Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Методические аспекты анализа и стандартизации синтетических химико-фармацевтических препаратов на стадии государственного контроля

Г Б ыий&ерство здравоохранения и медицинской пршыпленности

„ , , РОССИЙСКОЙ ВДЕРАЦИИ

. Л >Ъ31\

Московская медицинская акадешш ии. И.И.Сеченова

■ На правах рукописи

БСШВИКСВА Татьяна Николаевна

МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНАЛИЗА й СТАНДАРТИЗАЦИИ СИНТЕТИЧЕСКИХ Ш£ИКО-МРШЩЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА СПШ ГОСУДАРСТВЕННОГО КОНТРОЛЯ

15.00.02 - фариацэвттеск&я хшсш и фар&тгвовия

Диссертация ва соискание ученой степени доктор фзрнацэвтнчесгаа паук

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском институте по стандартизации и контролю лекарственных средств Минздравмедпрома России

Официальные оппоненты: • - доктор фармацевтических наук, член-корреспондент РАО. профессор В.А. ПОПКОВ

- доктор фармацевтических наук. H.H. ДЕМЕНТЬЕВА

- доктор фармацевтических наук, профессор A.C. БЕРЛЯНД

Ведущая организация - Центр- по химии лекарственных средств -

Всероссийский научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (цхлс - вдаш)

Защита состоится _1994 г. в часов

на заседании Специализированного Совета Д 074.05.06 при Московской медицинской академии им. И.Ы. Сеченова (Москва, Суворовский б-р, 13)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.Ii. Сеченова (Москва, Суворовский б-р, 13)

Автореферат разослан "_"_1994 г.

Ученый секретарь

Специализированного Совета

(Д 074.05.06.)

- кандидат фармацевтических

наук, доцент Н.П. САДЧИКСВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Постоянное расшир шэ номенклатуры и но прерывно возрастайте требования-к качеству летарственньи средств (ЛС) обуславливают необходимоета систештического совершенствования методов 'их анализа. Особо валнее значение в этой связи имиет аналиэ и зтандартизация ЛС в . роцессэ га государственного контроля (ГК), осу-аэсгвляемиго Государственным научно-исследовательским институтом по зтандартивации и контролю лекарственных средеть (ГНИИСКЛС) Нинздрав-¿едпрома России. На стадии ГК проводится оценка качества ЛС и определяется уровень нормативного до:сумепта (НИ).

При прозеденш ГК и экспертизы ВД было установлено, что уровень Щ на ряд ЛС еэ отвечал современный требованиям, а методики анализа 5ыдп недостаточно'совершенны и не позволяли осуществлять объективный гастроль юс качества. Это откосится к гетероциклическим соединениям, юдерпацим азот (фентанил, дибазол, производные барбитуровой кисло-!Ы. бензодиазепика и др.4 и кислород (производные 5-нитрофурана), к [роязводнш четвертичных аммониевых соединений (прозерин, хинотилин )Тоний и др.), к иодорганическим соединениям (риодоксол, билимин, ¡илигност и др.).

До наших разработс • отсутствовали Л на ксимедон, димефосфон, лицифон и их лекарственные Форш (ЛФ), на ряд наименований пленок екарственных на основе полимера биорастворимого.

Поэтому разработка новых и совершенствование существующих мето-ик контроля качества ЛС является важной задачей фармацевтического нализа, решение которой во многом зависит от разработки теоретичес-их и экспериментальных положений с целью выбора и прогнозирования птимальных характеристик ЛС при использовании современных методов нализа (МА). Это позволит получать необходимую информацию, углубить

исследования по определенна отдельный ®ункшшаш>нвд груш» эдемеи-тов в соотаве структур лвкароиввннм вещэста (ЛВ)„ отаэтстеэннъш ы фармакологический Щокг.

Актуальный аспект приобретают исследования ко нзученга чиоэоть ЛВ. конечной целью которш являетоя разработка нетсдак,, иоззожтап обнаруживать. идентифицировать» устанавливать структуру вэа&отз-щи шоей и нормировать ш еодерданиэ.

Объективная оценка качества ЛО m уровня Щ моей? беть осущеот-влага на, основ® наиболее волньш данных о фнзико-янышескяя сзо£отве ЛВ о учетом ия групповой принадлежности к оиределеЕзьы классам соединений г? наличия соответствующей инфоршда по данной проблеме s зарубекных фармакопея». Ш 'периодической литературе.

Таким образом. ГК качества ЛО должен базироваться на проведет теоретических н экопериментаяьных исследований, направленных на улз шенке качества ЛО- путеы совершенствования ихШ ш стандартизации. t тага» на проведении научно-штодичеокой работы по улучшения оргаяи; ционнык форы стандартизации и государственного контроля ЛО.

ГК и стандартизация ЛС -имеют особенно ваяно© значение в настоящее время в овяэн оо, сложившейся ситуацией в стране, когда выпуок и реализацию ЛО проводят организации негосударственных форы собственности. не занимавшиеся ранее этими вопросами. Это накладывает еще большую ответственность за организацию и уровень Госконтроля.

Поэтому вагим является разработка рекомендаций относительно совершенствования организационной сиотемы ГК фармацевтической продукции в сложившихся условиях о целью включения их в соответствующе руководящие и инотруктивные материалы Ыинздравмедпрома России.

В связи о этим повышение уровня стандартизации ЛО является актуальной проблемой, что и предопределило выбор темы, формулировали! целей и задач исследования.

• - з -

ВДЪ й ЗМАЧМ нсолишния. Разработка теоретических и нракти-таскш еолсйхэшй. оЗсоковывашня оястемнь. » иожод к выбору штояов и оптешеьеья рожсвий тетт ЛО для обеспеченна эффективности контроля иг качества и отандартнзешш, и разработка рзкскэщеш® по оове^ -Евяотаозаяко -органкзацкозныя ©орм структура контроля ЛО э стран©. ■В ЗШЧУ ЙООЩи-ВАШЯ ВЩШЛО;

- изучить ®13ККО-2нмкчйоккэ свойства е0вы2 ЛВ - дтйзфссфона,, глн-цздож кокмедояа. яииндазола и др. в сбь .¿э, насбходкксм ,?.ля ¡paspaöOTE^ методик ©надиза в отадарткзеши JB и от Ш-.

- проззотн анализ уровня отечественных Щ пШ, зкезчэнкьпг в них. на ЛО ЕоожедуемшЕ груш препаратов в сравнительное аспекте о зарубэшаш 0ap:^KonöSffi на препарата-аналоги;

- изучить спектральные в УЭ сйлеотн и хроматографнческкэ /ГОХ/ овойотаа ряда ЛВ производных пиримидина. пиперидина, б-шгарофу-рша„ четаэртнчкых аммониевых соединений (ЧАО) г выбрать седек-етвшэ яарактеркотк и, позволяющие щектк<£®щкрозать и дифференцировать ЛВ внутри исследуемых групп и определять их количественно® содержание в ЛЭ;

- изучить качество бензонала. февтанила н тнопентал-натр.л по показателю "Посторо: лне примеои", виелита и идентифицировать при-кеонш соединения» установить отруктуру н определить количественна их содержание в ЛВ:

- разработать и предложить теоретически обсюнозаннью эффективные методы количественного определения органических фосфорсодержащих /500/ и иодоодеряащих ЛО;

- изучить и выбрать оптимальные способы минерализации исследуемых <500, ди- и трииодированных рентгеноконтрастных ЛО /РКО/ и рио-доксола. обеспечивающих полноту деструкции молекул и разработать унифицированные методики их количественного определения по фос-

©ору или иоду:

- разработать эффективные фотоыетричеогаю (в Ш и вядшоа сОгао-®ях «шзктра) шуодикй одашш качества 20 ЛО. еодерзегщ Ш шо-оледуег&к груш врепаратов. основанные на жазных здоротЕкеоког» и экопэршшгальиого выбора оптимальных условна еналнш. Разработаншэ штсшха анализ вз отаалартнзшда кштагь в щ> ек-га Щ т соогедуешэ ЛВ и

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ШОСШШЖ. Теоретически ш экоявцшенияш) ей сокованы ыэтодшэокеэ аспекта [¿оатрояя качества и отаэдар'гкзагшн ео-слодуехит груш ДО. гдазкьш ев которьк язгкзтег внбор штсда ы озте ыгжьаыг. уоловнй гааиз&а, ©Зеспечшшш к&биратеяьЕоаЕь» полутонка достоверных результатов, требуемую точность опрэШеаш и доэгеточ-нсоть полученной информации о качестве ло.

Изучены спектральные, зроматографичеокно и другие овоЗства ео-вых ЛВ - дккефоофова,, гашшфона. кошедона, гаандазоза о копоаьаова-нием комплекса фи8кко-хашгео«ш методов в объело необходимом для оценки-качества указанных ЛВ и иг' Ш и соотавдешш НД.

Методом сравнительного анализа У§ опегароз поглощения н хроиато графического поведения производных шидазова, барбитуровой кислоты, пипершшна, Б-нитрофурана н др. ЛВ выявлены оообенноота спектров поглощения и хроматографической подвшенооти (ТОО. получены ноше данные и установлена их аналитическая ценность для определения качества ЛО и отличия ЛВ внутри изучаемых групп соединений.

• о помощью методов ТСХ. ВЭ2К. ГйХ и маоо-опектроыетрии выявлено наличие в фентаниле и тиопентая-натрии примесей, определение которых не предусмотрено НД. Установлены отруктура примеоных вещеотв и их количественное содержание, предложен опоооб увеличения чувотвительноо-ти обнаружения примеои фенобарбитала (методом ТСХ). что позволило в 2 раза онизить допустимую норму его содержания в бенэонале.

- б -

Научнр обоснован основной принцип повышения эффективности контроля качества фосфор- и кодсодеряалщх орги. .меских ЛО. оущность которого ооотоит в сочетаний двух методов количественного определения: аеотруктивного - по фосфору или иоду и недеспуктивного - по функции нальным группам (карбоксильным, эпоксидным), обуславливающим наряду о фосфором или иодом фармакологический эффект и физико-химические свойства препаратов ©СО. ли- и трииодоодеряашх РКС и риодоксола.

Выбраны и обоснованы способы н оптимальные /словия минерализа-шш. обеспечивающие количественную деструкция молекул исследуемых веществ, при которой фосфор в ФОС полностью окксляетоя до ортофоо-фата. а в РКО и риодоксолв - образуется иодид-ион.

Разработан унифицированный'метод количественного определения ио-оледуеиых ФОО по фосфору, основанный на образовании тройного фоефор-нованадиевомолибденового комплекса установлено отехиометри-

чеокое соотношение фосфора, ванадия и молибдена (Р:У:Мо) и оптимальные условия образования комплекса.

Раэработаны эффективные унифицированные фотометрические методи ки качественного и количественного определения 20 ЛО исследуемых групп препаратов, базирующиеся на теоретическом и экспериментальном выборе методов и оптимальных условий анализа:

- -Уй спектрофотометрические методики количественного определения фенобарбитала. дибазола, билимина. фурацилина. фубромегана в ЛФ; фу-рацилина в ЛВ о использованием впервые созданного Государственного стандартного образца фурацилина;

- экотракциойно-фотометрические методики количественного определения фентанила. фубромегана, прозерина. анатруксония и др. в да.

По результатам исследований лйлучено три авторских свидетельства.

. в -

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЙ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Разработанные вффекташшэ унифацкрозаянва штодккз контроля т чества ЛС шишены в фармакопейные отатьн (©3 щи ВВС). которью утверждены Мшвдравмедпроида Рооош: 60 62-2093-83 "Ешефссфаа". СО 45 2065-93 "Ректор дшефоо®она 16 £"„ ЭЗО 42-2270-03° "Езшефсофоз 1.0 для шьекций"; Ш ¿2-2277-63° ТЛИМОЕ". В80 42-2276-03° "Коза газ шифоновая 80 %": ео 42-2112-89 "Вилкша". 00 42-2656-83 "Табяетга б! лиздша 0.5 г"г ФО 42-2343-01 "Вылигвоот"» Равревенва Ш ООО? И 2151/35 о? 28.05.8ft иа "Вылигиоот бо % да инъекций": Ш 42-1937-00 "Трно^брин". 50 42-2580-83 "Тряоыбраот 60 2 П 73 2 222 ЕЗЪЭКЦКй";• (50 42-078-83 "Йодащд", Ш 42-070-87 "ЙОДамвд 300 Н 380 ДЗЯ НШЯК-дай": вас ¿2-1636-83° "Пгеккв о анабазина гндроздорщоаз 0.00116 г"; МО 42-1635 83° "ДЕвНКИ О цгогоином 0.00115 Г"; В2С 42-2273-03° . ■"Кснмедон". ШгО 42-2274-93" "Таблетки коиздоза 0,25 г "г ¿0 421314-03 "Раствор ©енташша 0.005 % для тъекща*4; §0 42-2718-00 "Дибазол". ФО 42-2763-00 "Раствор дибазола 1 % для инъекций". 60 421548-00 "Таблетки дибазола 0.02 Г. 0.004 г, 0.003 г. 0.002 г": ®0 4: 2417-03 "Бензонал": Изменение N 1 от 00.06.02 к 00 42-2613-80 -Таблетки фенобарбитала 0.005 г для детей". Изменение Н 1 от 00.06.02 к * *

ФО 42-2706-00 "Таблетки фенобарбитала 0.05 г и 0.1 г"; ас 42-1015-81 "Паота этония"; №0 42-1576-85* "Ыазь этония 0.5 % н 1 X": во 423001-03 "Раствор проверина 0,05 X для инъекций". Изменение N 1 от 26.12.86 к ВФО 42-1454-84 'Транулы прозерина для детей": Разрешение МЗ СССР N 215-6/788 от 22.04.86 к от. 90 ГФ X изд. "Раотвор бенэоге оония 2.5 % для инъекций": <80 42-2800-02 "Таблетки бенвогекоония 0.1 г и 0.25 г": «С 42-2522-88 "«урашшш": вес 42-1788-88 "вураци-лин - стандартный образец": 4С 42-2600-80 "Таблетки фурацилина

* - вводится впервые

Э.1 г": 42-2611-89 "Таблетки фурашшна 0.02 г для наружного употребления".

Проекты ИД на "Фентеиш" (взамен 30 42-1968-83). "Яуразолидон" (взамен от. 300 ГФ X изл.) и "«¡уразолидон - стандартный образец" (взамен ФС 42-1693-81) рассмотрены Фармакопейным комитетом и находятся на отадии утверждения.

В 1986 г. работа (фрагмент) экспонировалась на ВДНХ СССР и отмечена (бронзовой) медалью.

Научные и практические разработки по рассматриваемой проблеме позволили совместно о другими сотрудниками ГНИИСКЛО подготовить рекомендации. относящиеся к организации системы контроля качества ЛС на отадии ГК. которые включены в: Приказ N 63 от 25.03.94 Минздравмед-прода России "Об усилении контроля качеотва лекарственных средств": РДН 42-1-89 "Инструкция по контролю на механические включения сухих лекарственных средств для инъекций, применяемых в виде растворов"; Изменение к И 42-3-85 "^ременная инструкция по контролю инъекционных растворов, на механические включения".

. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Отдельные положения диссертационной работы представлялись и обсуждались не съездах, конференциях и сю лоэиумах различного уровня: ветошного - конференция "Основные направления работы по улучшению качества лекарственных средств" (Харьков. 1983). научно-техническая конференция "Состояние и перспективы создания готовых лекарственных оредств и фито-химических препаратов" (Харьков. 1990). конференция "Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных оредств" (Москва, 1991); федеральиого - первый Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва. 1992): республиканского - Ш и V Всероссийские съезды фармацевтов (Свердловск. 1975 и Ярославль, 1987). IV съезд фармацевтов Литовской ССР (Каунас. 1987), научная конференция: "Резервы совершенствования лекарственно-

го ©беопвченщ шшенш РСШ?" (Ввдшвд>. Ш1).

ГОВШШШ. По бдетери&аем даооертащя опубдшсозат 65 работа. и тоа шоя® 8 авторскнг сввдетеяьотва на шобрвтвнш. .

свшь шащсвшй о прсвлшыэ лтж шшзгасш шук.

