Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Получение и исследование водного экстракта в условиях малоотходной технологии переработки цветков ноготков и его лекарственных форм

На правах рукописи

Дзаурова Макка Магомедовна

ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ВОДНОГО ЭКСТРАКТА В УСЛОВИЯХ МАЛООТХОДНОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПЕРЕРАБОТКИ ЦВЕТКОВ НОГОТКОВ И ЕГО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ООЗ158279

Курск-2007

003158279

Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,

профессор Сампиев Абдулмуталип Магаметович

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

профессор Степанова Элеонора Федоровна

доктор фармацевтических наук Петров Александр Юрьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится » О/Ь/ггеийД/глУ 2007 г в часов на засе-

дании диссертационного совета К 208 03>9 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г Курск, ул К Маркса, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Автореферат разослан « /■¥ » а£М/гк£^и(1007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашин Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. При производстве настоек и жидких экстрактов сотни тонн шрота лекарственного растительного сырья (ЛРС) по-прежнему остаются невостребованными, несмотря на содержание в них ценных биологически активных веществ (БАВ). Обусловлено их значительное наличие в шроте ЛРС, главным образом, двумя причинами во-первых, низкой эффективностью используемых в производстве суммарных фитопрепаратов способов экстрагирования, едва достигающей 70% истощения сырья по целевым БАВ, и, во-вторых, относительной селективностью применяемых в этом случае экстраген-тов Наиболее часто используемый для получения извлечений в производстве настоек и жидких экстрактов 70% спирт этиловый не способен или не полностью извлекает из ЛРС многие БАВ Из этого следует, что подлежат усовершенствованию используемые на фармацевтических фабриках технологии и, что шрот ЛРС может служить реальным источником дополнительно получаемых фитопрепаратов и, одновременно, быть объектом малоотходной переработки сырья Возможность и целесообразность использования шрота ЛРС было подтверждено отдельными исследованиями Вместе с тем, они в большей степени касались фармакогностического исследования шрота ЛРС, а не его изучения с технологических позиций

Признавая важность и целесообразность создания малоотходной переработки сырья, следует не упускать из вида сопряженную с ней и не менее значимую задачу по приданию получаемым при ее реализации продуктам удобной для приема формы как неотъемлемого условия воплощения рассматриваемой идеи в конечную практическую область Представляется в этом плане прогрессивной разработка для фитопрепаратов не только традиционных и наиболее приемлемых с учетом дозировок и специфики их свойств лекарственных форм, таких как гранулы, но и новых для отечественной фармацевтической промышленности и пока редко встречаемых, к примеру, - оралгелей Усиливают ценность подобных лекарственных форм включение в их состав различных активных добавок, оптимизирующих медико-биологические свойства основного растительного компонента, что выгодно отличает такие композиционные продукты от монопрепаратов

Одним из наиболее подходящих объектов исследования в рамках изложенной выше проблемы являются цветки ноготков, исходя из масштабов их переработки в настойку, частоты встречаемости последней в номенклатуре вы-

пускаемой фармацевтическими фабриками продукции и применяемого для её производства экстрагента - 70% спирта

В связи с изложенным выше, представлялось актуальным исследование по совершенствованию технологии настойки календулы, получению из шрота цветков ноготков в условиях малоотходной переработки сырья водного экстракта и созданию на его основе оптимальных лекарственных форм

Цель и задачи исследования. Целью исследования являлась разработка водного экстракта из шрота цветков ноготков в условиях малоотходной технологии и его пероральных лекарственных форм.

Достижение поставленной цели предполагало решение следующих задач

- исследовать остающийся после производства настойки календулы шрот цветков ноготков в отношении водоэкстрагируемых БАВ;

- предложить стандарт качества на цветки ноготков для возможности их использования по малоотходной технологии переработки,

- разработать оптимальную технологию водного экстракта из шрота цветков ноготков в условиях малоотходного производства,

- осуществить стандартизацию водного экстракта из шрота цветков ноготков, гармонизированную с результатами фармакологических исследований,

- предложить более эффективную технологию настойки календулы вместо используемой в настоящее время на фармацевтических фабриках и провести корректировку норм ее качества,

- разработать состав, технологию и осуществить стандартизацию гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков иммуностимулирующего действия;

- обосновать состав, разработать технологию и предложить нормы качества геля для перорального применения с водным экстрактом из шрота цветиков ноготков, обогащенного жирорастворимыми антиоксидантными витаминами и фосфолипидами, как БАД к пище

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «КГМУ Росздрава» (№ государственной регистрации 0120 0500289)

Научная новизна. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность получения водного экстракта из растительного шрота, остающегося после производства из цветков ноготков настойки кален-

дулы Определен качественный и количественный состав основных групп гидрофильных БАВ шрота цветков ноготков и водного экстракта из него Предложена технологическая схема малоотходной переработки цветков ноготков, позволяющая в одном производственном цикле получать последовательно настойку календулы и водный экстракт иммуностимулирующего действия Разработан стандарт качества цветков ноготков, предусматривающий их использование для получения продуктов по малоотходной технологии Предложена более эффективная технология вакуум-фильтрационного экстрагирования цветков ноготков вместо перколяционной в производстве настойки календулы. Предложен состав, разработана технология и проведена стандартизация гранул с водным экстрактом из шрота цветков ноготков. Разработано парафармацевти-ческое средство с иммунотропной и антиоксидантной активностью - гель для перорального применения, содержащий водный экстракт из шрота цветков ноготков и липофильную витаминно-фосфолипидную композицию

Практическая значимость. Для оценки качества цветков ноготков и их шрота предложены методики количественного определения в них различных групп БАВ, в тч суммы и отдельных фракций полисахаридов На основании проведенных комплексных исследований получен суммарный фитопрепарат -экстракт из шрота цветков ноготков с использованием воды для экстрагирования, обладающий иммуностимулирующей активностью Разработанная технология водного экстракта из цветков ноготков после получения из них настойки приемлема для реализации в производственных условиях фармацевтических фабрик.

