Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Совершенствование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме "таблетки"

804609915 На правах рукописи

КОВАЛЕВА Елена Леонардовна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ОБЕСПЕЧЕНИЮ КАЧЕСТВА И СТАНДАРТИЗАЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ И ПРЕПАРАТОВ В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ «ТАБЛЕТКИ»

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

2 3 СЕН 2010

Москва 2010

004609915

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор

Багирова Валерия Леонидовна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Прокофьева Вера Ивановна

доктор фармацевтических наук, профессор Берлянд Александр Семенович

доктор химических наук, профессор Скачилова Софья Яковлевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пятигорская государственная

фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Зашита состоится 18 октября 2010 г. в 14 ч. на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.09 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119019, г.Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «/¿7» <М 2010 года

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.09, доктор фармацевтических наук, профессор

Цй^

Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Важнейшей составляющей государственной политики в сфере здравоохранения является обеспечение гарантированности качества, эффективности и безопасности всех лекарственных средств, поступающих в обращение в РФ.

Гарантии подобного рода невозможны без создания системы обеспечения качества лекарственных средств, отвечающей современным международным требованиям, внедрения надлежащей практики разработки, исследований, производства, хранения и продажи лекарственных препаратов, приведения законодательства в области обращения и регистрации лекарственных средств в соответствие с международной регуляторной практикой, гармонизации отечественных стандартов качества лекарственных средств с международными стандартами (Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г., Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»).

На фармацевтический рынок РФ поступают лекарственные средства, произведенные как в условиях соблюдения международных стандартов вМР, так и лекарственные средства из развивающихся стран, в которых предприятия работают по национальным стандартам. Как правило, препараты из стран СНГ выпускаются на предприятиях, не аттестованных на соответствие йМР. В РФ из 400 производителей лекарственных средств только 30 располагают производственными площадками, соответствующими международным правилам надлежащей производственной практики (Голикова Т.А., 2010). ФЗ «Об обращении лекарственных средств» установлен срок перехода отечественных производителей на требования вМР - начало 2014 г.

В ЕС и США стандарты вМР применяются в обязательном порядке к производству лекарственных средств. Директива Евросоюза 2004/27/ЕС распространила требования о соблюдении правил СМР на производство опре-

деленных вспомогательных веществ. В USP включена монография «Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Excipients», FDA поддерживает использование Руководства по GMP для вспомогательных веществ IPEC -PQG (International Pharmaceutical Excipients Council - Pharmaceutical Quality Group) иВОЗ.

В то же время международный опыт показывает, что без создания инспектората по GMP намерение внедрить международные стандарты на предприятиях фармацевтической отрасли останется на бумаге. В нашей стране пока не сформирован механизм и отсутствуют структуры, которые могут оценивать соответствие производства лекарственных средств правилам GMP.

Регистрация лекарственных препаратов является важнейшим звеном государственного регулирования лекарственного рынка по всем параметрам: от номенклатуры допущенных к продаже препаратов, их эффективности, безопасности и фармацевтических аспектов качества до информации для врачей и потребителей. В последнее время в регистрационную систему были внесены значительные изменения в направлении ее сближения с международной практикой и сокращения различий в отношении отечественных и зарубежных препаратов (Административный регламент Росздравнадзора по регистрации лекарственных средств, 2006). ФЗ «Об обращении лекарственных средств» предусматривается отмена регистрации фармацевтических субстанций в РФ. Структура регистрационного досье во многом приближена к Общему техническому документу (CTD), принятому в ЕС. Введение формата CTD предусматривает более полное представление той части регистрационного досье, которая касается сведений и данных о лекарственных и вспомогательных веществах.

В целях выполнения решений, принятых Правительством РФ, Мин-здравсоцразвития, направленных на обеспечение лекарственной безопасности страны, проведения единой государственной политики в отношении

фармацевтической продукции, поступающей на российский рынок, необходимо создание нормативно-правовой базы по стандартизации лекарственных средств, обеспечивающей качество, эффективность и безопасность препаратов в соответствии с современными требованиями. Основой этой нормативно-правовой базы является Государственная фармакопея.

В Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2020 г. отмечается необходимость «модернизации и утверждения Фармакопеи РФ, гармонизированной с Европейской фармакопеей". Впервые в законодательный акт (ФЗ «Об обращении лекарственных средств») включена глава, посвященная Государственной фармакопее, которая определяет регулярное раз в 5 лет переиздание фармакопеи и выпуск приложений в промежуточный период.

Фармакопея является важнейшим научно-методическим руководством для производителей при разработке внутренних спецификаций качества и для регуляторных и экспертных органов — при оценке этих спецификаций в составе регистрационных досье.

Частные фармакопейные статьи на субстанции и препараты были включены в ГФ X, изданную почти 40 лет назад. Отсутствие в ГФ XI стандартов, регламентирующих качество субстанций и готовых лекарственных форм, является ее существенным недостатком и объясняет определенную вариабельность работы по стандартизации лекарственных средств в РФ.

Наибольшую долю лекарственных форм, представленных на российском фармацевтическом рынке, составляют твердые дозированные лекарственные средства, среди которых преобладающими являются препараты в лекарственной форме «таблетки». В последние годы в ведущие зарубежные фармакопеи включены гармонизированные монографии, регламентирующие принципы тестирования, критерии оценки и интерпретацию результатов при проведении важнейших для данной лекарственной формы испытаний: Растворение, Распадаемость, Однородность дозирования. Требования ГФ XI и

ОСТ 91500.05.001- 00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», определяющие подходы к оценке качества таблеток, не соответствуют современному уровню.

Все это обусловливает необходимость разработки и дальнейшего совершенствования нормативной базы, определяющей современные подходы к стандартизации и оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки».

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить современное состояние и перспективы совершенствования системы обеспечения качества лекарственных средств и определить основные тенденции развития стандартизации лекарственных средств за рубежом и в РФ;

- изучить формирование и развитие национальной системы стандартизации субстанций и на основе информационно-аналитических исследований, ретроспективного и системно-логического анализа предложить подходы к оценке качества фармацевтических субстанций в соответствии с современным уровнем требований;

- разработать единую типовую модель построения стандартов качества для фармацевтических субстанций отечественного и зарубежного производства;

- используя системный подход к оценке качества фармацевтических субстанций подготовить фармакопейные статьи на ментол природного и син-

тетического происхождения, валидол, получаемый на основе ментола, этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты для ГФ XII изд.;

- на основании информационно-аналитических исследований и оценки экспериментальных данных выделить основные классификационные группы препаратов в лекарственной форме «таблетки», предложить подходы к оценке качества таблеток, обеспечивающие соответствие современным требованиям;

- разработать единую типовую модель построения стандартов качества для препаратов в лекарственной форме «таблетки» отечественного и зарубежного производства;

- разработать систему регламентирующих требований к испытанию таблеток на распадаемость;

- гармонизировать национальные подходы к оценке лекарственных препаратов по показателю «Однородность дозирования» с ведущими зарубежными фармакопеями;

- на основе анализа международных требований разработать национальные правила информационного сопровождения и графического оформления упаковок лекарственных средств как неотъемлемой части информационного стандарта лекарственного средства.

Научная новизна

Разработан комплексный подход к обеспечению качества и стандартизации субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки», основу которого составляют национальные требования, сформированные с учетом состояния системы обеспечения качества лекарственных средств в РФ и нормативно-правовой базы в сфере их обращения при сохранении преемственности с ГФ X и XI изд. и гармонизации с международными требованиями. Сформированный подход позволяет обеспечивать соответствие качества лекарственных средств, поступающих на российский рынок, современному уровню требований.

На основе проведенных исследований установлены требования к оценке качества валидола, этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, ментола рацемического, левоментола, обеспечивающие стандартность состава этих фармацевтических субстанций.

Впервые разработаны единые типовые модели составления, оформления и изложения стандартов качества на фармацевтические субстанции отечественного и зарубежного производства, а также на препараты в лекарственной форме «таблетки».

Сформулированы требования к проведению испытания и оценке рас-падаемости таблеток разных классификационных групп.

Научно обоснована необходимость гармонизации национальных фармакопейных подходов и требований к оценке однородности дозирования с ведущими зарубежными фармакопеями.

Разработаны унифицированные стандарты, определяющие содержание и изложение текстов маркировки, общие положения исполнения макетов упаковок лекарственных препаратов, поступающих на российский рынок.

Практическая значимость результатов исследования

Предложены и обоснованы методологические подходы к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки» на основе гармонизации с международными требованиями и с учетом национальной специфики. Внедрены в виде методических материалов научные разработки, способствующие обеспечению современных требований к стандартизации фармацевтических субстанций и таблетированных препаратов, повышению уровня подготовки производителями проектов нормативной документации и формированию единых подходов при проведении предрегистрационной экспертизы лекарственных средств. Впервые в РФ регламентировано использование субстанций в фармацевтическом производстве на протяжении всего срока их годности.

Результаты исследований использованы при подготовке

-9- ОФС 42-0074-07 «Фармацевтические субстанции» (ГФ XII, 1 ч.),

- ОФС 42-0075-07 «Сроки годности лекарственных средств» (ГФ XII, 1 ч.),

- ОФС «Распадаемость таблеток и капсул» (ГФ XII, 2 ч.),

- ОФС «Однородность дозирования» (ГФ XII, 2 ч.),

- проекта ОФС «Таблетки»,

- ФС 42-0082-02 «Валидол», проектов ФС «Валидол» (взамен ФС 42-008202), «Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты», «Левоментол», «Ментол рацемический» (проекты фармакопейных статей апробированы ЗАО «Алтайвитамины» (исх. № 17- 70 /2017 от 27.04.2010 г.) и ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика» (исх. № 159 от 12.03.2010 г.).

Разработано программное обеспечение к проекту ОФС «Однородность дозирования», позволяющее оптимизировать и ускорить процесс обработки данных и вычисление показателей приемлемости при проведении испытания в контрольно-аналитических лабораториях, что подтверждается Актами о внедрении в ФГУ «Центр контроля качества лекарственных средств и медицинских измерений» Управления делами Президента РФ (март 2010 г.); контрольно-аналитической лаборатории «Фарманализ» (исх. № 52 от 12 апреля 2010 г.), контрольно - аналитической лаборатории ООО «КРКА-РУС» (март 2010 г.).

На основе материалов диссертационного исследования подготовлены методические рекомендации:

1. «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора от 19.12.2008 г., Акт внедрения на предприятиях ОАО «Отечественные лекарства» от 17.12.2009 г.).

2. «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на лекарственную форму "таблетки"» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора от 15.05.2009 г.)

-103. МР 64-03-004-2004 «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования» (утверждены Департаментом промышленной и инновационной политики в медицинской и биотехнологической промышленности Минпромнауки России).

4. «Графическое оформление зарубежных лекарственных средств, поступающих на российский рынок» и «Графическое оформление лекарственных средств отечественного производства» (опубликованы в «Руководстве по стандартизации лекарственных средств» в 2006 г., Акт внедрения на предприятиях Российской ассоциации фармацевтических фабрик (исх. №01-3/18 от 16.05.2007 г.).

5. «Графическое оформление лекарственных средств, поступающих на российский рынок» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора от 23.04.2010 г.).

Материалы диссертационного исследования включены в лекционный курс программ ФГУ НЦЭСМП четырех циклов тематического усовершенствования для специалистов в области стандартизации, контроля и регистрации лекарственных средств.

Связь темы диссертации с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора «Разработка и совершенствование методов оценки в клинике и эксперименте новых фармакологических (лекарственных) средств, а также стандартов и методов контроля качества лекарственных средств» и является частью исследований по теме «Разработка нормативной базы по стандартизации субстанций и твердых дозированных форм (таблеток)».

Положения, выносимые на защиту:

- Методологический подход к оценке качества и безопасности фармацевтических субстанций (принципы формирования стандарта, регламента-

рующего качество субстанции, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа, обоснование вводимых пределов нормирования, подходы к использованию стандартных образцов);

- Унифицированные модели построения стандартов качества на фармацевтические субстанции отечественного и зарубежного производства с установленным порядком построения, изложения, описания методов анализа, стандартными терминами, обозначениями, формулировками;

- Методологический подход к стандартизации препаратов в лекарственной форме « таблетки» (выделение классификационных групп таблеток, стандартные термины, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа, требования к оценке однородности дозирования и распа-даемости таблеток);

- Унифицированные модели построения стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки» отечественного и зарубежного производства с установленным порядком построения, изложения, описания методов анализа, стандартными терминами, обозначениями, формулировками;

- Результаты оценки однородности дозирования фармацевтической продукции отечественного производства в соответствии с современными требованиями;

- Стандарты информационного сопровождения и графического оформления лекарственных средств отечественного и зарубежного производства, поступающих на российский рынок.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Медико-фармацевтическом форуме (Москва, 2002 г.), научно-практической конференции «Проблемы стандартизации в здравоохранении» (Москва, 2003г.), 4-м Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств «Фар-мобращение 2003» (Москва, 2003г.), X, XI Российском национальном кон-

грессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г.), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.), Всероссийской конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий «Фарма медобращение 2007» (Москва, 2007 г.), III Международном форуме Фармсодружества «Здравоохранение, государство, общество и бизнес» (Москва, 2008 г.), научно-практическом семинаре ММА им. И.М.Сеченова «Стандартизация лекарственных форм» (Москва, 2008 г.), International Symposium EDQM «Pharmaceutical Reference Standards» (Strasbourg, 2008 г.), международной конференции Росздравнадзо-ра и EDQM «Стандартизация лекарственных средств. Гармонизация требований» (Москва, 2008 г.), межрегиональном конгрессе «Актуальные вопросы контрольно-надзорной деятельности в сфере здравоохранения и социального развития» (Сочи, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ, в том числе 17 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, «Руководство по стандартизации лекарственных средств», Сборник фармакопейных статей «Фармацевтические субстанции», две ОФС в 1 ч. ГФ XII.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 465 страницах, содержит 55 таблиц , 18 рисунков, состоит из введения, 5 глав, списка литературы и приложений. Библиография включает 373 источника, в том числе 96 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность изучаемой проблемы, сформулированы основная цель и задачи исследования, научная новизна, практическая значимость полученных результатов.