Мооледовашя вдшшвш в соответствии о явшй-вадашюы тезрейкяка новых 1 еозерзецотвозавззз и ушз©штц..я оуеэотвупшг ьзэтоеоэ тооадо-эенкЗ лекарственные вввми®". планом Еаучно-коогедовагельской рз&эть ШНСЕШ Швздрашедрош Рсоош (й гоорегиотраша 01.87.0034275),, соответствует тематике научного'иапразленш "варщдазтическаа тога* проблеш "©арэддаг Научного Совета N 48 "баршта" РШ. • •" пояошня. швигаешз на 8ащту:

- научно обоонозаяшэ иетодачеокие пожокэния. ваправяашю ш по-вшеш® эффективности анализа ш отаадартнвацш Ш т отеднн ГК путеы экспертной одами уровня НЕ. уточнения в уиеоточення требований к показателям качества, разработка боле« оозереэнных ь» толкк контроля качэотва ЛО, обеопечивеших' избирательность. ти буему» точность определения.' доотовернооть результатов. к включения ш в НН:

- теоретичеокое и практическое обоснование целесообразности но-польвования альтернативных методов (деструктивного по моду нлн фоофору и по функциональный группам) пры оценке качества органи чеоких иод- и фоофороодеркащих препаратов по показателю "Количественное определение":

- результаты сравнительного изучения УФ опектров поглощения ЛВ производных пиримидина, пиридина, имидазола. бензодвазепина. б-нитрофурана и др. и эавиоимооти характера опектров ЛВ внутри нооледуемых групп препаратов от используемых растворителей, в том чиоле и от рН буферных растворов:

- данные результатов теоретических и экспериментальных иооледова-

нкй по обоснования методов оценки качеотва и стандартизации новых ДВ: днмефосфона. гяишфона. ксимедона л кх пленок 4-х наименований (о яинндазадом. о анабазина гидроиюридом, о шсти-зкнох о анабазина гидрохлоридом и цитизином); впервые созданного Государственного стандартного образца фурацилина;

- эффективные кетодкки качественного и количественного определения 20 содержащих ЛЗ исследуемых групп препаратов» сснован-шгз на ?оореткческоы и экспериментальном выбор' методов анализа и оптншлышя условий определения: фотометрический в У£> и видимой о&гастяЕ спектра. титрикетрический в водной и неводной оре-Д£®„ хрскатографический (ТСХ);

- рззультаты исследований по изучение тестоты фентанила и тиопен-тал-натрня (жофшшзирозанного) о использованием методов ТОХ0 Ш. ГЕХ„ маоо-спектрометрии. базирующиеся на выделении и установлении структуры веществ-примесей, определении их количественного содержания и нормировании в ЛС;

- результаты теоретического обоснования возможности использования щдофеноловой реакции для количественного определения азотсодержащих гетероциклических ЛО (производные пиразолона. пиримид"на. пурина и др.);

- некоторые аспекты организации системы ГК качества ЛС. которые рекомендованы для включения в соответствующие инструкции, уиер-яденные Минздравмедпромом России.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

АНАЛИЗ Я СТАНДАРТИЗАЦИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ ИОД- И <ЮСФОР-СОДЕРЖАЩХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В настоящем разделе рассмотрены результаты исследований по разработке новых и совершенствованию существующих МА на стадии ГК ши-

роко иополь8уешх в медицина нодсодерйащих органичеоких ЛО и разработке НА к стандартизации новых синтетических фосфороодеряалшх' ЛО.

На отадим ГК осуществляется контроль качества ЛО на соответствие НД при одновременной оценке уровня требований и МА, влаченных в них о учетом оовреданных достижений науки н практики. В случае, еош пропа^т не отвечает требованиям НГ изучаэтся причины. которьми чы воего йогу? быть нарушение технологии и неоовершенотво НА. Изучение уровня требований и МА. вклзоченных в НЛ. проводится в сравнительном аопекте о зарубет&ш ©армакопеями (ЭФ) иа препараты-аналоги. Отьгеч! ютоя следующие варианты: уровень НД высок н кэ уступает 8Ф;- НД неда таточно созэрвзнон, т.о. препарат, хотя и удовлетворяет требованиям НД. по не выдвршвейт требования 35 и его качество нуждается в улучшении: препарат высокого качества, отвечает требованиям 3®. но в НД отсутствуют важные показатели и МА неселективны.

Эти проблеш неоднократно оовешалиоь наш! в печати и докладывались на симпозиумах. конференциях и совещаниях различного уровня.

В Институте систематически проводятся исследования, направленные на повышение уровня НД. разработку более совершенных МА. и поиск новых ьаучно обоснованных подходов к объективной оценке качеотва ЛО. Исследования проводятся оовместно о профильными НИИ и предприятиями-изготовителями. Разработанные методы анализа, рекомендации и предложения включаютоя в НД. *

Глава 1. Иодоодержаше лекарственные средства

В арсенале лекарственных средств важное меото занимают органические соединения, в структуру молекул ароматических' колец которых входит иод: к ним отнсюятся ди- и трииодсодержадае рентгеноконтраот-ные ЛС и риодоксол.

. - И -

f. f. F9BT8№omwpsamm m- ш щтошзо%5$тгж® * ж&троттшщз ор$жог*&

Ооеошэдя представителе® дашой груши ешшэтоя щшафам. фгаздашш шта» которые и были объектами f">ms юоогвловааий:

- бвлшш - штриезая оо® 3- (3-днюткш£йомзтш:эе1бсто-2 ,, 4 . о- три-год@ешШ- щюпкоеовой кислота и теблетга бняташа 0.5 г;

- йдагноот - бко-(2Л.®-щ®од-3-1г£фбс5'«шшад)-еюлшЕсвоа ккодо-ш и баготкт 50 % да инъекций - раотзор Н-^йшшйщеозой оояи; -тркомбрга - з»б-ДЕацет1Ш*шшо-2,4.б-тржодбегоойной кяошгы н три-жбраст 50 % и 73 % да шъэкций. представлявшие собой годные раствора CM8CS Еатркевой и М-кзтияглшешшовоЗ солей тркомбркга в соогво-¡гааш i:6.Ss ■ - .

- йодшта - 3-щэишвдоиэт-5-ацетаад<^2.4.б-гр!а-1одбен80йЕая <Еслота и йодязд 300 и 380 для инъекций; йодашщ ЗОО представляет

5сбой раствор й-ттшмзокашиовой соли йодаыида 65 %. а йод&ад £60 . • растзор с:-:зспг ватриево» г: М-кетилглокамкнозой оолей йодамнда 80 %;

- нропьшгодой - я-пропиловый гфир-3,5-дшод-4-пиридон-уксусной кио

50и.

Вффэгстшшоэ применение РКО» как известно,, связано о необходимостью введения иг а оканивм в больших дозах, оодеркащх высокие {ошектраши действующих ЛВ Обладая необходимыми диагностическими звойстзачи, препараты данной группы обладают и определенным токсическим действие«. Поэтому важной и ответственной является проблема эбеопечэшш надежного контроля качества РКО.

В этой связи учеными Центра по химии лека^отвенных средств -Зсероссийского научно-исследовательского химико-фармацевтического института ШХЛО - ВНИХФЮ. а также учеными ГНИИСКЛО при нашем учас-гии проводились теоретические и экспериментальные исследования по зовершенотвованию и унификации существующих и разработке новых ыето-

дов определенна кояячеотвэнного оодерзхшкя IB в РШ„ исоказыф оу-щэогвуюзи® катоды недостаточно ©овергенш и из ©Ззснэтазмзге оЗтгш-

'шзяой 0ц9ош н2 ешэотш по йвевому еокеё&тэл2.

Чех, деотрукэивша штоды» вклотихзю ш конзтаой стада ©лр$-долэнкз исют-ноиа, но еувэству ймяютоя ттодаш шюшетиого еш-лйаг и как такозиэ еэ могут кате шчервызшзэй вдажгаркогаш качества PRO,, ©армакозюгичеоки® н ©нзотеокй® сзоЗогаа гсмюрьш сЗуоаоз-азны валнчязи D ш uozsxyzsz наряду о ысщш ©so®-' ш юдаорсщсокеЕта-еш фушшояальшя груш.

Ситуация уоугублявтоя <sm и что део?руютвнкэ; иетодаш в ряда случаев ^достаточно отработаны и и® позволяет шоаучшэ объективны© м воопронэвоаншэ' результаты. Это в сссбангсота отксонтоа к методам» ¡фзяуоматрнващща использование окислительной ишерагкэацш о помощью пераангааата калия 0 когда проведение контрольного опыта практически неосуществимо. Например, прн авелнзэ бшшгвоота.

Повышенна эффективности контроля PRO по показателю "Количественное определение" ыогло идти по пути усовершенствования деотруктш ного метода и разработки второго метода количественного определения о установлением величин допустимого раохокдения результатов, получоЕ ных каждым из методов. В связи о этим для количественного определен» РКО - билигноота. билимина. йодамида, трисыбрина разработаны и предложены два метода: унифицированный деструктивный - по иоду и недеструктивный - по функциональным группам: для количественного определения пропилйодона рекомендован унифицированный метод - по иоду.

Количественное определение РКО по иоду проводится после вооста-новительной минерализации препаратов, которая осуществляется различными способами, как правило ^унифицированными. нередко, как нами установлено, неоправданно длительными и трудоемкими. Прежде всего были проведены исследования по выбору оптимальных условий, обеспечи-

зштаз полноту минерализации препаратов, которая является йунютей дзуз переменных - температуры и времени.

Экспериментально установлено, что количественное дегалогениро-ванвэ ксоледуеьиз РЯО в приоутотвнм пинка а «елочной среде достигается бев нагревания при интенсивном перемешванш реакционной омеси в течение б - 10 мин. Полнота деструкция иолеку* PRO подтверждена повдюградичеокнм методом. Для количественного определения иодид-нона иащ иопольвован аргешчжетрический метод в льйраяных условиях.

Проведенные исследования позволили разработать унифицированный деструктивный ьгетод количественного определения т- и трниодсодержа-яих FRO по иоду, который по точности и воспроизводимости результатов определения, а тага» времени, затрачиваемому на анализ, значительно превосходит методики анализа, включенные в БД. Разработанный метод прнеияеы как для оубстанций РКО. так и для их ЛЭ. Новизна подтверждена авторским свидетельством N 1020732 от 16.03.83.

Дальнейшим этапом в.лих исследований была разработка методик количественного определения иооледуемых PRO по функциональным группам. В структуре молекул билнгноота, триоыбрина и йодамида содержится карбоксильная группа, наличие которой усиливает биологическую активность препаратов, в-ляет на особенности фармакокинетики и фарма-кодинаыики их в организме.

■На основании проведенных исследований были выбраны оптимальные условия (растворитель. титрант. индикатор) для количественного определения иооледуемых препаратов о учетом их физико-химических свойств.

В качестве растворителей использованы димъ.илформамид (ДМФА) -для билнгноота. омесь спирта метилового и воды 1:1 - для триомбрина и йодамида. Экспериментально установлено, что билигност обладает свойствами двухосновной карбоновой кислоты, триомбрин и йодамид вза-имодейотвуют со щелочами по типу одноооновных кислот.

Дяя количественного опредмвнкя бзлягнсога.' трясмзрава. Ясйвш-да ш башшш ш ш Ш щэдоздшлоо& далесооЭразгш квучеиа воамся-ноотш ыопояьеомтш метода Ш опектрофотшэтркк. поскольку PRO поглотай? одерша ш У0 области озектра.

Уотшшэео» тао Ш спектри бнлигнсот, «ршаврвша я £одаэдда г раотводе 0.01 шщ/ж жщт гвшрсквши хараадсрнауитоя сйло£ Eosooofi поглощения о шкошумеш dps ялкнах воде 2Э8 ем £ 2 нм. 237 т ±2 т ш 239 ш ± 2 т еоопвястввнно. Кзученвэ влияния вопазогательвьп ве-вэотв. вхояавдх в есояаэ шъэкпкбаных & таю» И-штвлглшишша. как ооваобравуйвэго ответа, показало, ото последний поглодает энергию в "S облаота н моле? шю на результаты определения.

Для устранения " этого алкяння было предлоиено в качестве раствора сравнений иошшзовать фильтрат, полученный при обработке чести разбавленного ксиытуеыого раствора избытком киолоты хлориотоэодород-ной разведенной. раствор, оодержавий М-штилглююыин. пооле ооаядення кислотных @opt3 PRO.- Разработанный опоооб количественного . определения оолей иодированных карбоновых кнолотзаяиавн авторским овидетелъотвсм 113351Б от 8.90,64.

Иоходя иг фивико-химнчеоких свойств билимина. его УФ опектры были оняты в ореде водно-опиртовых растворов 0.01 моль/л натрия гид-рокоида и 0.1 моль/л киолоты хлористоводородной. Установлено, что УФ ' опектр билимина в' палочном растворе характеризуется одной полооой поглощения с максимумом при длине волны 241 ни + 2 вы я слабовыреяюн-ным перегибом около 274 нм. При снятии опектра иелочного растворе билимина против его кислого раотвора (дифференциальный опоооб) наблюдался максимум поглощения в относительно длинноволновой области -при 274 НМ + 2 НМ.

Для количественной характеристику билимина были определены удельные показатели поглощения (В IXЛом) в максимумах при длинах волн

233 Ш. Ш Ш es 274 ш. ксягориэ равны 014. Ш ш Ш соотзэтотзен-«

350. пояуюннью д8швэ овидетлеьотауюг о 1'uíj. шо еювдзэщэ в щтви-

сшнсотъ максимумов шгяовдиш в Ю стотр® ваасотоя в ваздашадтн о? № релтвороз бкдшша.

Установлено. что результата ксшчеотвенЕСГ© определения вшш-на а модельных ©Зразоаз таблеток при прямой ш йЕЙФерйшкаЕЬНо® опект-рсфотоаетркя аналогичны. отнсойтегьЕея шгбга отдельного результата отреяел® шя т превшала ±3 Z т сЗо&з мэтодов. е.®. показана зоа-ишсюи щжиого Уй спектрсфотсштрнчесэтго определенна бшшнна при дата всдш ш нм з гаыоа орехе.

Шщщ о унифицированным деотщкпишш методом (по иоду) разработана иетоижн прямого спектрсфотокетрячэояого количестве иного определения PEO в Ш: билнкнна а таблетках 0.5 г, бнлнгноота 60 Я для шьэкщй. триомбраота 60 2 н 76 % для ешякшй. йодамида 300 к 380 дла шъекша. Методики обладают опеютЕшноотью» требуемой точность» н воспроизводимсятыоо быстро выполнимы, что особенно ваяно при осуществлении серийных анализов в процзсое производства препаратов.

Сравнительные данные результатов количественного определения ноожедуешх РКО в ЛВ и ® разработанным» методами и по Щ предотав-дены в табл. i п 2.

Таким образом, разрабе анные и предложенные методики количественной оценки иооледуемых PEO по карбокоильным грушам, по иоду поо-ле деотрукции молекул препаратов унифицированным методом и по всей молекуле препаратов о использованием метода У® опектрофотометрии позволяют получать объективную и достаточную информацию о количественном содержании РКО в ЛВ и №. Разработанные методики включены в НД (отр. 6).

Препарат,

Найдено РВС в л В. п - 7

По ЕЩ

серия

По разработш по иоду после деструкции молекулы (унифицированная) тным методикам со карбоксыьной группе йо ыетодакш Щ

X Б ¿х е. % X Б д X 8. 2 X § Д* %

йовш©

быта. %

Билимин Э0983 98.67 41283 98.74

Билигност 30183 99.17 30688 99.00

йодаыид 266 Л 98.66 284 2 98.65

33 99.26 340083 99.76

Пропилйодон 60983 99.91 71088 99.87

0,3065 0,2084

0,3392 0.2084

0.1389

0.1308 0.0858

0.1266 0.1471

0.76 +0.76 0.61 •ТО.62

+0.84 100.38 50.62 99.82 0.2370 0.2452 0.58 0.60 +0,68 50.60

+0.34 50.26 98.80 99.40 0.1252 0.1430 0.31 0.36 +0.31 50,35

+0.32 50.21 98.96 99,73 0.1676 0.2084 0.41 0.61 +0.41 50.61

0.31 +0.31 0.36 50.36

98.73 0,3596 0.88 +0.89 не мене© 98.99 1.1851 2.90 22.93 97.5

102.68 1.2137 2.97 +2.90 не менее

100.93 0.6702 1.64 Т1.62 98.0 Н не ~ более 101,0

99,17 0.1635 0.40 +0.40 не иенее 98.89 0.1471 0.36 70.36 98.5 И не ~ более 101.0

99.16 0.3228 0.79 +0,80 не менее 99.73 0.1267 0.31 70,31 98,5 Н не ~ более 101,0

100.09 0.2248 0.55 +0.55 не юнее 99.99 0.2002. 0.49 90.49 99.0

с»

I

Таблица 2

Результаты количественного определевг ' РКО в яекарответш формах методом У® опектрофотоме1раа и методом ЕД

препарат.