С целью расширения ассортимента лекарственных форм иммуностимулирующего действия для продукта малоотходной переработки цветков ноготков разработан состав и технология гранул. Проведенная стандартизация гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков позволяет всесторонне оценивать его качество Основные показатели качества гранул оказались стабильными в течение 2 лет хранения, что подтверждает возможность их серийного производства

Разработан состав и технология новой иммуннотропной БАД к пище на основе водного экстракта из шрота цветков ноготков в форме геля для перорального применения «Фосфовит-календула» и осуществлена наработка его в лабораторных условиях При этом рассмотрены вопросы введения в состав оралгеля вспомогательных компонентов лечебно-профилактического дейст-

вия - антиоксидантных витаминов и фосфолипидов, оптимизирующих биосвойства водного экстракта ноготков Определены оптимальная упаковка, условия и сроки хранения оралгеля

Проведенные технологические, фитохимические, биофармацевтические и фармакологические исследования позволяют рекомендовать предложенный водный экстракт из шрота цветков ноготков и полученные на его основе гранулы и оралгель «Фосфовит-календула» к производству с учетом технологических, экономических и экологических преимуществ осуществленных разработок

Усовершенствованная технология настойки календулы с использованием вакуум-фильтрационного способа экстрагирования позволяет значительно сократить время получения спирто-водного извлечения и повысить его качество по содержанию основных БАВ

Внедрение результатов в практику. Составлен проект ФСП «Ноготков цветки, ангро, пачки и фильтр-пакеты» для производства настойки и водного экстракта в рамках малоотходной технологии переработки лекарственного растительного сырья (акт внедрения ООО «Кубаньлектравы» от 12 10 2006 г, заключение по экспертизе проекта ФСП от КГУ «Центр по контролю качества и сертификации лекарственных средств Краснодарского края» от 01 02 2007 г ). Предложенные методики количественного определения полисахаридов и фла-воноидов в цветках ноготков внедрены в НИР Северо-Кавказской ЗОС ВИЛАР РАСХН (акт внедрения от 20 12.2006 г) Технология водного экстракта из шрота цветков ноготков в условиях малоотходной переработки сырья и оценка его качества апробированы в ОАО «Краснодарская фармацевтическая фабрика» (акт апробации от 25 10 06) На производство водного экстракта из шрота цветков ноготков составлены и утверждены технические условия ТУ 9365-02041341380-06 и технологическая инструкция к ним Составлены и утверждены ТУ 9146-019-41341380-06 и ТИ 9146-019-41341380-06 на витаминно-фосфолипидную композицию "Фосфовит" как на полупродукт производства БАД к пище с водным экстрактом из шрота цветков ноготков в форме оралгеля Усовершенствованная технология настойки календулы вакуум-фильтрационным способом апробирована в ЗАО "РОСКАРФАРМ" (акт апробации от 18 09 2006г) Фрагменты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармации ГОУ ВПО КГМУ Росздрава (акт внедрения от И 09 2006 г).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты сравнительных фотохимических исследований цветков ноготков и их шрота, остающегося после производства настойки календулы,

- обоснование целесообразности малоотходной технологии суммарных препаратов из цветков ноготков и результаты исследования по совершенствованию производства настойки календулы,

- результаты технологических и химических исследований по получению водного экстракта из шрота цветков ноготков,

- данные по разработке состава и технологии гранул с экстрактом из шрота цветков ноготков

- обоснование и разработка состава и технологии БАД к пище с водным экстрактом из шрота цветков ноготков в форме оралгеля, обогащенного витамин-но-фосфолипидным комплексом,

- результаты нормирования качества разработанных препаратов из шрота цветков ноготков

Апробация работы и публикации. Основные фрагменты диссертационной работы изложены на 60-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск 2005), международной конференции «Актуальш питания фармацевтично1 та медично! науки та практики» (Запорожье, 2006), 2-й и 4-й научно-практических конференциях молодых ученых и студентов Краснодарского края и Юга России "Медицинская наука и здравоохранение" (Анапа, 2004,2006).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 48 таблиц, иллюстрирована 14 рисунками и схемами и изложена в пяти главах Список литературы включает 175 библиографических источников, из них 45 иностранных авторов

Выражаем искреннюю благодарность за организацию и проведение фар-мако-биологических исследований директору ГУП «Института аллергии и астмы» профессору Р А Ханферяну (отчет по их результатам приложен к диссертационной работе)

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В качестве объектов исследований были использованы цветки ноготков и настойка календулы, отвечающие фармакопейным требованиям, а также шрот, остающийся после получения из цветков настойки и рекуперации спирта в фабричных или лабораторных условиях.

Сравнительный анализ фотохимического состава цветков ноготков и их шрота

Основными по количественному содержанию биологически активными веществами шрота цветков ноготков после получения из них настойки оказались водорастворимые полисахариды Их выделение проводили по общепринятой методике Исследования с использованием тонкослойной и бумажной хроматографии в различных системах растворителей и достоверных образцов-свидетелей показали, что доминирующими моносахаридами полигликанов цветков ноготков являются глюкоза, арабиноза, галактоза, ксилоза, рамноза, га-лактуроновая кислота Содержание полисахаридов определяли гравиметрически, их количество и в цветках ноготков, и в их шроте было более 14% (табл 1), доля в полисахаридном комплексе нейтральных и кислых моносахаридов, установленных спектрофотометрически, составило, соответственно, в цветках ноготков 31,55% и 25,67%, шроте - 31,19% и 24,81% в пересчете на абсолютно сухой объект

В качестве прочих водоэкстрагируемых компонентов цветков ноготков и их шрота были исследованы аминокислоты, органические кислоты и дубильные вещества Аминокислоты цветков ноготков и шрота были представлены десятью соединениями с количественным преобладанием в их ряду аспарагиновой, глютаминовой кислот и глицина Среди идентифицированных аминокислот четыре относились к незаменимым - треонин, валин, изолейцин и лейцин. Из органических кислот были обнаружены яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая и янтарная, а дубильные вещества были представлены конденсированными соединениями.

Для выполнения целевых задач исследования представлялось целесообразным также установление количественного содержания тритерпеновых гли-козидов и флавоноидов в самом сырье и шроте из цветков ноготков. Для количественного определения сапонинов в этом сырье был использован метод, основанный на специфической способности этого класса соединений образовывать при взаимодействии с концентрированной серной кислотой соединения с

сопряженными диеновыми группировками, имеющие максимум поглощения при 315-320 нм Содержание тритерпеновых сапонинов в цветках ноготков составило в среднем 2,09%, а в их шроте - 0,27%. При использовании разработанной методики количественного определения суммы флавоноидов диффе-ренцициальной спектрофотометрией было установлено, что в цветках ноготков флавоноидов содержалось в среднем 1,65%, в их шроте - 0,20% (табл 1).

