персональном компьютере "Olivetti М 240" (Италия) по программе GRAPHER (1988)

Доклинические испытания лекарственных форм проводили в соответствии с требованиями Фармакологического комитета МЗ РФ.

Разработка и исследование акмидных гелей Сравнительная оценка перспективных для фармацевтической технологии полимеров (мет)акрилового ряда линейного и сшитого строения посредством изучения реологических характеристик образуемых ими гидрогелевых систем показала возрастание загущающих свойств в ряду: метасол, лакрис 20 ДВ, ПАК, BPS, натриевая соль акмида. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществе свойств РАП.

Фактором, определяющим перевод полимера в гелеобразное состояние, является способность к набуханию. Изучение набухаемоети образцов акмида обнаружило наличие зависимости степени набухания от степени сшивки полимера. Максимальная набухающая способность установлена у образца, содержащего 0,6% сшивающего агента (рис.1).

В процессе исследования структурообразующей способности образцов акмида выявлена прямая зависимость между реологическими характеристиками гелей и степенью сшивки (рис.1). Таким образом, создание гелевых о^нов с заданными реологическими показателями возможно за счет использования в технологии мягких лекарственных форм акмида с определенной степенью сшивки.

Одним из путей целенаправленного воздействия на структуреоб-

Зависимость степени набухания (I) и предельного напряжения сдвига гелей (2) от степени сшивки акмица ОС Го

Зависимость эффективной вязкости гелей от типа нейтрализующего агента при 13=81,0 с-1

о,'ь' ' ' 11,0' г

Степень сшивки, %

Рис.1

? 6. 5 л

Ен

° 4 о 4 к со

§ 3

д к и

к т

о 1

.5 10 рН

1-двузамещенный фосфат натрия,

2-гидроксид натрия, 3-гидрок-сиц аммония, 4-триэтаноламин

Рис.2

разование РАД является введение в систему нейтрализующих агентов.

Гидроксиды натрия и калия обладают приблизительно одинаковым влиянием на загущающую способность акмида. В интервале рН от 4 до 6 эффективная вязкость гелей увеличивается и достигает максимума, в 20 раз превышающего исходное значение (рис.2). Возрастание вязкости связано с разворачиванием полиионов вследствие увеличения электростатического отталкивания одноименно фиксированных зарядов. После нейтрализации всех карбоксильных групп дальнейшее повышение рН ведет к снижению вязкости гелей, что объясняется увеличением концентрации противоионов, вызывающим усиление экранирования фиксированных зарядов и, следовательно, частичное сворачивание макромолекул. Применение гидроксида аммония позволяет получать более высокие значения эффективной вязкости. При этом достижение максимума вязкостных свойств происходит в более широ-

ком интервале .значений рН (от 4 до 9).

Наиболее мягкими нейтрализующими агентами являются соли. Реологически^ показатели гелей, полученных с их помощью, значительно ниже, чем при нейтрализации полимера гидроксидами. Кроме того, гораздо уже диапазон значений рН, в котором наблюдается рост и падение вязкостных характеристик.

Перспективно для фармацевтической технологии применение органических аминов, которые позволяют получать гели, имеющие практически постоянные вязкостные характеристики в широком интервале значений рН (от 5 до 11), что объясняется комплексообразованием' поликислоты с аминами посредством водородных связей. Использование органических аминов для нейтрализации дает возможность избегать высаливание РАП при включении в состав основ спиртов.

Изучение гелевых систем методами' ЯМР показало, что в большей степени на замедлении вращательной и поступательной диффузии молекул воды сказывается присутствие не кислого, а нейтрализованного полимера. Этот факт свидетельствует о важном вкладе нейтрализующих агентов, способствующих разворачиванию макромолекул, в процесс структурообразования.

В качестве нейтрализующих агентов для акмида могут выступать лекарственные вещества, содержащие в своей молекуле аминогруппу. В случае использования аминокапроновой кислоты максимальное значение эффективной вязкости гелевых систем, наблюдающееся при ее 5% концентрации, б 132 раза превышает вязкость кислого геля. Менее выражено влияние мочевины на загущающие способности акмида. С увеличением в геле концентрации мочевины от 0 до 50% его эффективная вязкость возрастает с 0,03 до 0,70 Па. с 1/с).