Еаааено л в. п-7

До Ш должно быть, г/мл

Метод У® опектрофотоьгетрни ^этод Щ г/табл. I 3 А 2 г. % X

Внлигноот Модельная смесь 130982

50% для ВТ. .9кшй

00,00 0.0085 2.22

0.107

0.500

йодамид -

Модельная

омеоь

130982

160982

2.23

00.70 0.5067 1.24 + 1.24

0.402

0.400

Тркшбраот Недельная оыесь 1 130982 150082

60% зда шьекций'

«.60 0.5616 1.37 + 1,38 0.407

0.600

Таблетки Модельная омеоь 21183 61283

бнтаина 0.5 г

00.33 0.864^ 2.12 +2.13

0.520

0.511

0.Б01 .506

0.480 0.495

0.467 0.470

0.506 0.403

от 0и185 до 0.515

от 0.471 до 0.620

от 0.448 до 0.495

от 0.475 до 0.525

1.2. Унифицированная методика количественного определения риодокоола

Риодоксол - оригинальный отечественный препарат, обладающий противовирусным и противогрибковым дейотвием. представляет ^обой 2.4.6- трниод ре зорщш.

В настоящем разделе описаны результаты исследований по разработке эффективной методики количественного определения риодоксола в ЛВ и Л§. так как методики, включенные в НД несовершенны. В НД на ЛВ включен гравиметрический метод, основанный на каталитическом ацелиро-вании ЛВ в среде укокусног~ ангидрида, выделении и взвешивает диа-цетильного производного, нерастворимого в воде. Этот метод, хотя и

не вызывает теоретических возражений, ш практике обладает рядсм недостатков, приводящих к получения трудно воопроиавоздамаг результата Методика количественного определения рздокоош в швях 0.25 X О.б % н 1 % такта несовершенна: рекомендуемое ЗД количество раствор! натрия гидрокоида н© обеопэчивает полноту извлечения Ж а доЗаздя© мое количество уксусной кислоты - нейтрализацию реакционной одоон; методика длительна, трудоемка - предусматриваема трехкратное еззлэ чениэ риодоксаш иэ основы. оотавЕэйоя а колбе поел© шшэраяызаши препарата, золой (порциями по 6 ив) щш кипяченш о обратим холодильников и охладденнн в ледяной воде до вестываир основы.

Бш проведен помок другого боле© объективного штода количественного определения Ж), содерзадах рнодокооя. Поскольку риодоксол являетои трииодоодерлащш соединением, ш остановили свой выбор на методике количественного определения по коду посла вооотановнтельно: минерализации его молекулы цннкоы в щелочной среде.

Экспериментально установлено, что количественная дегалогени-зация протекает лишь в среде 30 % раотвора натрия гидрокоида при интенсивном перемешивании реакционной омеои в течение 30 минут, т.е минерализация проходит .в более геотких условиях, чем в случае препаратов РКС. Это модно объяснить тем. что в ореде 30 % раотвора нат рия гидрокоида риодокоол находитоя в виде.аниона, отрицательный заряд которого делокализован по й-электронной оиотеме бензольного кол ца. в то время как для РКО подобная делокализация отрицательного ва ряда в их анионах не реализуетоя.

В процессе исследований выбраны оптимальные условия и разработана унифицированная методика количественного определения риодоксол в ЛВ и мазях указанных концентраций. Сравнительные данные результатов определения риодоксола в ЛВ и ЛФ представлены в табл. 3-,

Из данных таблицы видно, что разработанная методика обеспечива

f получение достоверных и воспроизводимых результатов анализа, отн-ательная ошибка отдельного определения н. превышает для ЛВ + 0.39 ' яя Ш ± 0.65 %. по методикам НД + 0,74 Z ш ± 3.72 Z соответственна роме того, разработанная методика определения риодоксола в мази Mf ее трудоемка- и позволяет сократить время, затрачиваемо« на анализ, олее чем в 2 раза гь сравнению о методикой, включенной в НД.

Таблица 3

Сравнительные данные результатов количестве;...jro определения риодоксола в лекарственном веществе и мази риодокооловой по разработанной методике и по методикам НД

Найдено риодоксола, п - 7 lio tíj¡

[репарат, -:-должно

серия По разработанной методике | По методикам НД быть.

X S дх s. % X S 4 X s. %

•иодоксол не

.0188 09,94 0,1693 0.39 +0.39 99,16 0,1962 0.48 +0.48 менее »188 99.74 0.0937 0.23 ¡ТО.23 99,14 0,2998 0.73 ТО.74 99.0

¿азь ркодоксоловая 0.25% йдельная

5Ыесь 102,57 0.2738 .67 +0.65 90.88 1,3813 3.38 +3.72

171087 0,329 7 0,2¿1 ~ от 0,22

191087 0,237 0.228 • до 0.2

¿азь риодоксоловая 0.51 Модельная

змесь 92.62 0.2233 0,65 -Ю.Б9 91,56 1.0339 2.53 +2 Ъ 121087 0.Б02 • ~ 0,4^ ~ от 0.45

151087 0,494 0,4^ до 0.55

Цаэь рио^ксоловая 1% Модельная

смесь 100.79 0,0865 0.21 +0.21 90,75 0.4062 0.99 +1,10

111287 1.080 ~ 0,902 ~ от 0.90

131287 1.087 0,931 до 1.10

Глава В. Фоофорорзантес'те лекарственные средства

Ученые Института органической и физической химии (ИОФХ) им. А.Е. Арбузо: а КЩ РАН. осуществляя поиск биологически активных веществ из группы ФОС, впе^ые синтезировали новые препараты производные фосфоновой киолоты - димефосфон и глицифон.. Объектами после-

' - 20 -

дования были указанные ЛВ и их Л»: 16Х раствор димефосфона. днмефоо-фон 1.0 г для инъекций, мазь глициновая 30%. НД на которые до наших разработок отоутотвовали. Указанные лекарственные средства не описаны в фармацевтической литературе.

Диыефоофон представляет собой д «метиловый эфир 1.1-диметил-3-кетобутилфоофоновой кислоты, рекомендован Фармакологическим комитетом (ФЖ) к применен]«) в качестве церебропротекторного.# вазоактивного, антиацидотического средства. • . '

Глицифон - диглицидиловый эфир ыетилфосфоновой кислоты.

с

рекомендован ФЛК для применения в качеотве местного противоопухолевого оредотва при раке кожи, баэалиомах. кератозах и др.

' Л,

СНзО^ СНэ СЯг-СН-ОНг-О^

Р-0-СНг-О-СНэ Р-СНэ

/II I II /II

СНэО 0 СНэ 0 СНг-^-СНг-О О

• димефосфон Глицифон

Ра-таботке методов предвеотвовало изучение физико-химических свойств исследуемых ЛВ. в объеме, необходимом для этой цели, которое проводилось на образцах серий препаратов производства технологической лаборатории ИОФХ им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН.

Определены - "Растворимость". "Плотность". "Показатель преломления". "Прозрачность и цветность" исследуемых ЛВ.

Для контроля качества и стандартизации фосфорорганических ЛС (ФОЛО) по показателю "Количественное определение" нами разработаны и предложены два метода: унифицированный по фосфору и по функциональным группам.

МА органических соединений по фосфору, как известно, основаны на предварительном разрушении их молекулы. Поэтому разработке уни-

)ишфованного метода количественного определения ШЛО предтотзовало гвучешэ условий минерализации н выбор етнвного опсссба, позвс-мгязего количественно ошдать фосфор до ортсфосфата.

Соаоэызеяоь на критическом анализе данных датературы, мн оста-гозми свой эубср аа опоообах "мокрого ошгания",, и® трибуюпот специальной аппаратура ^азовых баллонов, калориметрических бокгб и др.) я боже© простых в выполнении. Экспериментально были проверены иззеот-зыэ способы данного метода.

В результате проведенных исследований разработана кодифициро-занная ^егодкка минерализации ФОЛО перманганатом калия в концентрированной серкой кислоте при нагревании, определены оптимальные условия: навеска 0.06 - 2.0 г для препаратов о содержанием фосфора от 6 до 20 %. количество концентрированной серной гсетоты - 20 мл, перман-гавата кашя - 2,0 г. температура - юо^. время нагрева - 30 шгаут.

Для тшчеотвеняого определения фосфора в препаратах после минерализация попользован "этометрический метод, ©снованный на образовании тройного ©осфорнованадиевомолибденового комплекса (®МК). который до наших разработок не попользовался для количественного определения 80ЯС.

Изучение условий 1. шерализавди и выбор оптимальных условий образования тройного ®БМК позволили разработать унифицированную методику фотометрического количественного определения ШЛО по «юсфору и применить ее как для новых ЛВ - димефосфона. глицифона и их ЛФ. так и для ЛС. давно используемых в медицине - октатиона. армина. нибуфина и др. (публ. 7. 9).

Для количественного определения ФОЛС разработаны и предложены методы, основаньые на определении реакционноспособных функциональных групп в структуре их молекул.

Наличие в димефосфоне карбонильной группы позволило применить

метол ©ксшировання при помощи гндрокойвашва гндрохаорнда.

Установлено. что реакция окошнрозанш проток® количественно в водной среде при кспольаозаЕни раствора 1 поеь/ж гадрошьаашва пщрохлоршш. мигранта - ¡раотвора О Л натрия гвдюшда,, врэ ж взашодейотвт - 60 минут» тешература - 7о ± б°С.

• Указанный штси приемлем для 1® - 15% раствора димебоофона в дидафоофона 1.0 г жт шьекций в-предварительно выбранных усяовгош.

йшдаотвешоэ определение дшефоофова в препарат® да шъекщ рекомендовано проводить и® в родной, как в случае Ж ав водао-ощ товом раствор й шью подавления реащши гидролиза океша, при наг-реванш раствора в термостате при тешературэ 75°0. вреш оптирования - 50 шшуг. тигрант - раствор 0.05 моль/® ватркя пшроммща.

Определение количественного содержания глнцкфона в ЛВ рекомендовано проводить по эпоксидным группам. Метод основан ва реагаш раскрытия эпоксидных колец брошотым водородом, образующиеся в момент титрования при в8аимодейотвин титранта - раствора хлорной кислоты о тетраэтилашошш бромидом. Титрование проводится в среде ледяной укоусной киолоты. индикатор - кристаллический фиолетовый. Осте ток б зфорной кислоты не влияет на количественное определение глшш-фона по эпоксидным группам, что согласуется о данными литературы.

Для количественного определения глицкфона в мази попользован данный метод в предварительно выбранных условиях: препарат раотворя-ют в бензоле, прибавляют тетраэтиламмоний бромид, титруют раствором 0.1 моль/л кио-оты хлорной, индикатор - кристаллический фиолетовый.

Результаты количественного определения исследуемых фосфорорга-нических ЛВ и ЛФ представлены в табл. 4,

Из данных таблицы видно, что по разработанным методикам получены воспроизводимые результаты. Сочетание двух методов количественного определения ФОЛС позволяет получить полную и достоверную информа-

щга о ¡качеств® Я! по показатели "КоянчестЕеиноэ определение".

Подлинность новых 60ЛС - Ш ш Ш уст. .:8вливалаоа> на баз® ®уяк-щозаяьного азализа: дямвфоофона-о помогая шзетшх рэ акций „ возводящих обнаруживать э структуре кояекуд праоутотзуюзке

Техшща 4

Результаты количественного определения дииефосфона и глжщфона - лекарственных веществах и лекарственных Формах по разработанным методика«

Препарато серия

Найдено л в, n ~

По функциональным группам

s

A S

s. %

-По НД

По фосфору (унифзпшро- должно ванная кя сдика) быть.

----------------------- . %

а 3 а о 0 %

Димейосфоа

14,0462 99.47 0.2764 0.68 + 0.68 180592 69.48 0.2277 0.56 Т 0.56

Дкме&осфон 1,0 г для инъекций 030186 99.02 0.2634 0.64 + 0.64 140285 89.87 0.2254 0.55 Т 0.55

Раствор димефосфона 152 для инъекций Модельный

образец 102.24 0,9685 2.37 + 2.32 80488 15.15 90488 14.91

Гхшжфои

280285 99.87 0.2902 0.71 + 0.71 50385 100,02 0,2656 0.65 ¥ 0.65

Не менее

».17 0.3283 0,80 -5-0.81 99.0 9.63 0.1912 0.47 ТО.47

Не менее 99.0

от 14.25 до 15.75

Мазь глицифоповая 30% Модельный образец 98,25 0. 30889 30.16 50889 29,15

2.12 + 2.16

Не менее

99.71 0,4930 1.21 +1.: 1 99.0 100.09 0,3395 0,83 +0.83

от 28.0 до 32.0

карбонильную, метоксильную и фосфонатную функциональные группы; гднцифона-по реакциям обнаружения эпоксидных групп о использованием в качестве реагента раотвора кальция хлорида в присутствии фенолфталеина и фосфора по образованию ФВШ после минерализации глицифона.'

Важное меото оценке, качества препаратов занимают показатели, характеризующие их чистоту. Наряду о традиционными показателями -

"Хлориды" и "Сульфаты", ответственными sa качество ЛВ. являются и вещества-примеси.

Совместно о авторами препаратов было изучено качество ФОЛС по показателю "Посторонние пркыеси" о использованием различных физико-химических методов анализа в их комбинации.

Возможными примесями в димефоофоне могут быть монометиловый эфир 3-кетобутилфосфоновой кислоты (I )Хгфодукты синтеза -мезитилэ окись(П) и спирт метиловый- (Ш). Для определения примеси (I) рекомендован титриметрический метод - допускается не более 0.253 в препарате; для определения примесей (П. Ш) использован метод ГЯХ. Установлено, что указанные примеси содержатся в следовых количества! - 0.05 X и 0.02 % соответственно.

В глицифоне в качестве примеси может содержаться незначительное количество исходного продукта - глицидола. вводимого npv; синтезе ЛВ в избытке. При хранении препарата за счет гидролитически процессов может происходить распад ЛВ с образованием глицидола. С пс мошью метода ГЖХ разработана методика определения данной примеси в препара-з. Экспериментально на серийной продукции установлено, что содержание глицидола в глицифоне не превышает 0.5 %.

Поскольку димефосфон, глицифон и их-ЛФ являются новыми ЛС и НД на них разрабатывались впервые, необходимо было определить уровень требований, предъявляемых к их качеству, показатели, характеризующие их качество, и н^рмы допустимых отклонений по данным показателям.

На основании экспериментальных исследований образцов 5 полупро-иоводственных серий каадого из ЛВ и полученных фактических данных охарактеризованы свойства препаратов по показателям, приведенным в соответствующих разделах ГФ XI изд. ("Описание". "Подлинность". "Растворимость", "рН" и др.).

Аналогичный подход был и к лекарственным Формам исследуемых ЛВ.

Такта образом, проведенные исследования позволили определить показатели качества, разработать методики анализа» охарактеризовать и стандартизовать исследуемые новые фосфорорганкческиэ ЛС..

Разработанные нотодтс^ включены в проекты НД (стр. б).

АНАЛИЗ и СТАНМРТКЗШИЯ ГЕТЕРОЩМЖЕСЖ ЛЗО?-М КИ(Ж>:^АтЕРШИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕЛСТВ

В номенклатуре лекарственных препаратов значительное место (более 60 %) занимают ЛО. относящиеся к группе гетероциклических соединений. за счет которых, в основном, увеличивается ¡коло синтетических ЛО. Среди них преобладают азотсодержащие гетероциклические соединения. Поэтому в'насей работе большое внимание уделено представителям этого класса соединений.

Глаза 1. Гет$роцтитест& азотсодержащие лекарственные средства ■

Представленные в настоящей главе исследования посвящены разра-

л

ботке НА впервые вводимых' в медицину ЛС и совершенствованию ; )тодов контроля качества широко используемых ЛС. На новые ЛС до наших разработок отсутствовали НД. а НД на ряд ^вменяемых препаратов либо были несовершенны, т.к. включенные в них методики не позволяли объективно оценить качество ЛО на стадии ГК (бензокал. таблеткг фенобарбитала. раствор фентанила для инъекций и др.). либо не отвечали современным требованиям фармацевтического анализу(дибазол и его Л® и др.).

В этой связи, исходя из принципа общей проблемы государственной стандартизации, важно рассматривать данную проблему в динамике - систематическое повышени. уровня требований к качеству ЛС совершенствование метод;..? их анализа с учетом достижений науки и практи-

- 26 -

ки. а в целом - повышение /ровня НЛ на ЛО.

1.1. Разработка методик анализа и стандартизация новых лекарственных оредотв

Объекты исследования: коимедон и таблетки ксимедона 0.25 г: пленки о тинидазолом 0.01 г; пленки о цитизином 0.0015 г; пленки о анабазина гидрохлоридом 0.0015 г; пленки о цитизином и анабазина гидрохлоридоы по 0.00075 г.