Далее проводили исследования по нормированию качества цветков ноготков для использования их в качестве объекта малоотходной переработки. С этой целью анализировали образцы сырья, заготовленные с разных мест сбора и отличающиеся временем хранения В результате были введены дополнительные к имеющимся показатели и нормы качества сырья - содержание полисахаридов (не менее 10%) и флавоноидов (не ниже 1,5%)

Таблица 1

Содержание биологически активных веществ _в цветках ноготков и в их шроте_

Группа биологически Содержание, %

активных веществ Цветки ноготков Шрот цветков ноготков

Полисахариды 14,55±0,35 14,30±0,60

-нейтральные 31,55±0,35 31,19±0,47

-кислые 25,67±0,07 24,81±0,23

Аминокислоты

- связанные 3,42 1,15

- свободные 0,50 0,50

Тритерпеновые сапонины 2,09±0,09 0,27±0,06

Флавоноиды 1,65±0,02 0,20±0,001

Дубильные вещества 3,24±0,02 1,92±0,04

Органические кислоты 1,85±0,06 0,17±0,04

Аскорбиновая кислота 0,61±0,03 0,08±0,01

Технология водного экстракта из цветков ноготков в условиях малоотходной переработки сырья

Выход экстрактивных веществ, извлекаемых водой из шрота после исчерпывающего экстрагирования 70% спиртом цветков ноготков, оказался от 20,56 до 28,70% Этот факт подтверждал целесообразность разработки водного экстракта из сырья после производства настойки календулы

Ориентируясь на полисахариды цветков ноготков как на преобладающую в шроте фракцию БАВ и их известную по данным литературы иммунотропную активность, в качестве экстрагента для получения водного экстракта использо-

вали горячую иоду, С учетом специфики свойств подлежащих извлечению полисахаридов и экстр агента, нами был выбран ремацерационныЙ способ экстрагирования шрота цветков ноготков.

Для установления и обоснования наиболее оптимальных технологических условий проведения экстрагирования исследовались основные факторы, обеспечивающие максимальное извлечение в од оэ кетр агиру ем о й суммы БАВ из шрота. Поскольку шрот после обработки его острым паром для рекуперации спирта представлял собой достаточно увлажненный материал (порядка 55-60% влаги), то коэффициент водопогябшения не учитывали, как и не было необходимости в использовании больших значений объема затрачиваемого экстр агента. Вместе с тем, небольшой объем иолы был также нерационален, поскольку снижался выход суммы извлекаемых веществ. С учетом такого обоснования н знергозатратности удаления воды из извлечения, рассматривался диапазон соотношения сырье - экстрагент от 1:6 до 1:10. При выборе между двух- или трехкратной мацерацией брали различные соотношения шрота и экетрагента, и в полученных объединенных извлечениях определяли выход экстрактивных веществ в % от исходного содержания в шроте. Результаты этого исследования представлены на рис, I.

Им к од БАВ%

ЭО

оисмацерация 7:3 13 6:4 & 5:5

трехкратная мацерация Ш 5:4:1 Е 5:3:2 0 4:4:2 Е 4:4:3

Рисунок 1. Диаграмма по выходу биологически активных веществ из шрота цветков ноготков при использовании ремацерационного экстрагирования.

Как видно из диаграмм рис I. трехкратная манерацт значительно эффективнее, чем бисмацерация по выходу БАВ из шрота цветков ноготков. Исследование по определению количества экстрагента, необходимого на каждой стадии т рехкратной мацерации и удовлетворяющего по выходу суммы БАВ, показало,

1(1

что его достаточно использовать в трехкратном объеме по отношению к массе шрота на первой ступени и двухкратном — на каждой последующей

Для установления оптимального времени контакта фаз на каждой ступени экстракции определяли концентрацию насыщения (равновесного состояния), которая достигалась на любой из них в течение одного часа. В табл 2 указаны значения эффективности экстракции при одночасовом настаивании и периодическом перемешивании шрота с горячей водой (13,12и12)по экстрактивным веществам и отдельно - полисахаридам

Таблица 2

Эффективность извлечения биологически активных веществ из шрота

цветков ноготков на каждой ступени ремацерации __и ее суммарное значение_

Ступень экстракции (контакт фаз) Эффективность процесса, %

по экстрактивным веществам по полисахаридам

I 51,29±1,03 54,53±0,81

II 27,85±0,61 21,38±0,44

III 9,99±0,22 13,41±0,31

I- III 89,13±1,78 89,32±0,62

Таким образом, трехкратная экстракция шрота цветков ноготков горячей водой обеспечивает извлечение более 89% от исходного содержания полисахаридов и столько же суммы гидрофильных БАВ

Разработанная технология водного экстракта и используемые на фармацевтических фабриках условия производства настойки календулы позволили предложить малоотходную схему переработки цветков ноготков Предлагаемая схема, изображенная на рис 2, состоит из двух основных технологических стадий и может быть реализована в условиях многих из действующих в настоящее время фармацевтических фабрик и производств

По разработанной технологии было наработано 6 серий водного экстракта из шрота цветков ноготков (далее по тексту ВЭШЦН) ВЭШЦН в высушенном состоянии представлял собой мало гигроскопичный, коричневый аморфный порошок со своеобразным запахом, солоновато-кислым вкусом, хорошо растворимый в горячей воде, нерастворимый в спирте Был изучен качественный и количественный состав в нем полисахаридов, органических кислот, фла-воноидов, сапонинов и дубильных веществ

Санитарная обработка поме-^ * щения и оборудования

ВР I 2 Подготовка персонала

ВР 2 1 Приготовление 70% этанола

ВР 2 2

Измельчение и просеивание сырья:

ВР 2 3 Получение воды очищенной

ВР 2 4

Подготовка стеклотары, упаковочного, укупорочного и маркировочного материала

ВР 1 Кт,Кх,К м Санита пронзвс ла шая подготовка >дства и персона-

ВР 2 Кт,Кх, Км Подгот вспомо матери эвка сырья и гательного ша

ТП 3 1 Экстрагирование сырья 70% этанолом

ТПЗ 2

Отстаивание и фильтрация спиртоводного извлечения

ТП 3 3 Рекуперация спирта из шрота

Воду очищенную на ТП 5 1

Измельченное сырье и 70% этанол на ТП 3 1

Потери

УМО 4 1 Розлив настойки во флаконы, уку-пориваниеи маркировка

УМО 42 Размещение флаконов во вторичную упаковку, групповую тару, маркировка

ТП 5 I Подготовка горячей воды

ТП 5 2 Трехступенчатая экстракция водой горячей шрота цветков ноготков

ТП 5 3 Объединение, отстаивание и фильтрация водного извлечения

ТП 5 4 Концентрирование, сушка и измельчение водного экстракта

УМО 61 Фасовка в стеклянные банки, укупориваниеи маркировка

УМО 62 Помещение фасованной продукции в групповую тару, маркировка

ТП 3 Кт,Кх Получение настойки календулы

УМО 4 Кт,Кх, Км Упаковка и маркировка настойки календулы

г

ТП 5 Кт.Кх, Получе тракта ние водного экс-

Спиртовые отгоны наВР 2 1

Настойка на УМО 4

Шрот на ТП 5 2

Потери

\

Готовый продукт

Потери

Экстракт на УМО 6

Отходы в отвал

Потери

УМОб Упаковка и маркировка

Кт,Кх, экстракта из шрота цвет-

Км ков ноготков

Готовый продукт —

Потери

На склад готовой 4— На карантинное

продукции хранение

Рисунок 2. Технологическая схема малоотходной переработки цветков ноготков

Полученные результаты количественного содержания БАВ в ВЭШЦН представлены в табл 3

Таблица 3

Содержание биологически активных веществ в водном экстракте

Номер серии Полисахариды, % Органические кислоты, % Дубильные вещества, % Флавоноиды, % Сапонины, %

1 54,55±0,22 6,31±0,31 6,37±0,02 1,47±0,35 0,64±0,35

2 52,46±0,36 6,11±0,16 б,07±0,01 1,37±0,26 0,67±0,75

3 53,23±0,28 6,12±0,13 6,16±0,05 1,40±0,67 0,65±0,49

4 54,28±0,25 6,29±0,20 6,19±0,04 1,42+0,48 0,бЗ±0,66

5 53,78±0,25 6,19±0,20 6,10±0,04 1,43±0,53 0,68±0,39

6 54,48±0,25 6,28±0,20 6,23±0,04 1,50+0,29 0,64±0,35

С целью разработки норм качества ВЭШЦН в его образцах определяли следующие показатели описание, подлинность, потерю в массе при высушивании, содержание действующих веществ, тяжелых металлов Поскольку доминирующими по содержанию в экстракте и ответственными за проявленное им в эксперименте на животных стимулирующее влияние на гуморальное звено иммунитета являлись водорастворимые полисахариды, то количественная оценка их суммы, а также отдельных фракций (нейтральных и кислых моносахаридов) была отнесена нами к основному показателю качества ВЭШЦН Помимо установленного в эксперименте на животных иммуностимулирующего действия, ВЭШЦН обладал свойством активации микросомальных ферментов печени (цитохром-450) и имел незначительную токсичность (LD50 per os 4302 мг/кг)

Минимальное содержание полисахаридов в ВЭШЦН было рекомендовано установить не ниже 50%, а нейтральных и кислых их фракций - 30% и 20%, соответственно Результаты проверки стабильности показателей качества ВЭШЦН показали, что они оставались неизменными в течение 2-х лет хранения его в плотно укупоренной стеклянной таре в прохладном и защищенном от света месте

В связи с низкой эффективностью перколяционного способа получения настойки календулы, была рассмотрена возможность апробации для ее производства вакуум-фильтрационного метода экстрагирования сырья Вакуум-фильтрационный способ экстракции, основанный на принципах растворения и смыва веществ с высокоразвитой поверхности растительного материала в ди-

намически неравновесных условиях, позволяет резко сократить время экстракции, истощить сырье по экстрактивным и действующим веществам до 90-95% Для сравнения двух методов экстрагирования в каждом сливе устанавливали реальную эффективность экстракции цветков ноготков (табл 4)

Таблица 4

Сравнительная оценка эффективности экстракции по биологически активным веществам при получении настойки календулы перколяционным

и вакуум-фильтрационным способами

Перколяционный способ Вакуум-фильтрационный способ

№ Эффективность (%) по Эффективность (%) по

сливов Экстрактивным веществам Флавоноидам Экстрактивным веществам Флавоноидам

1 31,44 29,33 50,18 55,62

2 17,11 14,93 20,48 22,47

3 12,77 8,44 10,27 9,55

4 5,93 5,77 5,13 4,39

5-10 6,06 3,81 5,68 1,69

1-10 73,31 76,77 92,64 94,47

Как следует из приведенных в табл 4 данных, вакуум-фильтрационный способ на 15-18% больше истощает сырье по БАВ, чем перколяционный Кроме того, использование фильтрационного метода позволило получить календулы настойку в 10 раз быстрее, чем при применении классического варианта перко-ляции При применении вакуум-фильтрации содержание экстрактивных веществ в настойке календулы можно нормировать не ниже 3,15%, а в случае традиционной технологии этот показатель уменьшится до 2,4%

Разработка лекарственных форм водного экстракта из шрота цветков ноготков Учитывая дозу на прием, свойства и иммуностимулирующую способность ВЭШЦН представлялось рациональным разработать для него гранулированную форму Положительным технологическим свойством порошка ВЭШЦН являлась его малая гигроскопичность, но наряду с этим - неудовлетворительная сыпучесть В качестве вспомогательных веществ, придающих хорошую текучесть порошку экстракта и способностью с ним смешиваться до однородной массы, были рассмотрены хорошо апробированные на практике крахмал картофельный, сахароза, глюкоза, фруктоза, мука пшеничная и лактоза. Полученные результаты исследования технологических свойств этих смесей свиде-

тельствовали, что оптимальной является композиция ВЭШЦН и лактозы в соотношении 5 1

С целью выбора связывающего агента для образования отвечающих фармакопейным требованиям гранул, испытывали сахарный сироп, 5% крахмальный клейстер, воду очищенную, 1% раствор желатина, 3% раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Ыа КМЦ), 5% раствор поливинилового спирта (ПВС) Полученные с использованием разных увлажняющих агентов образцы гранул подвергали испытанию на прочность, время распадаемости, сыпучесть, остаточную влажность Результаты этих испытаний представлены в табл 5

Таблица 5

Технологические свойства и фармакопейные показатели

качества гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков

№ п/п Связывающая жидкость Насыпная масса, г/см3 Сыпучесть, г/с Влажность, % Прочность гранул на истирание, % Время распадаемости, мин

