Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Изучение связи между составом и свойствами магнитных ректальных суппозиториев с ферритом бария

На правах рукописи

Денисова Мария Николаевна

ИЗУЧЕНИЕ СВЯЗИ МЕЖДУ СОСТАВОМ И СВОЙСТВАМИ МАГНИТНЫХ РЕКТАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ С ФЕРРИТОМ БАРИЯ

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

МОСКВА -1997

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Ю.Я.Харитонов, доктор фармацевтических наук, профессор О.Г.Черкасова

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор В.А.Попков доктор фармацевтических наук, профессор А.С.Берлянд

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт фармации Министерств.-здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится "16 "июня 1997 г. в 14 часов

на заседании диссертационного совета Д 074.05.06 при Московской медицинско) академии им.И.М.Сеченова (г.Москва, Никитский бульвар, 13)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московской медицинско! академии им.И.М.Сеченова по адресу: г.Москва, Зубовская пл., д.1. Автореферат разослан " " 1997 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.074.05.06 кандидат фармацевтических наук, доцент

Н.П.Садчиков

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Целесообразность применения магнитотерапии при лечении проктологических заболеваний (геморрой, криптит, проктит, сигмоидит, тромбоз геморроидальных узлов и др.) отмечается отечественными и зарубежными авторами (Жуков Б.Н. с соавт. 1980-1997; Гапонов В.В. 1989; Григорьева Г.А. с соавт. 1988-1997; Ривкин B.JI. с соавт. 1994; Dekleva N. et al. 1980 и др.)

Комфортными в применении источниками постоянного магнитного поля (ПМП) для проктологических больных могут быть магнитные ректальные суппозитории (MPC) с ферритом бария (Хара К.1984; Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я. 1990-1997).

Данные литературы свидетельствуют о том, что лечебное действие таких суппозиториев определяется прежде всего биотропными параметрами создаваемого ими магнитного поля (МП).В то же время из литературных сведений остается неясным, как управлять биотропными параметрами МП свечи и какая из характеристик MPC является при этом определяющей. Указанное обстоятельство поставило новую актуальную проблему фармацевтической химии - изучение связи между характеристиками магнитного наполнителя (размером, формой, гранулометрическим и химическим составом частиц феррита бария), его концентрацией в свече, наличием магнитной и кристаллографической текстуры в "теле" суппозитория, характером намагничивания и свойствами MPC с ферритом бария (ФБ).

Высокая чувствительность нервной системы к МП, представления теории нервного переноса в ПМП, литературные данные об усилении эффективности новокаина в присутствии МП послужили основой для выбора новокаина в качестве модельного лекарственного вещества и изучения возможного потенцирующего влияния ПМП определенных биотропных параметров на эффективность действия указанного местного анестетика в форме магнитных ректальных суппозиториев новокаина (МРСН).

Цель н основные задачи исследования.

Цель работы состояла в изучении связи между составом, текстурой, характером намагничивания и свойствами MPC.

Поставленная цель определила следующие основные задачи исследования:

1. Изучить связь между массовой долей магнитного наполнителя и значением магнитной индукции (В) возле полюсов MPC.

2. Установить оптимальный режим текстурирования.

3. Получить свечи с разным характером намагничивания и провести оценку картины их МП.

4. Изучить совместимость феррита бария с новокаином и другими компонентами магнитной лекарственной формы.

5. Оценить влияние магнитного наполнителя на эффективность действия новокаина в MPC.

6. Разработать методики определения новокаина в MPC.

7. Изучить влияние магнитного наполнителя на микробиологическую чистоту и стабильность состава суппозиториев при их хранении.

8. Изучить возможности повышения качества магнитного наполнителя.

Научная новизна. В результате проведенных исследований выяснена связь между

составом, текстурой, характером намагничивания и свойствами MPC. Установлено отсутствие существенного влияния характера намагничивания свечей на их биологические действие. Выявлено доминирующее влияние интенсивности МП свечи на биологический эффект MPC. Установлены основные факторы, определяющие интенсивность МП свечи - концентрация магнитного наполнителя в суппозитории, наличие магнитной и кристаллографической текстуры в "теле" MPC. Показано, что оптимальный режим текстурирования свечей с ФБ на основе витепсола не зависит от типа магнитного наполнителя и его массовой доли вплоть до 60%-ного содержания ФБ в MPC.