Коыыедон по химичеокой структуре представляет собой -М-(е-гидрокоиэтшО-4.6-диметилдигщ1ропиримидон-2. '

СНз

-СНг-СНг-ОН

9 НзО N О

Разработке методов анализа предшествовало изучение характер ..с тик'ксимедона. которое проводилось на образцах 5 оерий препарата, полуенных в лаборатории ИОЕХ им. А.Е. Арбузова КЩ РАН и на опытном производстве ГНЩ1 "Кристалл" (г. Дзержинск).

Определен^ растворимость, температура плавления, чистота (тра дщионные показатели), изучены УФ спектры препарата.

Установлено, что УФ спектры ксимедона в воде, растворах 0.1 моль/л кислоты хлористоводородной и натрия гидроксида в облает от 250 до 350 нм характеризуются одной полосой поглощения с максим; мами при длинах волн: 300 нм ± 2 нм в воде и растворе 0.1 моль/л н рия гидроксида (6 0.470) и 308 нм ± 2 нм в растворе 0.1 моль/л к лоты хлористоводородной (0 - 0.670). т.е. наблюдается батохромное смещение максимума с одновременным гиперхромным эффектом рис. 1. На основе полученных данных и с учетом особенностей строения 1

- zt -

УЭ спектра реотвсроэ кошедона

Раогвсрителн: S. Ш.&. ■

2. раствор О Л тяь/я. натрш шрокоша. 8. раотвор ОЛ ыоль/л ккожота хлористоводородной. йонширацЕЯ - 10 ыкг/мл.

Feo. i

жщза газтвдсза разрабс аны методы контроля ксимедсна з ЛВ. Для уо-тадавденш юттаннооти рекомендовано использовать I1® опегетр 0.001 % раствора юогзгэдока в растворе О Л моль/л кислоты хлористоводородной и цветную реакцию о калия пермангаватом в щелочной ореде. Эта se характеристики приеияеш для уотановдени* подлинности кошедона и в табгетках.

• Дгга коянчеотвенного определения коимедона в ЛВ рекомендован титршгетричеогай ттод: ореда - кислота уксуоная ледяная, титрант - раотвор 0,1 моль/л кислоты хлорной, индикатор - криоталлический фиолетовый. Для количественного определения ко. jqдока, в таблетках разработана У® спектрофотометричеокая методика в предварительно выбранных оптимальных условиях: растворитель - раотвор 0.1 моль/л кислоты хлористоводородной, аналитическая длина волны - 308 нм. рабочая концентрация - 10 мкг/мл. Методика разработана на модельных и апро-

бнроэана на серийнш образцах таблеток производства ВЕС "Тастш-фаршгрэпараты". Результаты приведены в таба. 6.

Из данных таблица видно, что разработанные штодмкн поэзояяад получать объектнзшэ ы воспроизводи» рэзуататы.

Таблица б

Результаты количественного определения коимедоза в лекарственном веществе ы таблетках 0.25 г

Препарат, серия

ЫаИдено коимздона, п - 7

X.

Б

4-Х

с. %

По"Щ-

додано бак»

Коимедон 011201 021291

99.64

0,0448 0,0333

0,11 0,09

+ 0.11 т 0.09

Таблетки кшагедош 0.26 г Ыодельный

образец 99.52 0.2522

0.62 + 0.62

10292 20292

0,2417 0,2527

э шне® 99.0%

от 0.237 до 0.262 г/табл.

Изучено качество коныедона методой ТСХ по показателю "Псютороп-' «

нкэ прныеон". Возможной примесью.в коимедоне мсхкет быть полупродукт синтеза - 4.6-дныетилдтшротфимидон-2. Отделение коныедона от ука-занног примеси достигнуто только при использовании двухкратного хро-матографирования (И? коимедона 0,36, И" примеси 0.25). Для вшгачо-ния в НД был разработан и рекомендован более доступный н менее трудоемкий метод - титриметричеокий в среде Д1ДА, титрант - опиртовый раотвор калия гидрокоида. Содержание примеси, установленное обоими методами. практ"чеоки одинаково и составляло от 0.05 до 0.1 2 в различных сериях препарата. '■ •

Ксимедон был охарактеризован по всем показателям, предусмотре-ным ГФ XI изд. и соответствующим ОСТом на ЛВ. Составлен проект НД.

Пленки лекарственные. Во Всероссийском НИ испытательном институте медицинской техники (ВНИИИМТ) Ыинздравмедп-

- РЛ -

pesia Рссош кнегке годы проводятся нооледованет по разработка шеек? ш cohobo полимера бкорастворнмого. 3 ..зслэднш года созданы мента аэтшккотшового назначения трек наккенсваянй: о анабазина гшфоморидом 0,0015 р0 -с вдтмзкнем 0.0015 v о анабазина гшроио-ридом и питавшем по 0 „0075 г н пленки антибактериальные о тшгадаао-яом 0.Q1 г. применяете в стоматологии.

При разработке методов контроля качества и стандартизации плена? № основывались на яшичеокой структуре к 4..зико-:шынчеоких овойотзаз ЛВ„ учитывали незначительное ss содержанке я наличие полимера бкорастворкмого в пленках.

Дотеки» как кзвеотно, представляет собой оложную тршшкдичес-кугэ структуру содеркаяую два пшгерщдаовых и один пиридиновый циклы; анабазин в структуре овоей молекулы оояержкт пиридиновый и пипе-ргашновый циюш. Тннидазол является производным ишдазола и представляет собой 1-2-этилоульфанилэтил-2-метил-Б-нитрошшазол, который не огшеш в отечественных Н^ и зарубежных фармакопеях.

Есэ указанные вещества обладают способностью поглощать энергию. в У§ свете, поэтому была изучена возможность использования метода № спектрофотоыетрин для качественного и количественного ощ зделения ш в пленках. '

Спектры поглощения шг'чина. анабазина гидрохлорида и тинидазо-ла снимали в облаоти от 200 до 400 нн в различных буферных растворах о широким интервалом значений рН от 0.1 до 11.0.

Установлено, что У§ спектры штизина в растворах с рН от 2 до 7 имеют две полосы поглощения о максимумами npv. длинах волн 291 нм и 305 ям. в растворах о рН 7 и выше происходит незначительное увеличение интенсивности поглощения без заметного смещения максимумов поглощения: в растворах о рН 2 и ниже наблюдается гипоохромное смещение максимумов до 225 нм и 291 нм соответственно. УФ спектры ана-

базина гидрохлорида г раотворах о рН выше б характеризуются тремя полооаыи поглощения о маконмумаыи при длинах волн 253 вы. 258 ны ш 266 ш. в раотворах о рН 5 н ниже происходит сглаживание тонкой отруктуры опектра за счет протонировання атома азота пиридинового цикла и при рН 2 и ннхе У® спектр имеет уже одну полооу поглощения о максимумов при 258 ни и наблюдается гнперхромный эффект.

УФ опектры тинидазола изучали в сравнительное аспекте о метро-нидазолом - 1-(©-окоизтил)-2-ыетил-5-нитротназол и нктазолои - 2-ai тилашно-б-нитрожшдазол. которые имеют сходную химическую структу! и обладают подобным фармакологическим действием.

УФ спектры тинидазола и метронидазола в воде характеризуются одной полосой поглощения о максимумом при длине волны 317 ны. их спектры л буферных растворах такае аналогичны, только при рН 1.6 -препараты имеют полосы поглощения о разными максимумами - 317 ны у тинидазола и 277 ны у метронидазола. Спектры поглощения исследуемых веществ как в воде, так и в буферных растворах о рН 4 - 11 отличают ся по величинам абоорбцин (В IZ.Iom - для тинидазола равен 375, для метро'" чдазола - 544). Спектры поглощения нитазола во всех растворителях имеют две полосы поглощения о максимумами при 235 им и 345 нм при рН 1 - 7 и 255 hm и 408 hm при рН 0 - 11 (рио.2).

Сравнительный анализ УФ спектров и некоторых спектральных характеристик показал их специфичность и'возможность использования дл идентификации рчабазина гидрохлорида, цитизина. тинидазола и отличи последнего от метронидазола.

Основываясь на полученных данных, в качестве аналитических дли волн для количественного определения ЛВ в пленках выбраны: 258 ны (растворитель - раствор 0.1 моль/л кислоты хлористоводородной) - дл пленок с анабазина гидрохлоридом; 305 нм или 317 км (растворитель -вода) - для пленок с цитизином или с тинидазолом соответственно.

- 31 -

Щ)и выбранных ддшах волн были определены 11%Дсм» которые равны 412 - да штнзина, 5Ю0 - для аяаба ша шфохгорнда я 372 -для здшвазош.

Ш ошктры поглощения раотворов танидавола (1). метронндазола (2) н ннта8ола (3)

Раотворитель - буферный раотвор о рН 2.0 Концентрация - 10 мкг/мл.

Рно. 2

Предварительно было установлено. что полимер биораотворичый погжшет энергию в области от 225 нм до 235 нм н поэтому не мешает определении веществ в пленках.

Этот метод был нопольвован и для количественного определения ЛВ в двухкодаонентных пленках < анабазина гидрохлорндом и цитизином.

Изучение завиоимооти характера У® опектров анабазина гидрохлорида н штнзнна от рН раотворов и установленные константы ионизации (рКа! - 0,7 И рКе2 - 8.2 для ЦИТИЗИНа. рКа! - 3.5 Н рКв2 - 13 для анабазина гидрохлорида) показали, что оптимальным рН. при котором возможно количественное определение этих соединений при совместном присутствии, являетоя значение около 2. Поэтому в качестве растворителя попользован раотвор 0.01 моль/л киолоты хлористоводородной.

Методики разрабатывались на модельных образцах и апробированы

не Б сериях препаратов опытно-производственного изготовления. Результаты представлены в табл. б. Относительная ошибка отдельного определения не превышает £ 2.4

Таблица б

Результаты УФ опектрофотометричеокого количественного определения анабазина гидрохлорида, цитизина н тинидазол»» в пленках

препарат. Найдено ЛВ. п - 7 но ИД

оерия - должно быть.

X Б ¿х е. % г/ал.

Пленки о тинидазола 0.01 г Модельный

образец 100.12 0.8715 2.13 + 2.13

/

180688 0.0099 от 0.009

260688 0.0101 до 0.011

Пленки о анабазина гидрохлорвдом 0.0016 г Модельный

образец 100.17 0.Б813 1.42 ± 1.42

050784 0.00147 от 0.0013

080784 0.00144 до 0.0017

Пленки с шзтизинод 0.0016 г Модельный

образец 09.85 0.7018 1.72 + 1.72

070784 0.00147 ' от 0,0013

090884 -.0,00153 до 0,0017

Пленки с анабазина гидрохлоридом и цитизином по 0.00075 г Модельный образец •

анабазина 100.43 0.9891 2.42 + 2.41 цитизина 99.85 0.9090 2.23 Т 2.23 040685 0.00077 анабазина г/хл. ~ от 0.00064

0.00069 цитизина до 0.00086

050685 0,00076 анабазина г/хл. 0.00079 цитизина

Были проведены исследования по количественному определению ЛВ в единичных пленках 4-х наименований. Установлено, что содержание ЛВ колеблется в пределах от-7Хдо + 6Хи зависит от массы плен ки. что является закономерным, т.к. в основе технологии пленок лежит получение гомогенного раствора ЛВ и полимера биораотворимого и после высушивания формование из него пленок.

" 33 -

Жосяедована и подтверждена стабильность ЛВ в пленках.

■ Еа соноваиш проведенных исследован?... сформулированы требования к качеству новых Л0. разработаны методики анализа,, определены норш допуошшх отклонений по показателям, характеризующим кх качество. которые включены в Ш на коимэдон. таблетки моммэдона и в НН на пленкн 4-х наименований (отр. 3).

1.8. СовещвЕотвовзже аяазкэа и г чяшщизашя

.секаротвешш срэяотз и& о?ашт Государотвеннозо нонтром

Объектами исследования были шроко копользуекые з медицине препараты: бэивов&а. Фнсяеатал-Еатрнй, теблетки фенобарбитала и другие производные барбитуровой кислота ШВК), феитання. раствор феитанила для Енъекщй. дибазол н его лекарственные форьм. пирадзтем и др.

Шло установлено» что уровень требований н Цк, включенные в БД на лекарственные веществ* - фентанил. дибазол и их лекарственные

препараты ЯВЕ. производные бензодиазепина. недостаточно оовег-йешш и в ряде случаев не обеопечивают объективную оценку их качества. В 00 42-2613-87 на Тиопентал-натрия лиофилизированный ОЛ г к 1 г для инъекций (ТЕЛ) отсутствуют испытали по показателю "Посторонние принеси", а в 50 42-1059-83 на ©ентанил и £0 42-2417-9& на Бензонал включены МА. не позволяющие объективно оценить качество препаратов по данному показателю; в таблетированных ЛФ. содержащих производные бенводиазепина. фенобарбитал, дибазол отсутствуют разделы "Растворение". "Испытание однородности дозирования".

Методы количественного определения дибазола в л® различны и ^унифицированы: в 1 % растворе для инъекций - метод кислотно-основного титрования в среде невидного растворителя: в таблетированных ЛФ и 0.5 % растворе дль инъекций - метод УФ спектрофотометрии о использованием различных концентраций вещества и различных растворителей.

В наашя исследованиях ш ксподьвовалн соврешнЕШ» доступные, ннфорштнвша §к8шо-2шичвоки0 Ж. которда могут обеспечить еффек тавкый контроль качества Ш: фотометрюо в У® ы видимой областях оп< ктра„ ТОТ.' тркматряческнэ ттоды.' в отдельных случает - ВЖ„ Ш. масо-опеетроокопно в ш сочетании.

Пршцш подхода к изучение спектральных. зроштографичеекш и друг:-® характеристик ЛВ» отнооявшоя к различии классам соединенна был единым: изучение в сравнительном аспект® о келью установления специфичности спектров, избирательности яюшчеохнж реакций. щкшт< графического разделения вешотв. позвсшшшп идентифицировать ш ферэзшровать препарата внутри группы я ыспольвоваг» поаученшэ результаты для определения качества препаратов во показателям "Посторонние примеои" и "Количественное определение". Расоыатрквашзь во? ысешость унификации методик анализа препаратов.

Были сняты и охарактеризованы спектры поглощения 13 препаратов ПБК в воде,, опирте 96 %. буферных растворах с рН 0.1 - И.О. концеь рация- 10 ыкг/ш. Установлено, что исследуемые ЛВ поглощают энергн в буферных растворах о рН от 8.6 до И.О., что согласуется с данными литературы.

В буферных растворах при всех значениях рН энергию поглощают только бензонал. бенэобамил и ТНЛ. У® спектры бенэонала и бенэобами ла характеризуются одной полосой поглощения с одинаковыми значениям максимумов, что объясняется охожеотыо структур их молекул, которые только в положении С-б пиримидинового кольца имеют разные заместите ли: фенильный радикал - в молекуле бенэонала и изоамильный - в моле куле бензобамила. УФ спектры ТНЛ во всех исследуемых растворителях характеризуются двумя полосами поглощения, которые можно отнести за счет наличия цикла ароматического характера (1-я полоса) и атома се-

ра в паЕокэнш 0-2 яшршшшшового кольца (2-я колоса).

Уотайовхеио. что бзизоаед отличается от бенвсбашжа по величине отеозэнна еяжчеога® шотгоотей в макокырт и шнкщтйз вогшзення: да беизокаш ока равна - 2 зри всех значениях рН„ да бенЕСбамида - 3 при рН 11 го 4.6 при рН 0.1 - 4.

- Изучение У8 оЕь.л-роз дкбазояа щюволвйсоь з сравнений о неж&чн-кои й кеоендазоша, блнэгош ©ьу во химической структуре- В качества ¡растворителей использовали возу. отцЯ 63 с къ спирта 05 % о раствором ОЛ иоль/д катркя гндрокогага (50:1),, раствор ОЛ коль/л ккожоты хлористоводородной. 4

Ю спектр дибазола в указанных растворителях в области от 266 до 285 ш кше? тонкую структуру о вырешенный колебательна? характером с двуш поиосаки поглощения а мекокмумами при 270 ни н 280 нм„ в нейтральной и щелочной средах в области от 220 до 265 т наблюдается гретая иогсса о ?.-ачса;у>.:аг при длине волны' 244 т. которая наиболее интенсивно выразхена ■ пелочной среде (рко. 3). Установлено, что У© спектр дибазола значительно отличается от спектров других косле-дуемых и кок»? быть копать зозан для идентификации ы отличия

от екх.