1 Сахарный сироп 0,61 7,6 4,0 96,7 9-10

2 5% крахмальный клейстер 0,65 6,8 4,2 97,2 11-12

3 Вода очищенная 0,69 6,0 3,9 92,1 5-6

4 1% раствор желатина 0,62 7,2 3,9 99,5 12-13

5 3 % раствор на-трий-КМЦ 0,68 8,4 4,3 99,0 8-9

6 5% раствор ПВС 0,66 9,0 3,7 99,2 7-8

Как следует из приведенных в табл 5 данных, наиболее оптимальным связывающим агентом по комплексу всех показателей является 5% раствор ПВС

На основании проведенных исследований была предложена технология и схема производства гранул ВЭШЦН. Разработанные гранулы в процессе хранения оказались стабильными в течение 24-х месяцев хранения

Создание комбинированных средств, сочетающих в себе гидрофобные антиоксидантные витамины, фосфолипиды и гидрофильные БАВ с иммуностимулирующей активностью, является перспективным направлением в разработке продуктов лечебно-профилактического действия Введение в состав формы ВЭШЦН с высоким содержанием полисахаридного комплекса дополнительно

таких БАВ, как а-токоферола ацетат, |3-каротин и фосфолипиды, обеспечивало бы оптимизацию иммунотропного действия фитокомпонента, а также поступление в организм часто необходимых для него антиоксидантных веществ В этой связи, представлялось оправданным исследование по разработке именно такой формы, причем, как с точки зрения практической целесообразности создания рассматриваемого сочетания разнополярных по природе и дополняющих друг друга по биологическим свойствам БАВ, так и в плане развития теории комбинированных (композиционных) полифункциональных лечебно-профилактических натурпродуктов Наряду с этим, ценность такого исследования усиливалось бы разработкой достаточно новой и пока малораспространенной, особенно для фитопрепаратов, формой - геля для перорального применения (оралгеля)

На первом этапе исследования по разработке оралгеля с ВЭШЦН, обогащенного липофильным антиоксидантным комплексом, технологически оправданным было предварительное получение полупродукта - композиции раствора каротина, токоферола и фосфолипидов в растительном дезодорированном масле При разработке этого полупродукта, условно названного «Фосфовит», количество антиоксидантных веществ закладывалось в рецептуру с учетом предполагаемой дозировки оралгеля и рекомендаций института питания РАМН В результате исследований были предложены оптимальная технология, состав, нормы качества, условия производства и хранения "Фосфовита"

Для создания оралгеля с оптимальными технологическими характеристиками, совмещающего рассмотренную выше комбинацию веществ и удобного в применении, в качестве основ-носителей изучались гели метилцеллюлозы и Иа КМЦ, агара, пектина и крахмальный клейстер Сведения по составу исследованных для выбора гелевых композиций приведены в табл 6

Проведенные исследования показали, что по ряду параметров и свойств наиболее подходящими оказались гели на основе крахмального клейстера и Ыа КМЦ Следующим этапом в разработке оралгеля с ВЭШЦН стало сравнительное изучение реологических свойств оралгелей на двух выбранных основах

Таблица 6

Составы оралгеля с водным экстрактом из шрота цветков ноготков

№ п/п Компоненты Гелевые композиции, г/100г

1 2 3 4 5 6

1 Фосфовит 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0

2 Водный экстракт из шрота ноготков 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

3 Вода очищенная 38,5 37,5 35,5 42,5 36,5 35,5

4 Кислота сорбиновая 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

5 Крахмал 7,0

6 Метилцеллюлоза 6,0

7 Агар 2,0

8 Пектин 8,0

9 ЫаКМЦ 6,0

10 Глицерин 3,0 3,0 3,0

11 Желатин 3,0

Реограммы течения исследованных гелей изображены на рис 3, на котором видно, как нисходящие вместе с восходящими кривыми образуют «петли гистерезиса» Образование на реограммах течения «петель гистерезиса» подтверждает тиксотропность исследованных систем

Примечание оралгель на основе а- №-КМЦ, б - крахмального клейстера

Рисунок 3. Реограмма течения гелей с водным экстрактом из шрота цветков ноготков на различных основах

Картина петли гистерезиса среди двух исследованных структурированных систем, а также ряд других изученных реологических параметров, в т ч механической стабильности, определили композицию на основе Ш-КМЦ как более предпочтительную, чем на крахмально-клейстерном носителе В резуль-

тате проведенных исследований был установлен следующий окончательный состав оралгеля с композицией ВЭШЦН и витаминно-фосфолипидным комплексом, названный условно «Фосфовит-календула»:

Водный экстракт из шрота цветков ноготков 5,00

Вода очищенная 35,45

Фосфовит 50,0

Кислота сорбиновая 0,50

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 6,00

Глицерин 3,00

Эфирное масло апельсина 0,05

При выборе 5% концентрации ВЭШЦН в оралгеле учитывали опыт применения цветков ноготков и содержание «сухого остатка» Для предложенного состава оралгеля был рекомендован способ применения (по одной чайной ложке 1-2 раза в день), определена упаковка (тубы по 50 г) и разработана технологическая схема производства (рис 4)

Рисунок 4. Технологическая схема производства оралгеля с водным экстрактом из шрота цветков ноготков "Фосфовит-календула"

Процесс производства оралгеля «Фосфовит-календула» состоит из следующих основных технологических стадий, подготовка исходных компонентов, приготовление раствора ВЭШЦН, получение основы, смешивание и гомо' генизация всех компонентов продукта, фасовка и упаковка Стандартизацию оралгеля «Фосфовит-календула» проводили по показателям, предъявляемым к пищевым БАД в соответствии с СанПин 2 3 2 1078-01 (табл 7)

Таблица 7

Основные показатели качества оралгеля «Фосфовит-календула»

Наименование нормируемого показателя Характеристика и значения

качества показателей качества

Внешний вид однородная гелеобразная масса

Цвет светло коричневый

Запах апельсиновый

Водородный показатель (рН) 5,5-6,5

Термостабильность стабилен

Тяжёлые металлы

- свинец Отсутствуют

- мышьяк Отсутствуют

- ртуть Отсутствуют

Качественный анализ

- полисахариды положительная

- бета-каротина положительная

- альфа-токоферола положительная

- фосфолипиды положительная

Микробиологическая чистота не более 103 бактерий и 102 грибов, отсутствие патогенной флоры

Количественный анализ

- полисахариды не менее 1,9%

- бета-каротина не менее 0,4 мг/г

- альфа-токоферола не менее 1,0 мг/г

- фосфолипиды не менее 144,0 мг/г

Кислотное число не более 4,0 мгКОН/г

Перекисное число не более 10 ммоль активного кислорода на 1 кг продукта

Отклонения в массе ±4%

содержимого одной тубы

Разработанная парафармацевтическая форма «Фосфовит-календула» по всем основным показателям оставалась стабильной в течение 1 года хранения, что допустимо для данной категории пищевых продуктов

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1 В результате проведенного фотохимического анализа шрота цветков ноготков после получения из них настойки календулы, установлено, что он является потенциальным источником водоэкстрагируемой суммы БАВ, При содержании в цветках ноготков флавоноидов 1,65%, тритерпеновых глико-зидов - 2,09%, окисляемых (дубильных) веществ - 3,24%, органических кислот - 1,85%, в шроте их остается 0,21%, 0,27%, 1,92% и 0,17%, соответственно.