Методами ИК, УФ спектроскопии, потенциометрии, титриметрии, магнитными измерениями доказана совместимость новокаина с ингредиентами МРСН.

Практическая значимость. Установлена взаимозаменяемость порошков ФБ, полученных разными методами, и целесообразность использования отходов производства - тонкого помола керамических оксидных магнитов в качестве магнитных наполнителей свечей. Показана необходимость сухого помола и 2-х часового отжига промышленных порошков ФБ перед введением их в суппозиторную массу.

Установлены оптимальные режимы текстурирования свечей с ФБ на основе витепсола Н-15. Разработана методика магнитооптической оценки пространственного распределения МП и его напряженности вблизи поверхности MPC. Получены MPC без лекарственного вещества с разным характером намагничивания: однополюсные продольно- и поперечнонамагниченные, трехполюсные продольнонамагниченные и однополюсные продольнонамагниченные МРСН по 0,1 г. Предложены три методики определения новокаина в МРСН на основе витепсола. В опытах in vivo установлена целесообразность использования в проктологии противовоспалительного и послабляющего действия однополюсных продольно- и поперечнонамагниченных MPC (индукция на поверхности 20-25 и 40-45 мТл); выявлено усиление местноанестезирующего эффекта новокаина в форме однополюсных

продольнонамагниченных MPC с индукцией возле полюсов 20 мТл по сравнению с традиционными ректальными свечами новокаина.

Апробация работы. Результаты работы представлены и доложены на Всероссийском симпозиуме "Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях (Обнинск,1993); на Республиканской научной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 1993); на научной конференции "Перспективные проблемы в гастроэнтерологии" (Москва, 1994); па научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию РАМН (Москва, 1994); на Всероссийской выставке "Конверсия и высшая школа в России (Москва, 1994); на конференции "Актуальные проблемы колопроктологии" (Нижний Новгород, 1995); на Российской национальной конференции "Формирование приоритетов лекарственной политики" (Москва,1995); на итоговой 23 научной конференции профессорско-преподавательского состава военно-медицинского факультета Самарского государственного медицинского университета (Самара,1995); на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва,1995); на научно-практической конференции "Современное состояние и перспективы научных исследований в области фармации" (Самара, 1996); на научно-практической конференции, поев. 25-летию Самарского государственного медицинского университета (Самара, 1996); на международных научных конференциях Trid Russian-Chinese Symposium (Kaluga, 1995); International Conference "Magnetic fields in biology and medicine" (Puchino, 1995); 7-th International Plyos Conference on Magnetic Fluids (Plyos, 1996).

Публикации. Основные результаты работы отражены в 14 публикациях.

Положения, выносимые на защиту:

• результаты изучения влияния химического, гранулометрического состава, микробиологической чистоты магнитного наполнителя, магнитной и кристаллографической текстуры в "теле" суппозитория, характера намагничивания свечи на свойства MPC без лекарственного вещества и МРСН;

• способы получения изотропных и анизотропных MPC с разным характером намагничивания и однополюсных продольнонамагниченных МРСН по 0,1 г;

• методики определения новокаина в новом объекте - МРСН;

• получение модифицированных порошков ФБ и результаты их физико-химического исследования.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа содержит список принятых сокращений; оглавление; введение; обзор литературы; методическую главу; три главы экспериментальных исследований; обсуждение полученных результатов; общие выводы; библиографию и приложения, содержащие документы,

подтверждающие практическую значимость полученных результатов.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками и 24 таблицами. Список цитируемой литературы включает 179 источников.

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы исследования, сформулирована цель работы и ее основные задачи.

В первой главе систематизированы литературные данные по источникам ПМП, медицинского назначения, включая магнитные лекарственные формы. Приведены сведения о биотропных параметрах МП. Рассмотрены физико-химические характеристики новокаина, методы его определения в фармацевтических объектах, данные по комбинированному действию новокаина и МП.

Обсуждены основные факторы, определяющие магнитные свойства ФБ, и способы улучшения магнитных характеристик этого материала.

Во второй главе охарактеризованы исходные вещесгва, материалы и методы исследования. Изложена сущность использованных методик. Указаны организации и специалисты, в соавторстве с которыми проводились отдельные фрагменты исследования.

Третья глава посвящена получению и исследованию MPC без лекарственного вещества, биологическое действие которых определяется биотропными параметрами создаваемого ими МП.