Основываясь на наученных результатах. выбраны оптимальные условия и разработаны методики определения подлинности дибазола и бензо-иала- в Ш а Ш и количественного содержания фенобарбитала в таблетках. дибазола в одно- и многокомпонентных Ш. Для количественного определения фенобарбитала в таблетках выбраны: аналитическая длина волны - 240 нм. рабочей концентрация - 10 мкглл. растворитель - бо-ратный буферный раствор с рН 9,6 - 9.8. Для определения количественного содержания дибазола в однокомпонентных ЛФ (таблетки, раствор для инъекций) использованы: аналитическая длина волны - 244 нм. рабочая концентрация - 20 мкг/мл, растворитель - смесь спирта 96 X с

«

растворов ОД ыо®/а натрия гидрокотав (60:1) г в шдастешояеюшя'

Шо пооз.$ предварительного раздегэнш шшозетгоз и вышэшя жбагс

ла; раотаорит-ель - раотаор О Л исяь/а кножога тасркогоэдогодвоа.

козцещшш! - 10 от/ш, еналитетэокая дана вагш - 270 т.

■ № спектры 0.002% рествороз двбаагш в рааотшш рег^ворнтэаяд

1 - смесь спирта 96% о раотвороы 0.1 моль/г натрия

вдрокоида. 50:1: 2 - спирт 86%: 3 - вода: 4 - раствор 0.1 моль/л хлористоводородной кислого.

Рио. 3

Сравнительные данные результатов количественного определения дибазола и фенобарбитала в ЛФ по разработанным методикам и методикам Щ, приведенные в табл. 7. доотоверны и сопоставимы. Однако, раз-

работашше методики имеет? ряд преимуществ: например, пра определении фенобарбитала ксклтено нспозьБованиэ злорофорт, определенна прово-

?аблнца 7

' Сравнительные данные результатов определения количественного содержания дибазола и фенобарбитала в Л& по разработанным штодикам и штодикам НЗ

найдено л в.

Препарат, -

серии По разработанной ызтодккэ

п

S

й &

5„ %

По 1йэтодккэ нд Ж S д 2 '

-ПсГШГ

- должно

быть. — г/табд. s. X г/ил

Таблетки дибазола 0,02 г

ВД61ЬН&Я----

оыеоь 100,68 0,87 2,12 12,11

170387 0.0208 150487 0.0209

100,57 1.21 2.97 +2.95

0,0210 0,0212

О? 0,018 до 0.022

Таблетки дибазола 0,004 г

ЩШьШш

смесь 100,67 0.89 2,19

020588 0.00395 030588 0.00410

+2.18 100.63 1.31 3.21 +3.19

0,00403 0.00412

от 0.0036 до 0.0044

Раствор дибазола 1% для инъекций

НбШЙаГ-^--

смесь 100.63 43,85 2.08 ¿2.07

720387 0,00973 820387 0,00987

таблетки фенобарбитала 0,005 г для модельная

смесь 99,30 0.20 0.49 +0.49

J.25 1.70 4.17 +4.20

0.00968 0.00981

от 0.0090 до 0,0110

детей

101.10 0.26 0.62 +0.62

100990 0,00486 130990 0.00487

Таблетки фенобарбитала 0,05 г ИоДёйнйя--

смесь 99.40 0,25 0.62 +0.62

121089 0,0485 171189 0.0489

Габлетки фенобарбитала 0.1 г модельная , . < < , ■

змесь 99.90 0,33 0.81 +0,81

170689 0.1015 190689 0.1022

0.00482 0.00484

от 0.0045 ДО О.0055

99.50 0.37 0.90 +0.91

0.0475 0.0481

от 0.045 до 0,055

99 50 0.37 0.90 . +0.91

0.1012 0.1044

от 0.095 до 0,105

/

ДИТСЯ О ОДНШ2 POO вжют© двук ИО fflL ПрКГОТОВЯеВНЫМ Т0ОТЭ 083 ЯрШЭ-нешш хлорсфориа; легко воспроизводима ы требуют мешьшх ватрат вро-ызнв. Методика пркешйиы от оценки качества тэдблетарозаншш ©ори нобарбнтака ш дкбазога по показателям "Нсштанн® однородности дозирования" и "Растворение"„ •

На стаюз ГК было установлено, те© раствор фэнтанш® 0,005 % для шъекций к® ©твзчм требованиям Щ во вешанному оойеркаакэ Фз* таякла и лниоиной киолоти (компонент Ж». Вто шгда быть обусловлен« либо действительно плота» качеством т^нарата, жбо несозэрвзЕством НЕ. В связи с зтш баха изучена возашассть объективной окэнка качества Ш> по методике ЕЕ. ЗюсперьшгаальЕО установлено, что содэряа,-ние фентанила в растворе как в иомен® ©го щ>нготовлэния, ®ак и вссл< стершжзащи вашшно и н® юшмоя в вдющзссе Ераненш, г.®. sasK-йенное содержанке ЛВ обусловлено несовершенством методики Щ: при рН б буферного раствора не обеспечиваем еойнсф образованна и экстракция конного ессоцката США) фентания-метнлозай ораюзэвый,, •

Установлено, что в интервале значений рН водкой фаза о® 1,6 же Ч фентанил образует ИА. экстрагируемые хлороформом, максимальные величины оптических плотностей которых наблюдаются нрн рН окоп 2, © увеличением рН интенсивность поглощения уменьшается. Следовательно, оптимальной является область значений рИ около Z как прн использова нии буферного раствора» так и 2 Z раствора лимонной кислоты. Проведенные исследования позволили разработать объективную методику опре деления фентанила в ЛФ. Результаты приведены в-табл. 8,-

Снятн Ш спектры фентанила в различных растворителях. Спектр его характеризуется двумя полосами поглощения о максимумами при 251 км и 257 нм. рН среды практически не влияет на характер ппектра Интенсивность поглощения незначительна (Е 1%,1см около 13). что обусловлено спуктурой молекулы фентанила. УФ спектр 0.05 % раствора

фенташла в 0.04 X раотворэ лкмояяоа кислота шшэ? Сыть использован дяя-нодтзергявннз подлинности ©ентаяила в ЛЗ. а з 2® - жь при применении геозэт О ТОЛЩИНОЙ олозз 50 им.

ТабЖЦй 8

Результаты количественного определения фентанма в 0,005 % растворе для инъекций по разработанной ьдетодккэ п ыетодикэ ВД

Найдено фэнташиа, п - ? Йо ЕШ

Серия -должю

По разработанной методика J По ыетодикэ НЕ быть.

---------------------------------------------------- иг/т

X S .а Ж 5, Z X S д 2 50Х

Модельная

сьзеоь 100,03 0,45 1,09 ¿1.09 80,72 1,34 3.28 ¿4.06

1Э0588 0,0503 0.0412 ОТ 0.045

140688 0,0465 0.0407 ДО 0.055

Нами совместно с учекшн Чехсслозакян (по плану научного сотрудничества) проводилось изучение УФ опектроз ЛВ. относяютсз к различный классам соединений. Полученные спектральные характеристики информативны н могут быть использованы для выбора условий при разработке конкретных методик анализа. Материалы исследований представлены в публ. 42-49.

В поисках чувствительных, специфичных и менее трудоемких методов количественного определения азотсодержащих гетероциклических ЛО нами совместно с В.П. Хейдоровым разработан и теоретически обоснова метод, базирующийся на индофеноловой реакции, приемлемый для производных пурина, пиримидина, пиразолона и др. Разработана конкретная "методика качественного и количественного определения пирацетамй в ЛФ (взамен метода Кьельдаля). основанная на последовательной обработке пирацетама натрия гипохлоритом и феноле« о последующим фоТойвтриро-ванием полученного раствора при длине волны 630 нм; новизна: п'одтвер-ждена авторским свидетельством 1735746 от 22.01.92.

Одним из важных показателей, характеризующих качество Л6'. является определение чистоты. В НД на бензонал вклочейы испытания на

предельное содержание примесей днбеизонльного производного (ЯП) и ©знобарбнтала в*етодом ТСХ (детектирование в № свет® при дшнэ вое-вы 254 нм). Однако. определить налгее или отсутствие этот пршеоеЁ по НД не представлялось возмозшш, 5?. кг. пршесь Ш шсщ>овеяао& не хроыатограшгз яешой полосой фронта растворителей. иршэоъ фенобарС тала не проявлялась в.внду низкой чувствительности обвдщ»нш последнего в № свете.

Чистота ©ентанила но ВД ошнквагаоь но предельно»*? содержанка в нем полупродукта сштеэа - 1-(2-®зех этаи-А-фенишшопшюразшна (1-2-Ш-4-§АЩ о определяемому о иомоаьп цветной реакции» которая недостаточно чувствительна и ивло информативна.

В Щ на ШЕ. как указывалось вьш. отсутствует ыспшгашш ш предельное содержание примесей. В варубекнш ^аришопен'- Врштшшг (1У93) п США (1996) включен раздел 'Посторонние примесн00 ш Еоршзро-вано их содержание (0,5 % ш 2 % соответотвешо).

Изучение качества исследуемых препаратов проводили о еополь-' зованкем тех.. ВЗЗК0 хрошто-шсс-оиектромэтрвш в штекс®.

Щри применении ТСХ «опользоважш методический подход,, основанный на выборе оптимальных условий путем варьирования факторов влияющих на разделение н обнаружение вевеотв: сорбенты, подвжные й>азы (Ш). способы детектирования веществ на хроматограммак и др.

Бензовал н ТНЛ изучали в сравнении с другими П-ть» производны ми ПБК (гексенал, барбитал. бензобамил и др.). фентаниа - о близкими по химической структуре ЛВ - пиритрамидом. галоперидолом. трифлу перидолом, л также в сравнении о возможными примесными веществами.

Использовали: ГО кислого, нейтрально^ и щелочного характера, известные из литературы и выбранные нами: сорбенты - Силуфол. Силу фол УФ 254 (Чехословакия), Алюфол (Мерк). Силикагель УФ 254 (Мерк). Обнаружение г ществ на хроматограммах проводили различными реагента

-Alúa з зависимости от исследуемых веществ я в УФ свете.

Хроматографирование препаратов ГШ проводят а 12 ГО различного характера н состава. Разделение исследуемых ПБК. а том числе близких по химической структуре бензояала н бевзсбамнла. набладала а ¡зэлоч-шх ш нейтральных ГО. Чувствительность обнаружения вегваотв повышалась после предварительного выдерживания хроыатограмм в камере, насыщенной парами 25 % раствора аммиака.

Наилучшее разделение достигнуто в ГО: хлороформ - ацетон - 25 X раствор ешиака. 12:24:1: хлороформ - спирт 96 % - 26 % раствор аммиака, 80:15:5: хлороформ - ацетон, 8:2.

Ба хрсштограшш бенгонала в щелочных ГО, а Ш в шл очных и нейтральных I® обнаруживались дополнительные пятна.-поэтому было проведено более углубленное исследование чистоты этих ЛВ. Выбраны условия, обеспечившие объективную оценку качества бензонала по данному показателю: сорбент - Снлуфол У® 254, ГО - хлорофори. ацетон - 9:1. в которой не наблюдается темная полоса, ыаскнрутагя примесь ДП: выдерживание хроштограмш э камере, насыщенной парами 25 % раствора аммиака, с последующи детектированием в У® свете при 254 ни. Rf: бензонала - 0.55. фенобарбитала - 0.25, ДП - 0.85. Пред-

я

лсаюнный способ детектирования позволил повысить чувствительность обнаружения фенобарбитала более чем в 7 раз, что позволило снизить ь- 2 раза норму содержания примеси фенобарбитала в бензонале.

Исследование чистоты ТНЛ проводили на пластинках Силикагель УФ 254 в ПФ: толуол - ыетанол. 9:1: хлороформ-спирт 96 % - 25 X раствор аммиака. 80:10:1: хлороформ - спирт 96 Z, 9:1: бензол - спирт 96 X. 8:2: хлороформ - н-бутанол. 8:2 и хлороформ - ыетанол. 8:2.

Во всех ГО на хроматограммах, кроме ооновного пятна, наблюдалось дополнительное пятно неидентифивдрованной примеси и олйо слабо выраженное пятно на линии старта. С помощью COBO, за который прини-

мага ЛВ - тиопентад-ватрий. наносимое в определенных количествах, установлено, что содержание примеси, не регламентируемой НД. ооо-тавило около 1 X.

При изучений хроштографического поведения фентанила (метод ТСХ) установлено, что в различных ДО на хреезатограшах фентанила обнаруживалось по одному дополнительному пятну. При проведении углубленных исследований были выбраны оптикальнш условия разделения фентанила н примеси: сорбент - Силуфол 20. Ш - этнладатат. хлороформ. н-пропанол. 2 % раствор аммиака - 25:25:10:2.Б„ детектирование - модифицированный реактив Ярагендорфа.

На хроыатограммах серийных образцов фентанила было обнаружено по одному пятну прннеон. не являадэйся полупродуктом синтеза (1-2-' ФЭ-4-ФАП)■ определение которой предусмотрено НИ. Величины !?? фзнта шла. полупродукта его синтеза и неидентифицированной принеси были около 0.55; 0.45; 0.35 соответственно. Чувствительнеета обнаруяени фентанила в примеси 1-2-Ш-4-ФАП на хрештограмме ооставнла около 0.2 мкг и 0.6 мкг соответственно.

Установлено, что в образцах фентанила различных серий содержа

$

лось от 3 до б % примеси, определе яе которой не предусмотрено НН. не содержалась примесь, регламентируемая НН. При изучении отабкяьн ти раствора фентанила 0.005 % для инъекций было установлено, что п парат одержал то же количество указанной примеси, что и фентанил. из котстого он был изготовлен, т.е. примеоь в Ж обусловлена ее оо дерзканием в ЛВ. В процессе производства н хранения инъекционной фо мы фентанила содержание примеси не увеличивалось.

Определение неидентифигфованных примесей в ТНЛ и фентаниле. установление структуры и количественного их содержания провопили с помощью методов ВЗЖХ и хромато-масс-спектрометрии (ХЫС) на базе

Инотитута эволюционной морфология м эволюция яивотных РАН.

Анализ методом ВЭЕХ выполняли на хроиатографической састеме фирмы "Ollsen" о использованием колонки из нераавешэй стали. неподвижной фазы - Sphorisorb ODS. Iß - метиловый спирт - 0.05 Ы фоофагао -ашначный буфер о pH 4.0 (70:30). детектирование - в УФ о зет©. УФ опектры получены на приборе SP-800.

О целью увеличения хроматографнчэскоЗ летучести пра Еопользовар-юн гах ТНЛ был переведен в Н-форму. На рисунке 4 представлена хроыа-гограима ТЕЛ. содеряапая два компонента - основное вевество (пик 2) з колнчеотве 99.4 Z н примесь (пик 1) - 0.6 Z. Количестве иная оценка проведена путем нормирования интегральных площадей хрсыатографи-юских пиков, записанных по полному ионному току (El).

Хроиатограыиа компонентного состава Н-формы тнопентала

1. Примесь: 2. Тнопентал Н-форыа. По оси абсцисс - время удерживания в мий; по оси ординат - X (по El).

Рио. 4

Методом ВЭП подтверждено, что изучаемый препарат содержит два, ¡оппонента: 1 - о временем выхода 4.13 мин (0.5 2) и 2 - о временем ыхода 6.8 мин (99.6 г).

Определение структуры примеси (1).' содержащейся в ТНЛ. как в альнейшеы и в фентаниле. было' осуществлено по масс-спектрам, полу-енным на максимумах хромйто?рафйческих пиков. Корректность струк-урного отнесения базируется йа изучении хода диосоциативной иони-

ваша ШО сановного вещества s вьшланш корреляций тиш отрук-

Ш + Ю-8" о ышоовш шодоод ira/zî 243. ipso. 6aî„ сшщаый m ©ономши

юоъ

а

щ

ш

m

юо

б

/SO 20Q

>т

2SO

4! G?

л11И Ц

,,50 ЮО

S50 • 200

2SO WO

. & - ко&гюненг 2„ шшоаеот î.

По оон абоциоо - m/s. но оси ординат - Штерне. б

химической ионизации в прибор© типа "ионная яовушкаи фрашэнтир^.в элиминированием чаотщ СбНю к CgHii и образованием ионоз % и fig о m/s 172 и 173 соответственно.

Нон о отщеплением чаотиц СБ® образует 6г о ta/s 167 Ссхеш приведена m рис. 6). Указанные ионы OMD"®"» достаточно четкс фиксируют структурные элементу компонента 2.

Изучалась в фрагментация тиопентала в На-форме о Ддя этого исследовался масс-спектр,, полученный в условиях бомбардировка iíoss-. кул бьютрьаш атомами (ЕВА) ксенона. Установлено, что перевод из фо] ш Na-оода в Н-форму ве сопровождается образованием дополнительных

»ДЙНвВНЭ.