2 Изучен качественный и количественный состав водорастворимых полисахаридов цветков ноготков и выявлено, что, как в сырье, так и в шроте после получения настойки календулы, их содержится около 14%, и они состоят из глюкозы, арабинозы, галактозы, ксилозы, рамнозы, галактуроновой кислоты. Определена доля кислых (25%) и восстанавливающих (31%) Сахаров в водорастворимом полисахаридном комплексе

3 В целях нормирования качества цветков ноготков, как исходного сырья для получения настойки календулы и водного экстракта из шрота в рамках малоотходной технологии, предложены основные показатели их качества - содержание полисахаридов (не менее 10%) и флавоноидов (не менее 1,3%)

4 На основании комплексных исследований разработан водный экстракт из шрота цветков ноготков и предложена технологическая схема его производства, предусматривающая как основную стадию трехкратную экстракцию сырья горячей водой в соотношении фаз 1.3 на первой ступени и 1 2 - на двух последующих Для водного экстракта установлено стимулирующее влияние на гуморальное звено иммунитета и активность микросомальных ферментов

5 Проведена стандартизация водного экстракта из шрота цветков ноготков, для которого основными нормируемыми показателями качества определены, содержание суммы полисахаридов - не менее 50%, нейтральных моносахаридов - не менее 25%, кислых - не менее 20% Установлена стабильность показателей качества разработанного водного экстракта в течение 2-х лет хранения

6 Предложен доступный для реализации фармацевтическими фабриками вариант малоотходной технологии переработки цветков ноготков, включаю-

щий производство на первом этапе настойки календулы, на втором - водного экстракта Усовершенствован способ получения извлечения в производстве настойки календулы МО на 70% спирте посредством применения вакуум-фильтрационного метода экстрагирования Показано, что предложенная технология эффективнее перколяции на 15-18% по выходу экстрактивных веществ и флавоноидов и затрачиваемому на получение извлечения времени

7 Разработан состав и технология, проведена стандартизация гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков иммуностимулирующего действия Установлено, что оптимальными вспомогательными веществами для получения гранул с экстрактом являются лактоза (20%) и 5% раствор ПВС, а приемлемой их технологией - способ влажного гранулирования Основными показателями качества гранул предложено считать содержание суммы полисахаридов - не менее 50%

8 Обоснован оптимальный состав и разработана технология мягкой лекарственной формы для внутреннего применения (оралгель), сочетающей в себе водный экстракт из шрота цветков ноготков, липофильные витамины (бета-каротин, альфа-токоферола ацетат) и фосфолипиды на ЫаКМЦ-гелевой основе Предложено использовать оралгель, условно названный «фосфовит-календула», как БАД к пище с иммунотропными и антиоксидантными свойствами

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Дзаурова, ММ Перспективы разработки препаратов из отходов производства настоек и жидких экстрактов /ММ Дзаурова, Е Б Никифорова, А М Сампиев // Науки о человеке сб статей по материалам IV конгресса молодых ученых и специалистов 15-16 мая 2003 г - Томск, 2003 - С 213

2 Дзаурова, М М О содержании тритерпеновых гликозидов в препаратах календулы /ММ Дзаурова, А М Сампиев, М Р Хочава // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения (7 междунар съезд, Санкт-Петербург) материалы . - СПб НЙИХ СПбГУ, 2003. - С. 551-553

3 Дзаурова, M M Количественное содержание водоэкстрагируемой суммы биологически активных веществ в цветках ноготков /ММ Дзаурова // Лекарственные растения в фармакологии и фармации Материалы науч конф , посвящ 50-летию Алтайского гос мед ун-та - Барнаул АГМУ, 2004 -С 57-59

4 Дзаурова, ММ Исследование аминокислотного состава водорастворимых комплексов цветков календулы и кукурузных рылец /ММ Дзаурова, Е Б Никифорова, M Р Хочава, A M Сампиев // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения (9 меж-дунар съезд; Санкт-Петербург)' материалы - СПб НИИХ СПбГУ, 2005 -С 764-766

5 Дзаурова, M M Сравнительная оценка традиционного и ваккум-фильтрационного способа получения календулы настойки /ММ Дзаурова, A M Сампиев, M Р Хочава // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции сб науч тр - Пятигорск, 2005 - Вып 60 -С 102-103

6 Дзаурова, M M Оптимизация технологии и совершенствование нормирования качества настойки календулы /ММ Дзаурова, A M Сампиев, M Р. Хочава // Кубанский научный медицинский вестник - 2005 - № 3-4 -С 50-53

7. Дзаурова, ММ Разработка гранулированной формы сухого экстракта шрота цветков ноготков /ММ Дзаурова, A M Сампиев, M Р Хочава // Кубанский научный медицинский вестник -2005. -№7-8 -С 50-52

8 Дзаурова, M M Некоторые концептуальные подходы к оптимизации производства и использования растительного сырья на фармацевтических фабриках / M M Дзаурова, A M Сампиев, M Р Хочава, Е Б Никифорова, H А Давитавян, А.И Шевченко, H С Сергеев // Акгуальш питания фармацевтично1 та медичнт науки та практики Збфник наукових статей -Запор1жжя видавництво ЗДМУ, 2006 - Випуск XV, том 2 - С. 391-394

Лицензия ЛР № 020862 от 30 04 99 г Сдано в набор 11 09 2007 г Подписано в печать 12 09 2007 г Формат 30х42'/8 Бумага офсетная Гарнитура Times New Rom Печать офсетная Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ № ЗА Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г Курск, ул К Маркса, 3

Актуальность темы. При производстве настоек и жидких экстрактов сотни тонн шрота лекарственного растительного сырья (JTPC) по-прежнему остаются невостребованными, несмотря на содержание в них ценных биологически активных веществ (БАВ). Обусловлено их значительное наличие в шроте ЛРС, главным образом, двумя причинами: во-первых, низкой эффективностью используемых в производстве суммарных фитопрепаратов способов экстрагирования, едва достигающей 70% истощения сырья по целевым БАВ, и, во-вторых, относительной селективностью применяемых в этом случае экстрагентов. Наиболее часто используемый для получения извлечений в производстве настоек и жидких экстрактов 70% спирт этиловый не способен или не полностью извлекает из JIPC многие БАВ. Из этого следует, что подлежат усовершенствованию используемые на фармацевтических фабриках технологии и, что шрот JIPC может служить реальным источником дополнительно получаемых фитопрепаратов и, одновременно, быть объектом малоотходной переработки сырья. Возможность и целесообразность использования шрота JTPC было подтверждено отдельными исследованиями. Вместе с тем, они в большей степени касались фармакогностического исследования шрота JIPC, а не его изучения с технологических позиций.