Еще одним фактором, влияющим на реологические свойства гелевых основ акмида, является концентрация полимера. Для образцов акмида со'степенью сшивки 0,Г-0,3% зависимость эффективной ьяз--

Рио.З

кости гелей от концентрации полимера носит линейный характер, а для образцов, имеющих степень сшивки более 0,8%, наблюдается отклонение от линейной зависимости (рис.3). Наиболее резкое возрастание вязкостных характеристик гелей, приготовленных из образцов высокой степени сшивки, происходит в области концентрации полимера до 1%. В дальнейшем темпы роста эффективной вязкости снижаются вследствие перекрывания сфер молекул и конкурентной борьбы за растворитель, приводящей к набуханию макромолекул в значительно меньшей степени, чем имеет место в условиях предельного разбавления.

В результате изучения влияния растворителей на реологические показатели гелей акмида установлено, что присутствие ' димексида практически не сказывается на их вязкостных свойствах, этанол снижает вязкость основ, а введение ПГ в концентрации до 80% ведет к некоторому упрочиванию структуры (рис. 4). В области концентрации ПГ от 0 до 40%; введеннога в'гелевую систему, сбдержашую 20% этанола, преобладает влияние ПГ, проявляющееся в росте значений

Влияние растворителей на эффективную вязкость гидрогелей акмида (0=40,5 с г)

Г

Зависимость коэффициента диффузии молекул растворителей от концентрации спиртов

о Т>

з Ь

20 40 60 С • Концентрация, %

Г-ПГ, 2-эганол, 3-ПГ-этанол(200

Рис.4

|0,5

Я

С

20 40 6С Концентрация, .. Системы: 1-этанол-вода, 2-ПГ-вода, 3-этанол(2С$)-ПГ-вода Рио.5

эффективной вязкости. Присутствие ПГ в спиртсодержащем геле в концентрации свыше 40% вызывает резкое падение вязкостных Ьвойств вследствие преимущественного влияния этанола (рис'. 4).

Анализ молекулярного движения в бинарных смесях растворителей (вода-этанол и вода-ПГ) методами ЯМР показал некоторое замедление вращательной и трансляционной диффузии с увеличением концентрации этанола и ПГ, связанное с изменением структуры растворителей (рис.5). Резкое уменьшение абсолютных значений диффузионных характеристик обнаружено в тройной смеси растворителей (вода-этанол-ПГ) по сравнению с бинарными. Кроме того, з тройной смеси наблюдается более сильное уменьшение вращательной и поступательной диффузии молекул растворителей при введении в нее полимера вместе с нейтрализующим агентом.

Существенно, что при исследовании ■ методами ЯМР гелевых систем акмида не обнаружено квазиограниченной диффузии, т. е. не обнаружено препятствий со стороны сетки полимера к движению молекул растворителей. Тем самым сетчатая структура полимера не долж-

Зависимость эффективной вязкости I% гелей от времени структурооб-. разования

Завиоимость эффективной вязкости 1% гелей от продолжительности механической обработки

о1|

а

5-

5 4

о

к

г-.

I

6 12 18 24 t Время, час 1-без дополнительной механической обработки,'2-после обработки

Рис.6

30 1

10 20 Время, мин Г-лопастная мешалка, 2-вискозиметр, 3-диспергирование кислой формы полимера Рис.7

о

на препятствовать высвобождению лекарственных веществ, растворенных в дисперсионной среде. В дальнейшем это нашло подтверждение при изучении- фармацевтической доступности гелей дексаметазона, содержащих различную концентрацию полимера.

На реологические показатели гелевых основ акмида влияет способ получения кислых гелей, предшествующий нейтрализации. Значения эффективной вязкости нейтрализованного ТЭА 1% геля., полученного через стадию предварительного тридцатиминутного набухания акмида, в 1,23 раза выше, нежили ь случае диспергирования кислой формы полимера ь течение 30 минут с помощью лопастной мешалки "Вюпих" (Венгрия), вращаюш,ей<:л .;«.> скоростью 1000 (У5''мин ''рис. 7).