В первой главе рассмотрены основные международные тенденции развития стандартизации лекарственных средств, специфика фармацевтического рынка в РФ, основные элементы системы обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственных средств в РФ, тенденции развития стандартизации лекарственных средств за рубежом и в РФ.

Во второй главе проанализирована международная и отечественная практика регулирования допуска фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ на внутренний рынок (история вопроса и современное состояние), и даны предложения по совершенствованию этой процедуры. Представлены результаты информационно-аналитического изучения методологических подходов к оценке качества субстанций в ШР, РЬ.Еиг., определены фармакопейные подходы и требования к стандартизации фармацевтических субстанций в РФ.

В третьей главе представлены результаты информационно-аналитических исследований по разработке национальных стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки».

В четвертой главе приведены результаты изучения и формирования методических подходов по унификации условий проведения и оценке теста «Распадаемость», установлению требований для выделенных классификационных групп таблеток. Представлены результаты ретроспективного и сравнительного анализа международных требований по однородности дозирования, научного обоснования необходимости гармонизации национальных подходов, изучения соответствия отечественных препаратов вводимым требованиям по однородности дозирования.

В пятой главе представлены результаты сравнительного изучения международных и национальных требований к маркировке как составной части стандарта информационного сопровождения лекарственных средств. Сформулированы основные положения стандартных правил графического оформления упаковок лекарственных средств.

Основное содержание работы

Характеристика основных объектов и методов исследования. Объектами исследований являлись отечественные и зарубежные законодательные и другие нормативно-правовые акты, нормативные документы в сфере обращения лекарственных средств, международные и отечественные стандарты,

регламентирующие качество субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки», результаты лабораторной экспертизы качества лекарственных средств, полученные в Институте стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ НЦ ЭСМП, данные информационной базы документооборота, архивного фонда ФГУ НЦЭСМП и Государственного реестра лекарственных средств.

В основу методологии исследования положен системный подход к анализу нормативно-правовой базы, регулирующей обращение и вопросы качества лекарственных средств, информационно-аналитическому изучению стандартов качества лекарственных средств и анализу результатов лабораторной экспертизы. В процессе исследования использованы методы сравнительного, архивно-документального, логического, статистического анализа.

Глава 1.Современное состояние и проблемы стандартизации лекарственных средств

По количеству зарегистрированных лекарственных средств российский фармацевтический рынок является одним из самых больших в мире: на конец 2009 года в России действовало свыше 14000 регистрационных удостоверений. Специфика фармацевтического рынка в РФ заключается в том, что прежде всего это рынок дженериков. В страну поступает фармацевтическая продукция из 78 стран. Лидерами по количеству зарегистрированных лекарственных средств являются Германия и Индия. За период с 2005 по 2009 г.г. 477 отечественных и 744 зарубежных фармацевтических компании зарегистрировали в РФ свою продукцию.

Согласно теоретическим и методическим основам управления качеством лекарственных средств система стандартизации качества лекарственных средств состоит из двух взаимосвязанных подсистем: стандартизация объекта - непосредственно лекарственного средства - и стандартизация основных этапов обращения лекарственных средств (Мешковский А.П., 2006; Хабри-ев Р.У., 2003; Ягудина Р.И., 1999).

Важнейшим результатом деятельности по стандартизации лекарственных средств является обеспечение соответствия лекарственных средств их функциональному назначению и устранение препятствий в торговле (Директива 2001/83/ЕС).

Развитие науки обусловливает внедрение в фармацевтический анализ сложных, селективных, высокочувствительных методов, требующих инструментального обеспечения и высококвалифицированного персонала. Их использование позволяет совершенствовать подходы и требования к оценке качества лекарственных средств, что в конечном итоге должно гарантировать поступление на рынок эффективной и безопасной лекарственной продукции.

Одной из главных тенденций развития и совершенствования подходов к стандартизации лекарственных средств является процесс гармонизации требований к их качеству, эффективности и безопасности. Примерами этого процесса служит законодательство и нормативная база ЕС, нормативные документы и руководства, разработанные ICH, деятельность ВОЗ, PDG.

Различия в методологии подходов к стандартизации и оценке качества лекарственных средств между ведущими зарубежными фармакопеями создают трудности при разработке фармакопейных требований в РФ.

В странах ЕС производство лекарственных средств осуществляется в соответствии с правилами GMP, которые обязательно предусматривают ва-лидацию всех технологических стадий производства, контроль критических точек в процессе производства. Это, в свою очередь, означает, что продукция, производимая в странах ЕС, может соответствовать более жестким требованиям. В то же время, определенные параметры не включены в стандарты качества лекарственных средств, поскольку подразумевается, что технологический процесс, во-первых, гарантирует выполнение необходимых требований, а, во-вторых, ряд показателей контролируются в процессе производства.

Стандартизация лекарственных средств и оценка их качества непосредственно связаны с использованием СО. Корректность и правильность использования фармакопейных СО гарантируется только для тех целей, для которых предусмотрено их использование в фармакопее. СО РЬ.Еиг. не могут автоматически применяться для контроля готовых лекарственных форм. В РЬ.Еиг.определена двухуровневая система СО: первичные и вторичные СО. Вторичные СО аттестуются по первичным и обычно используются только для рутинного контроля на предприятиях. В РФ утверждено около 200 ФС на ГСО. Фактически ФГУ НЦЭСМП располагает немногим более 60 ГСО. В настоящее время в РФ остро стоит проблема производства и создания банка СО, нормативного обеспечения процедуры и методик аттестации первичных и вторичных стандартов.

Полученный в 2006 г. нашей страной статус «наблюдателя» РЬ.Еиг. предполагает возможность использования материалов РЬ.Еиг. в качестве национальных фармакопейных стандартов. Однако состояние всех составляющих элементов системы обеспечения качества в стране и отсутствие монографий на готовые лекарственные формы в РЬ.Еиг. обусловливает необходимость разработки национальных подходов к оценке качества лекарственных средств.

Глава 2. Обеспечение качества лекарственных средств, поступающих на российский рынок

ФЗ «Об обращении лекарственных средств», ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» определяют понятие «фармацевтическая субстанция» / «субстанция» как действующее вещество, обладающее фармакологической активностью и определяющее эффективность лекарственного препарата, оно не распространяется на вспомогательные вещества. В РЬ.Еиг., ВР, ГФ РБ, ГФУ термин «субстанция для фармацевтического использования» относится как к действующим, так и вспомогательным веществам. Для лекарственных веществ используют-

ся синонимы: активное вещество (active substance), активный ингредиент (active ingredient), лекарственное вещество (drug substance), медицинская субстанция (medicinal substance) и активный фармацевтический ингредиент (active pharmaceutical ingredient) (ICH harmonized tripartite guideline Q7 «Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients», Ph.Eur., USP).

В последнее десятилетие более 80 % лекарственных препаратов в РФ изготавливаются из зарубежных субстанций (Романова С.А., 2008). По нашим данным в РФ за период с 2005 по 2009 гг. зарегистрированы субстанции из более чем 40 стран, в числе первых - Китай, Индия, Германия (рис. 1).

Индия; со/-

Китай;

Германия; 8.2%

Швейцария; 5.9%

Испания; 5.7%

4.6% 3.0%

Страны СНГ; 1.6%

., - страны; 24.0%

Рис. 1. Географическая структура субстанций зарубежных производителей, зарегистрированных в РФ в 2005-2009 гг.

В структуре импорта субстанций в РФ лидерами являются Китай (45 %), Италия (14 %), Индия (10 %) (Коротеев A.B., 2009).

Около 80 % импортируемых в РФ субстанций из Китая и Индии поставляются не по прямым контрактам (Демиденко М.П., 2009). При регистрации субстанций через посредников, зачастую представляемые сведения о техно-

логическом процессе производства не являются полноценными и достоверными.

Нередко российские производители приобретают за рубежом (как правило, в Китае) выпускаемый химической промышленностью технический продукт, затем осуществляют стадию очистки и регистрируют в качестве фармацевтической субстанции. В этом случае российские производители не всегда владеют в достаточном объеме информацией о способе синтеза и технологии получения вещества, по сути, являющегося готовой субстанцией. Проведенный нами анализ показал, что из рассмотренных в 2008-2009 гг. 113 досье 55 отечественных производителей в 40 % случаев субстанции могут называться «отечественными» условно, поскольку представляют собой доочищенный продукт, приобретенный за рубежом (рис. 2).

Рис. 2. Результаты экспертизы данных регистрационного досье о производстве фармацевтических субстанций в РФ за период 2008-2009 гг.

На основании проведенного нами ретроспективного анализа архивных материалов и оценки современной системы допуска на рынок фармацевтических субстанций в РФ, ЕС и США выделены основные этапы становления и развития нормативно-правовой базы, определяющей регулирование использования фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ производителями готовых лекарственных форм.

ФЗ «Об обращении лекарственных средств» отменяет существующую в РФ регистрацию фармацевтических субстанций и вводит новую процедуру, которая унифицирует требования к отечественным и зарубежным производителям готовых лекарственных форм в отношении используемых лекарственных веществ. Отличие системы, принятой в ЕС и США, от процедуры, вводимой ФЗ, заключается в том, что, во-первых, в ЕС и США самостоятельная экспертиза субстанций осуществляется фармакопейными органами, что позволяет постоянно совершенствовать требования к оценке качества субстанций, а во-вторых, эта процедура распространяется и на вспомогательные вещества.

До 2006 г. в РФ наряду с регистрацией субстанций практиковалась регистрация вспомогательных веществ, осуществлявшаяся на добровольной основе. В РФ для производства препаратов все еще используют вспомогательные вещества, контроль качества которых осуществляется по ГОСТ или ТУ для реактивов. Вопрос создания фармакопейных стандартов на вспомогательные вещества остается по-прежнему актуальным.

Согласно письму Росздравнадзора (№ 01И-61/07 от 29.01.2007) сведения в регистрационном досье об используемых вспомогательных веществах ограничиваются представлением сертификатов анализа. Переход на формат СТО предполагает включение подробных сведений и данных об используемых ингредиентах: обоснование спецификации, описание методов анализа, данные по валидации аналитических методик, подтверждение безопасности используемых вспомогательных веществ животного происхождения и т.д.

Нами предлагается введение альтернативной процедуры экспертизы досье на вспомогательное вещество, аналогичной установленной ФЗ «Об обращении лекарственных средств» для фармацевтических субстанций, которая подразумевает самостоятельную оценку вспомогательных веществ (рис. 3). Ее осуществление может быть поручено как ФГБУ, так и органу, который будет

Рис. 3. Предлагаемая процедура допуска вспомогательных веществ в производство лекарственных препаратов (ФГБУ - федеральное государственное бюджетное учреждение, уполномоченное на проведение предрегистрационной экспертизы лекарственных средств).

уполномочен вести подготовку Государственной фармакопеи. Для проведения экспертизы необходимо заявление производителя вспомогательного вещества

или уполномоченного им юридического лица и представление досье, включающего необходимые сведения и данные (табл. 1).

Таблица 1

Структура и содержание досье на вспомогательное вещество

Структура досье Представляемые документы, сведения и данные

Административные документы Заявление о включении в Реестр вспомогательных веществ фармакопейного качества

Название вспомогательного вещества

Сертификат качества

Сертификат соответствия монографии РЬ.Еиг.,выданный ЕБ(2М, или стандартам иБР, выданный ЦБР (при наличии)

Общая информация Химическое название вспомогательного вещества, структурная формула, описание, физические, физико-химические, химические и др. свойства, примеси

Данные о производстве вспомогательного вещества Юридический адрес производителя (подтверждение страны производства)

Подтверждение соответствия производства правилам организации производства

Технология получения (схема синтеза)

Данные по контролю качества Нормативная документация (спецификация и описание методов анализа)

Валидация аналитических методик

Результаты анализа 3 серий

Обоснование спецификации

Стандартные образцы

Подтверждение готовности представления образцов для проведения лабораторной экспертизы

Упаковка

Результаты исследования стабильности в заявленном виде первичной упаковки

При положительном заключении вспомогательное вещество должно вноситься в Реестр вспомогательных веществ фармакопейного качества, который формирует уполномоченный федеральный орган исполнительной власти.

Реализация в рамках российской контрольно-разрешительной системы процедуры самостоятельной экспертизы субстанций и вспомогательных веществ будет способствовать повышению уровня требований к их качеству, обеспечит создание реестра субстанций и реестра вспомогательных веществ, соответствующих фармакопейным требованиям, позволит сократить сроки рассмотрения досье на лекарственные препараты. Участие в экспертизе фармакопейных органов ускорит подготовку фармакопейных стандартов на фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества.

Необходимость разработки частных фармакопейных статей на лекарственные вещества для ГФ XII определяет важность формирования основных подходов и принципов оценки качества субстанций, обеспечивающих их соответствие современному уровню требований. Для решения поставленной задачи нами проведены информационно-аналитические исследования и сравнительный анализ методологических подходов к стандартизации субстанций зарубежных фармакопеи, руководств ICH, ЕМЕА, EDQM, требований ГФ, ФС и отраслевых стандартов.

Основу методологического подхода к стандартизации субстанций составляют принципы формирования стандарта, регламентирующего качество субстанции, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа для контроля, обоснование вводимых пределов нормирования, подходы к использованию СО.