Признавая важность и целесообразность создания малоотходной переработки сырья, следует не упускать из вида сопряженную с ней и не менее значимую задачу по приданию получаемым при ее реализации продуктам удобной для приема формы как неотъемлемого условия воплощения рассматриваемой идеи в конечную практическую область. Представляется в этом плане прогрессивной разработка для фитопрепаратов не только традиционных и наиболее приемлемых с учетом дозировок и специфики их свойств лекарственных форм, таких как гранулы, но и новых для отечественной фармацевтической промышленности и пока редко встречаемых, к примеру, - оралгелей. Усиливают ценность подобных лекарственных форм включение в их состав различных активных добавок, оптимизирующих медико-биологические свойства основного растительного компонента, что выгодно отличает такие композиционные продукты от монопрепаратов.

Одним из наиболее подходящих объектов исследования в рамках изложенной выше проблемы являются цветки ноготков, исходя из масштабов их переработки в настойку, частоты встречаемости последней в номенклатуре выпускаемой фармацевтическими фабриками продукции и применяемого для её производства экстра-гента - 70% спирта.

В связи с изложенным выше, представлялось актуальным исследование по совершенствованию технологии настойки календулы, получению из шрота цветков ноготков в условиях малоотходной переработки сырья водного экстракта и созданию на его основе оптимальных лекарственных форм.

Цель и задачи исследований. Целью исследования являлась разработка водного экстракта из шрота цветков ноготков малоотходной технологии и его перо-ральных лекарственных форм.

Достижение поставленной цели предполагало решение следующих задач:

- исследовать остающийся после производства настойки календулы шрот цветков ноготков в отношении водоэкстрагируемых БАВ;

- предложить стандарт качества на цветки ноготков для возможности их использования по малоотходной технологии переработки;

- разработать оптимальную технологию водного экстракта из шрота цветков ноготков в условиях малоотходного производства;

- осуществить стандартизацию водного экстракта из шрота цветков ноготков, гармонизированную с результатами фармакологических исследований;

- предложить более эффективную технологию настойки календулы вместо используемой в настоящее время на фармацевтических фабриках и корректировку норм ее качества;

- разработать состав, технологию и осуществить стандартизацию гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков иммуностимулирующего действия;

- обосновать состав, разработать технологию и предложить нормы качества геля для перорального применения с водным экстрактом из шрота цветков ноготков, обогащенного жирорастворимыми антиоксидантными витаминами и фосфолипи-дами как БАД к пище.

Научная новизна полученных результатов. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность получения водного экстракта из растительного шрота, остающегося после производства из цветков ноготков настойки календулы. Определен качественный и количественный состав основных групп БАВ шрота цветков ноготков и водного экстракта из него. Предложена технологическая схема малоотходной переработки цветков ноготков, позволяющая в одном производственном цикле получать последовательно настойку календулы и водный экстракт иммуностимулирующего действия. Разработан стандарт качества цветков ноготков, предусматривающий их использование для получения продуктов по малоотходной технологии. Предложена технология вакуум-фильтрационного экстрагирования цветков ноготков вместо перколяционной в производстве настойки календулы. Предложен состав, разработана технология и проведена стандартизация гранул с водным экстрактом из шрота цветков ноготков. Впервые разработано пара-фармацевтическое средство - гель для перорального применения, содержащий водный экстракт ноготков и липофильную витаминно-фосфолипидную композицию.

Практическая значимость результатов исследования. Для оценки качества цветков ноготков и их шрота предложены методики количественного определения в них различных групп БАВ, в т.ч. суммы и отдельных фракций полисахаридов. На основании проведенных комплексных исследований получен суммарный фитопрепарат - водный экстракт из шрота цветков ноготков с использованием воды для экстрагирования, обладающий иммуностимулирующей активностью. Разработанная технология водного экстракта из цветков ноготков после получения из них настойки приемлема для реализации в производственных условиях фармацевтических фабрик.

С целью расширения ассортимента лекарственных форм иммуностимулирующего действия для продукта малоотходной переработки цветков ноготков разработан состав и технология гранул. Проведенная стандартизация гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков позволяет оценивать его качество. Основные показатели качества гранул оказались стабильными в течение 2 лет хранения, что подтверждает возможность их серийного производства.

Разработан состав и технология новой иммуннотропной биологически активной добавки (БАД) к пище на основе водного экстракта из шрота цветков ноготков в форме геля для перорального применения «Фосфовит-календула» и осуществлена наработка его в лабораторных условиях. При этом рассмотрены вопросы введения в состав орапгеля вспомогательных компонентов лечебно-профилактического действия - антиоксидантных витаминов и фосфолипидов, оптимизирующих биосвойства водного экстракта ноготков. Определены оптимальная упаковка, условия и сроки хранения орапгеля.

Проведенные технологические, фитохимические, биофармацевтические и фармакологические исследования позволяют рекомендовать предложенный водный экстракт из шрота цветков ноготков и полученные на его основе гранулы и оралгель «Фосфовит-календула» к производству с учетом технологических, экономических и экологических преимуществ осуществленных разработок.

Усовершенствованная технология настойки календулы с использованием вакуум-фильтрационного способа экстрагирования позволяет значительно сократить время получения спирто-водного извлечения и повысить его качество по содержанию основных БАВ.

Внедрение результатов в практику

Составлен проект ФСП «Ноготков цветки, ангро, пачки и фильтр-пакеты» для производства настойки и водного экстракта в рамках малоотходной технологии переработки лекарственного растительного сырья (акт внедрения ООО «Кубаньлек-травы» от 12.10.2006 г). Проект ФСП прошел положительную экспертизу в КГУ «Центр по контролю качества и сертификации лекарственных средств Краснодарского края» (заключение по экспертизе от 01.02.2007 г). Предложенные методики количественного определения полисахаридов и флавоноидов в цветках ноготков внедрены в НИР Северо-Кавказской ЗОС ВИЛАР РАХН (акт внедрения в научно-исследовательскую работу от 20.12.2006 г).