К падению реологических пока.чат»-.г!-й нейтрализованных гкпей акмида приводит их дополнительная м^у^нич-'ска.я обработка. Механическое воздействие лопастной мешалкой (¡с»Т> об/¡дин) б^де-т к падению эффективной ьяЕкоети 17 IVля. полученного ч-рн?. стадию набухания полимера, в раьа ({.и-:. V). Причем, если для IVлей, н^

подвергавшихся дополнительной обработке, за первые сутки хранения наблюдается некоторое упрочивание структуры, то для гелей, при-терпевиих дополнительное механическое воздействие, отсутствуют какие-либо структурные изменения во времени (рис.6).

Гели акмида подвергаются деструкции во внутреннем цилиндре вискозиметра. За первые пять минут механического воздействия при 0=218,7 1/е эффективная вязкость 1% геля уменьшается в 1,32 раза, при 0=437,4 1/с - в 1,38 раз.

Степень разрушения структуры гелей находится в прямой зависимости от концентрации полимера. Показатели механической стабильности (отношение предельного напряжения сдвига до обработки к этому показателю после обработки) 0,5, 1 и ?Х гелей акмида, подвергавшихся тридцатиминутному воздействию лопастной мешалки, составляют соответственно 1,94, 2,09 и 3,32; гелей, подвергавшихся деструкции в цилиндре вискозиметра в течение того же времени, - соответственно 1,17, 1,56 и 1,9".

Таким образом, при разработке лекарственных форм на основе гелей акмида необходимо учитывать технологический режим диспергирования (интенсивность и продолжительность воздействия, направленность приложенных сил, выбор оборудования и т.п.).

Исследование образцов акмида показало: основным фактором, определяющим его физико-химические и технологические свойства, является степень сшивки. Эффективная вязкость водных дисперсий акмида еыбрана главным параметром стандартизации полимера, который включен в ТУ на акмид, регламентирующие применение трех марок полимера Iакмид А, акмид Б. акмид В) в фармацевтической промышленности в качестве вспомогательного гещества.

Разработка и исследование эмульсионных'основ акмида

Наличие поверхностно-активных свойств у вспомогательных ве-

Зависимость межфазного натяжения на границе раздела толуол-вода от концентрации акмида

6

0,00625 6,025 С

Концентрация, $ Степень сшивки: 1-0,3$, 2-0,6$ 3-0,8$

Рио.8

Зависимость эмульгирующей способности гидрогелей 1100 г) от концентрации акмида

а

601

со Ч

40

о я

о 20

<и р-

к ч

£

Г 2 ~3~с

Концентрация, $ Степень сшивки: 1-0,4$, 2-0,5%, 3-0,6$

Рис.9

ществ является определяющим фактором при создании эмульсионных основ. С увеличением степени сшивки акмида наблюдается усиление его поверхностно-активных свойств (рис.8). Изотермы межфазного натяжения цмеют точки перегиба, соответствующие началу структурирования систем, которые смещаются в сторону меньших концентраций полимера с увеличением степени сшивки, что косвенно свидетельствует о возрастании загущающих свойств акмиДа с ростом доли сшивающего агента.

Изучение эмульгирующей способности акмида показало способность полимера образовывать коллоидно, термически и механически стабильные эмульсии вазелинового масла в воде без дополнительного введения поверхностно-активных веществ. Для каждого образца акмида обнаружена прямая зависимость максимального количества заэ-мульгированного масла от концентрации полимера в дисперсионной среде (рис.9). При этом степень дисперсности масляной фазы, определяющая стабильность коллоидных систем, с ростом концентрации

Зависимость эффективной вязкости эмульсионных основ а кница от-гкон-центрадии масла (Т>=40,5о 1) •

ГО 20 Концентрация,

Рис.10

Зависимость эффективной вязкости эмульсии от концентрации- акмида (0=40,5 с

к501

-1 2 ~3 С

Концентрация, % _ Концентрация масла: 1-5%, 215%, 3-20%, А-25%

Рис.Ц

полимера возрастала. С увеличением концентрации акмида от 1 до 2% средний диаметр частиц 5% эмульсии уменьшался с 3,80 до 2,68 мкм.