Нами рассмотрено свыше 2000 монографий в USP 31 и Ph.Eur. 6.5. В результате проведенных исследований установлено, что методология стандартизации субстанций отличается в USP и Ph.Eur. В табл. 2 отражены различия подходов в использовании аналитических методов для установления подлинности и количественного определения веществ.

Содержание стандарта качества на субстанцию составляют показатели качества, методы анализа, установленные критерии приемлемости. Уровень

Методы анализа, используемые в оценке качества фармацевтических субстанций в Ph. Eur. и USP '.

Метод USP Ph. Ear.

Подлинность

ИК-спектрометрия 72 80

Спектрофотометрия 40 3

Хроматография 26 18

(из них в 68 % (из них в 67 %

монографий монографий

используется метод используется метод

ВЭЖХ) ТСХ)

Качественные реакции 37 46

Количественное определение

Титриметрия 41 68

ВЭЖХ 43 20

Спектрофотометрия 6 6

(СО) (из них в 85 % моно-

графий используется

Асы)

Другие методы 10 6

»4

' приведен процент монографий, в которых используется указанный метод анализа

развития экономики, науки, производства и системы обеспечения качества в стране определяет требования к стандарту качества субстанций, поступающих в фармацевтическое производство (рис. 4). Нами определены критерии включения показателей качества в нормативную документацию в зависимости от природы, свойств лекарственного вещества, технологии получения, особенностей применения лекарственной формы. Сформулированные подходы к стандартизации фармацевтических субстанций нашли отражение в подготовленной нами ОФС «Фармацевтические субстанции» и методических

Рис. 4. Основные факторы, определяющие содержание стандарта качества на фармацевтическую субстанцию

рекомендациях «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции».

Проведенное комплексное исследование показало, что в нормативных и научно-методических материалах по стандартизации субстанций в РФ не нашли должного отражения международные подходы к оценке чистоты субстанций как фактора, определяющего безопасность лекарственных препаратов. Необходимо установление требований к контролю содержания органических и неорганических примесей в лекарственных веществах с учетом токсичности примесей, максимальной суточной дозы и пути введения препарата, длительности лечения.

Более 30 лет отечественная фармацевтическая промышленность руководствовалась требованием ОСТ 42-1-72 «Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности», согласно которому срок допустимого использования субстанции в производстве препаратов не мог превышать 30 % от срока годности субстанции. Подготовленная нами ОФС «Сроки годности лекарственных средств» устанавливает возможность использования субстанций на протяжении всего срока годности.

В результате проведенных исследований нами разработана и предложена для введения в практику единая типовая модель построения стандартов качества для зарубежных и отечественных субстанций. Определена структура нормативной документации, порядок изложения и описания методов анализа в разделах, унифицирована используемая терминология, условные обозначения.

Разработанный подход к стандартизации субстанций применен при подготовке стандартов качества на фармацевтические субстанции ментола рацемического, левоментола, валидола, этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, которые используются при производстве социально значимых препаратов (Валидол, Корвалол), имеющих многолетний опыт применения. В результате проведенных исследований в соответствии с ОФС «Фармацевтические субстанции» и методическими рекомендациями

«Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции» подготовлены проекты ФС на левоментол, ментол рацемический, валидол, этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты, которые соответствуют современному уровню требований и гарантируют стандартность состава этих субстанций.

Глава 3. Разработка национальных стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки»

Наибольшую долю на российском рынке составляют твердые дозированные лекарственные формы и среди них лидирующее положение занимают препараты в лекарственной форме «таблетки».

В РЬ.Еиг. не описаны готовые лекарственные формы, в связи с чем необходимо сформировать национальные подходы к стандартизации препаратов в лекарственной форме «таблетки», обеспечивающие соответствие качества фармацевтической продукции современному уровню требований. Выделение классификационных групп таблеток, стандартизация терминов, используемых для названий этих групп, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа для контроля, подходы к использованию СО, интерпретация результатов испытаний, вводимые пределы нормирования, -все это составляет основу методологического подхода к стандартизации таблеток.

На основании проведенного исследования принципов деления на группы таблетированных препаратов, предназначенных для перорального применения, принятых в ШР, РЬ.Еиг., ВР, ГФ РБ, ГФУ, ОСТ 91500.05.001-00, ГФ XI, нами предложена классификация таблеток, определения и стандартные термины для выделенных групп. Наличие или отсутствие оболочки, характер высвобождения действующего вещества, способ применения таблеток определяют их классификационное деление (табл. 3).

Классификационные группы таблеток для перорального применения

Принципы классификации Выделяемые группы таблеток

I. Наличие оболочки Без оболочки Таблетки

Покрытые оболочкой Таблетки -покрытые оболочкой, - покрытые пленочной оболочкой

II. Характер высвобождения С обычным высвобождением Таблетки

С модифицированным высвобождением Таблетки -с пролонгированным высвобождением, -с пульсирующим высвобождением, - с ускоренным высвобождением, - кишечнорастворимые

III. Способ применения Обычный способ применения Таблетки

Жевательные Таблетки жевательные

Быстро распадающиеся в полости рта Таблетки, диспергируемые в полости рта

Для приготовления растворов или суспензий Таблетки - растворимые, - диспергируемые, - шипучие

Для применения в полости рта Таблетки - подъязычные, - защечные, - для рассасывания

Для выделенных групп предложены стандартные термины для использования при регистрации лекарственных препаратов (табл. 4).

Стандартные термины, принятые в ЕС, и предлагаемые названия классификационных групп таблеток для использования в РФ

Стандартные термины, принятые в ЕС Предлагаемые термины для использования на русском языке

Tablets Таблетки

Coated tablets Film-coated tablets Таблетки, покрытые оболочкой Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Gastro-resistant tablets Кишечнорастворимые таблетки Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Prolonged-release tablets Таблетки с пролонгированным высвобождением

Modified-release tablets (термин используется для таблеток, которые не относятся к Gastro-resistant tablets и Prolonged-release tablets) Таблетки с модифицированным высвобождением (термин используется для таблеток, которые не относятся к кишеч-норастворимым и к таблеткам с пролонгированным высвобождением)

Chewable tablets Таблетки жевательные

Dispersible tablets Таблетки диспергируемые

Orodispersible tablets Таблетки диспергируемые в полости рта

Soluble tablets Таблетки растворимые

Effervescent tablets Таблетки шипучие

Oral lyophilizates Таблетки лиофилизированные

Sublingval tablets Таблетки подъязычные

Buccal tablets Таблетки защечные

Lozenges Таблетки для рассасывания

Нами проведен сравнительный анализ 311 монографий на препараты в лекарственной форме «таблетки», описанные в ВР 2009 г., и 480 монографий в ШР 31. Установлено, что методология ведущих зарубежных фармакопеи (ДОР, ВР) имеет существенные различия (табл. 5). Эти различия касаются концепции формирования стандарта качества, методических подходов к проведению испытаний по конкретным показателям, использования стандартных образцов в методах анализа.

Подходы к оценке качества

»4

препаратов в лекарственной форме «таблетки» в ВР и иБР '

Показатели и методы ШР ВР

Подлинность

ИК-спектрометрия 34,5 50

Хроматографические 57 45

методы (из них в 70 % (из них в 50 %

монографий монографий

используется метод используется метод

ВЭЖХ) ВЭЖХ)

Спектрофотометрия 10 23

(СО) (без СО)

Растворение 84,5 30

Примеси 20 76

(из них в 81 % (из них в 49 %

монографий монографий

используется используется

метод ВЭЖХ) метод ВЭЖХ)

Количественное определение

вэжх 72 40

Спектрофотометрия 14 37

(СО) (из них в 72 % моногра-

фий используется 41)

Титриметрия 10 17

' приведен процент монографий, в которых используется указанный метод анализа

Содержание нормативной документации на таблетки определяется совокупностью испытаний, общих для всех лекарственных средств, которые устанавливают подлинность, чистоту, оценивают содержание действующего вещества, специфических для лекарственной формы «таблетки» (Однородность дозирования, Растворение / Распадаемость) и показателей, введение которых обусловлено технологией получения (Потеря в массе при высушивании или Вода, Остаточные органические растворители), способом применения (для диспергируемых таблеток вводится тест «Степень диспергирова-

ния»), природой действующего вещества (для препаратов растительного происхождения вместо испытания на однородность дозирования рекомендуется тест «Однородность массы»), свойствами лекарственного вещества, дозировкой, принадлежностью к определенной классификационной группе.

Несмотря на то, что в BP и USP для идентификации таблеток все чаще используется метод ИК - спектрометрии (см. табл.5), нами рекомендованы в первую очередь хроматографические и спектрофотометрические методы для отечественных производителей, что обусловлено трудностями выделения лекарственных веществ из готовой лекарственной формы при проведении анализа методом ИК - спектрометрии. Контроль примесей в USP предусмотрен только в 20 % монографий (используется преимущественно метод ВЭЖХ), тогда как в BP - для 76 % препаратов из числа рассмотренных (методы ТСХ и ВЭЖХ используются в равной степени). В РФ в нормативную документацию на препарат вводится контроль как продуктов деградации лекарственного вещества, так и технологических примесей, метод ВЭЖХ является более предпочтительным, чем ТСХ.

Совершенствование отечественной системы стандартизации препаратов требует повышения уровня подготовки нормативной документации. На основе опыта экспертизы отечественных и зарубежных препараты в лекарственной форме «таблетки», нами обобщены и сформулированы унифицированные требования к стандартам качества предприятий в виде методических рекомендаций «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на лекарственную форму «таблетки».

В методических рекомендациях приведена модель типового стандарта качества предприятия на препараты отечественного и зарубежного производства, определена структура нормативной документации, порядок изложения и описания разделов и методов анализа в разных разделах, стандартная терминология, унифицированы условные обозначения.

Глава 4. Гармонизация национальных и международных подходов и требований к фармако-технологическим испытаниям (распадаемость, однородность дозирования).

Тест «Распадаемость» обеспечивает оценку постоянства технологического процесса, стабильности препарата, однородности серий таблеток. Сравнительный анализ требований к определению распадаемости в ГФ XI и в USP, Ph.Eur., JP показал различия в условиях проведения испытания, касающиеся характеристик прибора, параметров его работы, среды, использования дисков и их характеристик, критериев оценки результатов.

В результате проведенных нами исследований условия проведения испытания и критерии оценки распадаемости таблеток унифицированы в соответствии с гармонизированной монографией Ph.Eur. 6.5 «Disintegration of tablets and capsules» (2.9.1.).

Нами проанализированы экспериментальные данные, полученные при экспертизе качества лекарственных препаратов в ФГУ НЦЭСМП, результаты, представленные в материалах регистрационного досье за период с 2005 по 2009 г.г., на 220 препаратов в лекарственной форме: таблетки, покрытые оболочкой, таблетки для рассасывания, подъязычные, защечные, шипучие, растворимые, диспергируемые, таблетки, диспергируемые в полости рта.

На основании требований к контролю распадаемости таблеток разных классификационных групп, принятых в ведущих зарубежных фармакопеях, и сохраняя преемственность с принципами ГФ XT (использование дисков, интерпретация результатов, нормы), определены подходы к оценке распадаемости для каждой классификационной группы. Полученные результаты систематизированы и включены в подготовленные нами проекты ОФС «Распадаемость таблеток и капсул» и «Таблетки» для ГФ XII.

Однородность дозирования представляет собой характеристику распределения действующего вещества по единицам дозированной лекарственной формы (таблеткам, капсулам, суппозиториям и др.).

Испытание на однородность дозирования в ГФ XI подразумевает прямое определение содержания действующих веществ в каждой единице дозирования. Результаты анализа свидетельствуют, что в ГФ XI используются принципиально отличные подходы для разных лекарственных форм: оценка отклонений индивидуальных значений содержания действующего вещества от среднего для таблеток, капсул и от номинального значения - для парентеральных препаратов. Отсутствуют критерии оценки разброса получаемых значений выборки, свидетельствующие об однородности серии (табл.6). В случае таблеток, покрытых оболочкой, не обосновано введение порогового уровня содержания действующего вещества « не более 10 мг» для проведения испытания. Нормирование отклонений от среднего значения не всегда позволяет достоверно оценивать качество препарата.

Проект ОФС «Однородность дозирования», подготовленный нами для ГФ XII на основе гармонизированной монографии, утвержденной USP, JP и Ph. Eur., унифицирует требования к разным лекарственным формам. Вместо критерия соответствия по пределам, который был принят в ГФ XI, вводится концепция доверительного интервала.

Для оптимизации процесса обработки данных, получаемых при испытании на однородность дозирования, нами был составлен алгоритм необходимых вычислений, разработаны основные аспекты работы программы, дизайн интерфейса. Программа написана на языке С# для операционных систем серии Windows ХР, Vista, Seven и последующих. Она универсальна для всех современных языковых версий Windows, не требует установки, что упрощает ее использование. После проведения вычислений основная информация, которая содержит как исходные данные, так и промежуточные рассчитываемые

Оценка подходов ГФ XI к испытанию на однородность дозирования

Лекарственная форма Тест «Однородность дозирования» проводят в следующих случаях: Оценка результатов Недостатки

Сухие лекарственные препараты для инъекций. Суспензии для инъекций. Масса содержимого сосуда 50 мг и менее Оценка результатов по величине отклонения содержания действующего вещества от номинального значения 1. Отсутствие фармакопейных требований для ряда лекарственных форм 2. Не унифицированы подходы к разным лекарственным формам 3. Регламентация по пределам неустойчива к случайным выбросам 4. Отсутствие оценки разброса значений

Таблетки без оболочки Капсулы Содержание действующего вещества 50 мг и менее Оценка результатов по величине отклонения содержания действующего вещества от среднего значения

Таблетки, покрытые оболочкой Содержание действующего вещества 10 мг и менее

Суппозитории Ссылка на частные статьи Ссылка на частные статьи

значения и конечный результат в виде показателя приемлемости, выводится в виде протокола.