' Огэка' ©рагмевтают гнопентала Ш-Фор^а)

щ.т

Ш. Ь

В цасо-спектрэ ЗУ прагеопсго компонента 1 (рпо. 53) прпсутотву-энтенснвныэ пшш о 172 и 157. соответствуйте позам <51 з гш оо-опеотра основного компонента, ото указывай? на палнчпэ сходных ру1стурны2 элементов в ыояэкуяах пр:о.':-си я основного вещества.

По !с.'евцзйся • схеые фрагсэнташш н ва соновеяиз данных 1ектра прннеон (1) соответствует отруктура натр;:евой соли 5-этил-эбитуровой кислоты.

Аналогнчншн способами было проведено изучение чистоты фзнтани-, Методом ЖС (комплекс типа "ношгая ловупка") установлено, что [ерзание соновного весества (пек 2. рис. 7) составляет 95,9. %. а п?есей - 1.8 % (коыпонент 1) н 1.3 % (компонент 3). Оценка била »ведена, как и в олучае тнопентал-натрия. по 21.

Методом ВЭЗХ было установлено, что негодный препарат содержит I компонента: 1 - 2.3 X, 2 - 96.0 2. 3 - 1.7 %. что согласуется о (парный содержанием примесей, полученным методом ТСХ. .

Структурная интерпретация примесей (компоненты 1 и 3) проводи-ь на основании хода ли фентанила (компонент 2) на выявлении кор-

реляционной гвзттюорв швяр струкзурншп фратэнтащ ввутаешг xei^£ s та иаоо-опещшЕ.

Хрсмагогршш компонентного ооояаэа ®эот?ашлег(шгс® " %

ЮО

ТОТ

«7--ZT 6-Ot 6>4l в-'Zt Ю-'Ш ¡1*4!

Ш оон ®5оцшо - врзия згергшвшш,, ша; по сом одангя - % (no Si}.

В условиях W в рируегоя пек твеиугаравго ютоя ооколсгаш юны: о as/s мент; о го/г 202 -О m/s 189 -'í&zV оопровоадаотнйой штрацкей

иошовеета S Cpm» t © к/г 5SS ©.©.м., ш ЕЗД^с обравуюещй мюшээщй

при отрыв® чаотшш водорода ~ квот®

TÎ,33£

■N-00C7H5

pU

m-

tp/.&fS

сня

Ph

щ^.гог

рК

Фг,!8Э

Ф3, f4S

- 47 -

Ыасс-спектры Ш компонентов 2 (а), 1 (б) н 3 (в) фентанша

227 <07

О ВЯЗЕ „ И С m/Z 146 - [§3]*. ВОЗНИКШЕЙ ПО типу (рис. 8).

Осколочнкз ноны - бд достаточно четко фиксирует. воэ состав шэ часта молэ^льг ксшонента 2, поэтому всшшныз изменения в кг структуре (компоненты 1 и 3) видны в кг ьгасс-опектраа (рис. 9 б.в) В касо-спектрая ксшонентов i (рис. 9 б) н 3 (рис. 9 в) вшнн интенсива® пика о ta/z 189 и n/s 146 основного веаэства. Эго указк ваат на наличке o5she структурам: зле^итов у молзкуа 3-е кослзокэп тоз препарата.

Установлено, что спектр компонента 1 оодер&нт тивнонвшэ ш® о ы/z 231 ы ¡¡а/г 188, а спектр кошозента 3 - я/г 250 m га/г 216 сос ветственно, т.е. в спектре коьшозеита i значение и/г этап пшсоз ш 14 a.ô.M. кеньт. а в случай компонента 3 значение'вУг ш 14 eue.t ' болъсз. чей значение Wz конов ßa н (рис. 8). ' -

Ks приведенный данных следует, что принеси в препарат® представляют собой гомологи фзвтаннла. первая содержит на одну группу неньш-з, а вторая - больЕЭ, чт основное вещество.

Согласно схеме фрагментация это разли ¿s ысшзг быть реагкзоз*

только в алкильных заместителях при карбонильных группах молекул.

6

Таким образок компоненту i соответствует структура 1-/2-фонклэтм> 4-/ы.н-ацетилфенилашшо/тшерщшна. а'шлпоаоату 3 - структура 1-< ®енилэтил/-4-/Н.К-бутгфил1&1ЭНИлашшо/пш1ершщна.

Одновременно, на основании данных масс-спектров примесных ш понентов иокяшено наличке примеси 1-/2-фенилэтил/-4-фениламинопи] ридина. определение которой регламентировано ЕШ. •

На основании полученных результатов можно сделать вывод о ко; понентном составе ©ентарила: основное вещество в количестве - 96 : две примеси - 1-/2-фенилэтил/-4-/Н.Н-ацетилфениламино/пиперипин е 1-/2-фенилэтил/-4-/Н.Н-бутирилфениламино/пиперидин - 2.3 Z и 1.7 : соответственно.

Полученные данные позволили предположить, что примесь в фента-ниле' обусловлена наличием соответствуших примесей в адалируюцем агенте (пропионовом ангидриде), о чем было сообщено предприятий-изготовители ПО "Латвбиофары". которым с учетом наших исследований была усовершенствована технология фентаннла и внесена в регламент дополнительная операция по очистке ашшгрующего агента, что позволило з настоящее время улучшть качество готового продукта - содержание примесей не привыпает 2 X (вместо З-б %).

Исследования качества тиопентал-натрия н фентанила на содержите примесей родственных веществ рассмотрены в публикациях 40. 41.

Глава 2. Гетероциклические кислородсодершзю лекарственное средства

К гетероциклическим кислородсодержащим соединениям относятся производные 5-нитрофурана. которые составляют группу ЛС. пирскс применяемых в медицине: фурацилин. фуразолидон. фурадонин и фурагин (последний не описан в зарубежных фарыакопеях).

По химической структуре ЛВ характеризуются наличием нитрогруп-ты в положении С-5 и различных заместителей в' положении С-2 фурано-зого кольца. В зависимости от радикала во втором положении ЛВ имеют различия в спектре фармакологического действия.

Сравнительная оценка уровня требований и методик анализа, вклю-1енных в отечественные НЛ и зарубежные фармакопеи, показала. ч!о оте-1е<;твенные НД на ЛС недостаточно совершенны. Например, в НД на фура-шин не включено испытание на отсутствие или предельное содержание зозможных специфических примесей: 5-нитрофурфурола (исходный продукт ;интеза) и 5-нитро-2-фурфурилиденазина (побочный продукт синтеза).

Количественное определение фурацилина проводится косвенным ио-гометрическим методом, основанным на окислении семикарбазонной группа иодом в щелочной среде при нагревании препарата. В зарубежных фар-

«акопэяг количественное определение проводится У® спектрофотометры ческнм кетодш со стандартным образцов.

Наложенное выше явилось основанием для проведения нсследовани по совераевствованш) методов анализа н стандартизации препаратов: фурацшшна и его лекарственных форм, (^ужвоявдона и государственно стандартного образца (ТОО) фуразолидова.

г. 1. Ушфащровашый У& саетрофотоштртестй метод качественного и количественного определять фурацташа в яекарствечЕои веществе и лекарственных формах

У

У5> спектры фурадавша изучали в сравнительном аспекте со спек рада фурадошша, фуразолидова и фуратина. а тага® Б-нктрофурфурода (5-Ю). Спектры снимали в области от 250 до 400 ни в спирте 95 1„_. воде, растворах 0,001 иоль/л натрия гвдроксида ш кислоты хлористов дородной, дшзтЕлформамиде (Д!Ш) и водном растворе ДОА. Останови свой выбор на водной растворе даА (концентрация - 5 икт/ш).'

УФ спектры поглощения фурацилша, фурадонина, фуразолндона и фурагкна характеризовалась двумя полосами поглощения с максимумами при длинах волн: 2Шнм + 2нмн 375 нм12нм, 266 нм + 2 г ' и 367 нм ± 2 нм, 260 нм ± 2 нм и 366 ем + 2 нм, 293 нм ± 2 нм и 393 + 2 ни - соответственно (рис. 10).

Вторая интенсивная полоса поглощения в УФ спектрах при длинах волн 366 - 393 нм является специфичной для исследуемых препаратов обусловлена наличием различных электронодонорных групп в положение нитрофураг-вого ядра.

Для количественного определения фурр'щлина в ЛВ использован метод УФ спектрофотометрии. В связи с этим возникла необходаг эсть создания стандартного образца фурацилина, отвечающего требованиям, предъявляем- I к качеству Государственных стандартных образцов.

УЗ опектры поглощения растворов Суращдана (1) фуразолидона (2). йфагина (3). фурадонина (4)

А

§-шщю£^рфурода (б)

0,6

0,0

0.4

0,2

-2?5-ЗЙО-325-350 —ЗЯГй.нм

Растворитель - водный раствор ДЗА Концентрация - 5 ют/ма.

Ряс. 10

ПО "Латвбнсфару" путеы перекристаллизации нз спирта Об % полу-I химически чистый фурашшн, который и был принят за ГСО. Нгчены >ико-химические свойства ГСО в сЗъе^э. необходимой для разработки •однк анализа, определения требований и показателей, характеризуем его качеотво. Для установления подлинности использовали УФ и спектроскопия.

Спектр ГСО фурадилина в области от 250 до 400 нм имеет две ярко аженные полосы поглощения о максимумами при 260 нм + 2 нм н 375ны нм и минимумом поглощения при Э06 нм + 2 нм. Полоса поглощения о симумом около 260 нм обусловлена п - я сопряжением азометиновой ппы с ©фановым циклом. Наиболее специфичной для спектра фураци-а является полоса о максимумом - 375 нм. обусловленная сопряжени-земикарбазонной группы о б-нитрофуриловым оотаткоы.

ИК спектр фурацилина в таблетках бромида калия характеризуется хами поглощения при 971, 1020, 1205, 1250. 1587 И 1724 СМ-1.

Количественное определение ГСО фурашшща рекомендовано проводить по В ix.iou. значение которого составляет 805 при длине волны 375 EU li 202 - прк 303 ЕМ.

Содержание щшэон б-ннтроЕурана (б-ШУ регламентировано не Солее ОД

Качество ГСО фуращшша бшю оценено ш по друпш общепринятым для ГСО показателям - ""Хлориды". "Сульфаты" к др.

Основываясь на результатах исследований бшш выбраны оптимальна условия У§ спектрофотоиетрыческог'" :к>лкчественного определения фурашшша в Ж: аналитическая длина водны - 375 км, растворитель -водный раотвор ШМ, рабочая концентрация - б ют/мл.

Результаты количественного определения фурашшша Уб опектрофо тоиетрическш методог^ н по методике Ш пр!шедены в теб£. 0, из коте рых видно, что разработанный метод имеет преимущества ко восщюизвс диыооти результатов, кроме того, селективен ш мэнее трудоемок.

Таблица 9

Сравнительные данные результатов количественного определения фурашшша в лекарственном веществе УФ спектрофотометрическш методом м по. методике НЯ

"ТЗёрия найдено фурацилина, п « 7

препарата- По И

По разработанной методике По методике Щ долга

-------------------------------------------------- «¡иТ]

X S дх е. % X S л х к, Z Z 810785 99,04 0.1378 0,33 +0.33 98.68 0,6251 1.53 +1.55

98.(

820785 99.93 0,2124 0.52 +0.52 98.74 0.6779 1.66 +1.68 102

Разработанная УФ спектрофотометрическая методика (в предварительно выгнанных условиях) использована и для количественного опре деления фурацилина в ЛФ: "ТаС зтки фурацилина 0.1 г". "Таблетки фу рацилина 0.02 г для наружного употребления", "Фуропласт о шгхлорв нилом". Методики и результаты определения приведены в публ. 22,

Г^длшг ють фурацилина в ЛВ и ЛФ может быть установлена по УФ

зектру раствора фурацилина. приготовленного для количественного тределения.

2.2. Оценка качества фурацилина по показателю "Посторонние примеси"

Возможными примеоями в фурацилине. иоходя из технология его лучения, могут быть: негодный продукт синтеза - 5-В25 (I) н побоч-й продукт - б-нитро-2-фурфурнлиденазин (II). для определения кото-х использован метод ТСХ. Предварительно были выбраны оптимальные ловия: сорбент - Силуфол. ПФ - этнлацетат. хлороформ - 3:7. реах-в для обнаружения - 0.4 X раствор фенялтидразина гидрохлорида.

На модельных смесях, содержащих фурашшш и возможные искомые иыесн. экспериментально установлены величины И":I - около 0.45 и ■ 0.38: при этой фурацшш остается на старте. Определена чувст-гельность обнаружения примесей, которая составила 0.04 ыкг и )5 ыкг соответственно. При хроматографировании в промышленных се-[X фурашиина обнаружена примесь I в количестве, не превышающем IX. и не обнаружена примесь II. Зарубежные фармакопеи допускают [ержание не более 0.5 X (I) и 0.2 X (П) примесей.

Установлено, что Фурашшш отечественного производства по пока-елю "Посторонние примеси" и другим показателям вьиёржкЬает требо-ия зарубежных фармакопей.

2.3. Стандартизация фуразоМшона и ГСО фуразолядона по показателю "Посторонние принеси" метолом ТСХ »

Определение посторонних примесей в фуразолидоне по методике 300 ГФ X изд. основано на реакции взаимодействия с разведенной *ой кислотой при кипячении, которая, как нами установлено, не поз-?ет обнаружить в препарате специфические примеси: исходный про-

- 54 г

дукт - 5-нктрофурфуролдиацетат (б-Ш) и полупродукт оинтэва - б-Ю.

Испытание на примесь б-Н$Д катодом ТС2 вклвчено в Врнтавокую фармакопею г. В условиях, приведенных в фармакопее, прохрома-тографированы серийные образин фуразолидона, в качестве свидетелей наносили по 1 икг б-Ш ш 5-ЩД. На хроматограыш оба свидетеля имели одинаковое значение Rf 0„32.

Изучена возможность нопольвованкя пластинок Casy©aa для определения специфических пришоей в ЛВ. Показано, что в этой олуше з качество ССВС может применяться только 6-4S. т.к. Б-ВДй на хроматограф ме практически не проявляется н при нанесении ©го в болышх количест вах. В то же время б-Ш не йог быть" рекомендован в качестве СОЗО. поскольку имеет ограниченный орок хранения н к© выпуотазтоя проапа-ленностью.

е

В результате исследований выбраны оптимальные условия определения посторонних примесей в фураволидоЕв,, позволившие попользовать р качестве СОВО б-Ш: сорбент - пластинки для ТСХ ТУ 16/16 SCGP 7-88, Ш - толуол, иетаног --09:1,- раотворнтель - адотошщш да хроматографии. реагент обнаружений - 0.4 % раствор фенилгшразша гндрохло

о

рида. На хроматограмыу наносили 60 ; т препарата и О.б ыкг Б-*Щ. Основное вещество остается практически на линии старта. величины Rf 5-1Ш - 0.67. б-Ш - 0.35 . Чувствительность обнаружения б-Ш® -0.05 ик . 5-Ш - 0.03 мкг.

В i оцессе исследований установлено, что фураэолидон в раствор органических растворителей на свету разлагается., при этом на хрша-тограшах могут обнаруживаться дополнительные пятна. В связи о этик рекомендовано проводить испытание в защищенном от света месте.

Исходя из чувствительности обнаружения 5-ШД и результатов определения специфических примесей в образцах 5 серий фуразолидона и серий reo фуразолидона, установлены допустимые нормы содержания npi

«ей: не более 1.0 X в ЛВ и не более 0Í8 X в ГСО фуразолидона.

На основании проведенных исследований разработаны ш предложены ЕФективные методики контроля качества: унифицированная УФ спектро-этометрическая методика»количественного определения фурацилина в ЛВ

1 сравнению о впервые созданным ГСО фурацилина и в ЛЗ - по сравнено о фурацилином: методики ТСЯ для определения чистоты Фурашшша. X) фурашшша. фуразолидона и ГСО фуразолидона. Определены норуы со-¡ржания примесей в ЛВ и ГСО. Нетодкки включены в проекты НД (стр.б).

ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АМШИЕШ СОЕДИНЕНИЯ

Арсенал ЛО групп четвертичных и бисчетвертичных аммониевых шинений (ЧАО) значительно меньше по сравнения с ЛС. содержащими >тероцнклические соединения. Однако, было бы неправильно полагать, го методики НД на эти ЛС (особенно раздел "Количественное определив") не нуждаются в совераенствовашш. Например. ГК препарата

*

'ранулы прозернна для детей" не был своевременно осуществлен по >ичине несовершенства НД. Методики количественного определения (йствующих веществ в растворах для инъекций: хинотилина 0.05 X и

2 X. бенэогекоония 2.5 Z. основанные на титровании в среде не->дных растворителей и методе Кьельдаля соответственно, в пасте 'ония и др. такясе несовершенны.