Проявление нестабильности эмульсий зависит от степени сшивки акмида. При центрифугировании эмульсии, полученные с использованием образца степени сшивки 0,2%, способны расслаиваться с выделением водной, 0,3-0,4% - водной и масляной одновременно, 0,5-0,6% - масляной фазы. Эмульсии, приготовленные с помошью образцов со степенью сшивки свыше 0,8%, имея высокую агрегативную устойчивость, способны мгновенно расслаиваться во внутреннем цилиндре вискозиметра с образованием масляной фракции. Полученные данные указывают на связь степени сшивки с технологическими' свойствами акмида.

Реограммы течения эмульсионных основ свидетельствуют об их структурированности и слабой тиксотропности. Наращивание концентрации масла в стабильных эмульсиях приводит к повышению структурированности систем, о чем свидетельствует возрастание реологи-

ческих характеристик (рис.10). При этом увеличивается степень дисперсности масляной фазы. Так, средний" диаметр частиц дисперсной фазы эмульсионных систем, содержащих 10, 50 и 90 г масла в 100 г 3% гидрогеля акмида степени сшивки 0,2%, составляет соответственно 4,69 , 3,47 и 2,51 мкм.

Обнаружена линейная зависимость реологических свойств эмульсионных основ от концентрации акмида (рис.11). Причем, чем больше содержание масляной фазы, тем в большей степени возрастают значения эффективной вязкости с увеличением концентрации полимера, что косвенно свидетельствует о вкладе дисперсной фазы в структурированность систем.

Процесс структурообразования в эмульсионных основах акмида заканчивается в первые 2-3 часа, следовательно, технологический режим их получения не требует длительного выстаивания и может быть завершен непосредственно после окончания эмульгирования.

Не выявлено влияние типа нейтрализующего агента на эмульгирующие и стабилизирующие способности акмида. Однако применение органических аминов позволяет получать эмульсионные основы с более высокими реологическими характеристиками.

Введение ПГ в эмульсионные системы акмида приводит к понижению их стабильности и разрушению. Получение устойчивых эмульсий, содержащих ПГ, возможно за счет дополнительного введения твина 80.

Добавление твина 80 в концентрации 0,1% в 10% эмульсию приводит к заметному снижению вязкостных характеристик (от 3,13 до 2,70 Па. с при 0=40.5 1/с), при этом в диапазоне концентрации эмульгатора от О. I до 4% реологические показатели эмульсионных основ акмида остаются практически без изменения.

Методом ЯМР установлено: добавление 5% масла в гидрогель акмида практически не влияет на диффузию молекул растворителя. Существенно, что присутствие того же количества масла в сочетании с

Влияниэ механической обработки на эффективн£В.вязкость

эмульсионных основ акмида ("0=40,5-с 1)

о а

5 10 г

Время, мйн __

Концентрация твина 80: Г-Ш, 2-0, Ы, 3-1, СЙ, 4-2, СЙ, 5-4,0%

Рис.12

твином 80 на 30% уменьшает диффузионные характеристики воды. Введение одного твина 80 в воду незначительно увеличивает время релаксации и уменьшает коэффициент диффузии молекул растворителя.

Оценка механической стабильности эмульсионных основ акмида показала возрастание структурированности систем под воздействием механической обработки. За 10 минут механического воздействия в цилиндре вискозиметра эффективная вязкость 10% эмульсии, содержащей 1% твина 80, увеличивается с 2,99 до 4,45 Па. с (0-40,5 1/с). Хотя в большей степени упрочивается структура эмульсий, содержащих неионогенный эмульгатор (вязкость эмульсий, не содержащих твин 80, меняется незначительно - с 3,81 до 3,91 Па. с), абсолютное значение содержания твина 80 на степени возрастания структу-' рированности практически не сказывается (рис.12). Показатель механической стабильности для эмульсий,. не содержащих твин 80, составляет 0,97, для систем с концентрацией змулэтатора 0,1-1,0% - 0,88, а с концентрацией 2,0 и 4,0% - соответственно 0,87 и 0,86. Таким образом, влияние механической обработки на реологические показатели эмульсионных основ акмида следует учитывать при

- 18 -

разработке технологических режимов их получения.