Проверка программы при проведении исследования и полученные отзывы подтверждают ее эффективность (акты внедрения), она может быть рекомендована для использования в лабораториях по контролю качества лекарственных препаратов.

Требования, вводимые проектом ОФС «Однородность дозирования», -это новый этап в стандартизации лекарственных препаратов, в связи с чем было необходимо проверить фармацевтическую продукцию, выпускаемую российскими производителями, на соответствие новым требованиям.

С этой целью нами проведена обработка архивных данных результатов лабораторной экспертизы, выборочного и предварительного контроля в ФГУ НЦ ЭСМП, которые были получены при контроле отечественных препаратов на соответствие требованиям ГФ XI по однородности дозирования и однородности массы. С помощью программы нами обработаны результаты анализа 137 серий 86 препаратов 26 отечественных производителей в лекарственной форме «таблетки», «капсулы», «суппозитории».

Оценка однородности дозирования на основании результатов прямого определения содержания действующих веществ проведена на 110 сериях 71 препарата. Для 27 серий 15 препаратов определение однородности дозирования основано на данных, полученных при контроле по показателю «Средняя масса и однородность массы» и количественном определении. Из результатов проведенного исследования следует, что введение новых подходов и требований к оценке однородности дозирования не должно вызвать проблемы у производителей.

Аналогичная проверка на соответствие требованиям гармонизированной монографии, была осуществлена EDQM (Muñoz Botella S., Spiecer J.- M., Daas. A, 2007), поскольку согласно ранее действовавшим требованиям Ph.Eur. определение однородности содержания проводилось только для пре-

паратов с дозировкой действующего вещества, составляющей «менее 2 мг или менее 2 % от массы дозированной единицы».

Для оценки однородности фармацевтической продукции отечественных производителей был применен квантильный анализ (Благовещенский Ю.Н., Дмитриев Е.А., Самсопова В.П., 1985) и проведено сравнение по следующим группам препаратов:

1.Таблетки зарубежного и отечественного производства с дозировкой «менее 25 мг» (рис. 5А).

2. Капсулы зарубежного и отечественного производства с дозировкой «не более 50 мг» (прямое определение однородности дозирования) (рис. 5Б).

3. Таблетки отечественного производства с дозировкой «менее 25 мг», «от 25 до 50 мг», капсулы и суппозитории с дозировкой «не более 50 мг» (прямое определение однородности дозирования) (рис. 6).

4. Препараты разных производителей (рис. 7).

Для сравнения использованы данные, полученные EDQM при контроле препаратов, находящихся на рынке ЕС (Muñoz Botella S., Spiecer J.- M., Daas. A, 2007).

Было установлено, что распределение значений показателей приемлемости для зарубежных препаратов характеризуется меньшим разбросом и более низкими абсолютными величинами. Обращает внимание тот факт, что значения верхнего квартиля для таблеток (7,89) и капсул (6,89) зарубежного производства находятся на уровне и соответственно ниже, чем значения медианы, полученные по результатам вычислений для таблеток (7,84) и капсул (11,15) отечественного производства (рис. 5).

АУ, %

13" 12-11 -109" 87 — 65 -4" 3 -2 -1 --

Таблетки зарубежн.

Таблетки отечеств.

в

Капсулы зарубежн.

Капсулы отечеств.

Объекты исследования

Рис. 5. Кваитильное представление распределения значений показателей приемлемости (АУ) при оценке однородности дозирования: А - таблеток отечественного и зарубежного производства с дозировкой менее 25 мг, Б - капсул отечественного и зарубежного производства с дозировкой «не более 50 мг».

ш - квантиль уровня 0,75, * - медиана, А - квантиль уровня 0,25

Результаты свидетельствуют, что, несмотря на отсутствие прямого контроля содержания лекарственных веществ в единице дозирования, фармацевтическая продукция, представленная па европейском рынке, более однородная, чем отечественная (которая оценивалась по показателю «Однородность дозирования» в соответствии с требованиями ГФ XI). В определенной мере это подтверждает тот факт, что производство препаратов в соответствии с правилами вМР обеспечивает высокое качество фармацевтической продукции даже при отсутствии непосредственного контроля соответствующего показателя.

Сравнение распределений, полученных по результатам оценки однородности дозирования отечественных препаратов в лекарственной форме «таблетки» с дозировкой «менее 25 мг», «от 25 до 50 мг», «капсулы» и «суппозитории» с дозировкой «не более 50 мг», показало, что значения центра распре-

деления изменяются в узких пределах (от 7,51 до 7,93) и не зависят от лекарственной формы и от дозировки, а сами распределения характеризуются симметричностью (рис.6).

АУ,% 13 ^ 12-11 -10-9-8 -7 -6-5-4-3 -2-1 -

Таблетки Таблетки

дозир.< 25 мг дозир. 25-50 мг

Капсулы

Суппозитории

Объекты исследования

Рис. 6. Квантильное представление распределения значений показателей приемлемости (АУ) при оценке однородности дозирования препаратов отечественного производства.

■ - квантиль уровня 0,75, * - медиана, А - квантиль уровня 0,25

На основании результатов квантильного анализа данных, полученных при оценке однородности дозирования препаратов 5 российских производителей (№ 1 - 20 препаратов в лекарственной форме «таблетки», »капсулы», № 2 - 11 препаратов в лекарственной форме «таблетки», «капсулы», № 3 -12 препаратов в лекарственной форме «таблетки», «капсулы», № 4 - 11 препаратов в лекарственной форме «таблетки», № 5 - 22 препарата в лекарственной форме «суппозитории») установлено, что наиболее однородную продукцию выпускает производитель № 1 (рис. 7).

АУ, % 15 ^ 14-13 -12 -11 -Ю--9 87 -6-" 5 -4 --

з -2 -1 -

№1

№2

№3

№4

№5

Объекты исследования

Рис. 7. Квантильиое представление распределения значений показателей приемлемости (АУ) при оценке однородности дозирования препаратов разных производителей.

■ - квантиль уровня 0,75, * - медиана, А - квантиль уровня 0,25

Результаты исследования показали, что критерии оценки однородности дозирования, вводимые проектом ОФС «Однородность дозирования», позволяют проводить анализ однородности продукции, выпускаемой на предприятии, сравнивая разные лекарственные формы, несколько серий одного препарата, разные дозировки, а также оценивать однородность продукции, представляемой на российском рынке разными производителями.

Глава 6. Регламентация требований к информационному сопровождению и графическому оформлению упаковок лекарственных средств как неотъемлемой части информационного стандарта.

Функциональное значение маркировки лекарственных препаратов не ограничивается только задачей их идентификации, а подразумевает достижение других не менее важных целей - обеспечение безопасности и эффективности их применения, а также предоставление потребителю необходимой информации о препарате. В этом смысле маркировка безрецептурных препа-

ратов - это реализация права потребителя на информацию для сознательного выбора.

До 2006 г. макеты упаковок лекарственных препаратов не согласовывались с регуляторными органами, это приводило к тому, что графическое оформление препарата зачастую не соответствовало необходимым требованиям. По нашим данным, изменения, вносимые в ФСП/НД по разделу «Маркировка», составляли более половины от всех изменений. Введение в 2006 г. процедуры экспертизы макетов упаковки привело к снижению количества изменений по маркировке в 1,5 раза. Установленный порядок экспертизы графического оформления лекарственных препаратов стал гарантом обеспечения функциональности маркировки упаковки (рис. 8).

Объем обязательной информации на упаковке регламентируется в РФ Федеральными законами, Государственной фармакопеей и распоряжениями Росздравнадзора (или уполномоченного федерального органа исполнительной власти), в ЕС - Директивами ЕС, Ph.Eur., соответствующими руководствами и национальными требованиями, в США - Федеральным законом, руководствами FDA, USP.

Поскольку требования законодательных актов в РФ носят общий характер, необходима разработка методических материалов, разъясняющих, конкретизирующих и дополняющих их.

Национальные особенности маркировки касаются в первую очередь объема информации о составе препарата, пути и способе его введения, формулировке условий хранения, терминологии, касающейся названий действующих и вспомогательных веществ, принятых названий лекарственных форм, способе указания концентрации, возможностей использования рисунков, допустимых надписей, обозначения срока годности и т.д.

На основе сравнительного изучения материалов ВОЗ, Директив и Руководств ЕС, требований ведущих зарубежных фармакопей, анализа российских законодательных актов и нормативных документов, регламентирующих

Рис. 8. Порядок проведения экспертной оценки функциональности маркировки ЛП на этапе предрегистрационной экспертизы

маркировку лекарственных средств, нами были подготовлены Методические рекомендации по графическому оформлению лекарственных средств, поступающих на российский рынок (далее МР), которые определяют

- объем и содержание информации на первичной и вторичной упаковке в зависимости от объема информационного поля, лекарственной формы, происхождения лекарственного средства;

- правила указания представляемых сведений и данных;

- используемую терминологию и стандартные формулировки.

Для обеспечения правильности выбора и безопасности применения в МР введены требования об указании на упаковке наряду с действующими веществами всех вспомогательных веществ, входящих в состав препаратов, предназначенных для применения в офтальмологии, для ингаляций, инъекций, инфузий и для местного применения. В остальных случаях приводятся названия вспомогательных веществ, относительно которых установлено, что они обладают определенным побочным действием. Введено требование об указании в маркировке консервантов, включенных в состав препарата.

Разнообразие трактовок условных обозначений температурных режимов хранения, принятых в разных странах, обусловило необходимость введения числовых температурных значений вместо указаний «хранить в прохладном месте» или «хранить при комнатной температуре».

В тех случаях, когда процесс производства препарата происходит поэтапно на разных площадках (нередко в разных странах), необходимо определить, кто из участников производственного процесса должен быть указан на упаковке. Нередко производитель препарата и владелец РУ представлены разными компаниями. В соответствии с международной практикой МР определяют приоритет информации о владельце РУ, которая должна сопровождаться сведениями о предприятии, осуществляющем выпускающий контроль качества, поскольку оно является производителем готовой лекарственной формы.

На основании проведенных исследований нами определены правила графического оформления, объем приводимой информации на упаковке разных лекарственных форм, содержание текстовой части и правила его изложения, унифицированы требования к маркировке препаратов отечественного и зарубежного производства, поступающих на российский рынок. Подготовленные нами Методические рекомендации по графическому оформлению лекарственных средств, поступающих на российский рынок, необходимы организациям и предприятиям при разработке, подготовке, экспертизе норматив-

ной документации (НД/ФСП), а также при проведении контроля качества лекарственных средств.

ВЫВОДЫ

1. Определены основные тенденции развития стандартизации лекарственных средств за рубежом и в РФ; показано, что специфика национальных требований к оценке качества лекарственных средств формируется, исходя из современного состояния системы обеспечения качества фармацевтической продукции в РФ. В качестве перспективного направления развития стандартизации лекарственных средств в РФ следует рассматривать гармонизацию подходов и требований с ведущими зарубежными фармакопеями.

2. Анализ развития системы государственного регулирования допуска фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в производство лекарственных препаратов в ЕС, США и РФ показал, что реализация в рамках российской контрольно-разрешительной системы процедуры самостоятельной экспертизы субстанций и вспомогательных веществ с привлечением фармакопейных органов будет способствовать повышению уровня требований к их качеству, обеспечит создание реестра субстанций и вспомогательных веществ, соответствующих фармакопейным требованиям, позволит сократить сроки рассмотрения досье на лекарственные препараты, ускорит подготовку фармакопейных стандартов.

3. В результате научной оценки и сравнительного анализа фармакопейных статей и монографий зарубежных фармакопей определены унифицированные подходы к стандартизации фармацевтических субстанций и критерии включения показателей качества в зависимости от технологии получения (синтеза), свойств лекарственного вещества, особенностей применения лекарственной формы.

4. По результатам проведенных информационно-аналитических исследований разработана и предложена для введения в практику единая типовая

модель построения стандартов качества для субстанций отечественного и зарубежного производства, унифицирована терминология, условные обозначения, определена структура фармакопейных статей / нормативной документации, порядок изложения и описания методик анализа.

5. С целью гармонизации с международными подходами к оценке чистоты субстанций как фактора, определяющего безопасность применения готовых лекарственных форм, показана необходимость установления требований к контролю содержания органических и неорганических примесей в лекарственных веществах с учетом токсичности примесей, максимальной суточной дозы и пути введения препаратов, длительности лечения.

6. На основании системного подхода подготовлены обеспечивающие стандартность состава и соответствие современному уровню требований стандарты качества на фармацевтические субстанции (валидол, этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты, левоментол, ментол рацемический), используемые для производства социально значимых препаратов, имеющих многолетний опыт применения (Валидол, Корвалол).

7. По результатам проведенных информационно-аналитических исследований отечественных и зарубежных фармакопей определены принципы выделения классификационных групп препаратов в лекарственной форме «таблетки», подходы к их стандартизации, установлены параметры качества препаратов в зависимости от природы и свойств активных компонентов, технологии получения препарата, способа применения, дозировки, принадлежности к определенной классификационной группе.

8. Разработана и предложена для введения в практику единая типовая модель построения стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки» для отечественных и зарубежных производителей, унифицирована терминология, условные обозначения, определена структура нормативной документации, порядок изложения и описания методик анализа.

-449. В результате проведенных исследований унифицированы в соответствии с ведущими зарубежными фармакопеями условия проведения испытания и критерии оценки распадаемости таблеток.

На основании анализа подходов к контролю распадаемости таблеток разных классификационных групп, принятых в ведущих зарубежных фарма-копеях, и сохранения преемственности с принципами ГФ XI установлены требования к оценке распадаемости препаратов в лекарственной форме «таблетки».