. Глава 1. Совершенствование методов анализа лекарственных средств производных четвертичных аммониевых соединений

Принцип методического подхода к разработке эффективных методик шчественного определения препаратов ЧАС такой же. как и для ранее юсмотренных ЛС. относящихся к другим классам соединений: обоснова-ie выбора метода и определение оптимальных условий анализа, обеспе-

- БС:-

чивашкх получение достоверных,, воспроизводимых н информативных результатов. .

Основываясь на химической структуре и фнвико-хшичеоких сзойот вах лекарственных вещэотв ЧАС. учитывая сведения периоднчеокой лит« ратуры. данныэ отечественных НД и зарубежных фармакопей, а такюэ п< лученныз наш предваривльньй экспериментальные данные, выбраны рш личные фи8ико-химичеокие ьеетоды оцэкки их количественного содершш Для количественного определения г Ш: хинотаиша. прозернва к фуброыегана нспользовалн методы У§ сп' ктрофотоштрш и экстракционной фотометрии, анатруксония и бензогексония - метод экотракцконно* фотометрии, зтония - титриметрические методы.

При применении экотракщонно-фотоиетрнчеокого метода в качеот! реагентов использовали сульфофтажеиновш красители: броотшожовый... сшШй (ВТС)„ тимоловый синий (ТС)„ бромфеноловый синий (В®0). Органической фазой служил хлороформ, водной - буферные растворы.

Разработке конкретных методик прошествовало изучение асоода-атов: анатруксоний (I), бензогексошШ Ш)» хивотшвш (Ш). прозз-рин (IV). этоний (V) - ВТС; фубромегав (VI) - ТС. Методами кзоко-лярных серий и молярных отношений ь -тановлено. что соединен1:" П. Г и V взаимодействуют о указанными реагентами в соотношении 1:2» соединения I и П - в соотношений 1:3. Рассчитаны кажущиеся константы нестой лги, удельные и молярные коэффициенты поглощения.

й£- чение основных факторов, влияющих на образование'и экстракций конных асооциатов. показало, что:

- макскмр'ъноз извлечение ассоциатов в хлороформ достигается в интервале значений рН водной ф">ы: 1.7 - 2.0 (этоний-БТС): 4.0 - 8.0 (фубромеган-ТС); 7.2 - 7.8 (бензогексоний-БТС); 8.3 - 8.9 (Г'атрук-СОНИЙ-БТС); 8.3 - 9.1 (хинотюшн-БТС): - оптимеиг чые соотношения водной и органической фаз для ассоциате

- 67 -

53огексоний-вто - 1:3. для всех остальных - 1:2: ■ оптимальные значения оптических плотностей достигаются при длине шы 416 нм в интервале температур 15 - 35°С.

Проведенные исследования позволили разработать конкретные ыето-ш экотракционно-фотометрического количественного определения изу-¡мых ЛВ группы ЧАС в ЛФ.

Методики разработаны на модельных смесях н апробированы на об-нхах препаратов промышленного изготовления.

Изучены УФ спектры поглощения прозерина. хинотилина и фуброые-1а о целью их использования для качественного и количественного «деления указанных ЛВ в ЛФ (публ. 16. 17).

В качестве растворителей использовали: воду, спирт метиловый, |рт 96 2. растворы 0.1 моль/л кислоты хлористоводородной и натрия ;роксида. УФ спектры исследуеьых ЛВ во всех растворителях бы®! цифичны. Для практических целей выбрана - вода, как более доступ-I растворитель. \

УФ спектр поглощения прозерина имеет тонкую структуру с выра-ным колебательным характером, что обусловлено содержанием бен-ьного кольца в структуре молекулы, и характеризуется максимумами длинах волн около 261 нм и 268 нм и перегибом при 258 нм. Бато-мное смещение полос поглощения препарата по отношению к полосам лощения бензола наблюдается в области 230 - 270 нм и происходит

счет сопряжения неподеленной пары электронов атома азота уретано-

*

группировки с «-электронами бензольного кольца.

В структуре молекулы хинотилина - два хинолиновых кольца, заме-ных по азоту этильными группировками, соединенными посредством жно-эфирной связи. Спектр его характеризуется двумя полосами пог-ения с максимумами около 236 нм и 316 нм. которые, вероятно, мож-отнести за счет я-я* сопряжения электронов бензольного кольца и

n-я* перехода электронов азота хмнолиновых колец соответственно.

В молекуле ®уброы8гаиа оодераитоя ^урановый цикл. имеющий заместителя в половенни: 0-2 - карбоксильную группу. 0-5 - атом бром УФ опектр фубромегава характеризуется двумя полооаыя поглощения с мбмошумашз около 225 ни н 268 ны. Первую полосу шгно отнести за счет поглощения ^уранового цикла, вторую - ее счет р-ял сопряденвя медду карбоксильной группой, врревовыы циклом ш атомом брсыа.

Установлено, что для под тве радения подлинное те ксследуешх ЛВ ЧАО мозет быта вспольвован метод прямой Ув спектрофотоозатрия. поскольку нх спектры отличаются со форме в кнтевоЕзнсста поглосенка.

Еля оценки количественного содержания хннотвлина s ®убрсмегав h . • •

в Ш истод ом У® опектрофотоыетркк рекомендованы условия: аналитяче

кие длины волн 316 ни и 268 ни. рабочие конце'нтрациа 20 б 13 ъвхг/м

, соответственно. Разработаны'конкретнвэ методики нх количественеого

<■. определения в выбранных оптимальных условиях.

Сравнительные данные результатов количественного определения исследуемых ЛВ группы ЧАО приведены в табл. Ю„ из которой видно, что результаты, полученные методами аттракционной в УЗ опектрофо-тоыетрии и по методике ЕД оопоотавимы. Однако, разработанные методики отличаются от методик БД по воспроизводимости результатов, се лективностн и позволяют сократить время, затрачиваемое на анализ.

О целью выбора научно-.обоонованного метода количественного ое ределения этония в ЛФ предварительно были проведены исследования г разработке методик количественного определения-этония в ЛВ.

Этоний - оригинальный отечеотвенный^препарат, обладающий шире ким опектроы антимикробного пйствия, по структуре представляет сс бой 1.2-зтилен-бис-СН-диметил-карбдецилоксиметил)-аммония шглорщ

Разработаны Методики определения .этония: по катиону четверти^ ного вммони^вого соединения о бихроматом калия (метод I) и о лаур!

императив чли по равраоотаяшм методикам и по методикам НД

Препарат, серия

Найдено Л В, п - 7 По НД

По разработанным методикам По методикам Н2 должно

Экстракшонио- Фотометрический метод УФ спектрофотометри-* ческия метод быть

X Б &х ,£, X X Б л х е. X X Б &х ш. X

Раствор анатруксония О.ЗХ дхя инъекций Модельный

образец 101.52 0.5435 1,33 +1.3110682 0,00308 30782 0,00301

98,57 1,2890 3,15 0,00299 0,00292

Раствор хинотшиша 0.22 для югъеюшй Модельный

образец 101,25 1,0952 2.68 +2,65 101.55 0,8051 1.97 +1.94 104.27 3,0426 7,44

10682 0,00202 ~ 0,00202 " 0,00209

Э0782 0,00203 0.00204 0.00207

Таблетки фубрсмегана 0,03 г Модель ный

образец £9,17 0,9767 2,39 +2,41 99,68 0.8636 2,11 +2.12 99,54 1.8609 4.63

551283 0.0298 ~ 0,0299 * 0.0297

140*484 0,0297 0.0297 0.0297

Гранулы проверила для детей Модальный

образец 101,52 1.8553 4.54 +4.47 40486 0,0203 50486 0,0211

102,07 3.2039 7.84 0.0212 0,0216

+3,20

" от 0,0027 до 0.0033

г/мл

+7.14

~ от 0.0018 до 0.0022 Г/мл .

+4,55 ~ от 0,027 ДО 0.033 г/табл.

+7.68 ~ от 0.018

Х0 0.022

Г/ул.

г

сульфатом натрия (метод П): по аниону - аргентометричеоким титрованием о потенциоыетрической индикацией точки эквивалентности (метод Ш) и меркуркметрнческкм титрованием (метод IV); по общему азоту -методом Кьельдаля (метол V).

Результаты исследований по сравнительной оценке количественно] содержания атония в ЛВ по разработанным методикам в по методике БД (титрование в ореде неводных растворителей) рассморены в публ. 12 ] представлены в табл. 11.

Таблица 11

Сравнительные данные результатов количественного определения этония в ЛВ по разработанным методикам и по НП

ыетро-логические характеристики

найдено этония. п - 7

Серия' препарата

МЕТОДЫ

I

п

ш

IV

по НД

По БД должно быть_

швее 99.ОХ

10893 X 99.21 99.63 99,00 99.37 99.46 99.44

Б 0.2*16 0.1995 0.2144 0.2030 0.2632 0.2032

X 0.66 0.49 0.52 0.50 0.50 0.50

6. X ^0.67 ±0.49 ±0.53 ±0.5^ ±0.50 ±0.50

20993 Т 99.33 99.30 99.83 99.26 99.22 100,08 Б 0.1908 0.1048 0.1591 0.1988 0.2027 0.1186 ж 0.47 0.48 0.30 0.49 0.50 0.29 е. X ±0.47 ±0.48 ±0.3» ±0.49 ±0.50 ±0.29

Из данных таблицы видно, что результаты анализа по разработш ным методикам и по методике НД сопоставимы между ообой.

Пр.. выборе метода количественного определения зтония в пасте (этония ЛО г. глины 7.1 г. цинка окиси 46.9 г. цинка сульфата от водного 17.0 г и масла персикового 22.0 г) установлено, что по пр; чине мешашего влияния других компонентов пасты оказались неприем лемыми метод титрования в срс е неводных растворителей.. включении НД.на субстанцию этония: а также методы, основанные на опред'тени катиона ЧАС с применением бихромата калия и лаурилсульфата натрия а тамергтшетрический метод.

Проведенные исследования' показали, что метод аргентсагетричео-юго титрования о потенциоштркчеокой индикацией точки эквивалентно-тн (кетод Ш) является оптимальным для оценки количественного оодер-ания этония в пасте без предварительного отделения его от других шпонентов.

йсспернкентально установлено. что для количественного определе-ия этония в 0.5 % н 1 % мази ьюгут быть использованы титриметричео-ке методы - аргентометрический и в среде неводных растворителей, с ркменеявен бихромата калия нлн лаурилсульфата натрия. Определение тония проводится, как и в пасте, без предварительного извлечения го из основы мази.

Относительная ошибка отдельного' определения для пасты этония не ревьиала ± 1.4 X по разработанной методике и + 14 % по методике НД: ля мази этопия 0.5 % н 1 % не превышала + 4.5 X по разработанной етодике (публ. 12).

На основании проведенных исследований разработаны и предложены $Фективные методики, контроля качества ЛС группы ЧАС..которые вклю-гны в НД на ряд препаратов (стр. 6), что позволило повысить уровень энтроля их качества и стандартизации.

Совокупность представленных теоретических и экспериментальных эложений и сформулированных в работе заключений (цель; задачи: по-эхения, выдвигаемые на защиту: методы, их выбор и обоснование) поз-зляют рассматривать их как аспекты анализа и стандартизации лекар-г-венных препаратов на стадии Государственного контроля, определить *жную его роль и место в общей системе контроля качества лекарст-шных средств Ыинздравмедпрома России.

- 62 > ОБВИВ ВЫВОДЫ

1. На стадии государственного контроля проведены:

- критический анализ, оценка уровня требований н методов, включении в Щ на препараты производные пнришщша, пиперидина, четвертичных ашониэвых соединений, 5-иктрофурана, 6эе8одиезэпие£ с учетом требе ваний, предъявляешь Мшвдравмедпромом России к качеству ЛС. достиг ний науки в области их анализа и стандартизации, а такие данных пер довых зарубежных фариакопей:

- оценка качества ряда отечественных препаратов на соответствие тр€ бованиям варубэзашг фариакопей.'.

Показана необходимость повьгшшш уровня Щ и эффективности методик контроле качества нсследуешх груш ЛС.

2. Теоретически и экспериментально обоснованы штодичзеккэ аспекты контроля качества я стандартизации исследуемых ЖЗ. глазным* из которых являются: выбор метода ы оптккадькыг условий анализа, обеспечив: эщих избирательность, получение гостовэрных к воспроизводимых результатов, требуемую точность определения и достаточность полученной информации с качестве 31С.

Показана важная роль и место анализа и стандартизации Ли на стадии Государственного-контроля в общей структуре контроля ка^ст-ва лекарственных препаратов системы Ыинвдравмедпрома России,

3. Изучены физико-химические свойства, сформ; лированы требования, разработаны научно обоснованные методы оценки качества и стандартизации впервые вводимых в медицину ЛС: димефосфона, глицифона I ксимедона и их ЛФ, пленок лекарственных с анабазина^идрохлоридом. цитизином, анабазина гидрохлоридом и цит. .ином, тинидазолом.

4. Разработаны и предложены основные принципы повышения эффективности контроля качества и стандартизации органических фосфор- и

одсодерзшщЕ лс. базирующиеся на сочетании двух альтернативных ые--одов - деструктивного по фосфору или иоду н по функциональным трупам. обуславливающим наряду о фосфором и иодоы фармакологический зф-ект и физико-химические свойства препаратов.

б. Выбраны и обоснованы способы и оптимальные условия ¡¡ошерадиации. обеспечивающие количественную деструкция молекул исследуемых осфор- и иодсодеряаших ЛС. при которой фосфор ("мокрое сжигание" ропаратов о перманганатом калия в конц. серной кислоте) полностью кисляется до ортсфосфата. а иод (при комнатной температуре в щелоч-эй среде в присутствии цинка) переходит в иодид-ион.

Количественное определение фосфора в фосфорорганнческих ЛС осно-зло на образовании тройного фосфорнованадиевоасшйденовогб коуп-;кса, впервые используемого в анализе лекарственных средств.

6. Разработаны п рекомендованы для количественного определения эвых препаратов:

дикефосфона и глицифона в ЛВ - два метода: по фосфору и по функцио-шькыи гpyппшi (карбонильной и эпоксидным соответственно): диыефос-жа для инъекция 1.0 г и в 15 X растворе, глицифона в 30 2 мази -) функциональным группам:

ксинедона в ЛВ - титрование в среде неводных растворителей: ксиме->на в таблетках 0.25 г - УФ спектрофотоыетрический метод: пленок: с тинидазолои 0.01 г. с анабазина пшрохлоридом 0.00115 г, цитизином 0.00115 г и с анабазина гидрохлоридом и цитизином по 00075 г - УФ-спектрофотоыетрический метод.

7. Изучены в сравнительном аспекте УФ спектры и хроматографи-ская подвижность (ТСХ) исследуемых ЛВ производных барбитуровой кисты, имидазола. 5-нитрофурана. пиперидина, четвертичных аммониевых единений, рентгеноконтрастных ЛС. Выявлены особенности спектров глощения и хроматографического поведения ЛВ. получены новые данные

и установлена их аналитическая ценность для оценки качества ж» № и отличия ЛВ внутри группа препаратов.

б. На основании проведенных исследований разработаны в предложены эффективные методики контроля качества препаратов производи® б-нитрофурана:

- унифицированная Ш спектрофотоштрнчеокая методика колкчеоизеаног определения <йфадалнна в ЛВ (о использованием впервые созданного ГС фурашшша) ив® (по сравнению о фурашшшои) %

- определения посторонних вевеотв в ГОО фурацилша ш фурацмлкно. в ГСО фуразолидона п фуразошоне штодш ?СХ; установлены корш содержания примесей в ГОО и ЛВ.

9. Разработаны эффективные унифицировании® методики количественного определения ЛВ ксследуемых групп препаратов, базирующиеся i теоретически к экспериментально обоснованном выбора методов анализ* и условий определения:

- УФ спектрофотометричеокое количественное определенно фенобербкт! ла в таблетках, билигноста 60 % для янъекдай. ^.¡»йраота 60 % и 76 : для инъекций, йодамида 300 и 830 для инъекций, дибазола в таб-

ь

летках. О.б % и 1 % растворах для инъекций, хикотилина в 0,05 % и 0,2 Z растворах для инъекций:

- зкотракционно-фотометрическое определение фентаннла в 0,005% растворе для инъекций, фуброыегана в таблетках, прозерина в гранулах для детей, анатруксония в 0.3 % растворе для'инъекций;

- титриметрическое определение этония в мази 0,5% г 1% и пасте.

10. разработан и теоретически обоснован метод количественного определения азотсодержащих гетероциклических лекарственных препара тов, основанный на индофеноловой реакции, приемлемый для производи пурина, пиримидина, пиразолона и др. Разработаны конкретные методи

и качественного я количественного определения пирадатама в М.