Разработка и исследование гормонсодержаших лекарственных форм на основе акмида

Предварительное изучение гелеобразующих и эмульгирующих свойств акмида позволило научно обосновать состав и технологию гормональных лекарственных форм на его основе.

Для лечения мелазмы, выражающейся в гиперпигментации лица- и обоснованной различными факторами, приводящими к гиперзстрогени;', разработана технология получения геля следующего состава (в г): кломифенцитрата - 0,5, ' этанола - 20,0, ПГ - 40,0, акмида - 2,0, ТЭА - 2,0, воды очищенной - до 100,0.

Выбор лекарственного вещества и его концентрации сделан по рекомендации клиницистов Московского научно-исследовательского института косметологии МЗ РФ, с учетом этиологии заболевания. Со-этношение компонентов основы установлено в результате экспериментальных исследований, включающих изучение растворимости антизст-зогена, *стабильности лекарственной формы, реологических юпытаний. .

Технология приготовления геля вышеуказанного состава заклю-1ается в следующем: кломифенцитрат растворяют в смеси этанол-вода 2:1), к полученному раствору добавляют ПГ и ТЭА; После предвари-ельного трехчасового набухания акмида в воде к нему при переме-ивании добавляют раствор лекарственного вещества. рН 10% водного аствора препарата составляет 6,0-7,0.

Изучение структурно-механических свойств геля кломифенцитра-а показало, что введение лекарственного вещества в гелевую осно-/ ведет к увеличению ее степени тиксотропности, замедляя процесс установления структуры после разрушения.

Результаты изучения стабильности геля кломифенцитрата в про-

цессе хранения по показателям: внешний вид, подлинность, рН, количественное содержание, реологические характеристики - характеризуют гель как устойчивую систему в течение двух лет хранения.

Исследование фармацевтической доступности кломифенцитрата из геля акмида в опытах in vitro показало полное и пролонгированное высвобождение гормона.

С целью лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи разработаны состав и технология лекарственных форм дексаме-тазона. Использование в качестве лекарственного вещества дексаме-тазона определяется его высокой специфической активностью, способностью, как фторированного стероида, в незначительной степени всасываться в кровь из наружных лекарственных форм.

Существование дерматозов, отличающихся формой, стадией, глубиной и локализацией патологического процесса, а также индивидуальной переносимости основ определило создание лекарственных форм дексаметазона на гелевой и эмульсионной основах. Концентрация дексаметазона в геле и мази выбрана на основании анализа данных литературы и рекомендаций клиницистов.

Состав геля дексаметазона (в г): дексаметазона - 0,1, ПГ -40,0, акмида - 2,0, ТЭА - 1,0, воды очищенной - до 100, 0.

Состав мази дексаметазона (в г): дексаметазона - 0,1, ПГ -40,0, акмида - 2,0, ТЭА - 1,0, масла вазелинового - 10,0, тви-на 80 - 0,1, воды очищенной - до 100,0.

Технология приготовления геля дексаметазона состоит в следующем: после трехчасового набухания акмида в воде полимер нейтрализуют водным раствором ТЭА. Дексаметазон растворяют в ПГ при нагревании и добавляют к полученному гелю. Технология получения мази дексаметазона отличается стадией эмульгирования масляной фаьы в предварительно приготовленном- геле. рН 10% водных растворов лекарственных форм дексаметазона находится в пределах 5,5-6,5.

Зависимость количества высвободившегося дексаметазона от квадратного корня из времени

§?