10. По результатам ретроспективного и сравнительного изучения международных и национальных подходов к оценке однородности дозирования лекарственных препаратов подготовлен гармонизированный проект ОФС «Однородность дозирования» для ГФ XII; с целью оптимизации и ускорения процесса обработки результатов при расчете показателей приемлемости разработано и апробировано в условиях контрольно-аналитических лабораторий программное сопровождение к данному проекту.

11. Проведенное с помощью программного обеспечения исследование показало, что качество отечественных препаратов в лекарственной форме «таблетки», «капсулы», «суппозитории» соответствует требованиям по однородности дозирования, предусмотренным проектом ОФС. Вводимые критерии приемлемости и применение квантильного анализа позволяют объективно оценивать однородность фармацевтической продукции разных производителей.

12. В развитие положений ФЗ «Об обращении лекарственных средств» определены унифицированные требования к маркировке препаратов, поступающих на российский рынок, обеспечивающие их идентификацию, безопасность и эффективность применения, полное и достоверное первичное информирование потребителя; разработаны стандарты информационного сопровождения и графического оформления упаковок препаратов разных форм выпуска в зависимости от размера информационного поля, которые нашли

отражение в подготовленных Методических рекомендациях по графическому оформлению лекарственных средств, поступающих на российский рынок.

Результаты исследований использованы при подготовке двух ОФС, включенных в 1 ч. ГФ XII, двух ОФС, включенных во 2 ч. ГФ XII, проектов ОФС и четырех ФС на субстанции, подготовленных для 3 ч. ГФ XII, и пяти Методических рекомендаций.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГСО Государственный стандартный образец

ГФ Государственная фармакопея СССР/РФ

ГФ РБ Государственная фармакопея Республики Беларусь

ГФУ Государственная фармакопея Украины

ГОСТ Государственный отраслевой стандарт

ЕС Европейский Союз

ЛП Лекарственный препарат

нд Нормативная документация на зарубежные лекарственные

средства

ост Отраслевой стандарт

ОФС Общая фармакопейная статья

РУ Регистрационное удостоверение ЛС

со Стандартный образец

ТУ Технические условия

ФГУ Федеральное государственное учреждение «Научный центр

нцэсмп экспертизы средств медицинского применения»

ФС Фармакопейная статья

ФСП Фармакопейная статья предприятия

ФЗ Федеральный закон

ВР Британская фармакопея

ЕБОМ Европейский директорат по контролю качества лекарственных

средств

ЕМЕА Европейское медицинское агентство по оценке лекарственных

препаратов

РБА Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и

лекарств

вМР Надлежащая производственная практика

.1Р Фармакопея Японии

Международная конференция по гармонизации технических требований к лекарственным средствам, предназначенным для человека

Европейская фармакопея

Фармакопейная дискуссионная группа, объединяющая USP, Ph.Eur. и JP Фармакопея США

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исаева И.В., Ковалева Е.Л. Лекарственные препараты из пантов и их стандартизация // Материалы 53-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. - Пятигорск. -1998. - С.74 - 75.

2. Евтушенко Н.С., Исаева И.В., Ковалева Е.Л., Ковалева С.В. Состав и биологические свойства пантов и препаратов из пантов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -1999. - № 3. - С. 24-30.

3. Багирова В.Л., Ковалева Е.Л., Садчикова Н.П. О стандартизации лекарственных средств на современном этапе // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - Т. 34. - № 11. - С. 46-47.

4. Багирова В.Л., Рышкова Н.Е., Ковалева Е.Л. К вопросу о подготовке XII издания Государственной Фармакопеи РФ // «Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств». - 2001. -№ 1(5).-С. 81-82.

5. Каламова Н.И., Каграманова Л.А., Багирова В.Л., Ковалева Е.Л., Старо-дубова М.В. Методы микробиологического контроля лекарственных средств (Изменение № 2 к общей статье Государственной Фармакопеи XI издания) // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35. - № 12. - С. 34-35.

6. Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Шаназаров К.С. Проблема современной маркировки лекарственных препаратов // Фармация. - 2002. - № 4. - С. 4—8.

7. Рейхарт Д.В., Багирова В.Л., Ковалева Е.Л. Проблемы экспертизы и утверждения фармакопейных статей на лекарственные средства // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36. - № 1. - С. 42-43.

8. Багирова В.Л., Ковалева Е.Л., Шаназаров К.С. ,Петрачева О.Н., Рышкова Н.Е., Баландина И.А., Лякина М.Н. Проект Инструкции по графическому оформлению потребительских упаковок зарубежных лекарственных средств, поступающих на российский рынок II Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2002. -№ 2(10). - С. 58-66.

9. Багирова В.Л., Ковалева Е.Л., Шаназаров К.С. Роль Фармакопейного комитета и Института стандартизации в государственной системе контроля лекарственных средств // Новая аптека. - 2002. - № 2. - С. 18-20.

10. Багирова В.Л., Садчикова Н.П., Карманова Т.М., Ковалева Е.Л. Совершенствование методов фармакопейного анализа субстанции диклофенака на-

1СН

Ph.Eur. PDG

USP

трия // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2002. - С. 735.

11. Карманова Т.М., Ковалева E.JI., Садчикова Н.П., Багирова B.JI. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия // Фармация. - 2002. - № 1.-С. 13-15.

12. Багирова B.JL, Ковалева E.JI. К вопросу обеспечения фармакопейного качества исходных ингредиентов, используемых для получения лекарственных средств // Вестник Научного центра экспертизы средств медицинского применения МЗ РФ. - 2003. - № 1. - С. 46-48.

13. Багирова B.JL, Ковалева E.JI., Шаназаров К.С. От внедрения

ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» к созданию Государственной фармакопеи // Химико- фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37. - № 11. - С. 37-39.

14. Ковалева E.JI., Багирова B.JL Регламентация требований по графическому оформлению лекарственных средств // Новая аптека. - 2003. - № 8. -С. 58-63.

15. Ковалева E.JL, Заинкова Н.В., Багирова B.JI., Глазова Н.В., Поспелова Е.А. Стандартизация препаратов гиалуронидазы, получаемой из тестикулярной ткани млекопитающих // Материалы VII Международного Съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» 3-5 июля 2003 г., Санкт-Петербург-Пушкин. - ФИТОФАРМ, 2003. -С. 357-359.

16. Ковалева E.JI., Буданова Л.И., Шаназаров К.С., Багирова B.JI. Стандартизация валидола // Фармация. - 2004. — № 2. — С. 12-14.

17. Ковалева E.JI., Буданова Л.И., Шаназаров К.С., Поспелова Е.А., Калинина Ю.А. Стандартизация лекарственных препаратов Валидол и Валидол-Н // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2004. - С. 875-876.

18. Карманова Т.М., Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Садчикова Н.П. Стандартизация таблеток диклофенака натрия с модифицированным высвобождением / // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2004. - С. 184185.

19. Багирова В.Л., Ковалева Е.Л., Шаназаров К.С. Актуальные вопросы экспертизы и стандартизации лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39. - № 6. - С. 48-51.

20. Ермакова Л.Н., Алексеев В.В., Ляйман О.М., Ковалева Е.Л., Панов В.П. Инструкция «Требования к маркировке потребительской, индивидуальной, групповой и транспортной тары на препараты крови, кровезаменители и консервирующие растворы» // Качество, эффективность, безопасность средств трансфузионной и инфузионной терапии - Сборник трудов службы государственного контроля. - М., 2005. - С. 129-133.

21. Ковалева E.J1., Садчикова Н.П., Багирова В.Л., Поспелова Е.А., Калинина Ю.А. Испытание на однородность дозирования: уровень требований и критерии оценки результатов // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М.,

2005.-С. 142.

22. Багирова В.Л., Березникова P.E., Герасимов В.Б., Гильдеева Г.Н., Дре-мова Н.Б., Дудченко В.В., Журавлева М.В., Ковалева Е.Л., Кукес В.Г., Лошаков Л.А., Рейхарт Д.В., Румянцев A.C., Сакаев М.Р., Соловьева О.В., Стасяк Е.В., Чельцов В.В., Яворский А.Н., Ягудина Р.И. Рациональный выбор названий лекарственных средств. Методические рекомендации - М., 2005. - 26 с.

23. Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Поспелова Е.А., Калинина Ю.А. Сравнительный анализ уровня требований к тесту «Распадаемость таблеток и капсул» // И Всероссийский съезд фармацевтических работников: Материалы съезда -Сочи,2005.-С. 86-87.

24. Ковалева Е.Л., Садчикова Н.П., Багирова В.Л., Самылина И.А. Требования зарубежных фармакопей к испытанию на однородность дозирования // Фармация. - 2005. - № 3. - С. 48-51.

25. Ковалева Е.Л., Лякина М.Н., Баландина И.А., Багирова В.Л. Информационное сопровождение и графическое оформление упаковок лекарственных средств / // Фармация. - 2006. - № 6. - С. 5-8.

26. Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Поспелова Е.А., Калинина Ю.А. Стандартизация таблеток и капсул по тесту «Распадаемость» // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2006. - С. 756.

27. Багирова В.Л., Гильдеева Г.Н., Косенко В.В., Герасимов В.Б., Ковалева Е.Л., Баландина И.А., Лякина М.Н., Егорова Г.Г., Нечаева Е.Б., Петрищев Д.С., Поспелова Е.А. Руководство по стандартизации лекарственных средств. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. - 349 с.

28. Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Баландина И.А., Лякина М.Н. Формирование регистрационного досье на лекарственные препараты // Фармация. -

2006.-№5.-С. 6-8.

29. Багирова В.Л., Ковалева Е.Л., Шаназаров К.С. Фармацевтические субстанции // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41. - № 1. -

С. 35-37.

30. Ковалева Е.Л., Багирова В.Л. Гармонизация подходов к оценке распа-даемости таблеток и капсул // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. -№4.-С. 52-54.

31. Багирова В.Л., Ковалева Е.Л., Самылина И.А., Садчикова Н.П. Проект Общей фармакопейной статьи «Однородность дозирования» // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. -№ З.-С. 125-129.

32. Багирова В.Л., Гильдеева Г.Н., Хабриев Р.У., Герасимов В.Б., Косенко В.В., Ковалева Е.Л., Митькина Л.И., Шаназаров К.С., Полиевктов М.К.

Сборник фармакопейных статей «Фармацевтические субстанции». - М., Издательский дом «Пеликан», 2007. - 320 с.

33. Шаназаров К.С., Ковалева E.JI. ОФС 42-0074-07 «Фармацевтические субстанции» II ХП Государственная Фармакопея Российской Федерации, ч. 1-М., 2007.-С. 488-492.

34. Шаназаров К.С., Ковалева E.JI. ОФС 42-0075-07 «Сроки годности лекарственных средств» // XII Государственная Фармакопея Российской Федерации, ч. 1 - М., 2007. - С. 484-487.

35. Ковалева E.JL, Шаназаров К.С., Багирова B.JL, Шафеев A.A., Скачков

A.B. Совершенствование фармакопейных требований к качеству таблетирован-ных препаратов // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2008 - С. 543.

36. Юргель Н.В., Косенко В.В., Давыдова К.С., Буданов C.B., Багирова

B.JL, Ковалева Е.Л., Митькина Л.И., Шаназаров К.С., Неугодова Н.П., Гунар О.В., Лавренчук P.A. «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции». Методические рекомендации.-М., 2009-68 с.

37. Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Панова Л.И., Триус Н.В., Скачков A.B., Беланова А.И., Кошечкин А.К. Регулирование процедуры допуска на рынок фармацевтических субстанций // Фармация. - 2009. - № 2. - С. 51-55.

38. Ковалева Е.Л. Стандартизация лекарственных средств на этапе регистрации и допуска в обращение. Совершенствование фармакопейных требований и гармонизация с Европейской Фармакопеей // Сборник докладов международной конференции «Стандартизация качества лекарственных средств. Гармонизация требований». - М., 2008. - С. 33-34.

39. Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Митькина Л.И., Матвеева O.A., Акопова Э.Р., Виноградова H.A. Совершенствование методологических подходов к стандартизации препаратов в лекарственной форме «таблетки» // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. — № 12. - С. 26-35.

40. Ковалева Е.Л., Багирова В.Л., Шаназаров К.С. Совершенствование методологических подходов к стандартизации фармацевтических субстанций // Химико-фармацевтический журнал. -2010. - Т. 44. - № 1. - С. 35-42.

Подписано в печать 08.09.2010 г. Тираж 100 экз. Заказ № 2141 Отпечатано в типографии «АллА Принт» Тел. (495) 621-86-07, факс (495) 621-70-09 wmv.allaprint.ru

Одним из главных направлений обеспечения национальной безопасности является гарантированное снабжение населения высококачественными, и доступными лекарственными средствами [180].

В Послании Президента РФ Д. А. Медведвева Федеральному собранию (декабрь 2009 г) подчеркивается важнейшее значение принятия мер по развитию медицинской техники, технологий и фармацевтики [196].

Минпромторг РФ по поручению Правительства РФ разработал и утвердил Стратегию развития фармацевтической промышленности РФ на» период до 2020 г. [249]. В ней предусматриваются мероприятия, которые должны обеспечить выполнение главной'цели — перевод фармацевтической промышленности России на инновационный путь развития.

Важнейшими задачами Стратегии являются

- защита внутреннего рынка от недобросовестной конкуренции и выравнивание условий доступа на рынок для-отечественных и зарубежных производителей;

- осуществление технического »перевооружения российской фармацевтической отрасли;

- совершенствование систем-, оценки-, качества JIC, включая меры по устранению избыточных административных барьеров .при регистрации отечественных лекарств и обеспечение надлежащего контроля за их.качеством.