На рис.1 приведены ИК спектры поглощения использованного магнитного наполнителя - ФБ марки А (Украина, г.Донецк, ТУ 6-09-1452-87), витепсола Н-15 и суппозитория, состоящего из ФБ и основы. Сопоставление полученных спектров указывает на химическую совместимость ингредиентов в одной лекарственной форме.

Для выявления связи между значением магнитной индукции (В) возле полюсов MPC и содержанием в них магнитного наполнителя готовили изотропные (неориентированное распределение частиц магнитного наполнителя)

Рис.1 ИК спектры поглощения феррита бария (1), витепсола (2),

свежеприготовленного MPC (3) и MPC после двух лет хранения (4)

и анизотропные (ориентированное распределение частиц магнитного наполнителя вдоль выбранного направления) однополюсные продольнонамагниченные свечи методом выливания. Концентрация магнитного наполнителя в свечах менялась от 10 до 60 %. Использование суппозиторной массы с содержанием ФБ более 70% оказалось невозможным. Свечи с массовой долей ФБ>70% при извлечении из формы деформируются (крошатся).

Приготовленные изотропные свечи с массовой долей ФБ<60% намагничивали между полюсами электромагнит®, в достаточно однородном МП с напряженностью 1200 кА/м, располагая суппозитории длинной осью вдоль направления МП (рис.2).

Рис.2. Схема продольного намагничивания однополюсных суппозиториев с ферритом

бария

Для наведения текстуры в "теле" свечи (анизотропные суппозитории) был установлен оптимальный режим текстурирования: время текстурирования - 5 минут; напряженность ориентирующего МП - 300 кА/м.

Значение В на поверхности изотропных и анизотропных свечей оценивали баллистическим методом. Полученные зависимости величины В вблизи полюсов продольнонамагниченных однополюсных изотропных (1) и анизотропных (2) MPC от массовой доли ФБ в свече представлены на рис.3. При сопоставлении кривых 1 и 2 (рис.3) видно преимущество анизотропных свечей. Значение В возле полюсов последних практически в полтора раза превышает аналогичную величину для изотропных суппозиториев с соответствующей массовой долей ФБ. Следовательно, создание текстуры в "теле" свечи позволяет существенно снизить массовую долю магнитного наполнителя, сохранив неизменным значение В возле полюсов. Полученные графические зависимости (рис.3) позволяют прогнозировать концентрацию магнитного наполнителя при приготовлении изотропных и анизотропных MPC с заданным значением В возле полюсов в интервале индукций от 0 до 45 мТл.

Рис.3. Зависимость магнитной индукции (В) вблизи полюсов продольнонамагниченных однополюсных изотропных (1) и анизотропных (2) MPC от массовой доли феррита

бария (ФБ)

Одним из биотропных параметров МП, определяющих его биологический эффект, является экспозиция. Поскольку MPC действуют как источники ПМП в течение отрезка времени, на протяжении которого они сохраняют свою первоначальную форму, то критерием их экспозиции, в определенной мере, может служить время полной деформации MPC.

Для сравнительной оценки указанного параметра были приготовлены свечи пяти видов: ненамагниченные суппозитории с массовой долей ФБ 60% (В=0 мТл); однополюсные продольнонамагниченные изотропные свечи с массовой долей ФБ 60% (В=20 мТл); однополюсные продольнонамагниченные анизотропные свечи с массовой долей ФБ 60% (В=40 мТл); однополюсные продольнонамагниченные анизотропные свечи с массовой долей ФБ 40% (В=20 мТл) и свечи из витепсола без магнитного наполнителя (для сравнения). Время полной деформации свечей всех перечисленных видов оказалось практически неизменным и составило 10-12 минут. Полученные данные свидетельствуют о том, что изменение массовой доли ФБ в изучаемом интервале концентраций магнитного наполнителя, создание текстуры в "теле" свечи практически не влияет на экспозицию новых ректальных источников ПМП в форме MPC. Следовательно, при оценке биологического эффекта свечей с разной массовой долей ФБ ( в пределах указанна концентраций), можно считать время их воздействия на живой объект практически постоянным.

MPC с ФБ были испытаны на микробиологическую чистоту по методике ГФ XI. Исследование проводили совместно с доцентом кафедры микробиологии ММА им.И.М.Сеченова к.м.н. А.С.Селезневым. Полученные данные представлены в табл. I.