11. Впервые получены и исследованы масс-спектры (электронного дара зьюокого разрешения и бомбардировки быстрыми атомами) фентани-а и тиопентал-натрия 0.6 г и 1 г лнофилизированного для инъекций ТНЛ). что позволило подтвердить строение указанных ЛВ и создать налитичеокую базу для определения примерных вещеотв.

12. С ¡^пользованием методов ТСЯ. В5ЯХ, Ш н масо-опектромет-яи неучено качество фентанила. тиопентал-натрия (лиофилизирован-эго). бензонала по показатели "Посторонние примеси".

В фентаниле обнаружены два примесных компонента, установлены к структура и количественное содержание: 1-(2-фенилэтид)-4-(Н.Н-ютилфениламино)пиперидин - 2.3 X и 1-(2-фетцэтид)-4-(Я.Н-бути-ифениламино)пиперидин - 1.71. Обе примеси являются гомологами $нтанила в не определяются по БД.

В тиопентал-натрии установлено наличие одного примесного коыпо->нта (около 1 X). установлена его структура - натриевая соль Ч-этад-!обарбитуровой кислоты, определение которого не предусмотрено НД.

Предложен способ повышения чувствительности обнаружения примеси ¡нобарбитала в бензонале. что позволило в 2 раза онизить допустимую >рму ее содержания в препарате и объективно оценить качество бензола.

13. На базе данных результатов функционального анализа о пользованием химических и физико-химических методов анализа (цветные акции. УФ и ИК спектроскопия, метод ТСХ и др.) разработаны и реко-

с • _

ндованы селективные методики установления подлинности ЛВ более чем 30 лекарственных оредствах исследуемых групп препаратов.

14. Разработанные методики анализа и стандартизации Включены в ; (ФС. ЮС) на 37 препаратов.

Рекомендации по совершенствованию системы контроля качёс^вй ле-

- № -

карственных средств отражены в приказах и инструкциях Минздравмед прома Россия (стр. 6).

Основное содержание работы изложено в олемуяш публикациях

1. Авторокое свидетельство 1029732. Способ определения орган чеоких соединений, содержащих иод в ароматическом кольце. Кооенкс И.П.. Воковикова Т.Н., Гойвман И.О.. Гранин В.М.. Яивотовская И.С Ыаркова И.Г.. Чичиро В.В.. Шаназаров К.С. Заявка N 3345660. ПриоЕ тет 14 октября 1981. Зарегистрировано 16 марта 1983 г.

2. Авторское свидетельство 1133516. Споооб количественного < ределения солей иодированных аромата оких карбоновых кислот. Кос ко И.П.. Воковикова Т.Н.. Гойэман U.C.. Граник Е.Ц.. Чичиро В.В., Шаназаров К.С. Заявка H 0598778. Приоритет 27 мая 1983 г. Зареги< рировано 8 сентября 1984 г.

3. Авторское свидетельство 1735746. Способ определения пира] тема. Хейдоров В.П.. Воковикова Т.Н. Заявка N 4814106. приоритет 16 апреля 1990. Зарегистрировано 22 января 1992 г.

* 4. Определение папаверина гидрохлорида и дибазола в таблетк "Папазол" методом гаэо-жидкостной хроматографии./Нестерова Г.А.. Яскина Д.З.. Сакодынский К.И.. Воковикова т.н.//Сб.научных трудо по гавовой хроматография. Научн.иоо.физ.-хим.га-т.- 1074.- вып.2 - 0. 162. •

5. использование комплекса физически, химических и физико-химических методов в контроле качества хлорацетофооа в его лекар ственных форм/Краснова U.A.. Карпова Л.К.. Андрианов A.A.. Боков кова Т.Н.//материалы Воеросийокого сьевда фармацевтов.- Свердловск,- 1975.- С. 197.

6. Карпова Л.К.. Воковикова Т.Н. Фотоколориметричеокое опре ление хлорацетофооа.//В сб. "Реферативная информация*'» серия хии. фарм. промышленность.-1976.- No 12.- 0. 3-6.

7. T.H.Воковикова Т.Н. ©отоыетриметричеокое определение api и нибуфина по фосфору.//Хим.фары.ж.- 1978.- Но 4 - о. 122-126.

8. Воковикова Т.Н.. Чичиро В.Е.. Карпова Л.К. Качественное количественное опроеделение шщифоса и эпофоса.//В об."Химиотерг опухолей в СССР".- \£- 1979.- No 28.- С. 1Ô2-135.

9. ¡.инфицированная методика фотометрического определения ф( Форорганичеоких лекарственных средств./Воковикова Т.Н.. Чичиро ] Карпова Л.К.. Андрианов А.А.//Фаршшя. 1979.- No 3,- 0. 41-44

10. Воковикова Т.Н.. Чичиро В.Е.. Карпова Л.К./Раэрабс:ка : тодов анализа цидифоса и эпофооа в мазях.//В сб."Химиотерапия о холей в СССР".-!.- 1979.- No 30.- С. 29-30.

11. Количественное определение билимина в таблетках./Косен И.П.. Воковикова Т.Н.. Гойзман М.С.. Граник Е.М. и др.//Хим.-ф

¡е.- 1983.- Но 4.- С. 486-490.

12. Помвняльна ошнка метод1в к1лк1сного визначения етонио в 7репаратi./Боковикова Т.Н.. Карпова Л.К.. Чичиро B.S. и др.//Фар-.шевтичн.ж.- 1983.- Но 4,- С. 42-44.

13. Методы количественного определения билигноста./Гойзиан U.C., Зоковикова Т.Н.. Граник Б.Ы. и др.//Хим.фарм.ж.- 1983,- Но 9.3. 1127-1130.

14. Боковикова Т.Н.. Чичиро В.Б. Раздел 2. Контроль и стандартизация лекарственных средств химическими и физико-химическими метопами: фосфорорганические лекарственные средства.//Научный обзор под редакцией проф. Крылова Ю.Ф. Современное состояние контроля качества лекарственных средств в СССР и за рубеже«".- Москва.- 1984.0. 28-47.

16. Спектрофотометрический анализ мази хлорацетофосовой./Лапшина C.B.. Лебедева Л.И.. Гурылев Э.А.. Боковикова Т.Н.. Карпова Л.К.// Вермация.- 1986.- Но 6.- С. 54-55.

16. Спектрофотометрическое определение прозерйна в лекарственных формах./Куликов С.И.. Боковикова Т.Н., Чичиро В.Е. и др.//2ерыа-ЦИЯ.- 1987.- Но 3.- С. 43-45.

17. Куликов С.И.. Боковикова Т.Н., Чичиро В.Е. Спектрофотометрический контроль качества растворов хинотилина для инъекдая.//Хку. -фарм.ж.- 1987.- N0 7.- С. 889-892.

18. О повышении эффективности контроля лекарственных веществ по показателю "Количественное определение"./Чичиро В.Е.. Боковикова Т.Н.. Суранова A.B. н др.//Материалы V Всероссийского съезда фармацевтов.- Ярославль.- 1987.- С. 244.

19. Инструментальный метод оценки прозрачности инъекционных растворов./Щукина Л.И.. Гурылев Э.А.. Боковикова Т.Н. и*др.//1У съезд фармацевтов Литовской ССР.- Каунас.- 1987.- С. 153-154-.

20. Методы анализа и свойства димефосфона./Гурылев Э.А'., Муслинкин А.А.Боковикова Т.Н. и др.//IV съезд фармацевтов Литовской ССР.- Каунас.- 1987.- С. 136-137.

21. Качественное и количественное опрёДе'леЯйе анабазина гиДрохлорида и цитизина при их совместном присутствии в лекарственных пленках./Петрыкина Е.А.. Триус Н.В., Боковйковй Î.H. и др.//Хим.-фарм.ж.- 1988.- N0 10.- С. 1272-1275.

22. Методы контроля качества И стандартизации фурацилина и его лекарственных форм./Дмитренко. Т.е.. Суранова A.B.. Боковикова Т.Н. и др.//Хим.-фарм.ж.- 1988.- No 9.- С. 1142-1146.

23. Унифицированная методика количественного определения ко-

?еина в многокомпонентных таблетированных лекарственных формах./ риус H.B.i Чичиро В.Е.. Боковикова Т.Н. и др.// В сб.научных трудов ВШИФ: "Современные методы анализа фармацевтических препаратов". - М.- 1988.- t.WVI.- С. 14-16.

24. Контроль качества и стандартизация пленок глазных с тауфо-

ном./ Триуо H.B.. Герникова Е.П.. Воковикова Т.Н. и др.//Фармация, 1990.- N0 б.- С. 37-39.

26. Воковикова Т.Н. Анализ и стандартизация химико-фармацевт] ческих препаратов на стадии государственного (последующего) контра // Материалы Всесоюзной научно-технической конференции "Состояние перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохи ческих препаратов 3-5 октября 1990.- Харьков.- 1990.- С. 184-185.

26. Изучение хроматографической подвижности производных 5-ни фурана в тонком слое сорбента с целью разработки методик оценки и качества./Воковикова Т.Н.. Дмитренко Т.е.. Нестерова Г.А. и др.// Фармация.- 1990.- No 6.- С. 69.

27. Анализ и стандартизация пленок о тинидазолом./ Боковиков Т.Н.. Герникова Е.П.. Триуо Н.В.и др.// Хим-фарм ж.- "991.- No 1.

- С. 71-72.

28. Количественное определение препарата риодоксол./Миронова A.A.. Воковикова Т.Н.. Гойзман И.О. и др.//Хим.фарм.я.- 1991.- Но

- С. 72-73.

29. Воковикова Т.Н.. Стронова Л.А.. Суранова A.B. Установлен подлинности и оценка "чистоты" лекарственной формы фентанила// Ме респ. конф. "Проблемы- станд. и контр, качества лек. оредств". Мое в". 18-21 дек. 1991.: Матер, докл.- Ы.. 1991.- Т.2. Ч.2.- 0. ,66-е

30. Воковикова Т.Н., Стронова Л.А.. Суранова A.B. Экотракцис нофотометрическое определение количественного содержания фентанил в 0.005 X растворе для инъекций// Фармация,- 1991.- N 2,- С. 37-4

31. 'чализ и стандартизация сульфаниламидных препаратов. «X вор),/Трцус Н.В.. Чичиро В.Е.. Воковикова л.Н. и др.//Хим-фарм ж. 1091.- N0 2.- С. 72-75.

32. Изучение спек- -шьных в 'УФ-области характеристик препаратов. производных 5-нитрофурана и разработка оценки их качества. Воковикова Т.Н., Дмитренко Т.О.. Нестерова Г.А. и др.// Фармация. 1091.- N0 3.- С. 27-30.

33. Изучение хроматографической подвижности производных Сс.р< туровой кислоты о целью повышения эффективности контроля их качес ва./ Воковикова Т.Н.. Герникова Е.П.. Нестерова Г.А. и др.//Мате] алы научно-практ. конф."Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР и пленума Всеросс. научн. общества ф> мацевтов",- Владимир.- 1991.- С. 11-12.

34. Стронова Л.А.. Воковикова Т.Н.. Суранова A.B. Изучение возможности определения примеси 1.2-фенилендиамина в дибазоле и "Растворе дибазола 1 X для инъекций".// Материалы научно-практ. конф. "Резервы совершенствование лекарственного обеспечения населения РСФСР и пленума Всеросо. научн. ос >ства фармацевтов".- Вл. димир,- 1991.- С. 83-84.

05. Воковикова Т.Н. Методологические аспекты оценки качеств и стандартизации синтетических химико-фармацевтических препарато в процессе государственного контроля.//Научно-практическая конфе ренци.. "Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственны

¡редств".- Москва.- декабрь. 1991.- т.1.- 0. 26-28..

36. Разработка эффективных методов контроля качества и стая-артизации препаратов производных барбитуровой кислоты.1.Вензо ал;/Боковикова Т.Н.. Герникова В.П.. Нестерова Г.А.//Научно-прак-ическая конференция "Проблемы стандартизации и контроля качества екарственных средств".- Москва.- декабрь, 1991.- т.2.- 0. 61-62.

37. Определение "посторонних примесей" в Фуразодидоне методом СХ./ Нестерова Г.А.. Боковикова Т.Н.. Чичиро В.Б. и др.// Научно-рактическая конференция "Проблемы стандартизации я контроля качест-а лекарственных средств".- Москва.- декабрь. 1991.- т.г.- С. 54-55.

38. Разработка эффективных методов контроля качества и стан-артизации препаратов производных барбитуровой кислота. Ш. Фено-арбитал в таблетированных формах./Боковикова Т.Н.. Герникова .П.. Нестерова Г.А. и др.//Научно-практическая конференция "Прочены стандартизации и контроля качества лекарственных средств.-эсква.- декабрь. 1991.- т.2.- С. 64-65.

39. Боковикова Т.Н. Научные и методические основы стандарти-шии и оценки качества лекарственных средств при государственном энтроле // Первый Российский национальный конгресс "человек и ле-ipcTBO".- иосква.- апрель. 1992.- С. .270.

40. Исследование тиопентал-натрия лиофилизированного 0.5 г и

г для инъекций на наличие посторонних примесей./Клюев Н.А.. Боко-гкова Т.Н.. Городанкин O.K. и др.//Хкм-фары. а.- 1992.- Но 11-12,103-105.

41. Исследование препарата "Фентанил" на содержание примесей яственных веществ./Боковикова Т.Н.. Клюев H.A./Горозканкин <,.К. др.// Хиы-фарм,а. - 1993,- N 7.- С. 58-60.

42. Ultraflalova spektrofotarwtrie v kontrolo leciv. XLIV. civa s chrcmofori a auxochrcmy v molekulach bicykllckych systemu urin. trizolopyrimidin. naftyridin. pteridin a pyrintidinopirimi-n)./Kracmar J.. Kracmarova J.. Bokovikova Т.Н. И Xp.//Cesk.farm.-89.- b.38.- N0 10,- S. 436-442.

43. UV-Spektrophotometrie In der ArzneimittoIkontrolle. 45. tteilung: Arzneistoffe mit Chrcmophoren und Auxochromen In bicyc-schen Systemen (Purin. Triazolopyrimidin. Naphthyridin, Pteridin j Pyrimidinopyrimidin)./Kracjnar J.. Kraanarova J., Bokovikova

i. И flp.//Farmazie.- 1989.- b.44.- H.H.- S. 768-771.

44. Ultraflalova spektrofotometrie v kontrolo leciv. XLVI. :iva s chromofori a auxochromy v molekulach bicykllckych a tri-clickych systemu (benzodiazepin, dibenzoazepin a dibenzodiaze-i)./Kracmar J.. Kracmarova J.. Remsova M.. Bokovikova T.N. и //Cesk.farm.- 1990,- b.39.- No 3,- S. 97-103.

45. Ultraflalova spektrofotomotrle v kontrole leciv. XLVIII. ¡Iva s chromofori a auxochromy v molekulach tricykllckych a racyklickych systemu (dibenzocykloheptadien. dibenzothiepin. oxanthen. fluoren, furochromon. fenantrolin, ftalazinoftala-

i aJ.)./Kracmar J.. Kracmarova J.. Bokovikova T.N.'И др.// kTfarm.- 1990.- b.39.- No 9.- S. 385-393.

46. UV-Spektrophotorretrie In der Arzneimittelkontrolle. 47. Mitteilung: Arzneistoffe mit Chromophoren und Auxochromen in bi-cyclischen und tricyclischen Systemen (Benzodiazepin. Dibenzoaze-pin und Dibenzodiazepin)./Kracmar J.8 Kracmarova J., Remsova M.. Bokovikova T.N. H Jip.// Farmazie.- 1990.- b.45.- H.6.- S.411-413.

47. UV-Spektrophotanetrie in der ArzneimitteIkontroll©. 40. Mitteilung: Arzneistoffe mit Chromophoren und Auxochromen in tri-und tetracyolIschen Systemen (Dibenzocykloheptadlen. Dibenzothle-pin, Thioxanthen. Fluoron. Furochromon, Phensntrolin. Phtalazino-phtalazin u.a.)./Kracmar J.. Kracmarova J.. Bokovikova T.N. K IIP.//Farmazie.- 1990.- b.45.- H.12.- S. 912-916.

48. Ultraflalova spektrofotoroetrle v kontrole Isoiv. L. Leci va s chromofori a auxochromy v molekulach steroidnich hormonu./ Kracmar J.. Kracmarova J.. Bokovikova T.N. H ap.// >sk,fann.-1991.- b.40.- HO 1,- S. 14-20.

49. UV-Spektrophotometrie In der Arzneimittelkontrolle. 61. Mitteilung: Arzneistoffe mit Chromophoren und Auxochromen in Steroiden./ Kracmar J.. Kracmarova J..Bokovikova T.H. H Hp.// Pharmazie.- 1991.- b.46.- H.4.- S. 253-257.

s