В качестве приоритетов развития государственной регуляторной "системы выделены

- совершенствование механизмов государственного контроля всех этапов обращения JIC;

- прозрачность процессов принятий решений;

- приведение российской нормативно— правовой базы по контролю качества, эффективности и безопасности JIC в соответствие с международными требованиями;

- поэтапное внедрение ОМР [249].

В апреле 2010 г. принят Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств», который регулирует все этапы, обращения ЛС от разработки до медицинского применения [152].Этот законодательный акт направлен на совершенствование правоотношений в сфере гажданского оборота лекарственных средств и обеспечение защиты конституционных прав граждан и юридических лиц в Российской Федерации.

Законодательная и исполнительная власть гарантирует поддержку российских производителей лекарств, нов то же время будет предъявлять высокие требования к качеству отечественной лекарственной продукции.

Совершенствование законодательной базы, способствуя переходу на инновационную модель .развития фармацевтической4 промышленности в РФ, неразрывно связано5 с приведением всех элементов системы-обеспечения, качества лекарственных средств в соответствие с современными требованиями.

Актуальность темы

Важнейшей составляющей государственной политики в сфере здравоохранения является обеспечение гарантированности качества, эффективности и безопасности всех лекарственных средств, поступающих в обращение в РФ.

Гарантии подобного.рода невозможны без'создания системы обеспечения качества лекарственных средств, отвечающей современным международным требованиям, внедрения надлежащих практик разработки, исследований, производства, хранениями продажи лекарственных препаратов, приведения-законодательства в области обращения и регистрации лекарственных средств в соответствие с международной регуляторной практикой, гармонизации отечественных стандартов качества лекарственных средств с международными стандартами [152, 249].

На фармацевтический рынок РФ поступают лекарственные средства, произведенные как в условиях соблюдения международных стандартов вМР, так и лекарственные средства из развивающихся стран, в которых предприятия работают по национальным стандартам. Как правило, препараты из стран СНГ выпускаются на предприятиях, не аттестованных на соответствие GMP. В РФ из 400 производителей лекарственных средств только 30 располагают производственными площадками, соответствующими международным правилам надлежащей производственной практики [251]. ФЗ «Об обращении лекарственных средств» установлен срок перехода отечественных производителей на требования GMP - начало 2014 г.

В ЕС и США стандарты GMP применяются в обязательном порядке к производству лекарственных средств. Директива Евросоюза 2004/27/ЕС [289] ■ распространила требования о соблюдении правил GMP на производство определенных вспомогательных веществ: В USP'включена-общая монография* Good' Manufacturing Practices for Pharmaceutical Excipients [362], FDA, поддерживает использование Руководства no GMP для вспомогательных веществ IPEC -PQG (International Pharmaceutical Excipients Council - Pharmaceutical Quality Group) и ВОЗ [367].

В то же время международный опыт показывает, что без создания' инспектората по GMP намерение внедрить международные стандарты на предприятиях фармацевтической отрасли останется на бумаге. В стране пока не сформированы механизм и структуры, которые могут оценить такое производство.

Регистрация лекарственных препаратов является важнейшим звеном государственного регулирования лекарственного рынка по всем параметрам: номенклатура допущенных к продаже препаратов, их эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества, информация для врачей и потребителей. В последнее время в регистрационную систему были внесены значительные изменения в направлении ее сближения с международной практикой и сокращения различий в отношении отечественных и зарубежных препаратов [2,3] (Административные регламенты по регистрации и экспертизе качества). Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» предусматривается отмена регистрации фармацевтических субстанций в РФ.

Структура регистрационного досье во многом приближена к общему техническому документу (СТБ). Введение формата СТБ предусматривает значительно более полное представление части регистрационного досье относительно сведений и данных о лекарственных и вспомогательных веществах.

В целях выполнения решений, принятых Правительством РФ; Мин-здравсоцразвития, направленных на обеспечение лекарственной безопасности страны, проведения единой! государственной политики в отношении" фармацевтической продукции, поступающей,на российский рынок, необходимо создание-нормативно-правовой^ базы по «стандартизации ЛС, обеспечивающей качество, эффективность и. безопасность лекарственных препаратов* в соответствии с современными требованиями. Основой этой нормативно-правовой базы должна стать Государственная, фармакопея.

В Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ на- период до 2020 г. отмечается) необходимость, модернизации и утверждение Фармакопеи РФ; гармонизированной с Европейской фармакопеей. Впервые в законодательный» акт [152]( ФЗ «Об'обращении лекарственных средств») включена глава, посвященная Государственной фармакопее, которая определяет регулярное раз в 5 лет переиздание фармакопеи и выпуск приложений в. промежуточный период.

Фармакопея* является важнейшим научно-методическим^ руководством для производителей при разработке внутренних спецификаций качества и для регуляторных и экспертных органов - при оценке этих спецификаций в составе регистрационных досье.

ГФ X (1969г.)[48] была последним изданием Государственной фармакопеи, в которую были включены фармакопейные статьи на субстанции и лекарственные препараты. Отсутствие в ГФ XI [49, 50] стандартов, регламентирующих качество субстанций и готовых лекарственных форм, является ее существенным недостатком и объясняет определенную вариабельность работы по стандартизации лекарственных средств в РФ.

Наибольшую долю лекарственных форм, представленных на российском фармацевтическом рынке, составляют твердые дозированные лекарственные средства, среди которых преобладающими являются препараты в лекарственной форме «таблетки». В последние годы в ведущие зарубежные фармакопеи включены гармонизированные монографии, регламентирующие принципы тестирования, критерии оценки и интерпретацию результатов при проведении важнейших для данной» лекарственной формы фармако-технологических испытаний (Растворение, Распадаемость, Однородность дозирования). Требования ГФ XI и ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» [179], определяющие подходы к оценке качества таблеток не соответствуют современному уровню требований.

Все это обусловливает необходимость разработки и дальнейшего совершенствования нормативной базы, определяющей современные подходы к стандартизации и оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки».

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить современное состояние и перспективы совершенствования системы обеспечения качества лекарственных средств и определить основные тенденции развития стандартизации лекарственных средств за рубежом и в РФ; изучить формирование и развитие национальной системы стандартизации субстанций и на основе информационно-аналитических исследований, ретроспективного и системно-логического анализа предложить подходы к оценке качества фармацевтических субстанций в соответствии с современным уровнем требований; разработать единую типовую модель построения стандартов качества для фармацевтических субстанций отечественного и зарубежного производства; используя системный подход к оценке качества фармацевтических субстанций подготовить фармакопейные статьи*на.ментол природного и синтетического происхождения, валидол, получаемый на основе ментола, этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты для ГФ ХП'изд.; на основании информационно-аналитических исследований и оценки экспериментальных данных выделить основные классификационные группы препаратов в лекарственной форме' «таблетки», предложить подходы к оценке качества таблеток, обеспечивающие'соответствие* современным требованиям; разработать единую типовую модель построения стандартов, качества для препаратов в лекарственной форме «таблетки» отечественного и зарубежного производства; разработать систему регламентирующих требований к испытанию; таблеток на распадаемость; гармонизировать национальные подходы к оценке лекарственных препаратов по показателю «Однородность дозирования» с ведущими зарубежными фармакопеями; на основе анализа международных требований разработать национальные правила информационного сопровождения и графического оформления упаковок лекарственных средств как неотъемлемой части информационного стандарта лекарственного средства.

Научная новизна

Разработан комплексный подход к обеспечению качества и стандартизации субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки», основу которого составляют национальные требования, сформированные с учетом состояния системы обеспечения качества лекарственных средств в РФ и нормативно-правовой базы в сфере их обращения при сохранении преемственности с ГФ X и XI изд. и гармонизации с международными требованиями. Сформированный подход позволяет обеспечивать соответствие качества лекарственных средств, поступающих на российский рынок, современному уровню требований.

На основе проведенных исследований'установлены требования к оценке качества валидола, этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, ментола рацемического, левоментола, обеспечивающие стандартность состава этих фармацевтических субстанций.

Впервые разработаны единые типовые модели составления, оформления и изложения стандартов качества на фармацевтические субстанции отечественного и зарубежного* производства, а также на препараты в лекарственной форме «таблетки».

Сформулированы требования к проведению испытания и оценке рас-падаемости таблеток разных классификационных групп.

Научно обоснована необходимость гармонизации национальных фармакопейных подходов1 и требований к. оценке однородности дозирования с ведущими зарубежными фармакопеями.

Разработаны унифицированные стандарты, определяющие содержание и изложение текстов маркировки, общие положения исполнения макетов упаковок лекарственных препаратов, поступающих на российский рынок.

Практическая значимость результатов исследования

Предложены и обоснованы методологические подходы к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки» на основе гармонизации с международными требованиями и с учетом национальной специфики. Внедрены в виде методических материалов научные разработки, способствующие обеспечению современных требований к стандартизации фармацевтических субстанций и таблетированных препаратов, повышению уровня подготовки производителями проектов нормативной документации и формированию единых подходов при проведении предрегистрационной экспертизы лекарственных средств. Впервые в РФ регламентировано использование субстанций в фармацевтическом производстве на протяжении всего срока их годности. Результаты исследований использованы при подготовке

- ОФС 42-0074-07 «Фармацевтические субстанции»' (ГФ Х1Г, 1 ч.),

- ОФС 42-0075-07 «Сроки годности лекарственных средств» (ГФ XII, 1 ч.),

- ОФС «Распадаемость таблеток и капсул» (ГФ XII, 2 ч.),

- ОФС «Однородность дозирования»^(ГФ XII, 2 ч.),

- проекта ОФС «Таблетки»,

- ФС 42-0082-02 «Валидол», проектов- ФС «Валидол» (взамен ФС 42-008202), «Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты», «Левоментол», «Ментол рацемический» (проекты фармакопейных статей апробированы ЗАО «Алтайвитамины» (исх. № 17- 70 /2017 от 27.04.2010 г.) и ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика» (исх. № 159 от 12.03.2010 г.) (Приложение 10).

Разработано, программное обеспечение к проекту ОФС «Однородность дозирования», позволяющее оптимизировать и ускорить процесс обработки данных и вычисление показателей приемлемости при проведении испытания в контрольно-аналитических лабораториях, что подтверждается Актами о внедрении в ФГУ «Центр контроля качества лекарственных средств и медицинских измерений» Управления делами Президента РФ (март 2010 г.); контрольно-аналитической лаборатории «Фарманализ» (исх. № 52 от 12 апреля 2010 г.), контрольно - аналитической лаборатории ООО «КРКА-РУС» (март 2010 г.) (Приложение 10).

На основе материалов диссертационного исследования подготовлены методические рекомендации:

1. «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора от 19 декабря 2008 г., Акт внедрения на предприятиях ОАО) «Отечественные лекарства» от 17 декабря 2009 г.).

2. «Правила составления, изложения и оформления стандартов'качества на лекарственную1 форму "таблетки"» (утверждены- на основании'решения Ученого'совета ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора от 15 марта 2009 г.),

3. МР 64-03-004-2004 «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования» (утверждены Департаментом промышленной и инновационной политики в медицинской и биотехнологической промышленности'Минпромнауки России)."

4. «Графическое оформление зарубежных лекарственных средств, поступающих на" российский рынок» и «Графическое оформление лекарственных средств отечественного производства» (опубликованы в «Руководстве по стандартизации лекарственных средств» в 2006 г., Акт внедрения на предприятиях Российской ассоциации фармацевтических фабрик (исх. №01-3/18 от 16.05.2007 г.).

5. «Графическое оформление лекарственных средств, поступающих на российский1 рынок» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора от 23 апреля 2010 г.).

Материалы, диссертационного исследования включены в лекционный курс программ ФГУ НЦЭСМП четырех циклов тематического усовершенствования для специалистов в области стандартизации, контроля5 и регистрации лекарственных средств.

Связь темы диссертации с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора «Разработка и совершенствование методов оценки в клинике и эксперименте новых фармакологических (лекарственных) средств, а также стандартов и методов контроля качества лекарственных средств» и является частью исследований по теме «Разработка нормативной базы по стандартизации субстанций и твердых дозированных форм (таблеток)».

Положения, выносимые на защиту:

- Методологический подход к оценке качества и безопасности фармацевтических субстанций (принципы формирования стандарта; регламентирующего^ качество субстанции, критерии, включения, показателей' качества, выбор методов анализа, обоснование вводимых пределов. нормирования, подходы к использованию стандартных образцов);

- Унифицированные модели построения стандартов качества на фармацевтические субстанции отечественного и»зарубежного производства с установленным порядком построения* изложения, описания методов анализа, стандартными терминами, обозначениями, формулировками;

- Методологический подход к стандартизации препаратов в лекарственной форме « таблетки» (выделение классификационных, групп таблеток, стандартные термины, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа, требования* к оценке однородности дозирования и распа-даемости таблеток);

- Унифицированные модели построения стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки» отечественного и зарубежного производства с установленным порядком построения, изложения, описания методов анализа, стандартными терминами, обозначениями, формулировками;

Результаты оценки однородности дозирования, фармацевтической продукции отечественного производства в соответствии с современными требованиями;

- Стандарты информационного сопровождения и графического оформления лекарственных средств отечественного и зарубежного производства, поступающих на российский рынок.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Медико-фармацевтическом форуме (Москва, 2002 г.), научно-практической конференции «Проблемы стандартизации в здравоохранении» (Москва, 2003 г.), 4-м Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения^ лекарственных средств «Фар-мобращение 2003» (Москва, 2003г.), X, XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г.), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.), Всероссийской конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий «Фарма медобращение 2007» (Москва, 2007 г.), III Международном форуме Фармсодружества «Здравоохранение, государство, общество и бизнес» (Москва, 2008 г.), научно-практическом»семинаре ММА им. И.М.Сеченова «Стандартизация лекарственных форм» (Москва, 2008 г.), International Symposium EDQM «Pharmaceutical Reference Standards» (Strasbourg, 2008 г.), международной конференции Росздравнадзо-ра и EDQM «Стандартизация лекарственных средств. Гармонизация требований» (Москва, 2008 г.), межрегиональном конгрессе «Актуальные вопросы контрольно-надзорной деятельности в сфере здравоохранения и социального5 развития» (Сочи, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ, в том числе 17 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, «Руководство по стандартизации лекарственных средств», Сборник, фармакопейных статей «Фармацевтические субстанции», две ОФС в 1 ч. ГФ XII.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 465 страницах, содержит 55 таблиц , 18 рисунков, состоит из введения, 5 глав, списка литературы и приложений. Библиография включает 373 источника, в том числе 96 на иностранных языках.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Определены основные тенденции развития стандартизации лекарственных средств за рубежом и в РФ; показано, что специфика национальных требований к оценке качества лекарственных средств формируется, исходя из современного состояния системы обеспечения качества фармацевтической продукции в РФ. В качестве перспективного направления развития стандартизации лекарственных средств в РФ следует рассматривать гармонизацию подходов и требований с ведущими зарубежными фармакопеями.