Получение водного экстракта из шрота цветков ноготков по разработанной технологической схеме малоотходной переработки сырья и оценка качества эксf тракта апробированы на производственном участке ОАО «Краснодарская фармацевтическая фабрика» (акт апробации от 25.10.06).

На производство водного экстракта из шрота цветков ноготков составлены и утверждены ТУ 9365-020-41341380-06 и ТИ 9365-020-41341380-06.

Составлены и утверждены ТУ 9146-019-41341380-06 и ТИ 9146-019 -41341380-06 на витаминно-фосфолипидную композицию "Фосфовит", как на полупродукт производства биологически активной добавки к пище с водным экстрактом из шрота цветков ноготков в форме оралгеля.

Усовершенствованная технология получения настойки календулы вакуум-фильтрационным способом апробирована на производственном участке ЗАО "РОС-КАРФАРМ" (акт апробации ЗАО «РОСКАРФАРМ» от 18.09.2006 г).

Материалы диссертационных исследований по использованию малоотходных технологий в производстве фитопрепаратов и подходов в создании, разработки и стандартизации биологически активных добавок к пище в готовых формах (гранулы, оралгель) на основе водного экстракта из шрота цветков ноготков внедрены в практику учебного процесса ГОУ ВПО «КГМУ» (акт внедрения в учебный процесс от 11.09.2006г).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты сравнительных фитохимических исследований цветков ноготков и их шрота, остающегося после производства настойки календулы;

- обоснование целесообразности малоотходной технологии суммарных препаратов из цветков ноготков и результаты исследования по совершенствованию производства настойки календулы;

- результаты технологических и химических исследований по получению водного экстракта из шрота цветков ноготков;

- данные по разработке состава и технологии гранул с экстрактом из шрота цветков ноготков

- обоснование и разработка состава и технологии БАД к пище с водным экстрактом из шрота цветков ноготков в форме оралгеля, обогащенного вита-минно-фосфолипидным комплексом;

- результаты нормирования качества разработанных препаратов из шрота цветков ноготков. Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом комплексной темы НИР кафедры фармации ГОУ ВПО КГМУ Росздрава по проблеме «Создание лечебных и лечебно-профилактических фитосредств на основе приоритета технологии малоотходной переработки природного сырья, их всестороннее исследование и нормирование качества», № гос. регистрации 0120.0500289.

Апробация работы и публикации. Основные фрагменты диссертационной работы изложены на 60-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск 2005), международной конференции «Актуальш питания фармацевтичноГ та медично'1 науки та практики» (Запорожье, 2006), 2 и 4 научно-практических конференциях молодых ученых и студентов Краснодарского края и Юга России "Медицинская наука и здравоохранение" (Анапа, 2004, 2006).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ (из них 2 статьи в рекомендованных ВАК журналах).

Объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста; содержит 45 таблиц, иллюстрированна 14 рисунками и схемами и изложена в пяти главах. Список литературы включает 175 библиографических источников, из них 45 иностранных авторов.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате проведенного фитохимического анализа шрота цветков ноготков после получения из них настойки календулы, установлено, что он является потенциальным источником водоэкстрагируемой суммы БАВ. При содержании в цветках ноготков флавоноидов 1,65%, тритерпеновых гликозидов - 2,09%, окисляемых (дубильных) веществ - 3,24%, органических кислот - 1,85%, в шроте их остается 0,21%, 0,27%, 1,92% и 0,17%, соответственно.

2. Изучен качественный и количественный состав водорастворимых полисахаридов цветков ноготков и выявлено, что, как в сырье, так и в шроте после получения настойки календулы, их содержится около 14%, и они состоят из глюкозы, арабинозы, галактозы, ксилозы, рамнозы, галактуроновой кислоты. Определена доля кислых (25%) и восстанавливающих (31%) Сахаров в водорастворимом по-лисахаридном комплексе.

3. В целях нормирования качества цветков ноготков, как исходного сырья для получения настойки календулы и водного экстракта из шрота в рамках малоотходной технологии, предложены основные показатели их качества - содержание полисахаридов (не менее 10%) и флавоноидов (не менее 1,3%).

4. На основании комплексных исследований разработан водный экстракт из шрота цветков ноготков и предложена технологическая схема его производства, предусматривающая как основную стадию трехкратную экстракцию сырья горячей водой в соотношении фаз 1:3 на первой ступени и 1:2 - на двух последующих. Для водного экстракта установлено стимулирующее влияние на гуморальное звено иммунитета и активность микросомальных ферментов.

5. Проведена стандартизация водного экстракта из шрота цветков ноготков, для которого основными нормируемыми показателями качества определены: содержание суммы полисахаридов - не менее 50%, нейтральных моносахаридов - не менее 25%, кислых - не менее 20%. Установлена стабильность показателей качества разработанного водного экстракта в течение 2-х лет хранения.

6. Предложен доступный для реализации фармацевтическими фабриками вариант малоотходной технологии переработки цветков ноготков, включающий производство на первом этапе настойки календулы, на втором - водного экстракта. Усовершенствован способ получения извлечения в производстве настойки ка-= лендулы 1:10 на 70% спирте посредством применения вакуум-фильтрационного метода экстрагирования. Показано, что предложенная технология эффективнее перколяции на 15-18% по выходу экстрактивных веществ и флавоноидов и затрачиваемому на получение извлечения времени.

7. Разработан состав и технология, проведена стандартизация гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков иммуностимулирующего действия. Установлено, что оптимальными вспомогательными веществами для получения гранул с экстрактом являются лактоза (20%) и 5% раствор ПВС, а приемлемой их технологией - способ влажного гранулирования. Основными показателями качества гранул предложено считать содержание суммы полисахаридов - не менее 50% .

8. Обоснован оптимальный состав и разработана технология мягкой лекарственной формы для внутреннего применения (оралгель), сочетающей в себе водный экстракт из шрота цветков ноготков, липофильные витамины (бета-каротин, альфа-токоферола ацетат) и фосфолипиды на №КМЦ-гелевой основе. Предложено использовать оралгель, условно названный «фосфовит-календула», как БАД к пище с иммунотропными и антиоксидантными свойствами.