га д о со га

н ©

Е га о К <и

о «

О' (Ц

в-

а 1,0

0,8' 0,6

0,4

0,2

й1=18,99'11/2-10,34

02=15,01Ч1/2-4,71

§ 60 120 « Время, Ус

1-гелевая основа, 2-эмулЬсионная основа

Рис.13

Влияние пропиленгликоля на высвобождение дексаметазона из гелей акмица. (8 час диализа)

а

1.С

со

0 0,81 со сз

1 0,6

га рГ

§ 0,2]

о а>

£ я

ч ¡8

/

20 40 60 С Концентрация, %

Рис. 14

Исследование стабильности геля и мази дексаметазона в процессе хранения по показателям: внешний вид, рН, подлинность, количественное содержание, реологические характеристики - подтвердило сохранность лекарственных форм в течение двух лет хранения.

Процесс высвобождения дексаметазона из гелевых и эмульсионных основ акмида наиболее точно описывается уравнением ШдисЫ. Концентрация полимера ке влияет на процесс -высвобождения дексаметазона, о чем свидетельствуют значения коэффициента диффузии для систем, содержащих 1-3% акмида (1,20+0.03 Ю-7м2/с). Полученные данные полностью коррелируют с результатами изучения молекулярной диффузии растворителей в гетерогенных системах методами ЯМР.

Увеличение концентрации ПГ в основах ведет к возрастанию скорости высвобождения дексаметазона (рис.14). Значения коэффициента диффузии для систем, содержащих 20, 30, 4С и 60% ПГ, состав-лют соответственно 0,47+0,04, 0,75+0,03, 1,20+0,03 и 1,26+0,02 10~7м2/с.

Рассчитанное значение коэффициента диффузии для системы, со-

■ - 21 -

держащей 10% вазелинового масла, составляет 0,84+0,04 10~7мг/с, что несколько ниже, чем для гелевой основы (рис.13).

Исследование специфической активности лекарственных форм дексаметазона на лабораторных животных, осуществленное в Космето-логической лечебнице "Институт Красоты" (зав. отделением - Т. В. Ма-яцкая), доказывает наличие выраженного противовоспалительного действия как у геля, так и у мази дексаметазона.

Оценку безвредности разработанных лекарственных форм кломи-фенцитрата и дексаметазона проводили в лаборатории поверхностно-активных веществ Центрального научно-исследовательского кож-но-венерологического института (зав. лабораторией - Л. В. Алчангян). Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии раздражающих, сенсибилизирующих и парааллергизирующих свойств у исследованных лекарственных форм.

ВЫВОДЫ

1. Проведенные исследования образцов нового вспомогательного вещества - акмида, отличающихся степенью сшивки, позволили установить взаимосвязь количества сшивающего агента с физико-химическими и технологическими свойствами полимера.

Экспериментально доказано, что степень сшивки является фак-торбм, определяющим структурообразующие способности акмида. Эффективная вязкость водных дисперсий акмида выбрана осноеным параметром стандартизации полимера.

2. Выявлено влияние на реологические характеристики акмидных гелей различных факторов. Показано, что подбирая марку акмида, тип нейтрализующего агента и степень нейтрализации, _ концентрацию полимера и растворителей, можно управлять реологическими свойствами гелей акмида.

Установлено влияьие механической обработки на етруктурно-м"-

ханические показатели гелевых систем, что необходимо учитывать при разработке технологических режимов получения препаратов на основе акмидных гелей.

3. Обнаружена способность акмида образовывать стабильные масло/вода эмульсии без дополнительного введения поверхностно-активных веществ. Выявлена зависимость эмульгирующих и стабилизирующих сво'йств акмида от степени сшивки и концентрации. Показана возможность получения' эмульсионных основ с заданным количеством масляной фазы путем подбора марки и концентрации полимера.

4. Оценено влияние на. реологические характеристики эмульсионных систем акмида следующих факторов: концентрация полимера и масляной фазы; присутствие растворителей, неионогенных эмульгаторов; тип нейтрализующего агента. Установлено, что варьируя содержанием компонентов системы, можно управлять реологическими показателями эмульсионных основ.