2. Анализ развития системы государственного регулирования допуска фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в производство лекарственных препаратов в ЕС, США и РФ показал, что реализация^ в рамках российскою контрольно-разрешительной системы процедуры), самостоятельной экспертизы субстанцию и вспомогательных веществ с привлечением фармакопейных органов будет способствовать повышению уровня требованию к их. качеству, обеспечит создание реестра субстанций и вспомогательных веществ, соответствующих фармакопейным требованиям, позволит сократить сроки рассмотрения» досье на лекарственные препараты, ускорит подготовку фармакопейных стандартов.

3. Втрезультате научной оценки и сравнительного анализа фармакопейных статей-и монографий зарубежных фармакопей определены унифицированные подходы к стандартизации фармацевтических субстанций и критерии включения, показателей- качества в зависимости от технологии получения (синтеза), свойств лекарственного вещества, особенностей применения лекарственной формы.

4. По результатам проведенных информационно-аналитических исследований разработана и предложена для введения в практику единая типовая модель построения стандартов качества для субстанций отечественного и зарубежного производства, унифицирована терминология, условные обозначения, определена структура фармакопейных статей./ нормативной документации, порядок изложения и описания методик анализа.

5. С целью гармонизации с международными подходами к оценке чистоты субстанций как фактора, определяющего безопасность применения готовых лекарственных форм, показана необходимость установления требований к контролю содержания органических и неорганических примесей в лекарственных веществах с учетом токсичности примесей, максимальной суточной дозы и пути введения препаратов, длительности лечения.

6. На основании системного подхода подготовлены обеспечивающие стандартность, состава и соответствие современному уровню требований стандарты* качества на фармацевтические субстанции (валидол, этиловый эфир» альфа-бромизовалериановой кислоты, левоментол, ментол рацемический); используемые для производства социально значимых препаратов, имеющих многолетний опыт применения (Валидол, Корвалол).

7. По результатам проведенных информационно-аналитических исследований отечественных и зарубежных фармакопей определены принципы выделения классификационных групп препаратов в лекарственной форме «таблетки», подходы к их стандартизации, установлены параметры качества препаратов в зависимости от природы и свойств активных компонентов, технологии получения препарата, способа применения, дозировки, принадлежности к определенной классификационной группе.

8: Разработана и предложена для введения в практику единая типовая модель построения стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки» для отечественных и зарубежных производителей, унифицирована терминология, условные обозначения, определена структура нормативной документации, порядок изложения и описания методик анализа.

9. В результате проведенных исследований унифицированы в соответствии с ведущими зарубежными фармакопеями условия проведения испытания и критерии оценки распадаемости таблеток.

На основании анализа подходов к контролю распадаемости таблеток разных классификационных групп, принятых в ведущих зарубежных фарма-копеях, и сохранения преемственности с принципами ГФ XI установлены требования к оценке распадаемости препаратов в лекарственной форме «таблетки».

10. По результатам ретроспективного и сравнительного изучения международных и национальных подходов к оценке однородности дозирования лекарственных препаратов подготовлен гармонизированный проект ОФС «Однородность дозирования» для ГФ XII; с целью оптимизации и ускорения процесса.обработки результатов при расчете показателей приемлемости разработано и апробировано в условиях контрольно-аналитических лабораторий» программное сопровождение к данному проекту.

11. Проведенное с помощью программного обеспечения» исследование показало; что качество отечественных препаратов в лекарственной форме «таблетки», «капсулы», «суппозитории» соответствует требованиям по однородности дозирования, предусмотренным проектом ОФС. Вводимые критерии приемлемости ю применение квантильного анализа позволяют объективно оценивать однородность, фармацевтической« продукции разных производителей.

12. В развитие положений ФЗ «Об обращении лекарственных средств» определены унифицированные требования к маркировке препаратов, поступающих на российский рынок, обеспечивающие их идентификацию, безопасность и эффективность применения, полное и достоверное первичное информирование потребителя; разработаны стандарты информационного сопровождения и графического оформления упаковок препаратов разных форм выпуска в зависимости от размера информационного поля, которые нашли отражение в подготовленных Методических рекомендациях по графическому оформлению лекарственных средств, поступающих на российский рынок.

Заключение

Проведенный нами анализ позволяет установить следующие объективные причины и факторы, которые определяют специфику подходов к стандартизации JIC в РФ:

1. Большинство производимых на территории страны JIC являются дженериками.

2. Более 80 % отечественных ЛП изготавливаются из субстанций зарубежного производства.

3. Только 10 % отечественных фармацевтических предприятий5 соответствуют требованиям GMP. Полный переход отечественных предприятий к правилам организации производства и контроля лекарственных средств, утвержденным Правительством РФ, должен быть осуществлен к началу 2014 г.

4. Не сформирована система инспектората зарубежных и отечественных производителей на соответствие стандартам GMP.

5. Банк СО, используемых в фармацевтическом анализе, не соответствует современным требованиям. Необходимо создание национальной системы фармакопейных стандартных образцов.

6. Уровень развития экономики, производства, технической оснащенности предприятий и лабораторий в стране отстает от уровня индустриально-развитых стран мира.

В целях выполнения* решений, принятых Правительством РФ, Мин-здравсоцразвития необходимо создание нормативно-правовой^ базы по стандартизации JIC, обеспечивающей качество, эффективность, и безопасность применения.» лекартсвенных препаратов в соответствии с современными требованиями. Основой этой нормативно-правовой базы должна стать Государственная, фармакопея. Поскольку качество препаратов в значительной степени определяется качеством исходных ингредиентов и в связи-с отсутствием в-ГФ XI изд. фармакопейных статей, регламентирующих качество субстанций, наиболее актуальной задачей является разработка • научно-методического подхода к подготовке фармакопейных стандартов, регламентирующих требования к лекарственным веществам.

Полученный нашей страной статус «наблюдателя» Ph. Eur. дает возможность использовать материалы Ph. Eur., но в Ph.Eur. отсутствуют монографии на готовые лекарственные формы. Учитывая, что почти 40 % от всего числа регистрируемых в РФ препаратов составляют препараты в лекарственной форме «таблетки», перед нами стоит задача разработки подходов и требований к оценке качества самой многочисленной группы препаратов.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектами исследования явились отечественные и зарубежные законодательные и другие нормативно-правовые акты, нормативные документы в сфере обращения лекарственных средств, международные и отечественные стандарты качества субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки», результаты лабораторной экспертизы качества JIC, полученные в Институте стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ НЦ ЭСМП, сведения^ информационной базы данных документооборота, архивного досье ФГУ НЦЭСМП и Государственного реестра лекарственных средств:

1. Фармакопеи зарубежных стран: USP 17, 18, 19, 20, 22, 24, 25, 27, 29, 30, 31; Br.Ph. 2004 г., ,2009'г.; Ph-.Eur 2-е, 3-е, 4-е, 5-е, 6-е издания; JP XII, XIV, XV; IP 1996 г., 2007 г.

2. Фармакопеи стран СНГ: ГФ У; Дополнение I к ГФУ; ГФ РБ (т. I, II, III); ГФ РК (т. I, И)

3. Государственные Фармакопеи СССР - VIII, IX, X, XI издания.

4. ВФС, ФС, ФСП, НД на фармацевтические субстанции.

5. ФС, ФСП, НД на препараты в лекарственной форме «таблетки».

6. ГОСТы, ОСТы, Методические указания, Методические рекомендации, Инструкции, регламентирующие правила производства, качество, маркировку, хранение JIC.

7. Директивы ЕС, Руководства ICH, ЕМЕА /СРМР, FDA, USP, Ph.Eur.

8. Приказы Минздрава СССР, Минздрава РФ, Минздравсоцразвития РФ, распоряжения Росздравнадзора, Административные регламенты Росзд-равнадзора.

9. Постановления Правительства РФ. Ю.Федеральные законы РФ.

В основу методологии исследования положен системный подход к проведению информационно-аналитического изучения стандартов качества JIC и нормативно-правовой базы, регулирующей обращение и обеспечение качества ЛС. В процессе исследования использованы методы сравнительного, архивно-документального, логического, статистического анализа.

Основные принципы разработанной нами концепции подготовки стандартов качества на фармацевтические субстанции использованы для разработки ФС с целью включения в ГФ XII. Нами подготовлены фармакопейные статьи, регламентирующие качество левоментола, ментола рацемического, валидола, этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, работа проводилась с участием предприятий, занимающихся производством этих субстанций. ФС «Левоментол», «Ментол рацемический» прошли апробацию в отделе контроля качества Московской фармацевтической фабрики, ФС «Валидол», «Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты» - ЗАО «Алтайвитамины» (Приложение 10).

Глава 2. ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПОСТУПАЮЩИХ НА РОССИЙСКИЙ РЫНОК

2.1. Анализ производственного потенциала фармацевтических субстанций в РФ

Базовой подотраслью фармацевтической промышленности является производство субстанций. В РФ в настоящее более 80 % ЛП изготавливаются из зарубежных субстанций [197, 220]. В то же время в Японии 85 % готовых лекарственных форм производится из отечественных субстанций, в Германии - 45 %, во Франции - 3 8 %, в странах Латинской Америки — менее 20 % [275]. Ни одно государство в мире, сколь развитым оно бы ни было, не может обеспечить производства всех необходимых субстанций в стране, но стратегическая безопасность и независимость государства напрямую связаны с обеспечением лекарственной безопасности. Россия по поставкам фармацевтических субстанций и антибиотиков попала в зависимость,от иностранных производителей. До 1991 г. (то есть до распада СССР) производство готовых лекарственных форм осуществлялось в.основном из отечественных субстанций: производство синтетических лекарственных препаратов - на 70 %, антибиотиков - на 85 %, витаминов — на 90 %, иммунобиологических препаратов - на 100 % [223, 224]. В настоящее время более 90 % фармпредприятий негосударственной формы собственности [5, 225]. С 1992 года на российских предприятиях выпуск субстанций сократился почти в 18 раз [221]. Сложившаяся ситуация в производстве фармацевтических субстанций обусловлена следующими основными причинами: превышение в 5-8 раз темпов роста цен на топливо, электроэнергию и сырье для производства субстанций над темпами роста цен на фармацевтические субстанции. Производства субстанций как наиболее энергоемкие не выдержали конкуренции; отсутствие или низкое качество сырьевой базы в России для производства ряда компонентов и полупродуктов, используемых в производстве субстанций; применение на ряде предприятий отрасли устаревших технологических процессов производства, не позволяющих выпускать конкурентоспособную продукцию; ограниченное внедрение гибких технологических схем, широко используемых за рубежом, компьютеризации1 производства, современных высокоэффективных приборов для проведения постадийного контроля качества продукции; устаревшая номенклатура выпускаемых субстанций; невостребованная заводами готовых лекарственных форм; сильная конкуренция со стороны зарубежных производителей субстанций (Китай, Индия), так как себестоимость российских субстанций'превышает мировые цены [79].

В СССР ассортимент производимых фармацевтических субстанций составлял 429 наименований^ [198], а в 2008 г. насчитывалось 298 наименований из числа-зарегистрированных в РФ отечественных субстанций. В .начале 90-х годов Россия производила субстанции^ не только для своих нужд, но и практически для всех стран Восточной и ряда стран. Западной Европы. В' 1999 г. лидеры отечественного производства субстанций выпускали от 34 (Курское хим.-фарм. объединение «Курскфарм») до 75 (комбинат «Акрихин») наименований [102], по полученным нами данным, в настоящее время лидерами оказываются-производители, имеющие в «своем портфеле» от 20 до 30 наименований субстанций [217].

Ситуация, сложившаяся в фармацевтической промышленности, активно обсуждается* в прессе, в правительственных и рабочих органах, представителями фармацевтических производителей. Как одно из препятствий развития отечественной фармацевтической промышленности объявляется существующая= процедура регистрации фармацевтических субстанций, высказыва

• ' ются предложения о необходимости её упразднения: или, по крайней мере, её упрощения для отечественных производителей [66,- 225]. В качестве аргумента сторонники отмены регистрации субстанции ссылаются на принятую- в международной практике процедуру представления мастер - файла на активную субстанцию при получении торговой лицензии на ЛП в США и странах ЕС. В ФЗ «Об обращении лекарственных средств» изложена новая концепция допуска в обращении фармацевтических субстанций в РФ.

2.2. Регулирование допуска на рынок фармацевтических субстанций и всполюгательных веществ

2:2.1; Международный опыт в сфере регулирования допуска фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ к производству лекарственных препаратов

Нами проведено сравнительное изучение подходов - к регулированию допуска на рынок фармацевтических субстанций в ЕС и США.