Совокупность данных, представленных в табл.1, позволила сделать вывод о том, что традиционные концентрации консервантов вполне пригодны для новой лекарственной формы MPC с ферритом бария на основе витепсола.

Таблица 1

Результаты оценки микробиологической чистоты магнитных ректальных суппозиториев и исходных веществ

Объект исследования КОЕ1

Бактерии Грибы

Витепсол (свежезакупленный) 0 0

Витепсол через 2 года хранения (в холодильнике) 1 0

Феррит бария марки А 002 00

MPC свежеприготовленные (без консервантов)

В=0 мТл 00 00

В=18-20 мТл 00 00

В=40-45 мТл 00 00

MPC свежеприготовленные с консервантами3

В=0мТл 35 16

В= 18-20 мТл 38 12

В=40-45 мТл 25 4

MPC с консервантами через 2 года хранения

В=0 мТл 30 10

В= 18-20 мТл 28 12

В=40-45 мТл 32 16

В табл.2 приведены экспериментальные данные, свидетельствующие о неизменности состава и свойств MPC с ферритом бария на основе витепсола при их хранении в течение двух лет4 . Данные табл. 2 хорошо согласуются с результатами спектроскопического исследования (рис. 1, кривые 3,4).

1 колонииобразующие единицы

2 число колоний не подсчитываете*

3 концентрация консервантов в свече: 0,18% нипагина; 0,02% нипазола.

4 Суппозитории хранили в пачках из коробочного картона марки хром-эрзац по ГОСТ 7933-89 в сухом защищенном от света месте при температуре 5±2 °С.

Таблица 2

Результаты оценки стабильности состава и свойств суппозиториев( п=5, Р=95%)

Показатель Магнитные суппозитории, W (ФБ)=60% Витепсол

Время хранения 0 мес 12 мес 24 мес -

Масса, г 4,10±0.03 4,20±0.01 4,15±0.02 -

Температура плавления, °С 34±2 33±3 35±2 33±5

Время полной деформации, мин (п=3) 10±1 10±2 11±2 13±1

рН водного извлечения 7,00±0.01 7,10±0.06 6,95+0.07 7,05±0.09

Кислотное число 0,13±0.04 0,19±0.06 0,1510.04 0,13±0.05

Пероксидное число 0,051 ±0.001 0,067±0.001 0,056±0.002 0,04±0.01

Йодное число 5,84±0.03 5,62±0.04 5,76±0.03 5,60±0.01

Магнитная индукция на поверхности, мТл 21±2 20±1 19±3

Сравнительное изучение противовоспалительного и послабляющего действия однополюсных продольнонамагниченных MPC с индукцией на поверхности 10, 20, 30, 40, 50 мТл проводили на базе проктологического центра Самарского НИИ "Неионизирующие излучения в медицине" под руководством проф. Б.Н.Жукова и на базе кафедры пропедевтики ММА им.И.М.Сеченова под руководством д.м.н. Г.А.Григорьевой. В обеих организациях отмечен ярко выраженный противовоспалительный эффект однополюсных продольнонамагниченных MPC с индукцией на поверхности 20 мТл. При использовании свечей с индукцией на поверхности 40 мТл наряду с противовоспалительным действием выявлено их мягкое послабляющее воздействие (д.м.н. Г.А.Григорьева с сотрудниками).

Для выяснения связи между топографией МП и ее биологическим действием было приготовлено три вида суппозиториев с разным характером намагничивания: однополюсные (продольно- и поперечнонамагниченные) и трехполюсные (продольнонамагниченные). Значение В на поверхности свечей с разным характером намагничивания составляло 20 мТл.

Для получения однополюсных поперечнонамагничснных свечей была разработана (совместно с к.т.н. Казанцевым, НИИ МП, г.Москва) специальная установка, представляющая собой систему постоянных магнитов из SmCos. Установка

имеет зазор, в который помещается дюралюминиевая форма, с суппозиторной массой. Вектор магнитной индукции (В) ориентирующего ПМП в зазоре направлен поперек длинной оси свечи (рис.4).

Рис.4. Схема поперечного намагничивания однополюсных суппозиториев с ферритом

бария

Форма с теплой суппозиторной массой выдерживалась в магнитном поле установки (Н=437-500 кА/м) 5 минут в соответствии с ранее установленным режимом текстурирования. Затем готовые однополюсные попсречнонамагниченные суппозитории извлекались из формы.