Выяснен характер влияния механической обработки на структурно-механические свойства эмульсионных систем акмида, что рекомендуется учитывать при разработке технологических режимов получения эмульсионных препаратов на основе акмида.

5. В результате экспериментальных исследований обоснован состав и разработана технология геля кломифенцитрата 0,5% на основе акмида. Разработаны методики анализа лекарственной формы кломифенцитрата.

Изучение фармацевтической доступности в опытах in vitro показало полный и пролонгированный характер высвобождения кломифенцитрата из геля.

6. Научно обоснован состав и разработана технология, а также методики анализа лекарственных форм дексаметазона на гелевой и эмульсионной основе акмида.

В результате изучения фармацевтической доступности дексаме-

тазона из гелевых и эмульсионных основ в опытах in vitro установлено, что процесс высвобождения кортикостеротда описывается уравнением Higuchi. Показано, что на скорость высвобождения дексаме-тазона из акмидных основ влияет присутствие пропиленгликоля и масляной фазы. Обнаружено, что концентрация полимера не является фактором, определяющим процесс высвобождения гормона.

7. Разработаны параметры стандартизации геля кломифенцитрата 0,5%, геля и мази дексаметазона 0,1%, включающие: сохранность внешнего вида, подлинность, рН, количественное содержание лекарственных веществ, отсутствие продуктов разложения, реологические. показатели. Экспериментально подтверждена стабильность разработанных лекарственных форм в течение двух лет хранения.

8. В опытах на лабораторных животных установлено, что лекарственные формы кломифенцитрата и дексаметазона на основе акмида не обладают местнораздражающим, сенсибилизирующим и парааллер-гизирующим действием на кожу.

Изучение специфической активности на модели воспаления у лабораторных животных показало выраженное противовоспалительное действие лекарственных форм дексаметазона.

9. Результаты проведенных исследований легли в основу разработанной нормативно-технической документации на производство и контроль геля и мази дексаметазона 0,1%, на основании которой препараты дексаметазона разрешены Фармакологическим комитетом для клинических испытаний.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЮЩИЕ* РАБОТЫ: 1. Алексеев К В. , Золоторевич М. Е. , Шалдырван Е. А. Выбор рациональной композиции вспомогательных веществ для новых мазевых основ // -Тез. докл. Всерос. научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек. -

Куйбышев, 1988. - С. 70-71.

2. Биофармацевтические аспекты оценки -мази с локализованным антиэстрогенным действием / К. В. Алексеев, M. Е. Золоторевич, M. М. Страхова и др. // Тез. докл. Всесоюз. научно-технической конференции: Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами. - Харьков, 1989. - С. 8.

3. Исследование эмульсионных композиций на основе редкосши-тых акриловых полимеров / К В. Алексеев, Т. В. Соколова, О. JL Бондаре нко и др. // Тез. докл. третьего съезда фармацевтов Киргизской ССР. - Фрунзе, 1989. - С. 104-105.

4. Золоторевич it Е. , Алексеев К В. , Харенко А. В. Экспериментальное изучение геля дексаметазона // Тез. докл. Всесоюз. научно-технической конференции: Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фотохимических препаратов. -Харьков, 1990. - С. 103-104.

5. Алексеев К. В. , Золоторевич M. Е., Шалдырван Е. А. Сравнительная оценка загущающей способности полимеров (мет)акрилового ряда //«•Синтетические и биологические полимеры в фармации: Сборник научных трудов ЕНИИФ. - М. , 1990. - Т. 28. - С. 66-70.

6. Способ получения депигментирующего средства. Положительное решение государственной научно-технической экспертизы от 20.12.90 о выдаче авторского свидетельства по заявке N 4845193/14 / КВ. Алексеев, M. Е. Золоторевич, M. М. Страхова, В. А. Кемейова.

7. К. V. Alekseyev, 0. S. Ginsburg, M. Е. Solotorevich, R. I. Must a-fln. Loose cross-linked akrylic polymers used such gel-producer, control-releasing factor and adjuvants // Novel drug formulation systems and delivery devices. - Riga, 1992. - P. 59-63.