При получении торговой лицензии на лекарственный препарат (по сути та же регистрация» препарата) в ЕС заявитель может выбрать, одну из двух процедур:: - ■ ■

1) представление: в ЕМЕА (или в соответствующий национальный ре-гуляторный орган - при децентрализованной процедуре)* в рамках регистрационного досье на ЛГГ мастер-файла на активную субстанцию (АБМЕ); в который включены: описание производственного-процесса; оценка критических этапов способа производства, данные о валидации процесса, контроль качества в процессе производства, сведения; о^ потенциальных примесях и их токсичности,- спецификация на субстанцию, описание методов контроля, данные по изучению стабильности, данные анализа серий или полных сведений о производстве субстации и методах ее:контроля. АБМЕ готовится производителем субстанции и включает в себя; два. раздела, один предназначен для производителей ЛП (включается в общий технический документ - CTD) и закрытый раздел, который содержит сведения, составляющие коммерческую тайну. Производитель субстанции самостоятельно направляет его в ре-гуляторные органы.

Другой вариант, когда с согласия производителя лекарственного вещества производитель ЛП включает в регистрационное досье на препарат полные сведения о субстанции [104, 239].

2) представление Сертификата соответствия монографии Ph.Eur. на субстанцию (СЕР).

Вторая процедура была введена в 1994 г., она применима только для субстанций, описанных в Ph. Eur., и* не может быть распространена на оригинальные субстанции-и< полученные nov генно-инженерной технологии, иза органов и тканей человека. Сертификат выдается Европейским* директоратом, качества лекарственных средств (EDQM) на основании^ Резолюции AP-CSP (99) 4 Комитета по общественному здравоохранению Совета Европы [94,116, 239, 299]. В рамках этой процедуры оценивается чистота лекарственных веществ. В настоящее время сертификация распространена на вспомогательные вещества, лекарственное растительное сырье и лекарственные средства животного происхождения с риском передачи губчатой энцефалопатии.

В 1999 г. введено инспектирование мест производства субстанций в рамках процедуры получения СЕР [278, 331]. Инспектирование осуществляется обязательно,- если : субстанция стерильная, есть риск заражения губчатой энцефалопатией, по просьбе заявителя [104, 240].

Для получения СЕР нужно представить подробную информацию о схеме синтеза, технологии получения и качестве субстанции, процедурах ва-лидации производственных процессов, стерилизации (при необходимости) и т. д. Досье рассматривается с соблюдением полной конфиденциальности

94]. СЕР - это документ, имеющий уникальный идентификационный номер, включающий следующие сведения и данные:

- наименование субстанции,

- название компании - владельца Сертификата соответствия и ее адрес,

- название производителя и его адрес,

- указываются показатели качества, которые включены дополнительно к требованиям монографии Ph. Eur. (например, «Остаточные органические растворители», «Размер частиц»), методы контроля и нормы, или только нормы, если они отличаются от принятых в Ph. Eur. (например; по показателю «Микробиологическая чистота» или «Родственные вещества»). При включении дополнительных, показателей^к; сертификату прилагается подробное описание методики? контроля, • ,

- требование о необходимости внесения изменений в досье при любых значительных изменениях производства; которые могут повлиять на качество, эффективность и безопасность субстанции,

- констатируется, что производство субстанции; осуществляется в соответствии с правилами GMP и представленными в досье сведениямии данными,,

- устанавливается дата ; введения в действие сертификата и срок его действия (5 лет),

- приводится дата переконтроля субстанции и конкретный вид упаковки.

Сертификат выдается для субстанций, отвечающих стандартам Ph. Eur., даже если монография; Ph. Eur. пока еще не может обеспечить полного контроля за их качеством. В этом случае в сертификате будут указаны дополнительные требования и методики испытаний субстанций и, одновременно предпринимаются меры по пересмотру монографии Ph. Eur. СЕР должен пересматриваться каждые 5 лет, а также в случае любых изменений; затрагивающих сведения и данные, подтверждаемые сертификатом [323]:

Если поставщику субстанции уже выдан СЕР, то-этот сертификат может использоваться всеми заказчиками данной субстанции (например, в целях получения торговой лицензии на препарат, т. е. его регистрации). Таким образом, этап изучения качества субстанций отделен от этапа экспертизы документации, сопровождающей заявку на получение торговой лицензии на ЛП, что способствует сокращению времени, необходимого для проведения процедуры лицензирования препарата, устраняет дублирование при работе, обеспечивает конфиденциальность данных о субстанции [116].

Там, где эта процедура применяется, она выгодна всем заинтересованным сторонам так как:

- поставщик субстанции-имеет возможность предложить дополнительные преимущества»своим, заказчикам. Сертификат признается в 37 странах -членах Европейской фармакопейной- комиссии и в. странах, заключивших с EDQM соответствующие соглашения' (Австралия, Новая Зеландия, Тунис, Канада и др.),

- те, кто используют сертифицированную субстанцию, уверены, что она отвечает требуемым стандартам качества и, что цитируемые монографии соответствуют данным субстанциям;

- фармакопейные органы получают необходимую информацию для пересмотра монографий;

- замена ASMF (мастер-файла на активную субстанцию);

- единая оценка и единые требования;

- сохранение времени и денег [104,116, 279].

С 2006 г. USP была принята Программа1 верификации фармацевтических ингредиентов (лекарственных и вспомогательных веществ).

Сертификат соответствия стандартам USP (USP Certificate of Standards Compliance) и знак ("Verified USP") выдаются для лекарственных и вспомогательных веществ, прошедших аудит, лабораторные исследования и процесс изучения документации, которые включают:

- проверку соответствия производства требованиям GMP; для производителей* вспомогательных веществ признаются действительными результаты^ инспектирования, проведенного влечение предшествующих 18 месяцев официальными представителями FDA или Службы здравоохранения Канады, или Министерства здоровья, труда и социального обеспечения Японии, или Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании, Австралийской' администрации лекарственных средств;

- изучение документации по процессу производства и контролю качества исходных ингредиентов;

- лабораторное тестирование образцов, отобранных представителями USE для определения соответствия стандартам на чистоту, эффективность и качество, установленным FDА. В USP должны представляться только образцы, произведенные в промышленном масштабе: Серии, произведенные в условиях опытного, лабораторного производства не рассматриваются. Отбор производится, как минимум, от трех партий субстанции;

- последующее наблюдение и тестирование ингредиентов, которые получили знак качества "Verified USP" . Для поддержания достоверности< Сертификата соответствия стандартам USP в последующие годы проводятся:

1. Оценка и проверка документации» путем, изучения ежегодного отчета, предоставляемого компанией.

2. Аудит (компании проводят самостоятельный аудит и уделяют особое внимание зонам риска', выявленным ранее. USP может провести дополнительный аудит по своему усмотрению).

3. Лабораторное исследование выборочных партий.

Участники Программы должны представлять информацию обо всех изменениях в производственном процессе или спецификации на субстанцию. [366,367,371].

Производители могут получить разрешение использовать специальный Знак сертификации USP на субстанцию или вспомогательное вещество и указывать на упаковке "Verified USP" («Одобрено USP») [366, 367, 370].

Роджер JT. Вильяме, вице-президент и генеральный директор USP, заявил: «USP гордится тем, что может предоставить эту новую услугу. Для всех производителей лекарств и регуляторных органов она будет являться гарантом того, что субстанции со знаком качества'«Одобрено USP» соответствуют высочайшим мировым стандартам качества, эффективности1 и чистоты. USP хочет улучшить качество лекарственных средств .и выявляет лучшие фармацевтические ингредиенты. В результате этого- выиграют все производители лекарств и пациенты»[370]. Для фармацевтических ингредиентов, которые не описаны, в USP, допускается; что ошг включены в JP или Ph.Eur. или же входят в состав ЛП, одобренных EDA, то, есть сфера охвата USP шире, чем Ph.Eur.[366, 367];

Таким образом, в США и ЕС официально существует альтернативая процедура допуска на рынок фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. EDQM h USP, уполномоченные проводить экспертизу досье на, субстанции И'вспомогательные вещества, обладают» правом-выдачи сертификатов соответствия. По сути; эти сертификаты представля документ, который* может быть, представлен, в >FDA и соответственно ЕМЕА ( или национальные \ регуляторные органы, стран-членов ЕС)- взамен необходимых сведений и данных на ингредиенты, входящие вхостав ЛП, в рамках общего технического документа на ЛП. Сертификация субстанций и вспомогательных веществ позволяет сократить сроки проведения экспертизы досье на ЛП и в то же время обеспечивает постоянное совершенствование фармакопейных требований, поскольку экспертиза проводится органами, которые занимаются подготовкой фармакопей (EDQM в ЕС и USP в США).

2.2.2. Государственное регулирование использования^ в производстве препаратов фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в РФ

В середине 80-х годов выпуск препаратов в СССР сводился к воспроизведению западных аналогов, но при этом отечественная фармпромышлен-ность старалась освоить весь цикл производства — от синтеза субстанций до выпуска готовой лекарственной формы. Согласно Приказу МЗ СССР № 1186 от 16 декабря 1976 г. [165] не разрешалось принимать к рассмотрению в Фармакопейный и Фармакологический комитеты новые - фармакологические средства; если при; их производстве использовалась импортная^ субстанция. Регистрация новых препаратов;, отечественного? производства- проводилась, одновременно с регистрацией субстанций;.используемых» для. их изготовлениям . .

С 1992 г. отмечалось сокращение объема производства субстанций на-российских предприятиях [77]. Естественной^реакцией отечественных производителей. готовых лекарственных форм был переход на использование импортных субстанций:

Приказом Минздравмедпрома № 52 от 21.03.94 г. [ 171] предписывалась обязательная! регистрация; зарубежных субстанций; используемых в производстве препаратов на предприятиях Российской Федерации;.

В начале 1996 г. в целях расширения« рынка, зарубежных субстанций было разрешено не регистрировать до 01.01.98 г. субстанции зарубежного производства, по номенклатуре которых имелись утвержденные отечественные фармакопейные.статьи, при представлении, сертификатов!качества фирм-производителей (поставщиков) [186]:

В*. 1998 г. был принят Федеральный закон «О лекарственных средствах», в соответствии с которым были разработаны и 1 декабря 1998 г. утверждены Правила государственной регистрации лекарственных средств; определяющие единый порядок организации и проведения государственной регистрации для отечественных и зарубежных ЛС [199]. В этом же году в страну были ввезены субстанции более 400 наименований из более чем 30 стран, так как в среднем в 3 раза снизились объемы производства на российских предприятиях, выпускающих субстанции [198]. Номенклатура субстанций, производимых в России, составляла всего около 100 наименований [211].

В марте 1999 г. было разрешено оформление краткосрочной (однократной) регистрации импортируемых фармацевтических субстанций [30]. Эти субстанции контролировались в ГосНИИ по стандартизации и контролю лекарственных средств (ГНИИСКЛС) на соответствие требованиям отечественной нормативной документации, монографиям ведущих фармакопей и документации, представленной производителем. Что означала такая краткосрочная регистрация?

Поскольку технология»получения,субстанции была неизвестна, «за кадром»-оставались используемые органические растворители и? профиль примесей. При контроле в ГНИИСКЛС оценка качества производилась нередко по нормативной документации с истекшим сроком действия или по монографиям зарубежных фармакопей. Монографии зарубежных фармакопей содержат минимальный набор требований, которым должна отвечать фармацевтическая продукция, находящаяся на рынке, без оценки уровня, производства субстанций, без учета специфики готовых лекарственных форм, для изготовление которых предназначается субстанция.

Около 45 % субстанций, поступивших к 2000 г. на контроль в ГНИИСКЛС, составили субстанции, проходящие в режиме так называемой разовой регистрации [73]. Уже в 2001 г. и 2002 г., по данным ГНИИСКЛС, количество таких субстанций от числа проконтролированных серий составило свыше 60 %. Причем 70 % субстанций поступило из Китая, Индии и Германии (Гамбург), а доля субстанций, импортируемых из Китая, составила 50 % от ввозимых. Если в 1994-1995 гг. субстанции браковались главным образом по единичным показателям, то в эти годы — по их совокупности (от 2-х до 6 показателей). Наиболее часто качество субстанции не соответствовало требованиям по показателям «Подлинность», «Растворимость», «Примеси», «Количественное определение», «рН».

В марте 2002 г. Минздравом РФ принято решение [167] о необходимости регистрации всех импортных субстанций в установленном порядке, который предусматривал: экспертизу досье на субстанции, включающего материалы по технологии получения, по изучению стабильности субстанции, спецификацию и описание методов оценки качества, утверждение нормативной документации на субстанцию, получение регистрационного удостоверения, номер нормативной документации указывалсяв регистрационном удостоверении.

С ведением« в г действие ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» [179]» отечественные предприятия, выпускающие субстанции по фармакопейной статье, должны были представить на согласование собственную нормативную документацию, учитывающую специфику технологии получения субстанции, контроля качества. Особенность ситуации, сложившейся в России, заключалась в том, что базовых стандартов на субстанции- в виде фармакопейных статей, включенных в ГФ XI, не было, поэтому оценка уровня представляемой на экспертизу нормативной документации на субстанции осществлялась на основе сравнительного анализа с требованиями монографий на субстанции ведущих зарубежных фармакопей последних изданий или нормативной документации фирмы - инноватора. Качество регистрируемого лекарственного средства должно было соответствовать требованиям фармакопей или фирмы — инноватора.

В 2003 г. как обязательный этап при предрегистрационной экспертизе ЛС была введена лабораторная проверка воспроизводимости методик и оценка качества для впервые регистрируемых ЛС, а также в случае внесения изменений в методику проведения испытания.

На основании представленных в табл. 4 результатов экспертизы отечественных и зарубежных субстанций, полученных в ИСКЛС, прослеживается тенденция уменьшения случаев выявления некачественной продукции.