Для получения продольнонамагниченных многополюсных MPC совместно с инженерами Комаровым С.Г. и Супряковым Е.В. (НИИ АЭ, г.Москва) был разработан специальный шестиполюсной индуктор, схема которого представлена на рис.5.

Рис.5. Схема многополюсного индуктора: 1 - концентратор; 2 - обмотка возбуждения; 3 - магнитопровод; 4 - зазор для намагничивания. Изотропные MPC с массовой долей ФБ 60% помещались в зазор индуктора и намагничивались в импульсной магнитной установке (УИН -100, U=2000B, длительность импульса 5х 10-3 çji

Для оценки однородности пространственного распределения МП и его напряженности вблизи поверхности MPC была разработана (совместно с к.т.н. Крутогиным Д.Г., МИСиС, г.Москва) компенсационная магнитооптическая методика с

возможностью фоторегистрации. Сущность методики состоит в измерении размеров однодоменной области, возникающей в лабиринтной структуре магнитооптической гранатовой пленки (BiY)3(FeJa)jOi2 под действием перпендикулярной к плоскости пленки компоненты МП рассеяния MPC. Сочетанное использование указанной гранатовой пленки, катушки Гельмгольца с направлением поля, противоположным полю MPC, регулируемого источника постоянного тока и амперметра позволяет по величине тока в катушке судить о напряженности поля на различных расстояниях от поверхности MPC. Данные магнитооптической оценки, полученные для свечей с разным характером намагничивания и разной индукцией на поверхности, свидетельствуют о том, что при удалении от полюса свечи напряженность МП суппозитория резко снижается и практически не зависит от характера намагничивания. Чем больше В на полюсах свечи, тем на большее расстояние от источника распространяется поле, тем глубже оно может проникать в биообъект. Например, напряженность МП свечи с индукцией на полюсах 35-37 мТл сводится к нулю на расстоянии 4,5-5,0 мм от поверхности источника.

Картина пространственного распределения МП вокруг MPC с разным характером намагничивания иллюстрируется рис.6, из которого следует преимущество однополюсного поперечного намагничивания - площадь однодоменной области при последнем типе намагничивания больше по сравнению с таковой для двух других случаев. В то же время в экспериментальных исследованиях резкого

различия в биологическом эффекте свечей с разным характером намагничивания не выявлено (д.м.н. Г.А.Григорьева с сотрудниками). Отмечено лишь некоторое преимущество однополюсных поперечнонамагниченных свечей. По-видимому неярко выраженное различие в биологичексом эффекте свечей с разным характером намагничивания обусловлено малыми размерами, сопоставляемых ректальных источников ПМП.

В четвертой главе описано получение и исследование однополюсных продольнонамагниченных МРСН по 0,1 г на основе витепсола. Совместимость ингредиентов МРСН доказана методами ИК и УФ спектроскопии. Величину В возле полюсов МРСН варьировали в диапазоне 8-10 - 40-45 мТл, меняя массовую долю ФБ (10-60%) и наводя текстуру в "теле" свечи.

Поскольку ни один из описанных в литературе вариантов определения новокаина не мог быть применен для анализа МРСН из-за мешающего влияния магнитного наполнителя, возникла необходимость модификации существующих методик анализа применительно к объекту нового состава.

Рис.6. Схема пространственного распределения магнитного поля вокруг однополюсных продольно-(а), поперечнонамагниченных (б) и многополгасных продольнонамагниченных (в) MPC (В=20 мТл):

1 - лабиринтная структура магнитооптической гранатовой пленки;

2 - однодоменная область.

Предложены варианты нитритометрического определения новокаина в МРСН на основе витепсола с визуальной и потенциометрической индикацией конечной точки титрования, а также спектрофотометрический вариант определения новокаина в МРСН. Все три методики включают стадию отделения магнитной фазы.

Сравнение результатов определения новокаина в МРСН по трем предложенным методикам проводили с использованием методов математической статистики. Для этого сравнивали дисперсии (3*,5') трех выборочных совокупностей с числом степеней свободы {"^2=^3=4 при помощи Р-распределения. Результаты представлены в табл.3. Из данных табл.3 видно, что на заданном 5%-ном уровне значимости во всех случаях Рг> Иэ. Следовательно, различие в воспроизводимости имеет случайный характер, а три представленные дисперсии ,53г) являются приближенными оценками одной

генеральной совокупности. Полученный вывод позволил сравнить средние я»(н)], т{н)г, т(н)з трех выборочных совокупностей, то есть выяснить, существует ли статистически значимая разница в результатах анализа новокаина в МРСН по трем предложенным методикам. Для этого вычисляли экспериментальное значение критерия Стьюдента (У и сопоставляли его с соответствующей табличной величиной. Из табл.3 видно, что во всех случаях 1э< и. Следовательно, расхождение между сопоставляемыми средними незначимо и результаты определения новокаина тремя упомянутыми способами можно рассматривать как результаты одной выборки. Из этого следует, что предложенные методики определения новокаина в МРСН адекватны друг другу и взаимозаменяемы.

Таблица 3

Сравнение результатов спектрофотометрического (1), потенциометрического (2) и титриметрического (3) определения новокаина (н) в МРСН (п=5, Р=95%)

Методика (т(Й)±Аш),г 82х106 Из* 1,"

1 0,096±0,001 13,6 4,22 1,97

2 0,098+0,006 27,8 2,04 0,31

3 0,102+0,009 57,4 2,06 1,46

• Р,=м при Р=95% и П=Гг=П=4 " ^3,36 при Р=95% и Г= п,+пу-2=8

Табл.4 иллюстрирует стабильность состава и свойств МРСН при хранении свечей в течение двух лет в холодильнике.

Таблица 4

Результаты оценки стабильности состава и свойств продольнонамагниченных однополюсных магнитных ректальных суппозиториев новокаина (МРСН) с массовой феррита бария 50 % и традиционных свечей новокаина (ТРСН) при хранении

(п=5, Р=95%)

N Срок хранения Показатель МРСН, серия 030192 ТРСН, серия 271193

0 мес 12 мес 24 мес 12 мсс

1 (ш(свечи)±Дш), г 4,15±0,05 4,10±0,02 4,15±0,05 2,05±0,01

2 (т(н)±Ат)¥, г 0,094±0,001 0,09710,005 0,095+0,003 0,096±0,001

3 Опл ±Д 1гш), °С 33±1 35±1 34±2 34±2

4 (т±Дт), мин 10±2 10±3 9±2 11±2

5 рН±ДрН 7,0±0,1 7,10±0,06 7,05+0,09 7,0+0,1

6 КЧ+ДКЧ, 0,66±0,07 0,64±0,08 0,52±0,08 0,57±0,06

7 ИЧ±ДИЧ 5,46±0,03 5,23±0,04 5,73±0,01 5,84±0,01

8 пч±дпч 0,051 ±0,001 0,055±0,001 0,068±0,001 0,063±0,001

9 (В±ДВ), мТл 22±1 20+1 18+1 —

Изучение влияния магнитного наполнителя на высвобождение новокаина из МРСН проводили методом равновесного диализа вдоль градиента концентрации. Из полученных данных следует, что высвобождение новокаина из МРСН с разной массовой долей магнитного наполнителя практически не зависит от содержания ФБ в интервале концентрации 10-60 %. Намагничивание образцов и создание текстуры в "теле" свечи практически не сказывается на результатах диализа. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что на доступность новокаина из МРСН магнитный наполнитель не оказывает существенного влияния. Следовательно, различия в фармакологическом эффекте традиционных (ТРСН) и магнитных ректальных свечей новокаина будут в первую очередь определяться биотропными параметрами МП новых ректальных источников ПМП.

т Содержание новокаина в свечах контролировали спектрофотометрически

Изучение фармакологической активности однополюсных

продольнонамагниченных МРСН проводили на мелких животных (крысах) на базе НИИ "Неионизирующие излучения в медицине" (г.Самара) совместно с д.м.н. Н.А.Лысовым (под руководством проф. Б.Н.Жукова). Значение В на поверхности свечей меняли от 0 до 60 мТл.

Специфическую активность оценивали по изменению порога болевой чувствительности, регистрируемого на энцефалографе. Установлено усиление местноанестезирующего эффекта новокаина в форме МРСН по сравнению с ТРСН, при этом наиболее выраженный местноанестезирующий эффект отмечен для МРСН с индукцией возле полюсов 20 мТл.

В пятой главе приводятся результаты исследования порошков феррита бария (ПФБ), полученных по разным технологиям, и модифицированных ПФБ как магнитных компонентов ректальных суппозиториев. При сравнительном изучении были апробированы четыре вида промышленных ПФБ, полученных по керамической технологии: ПФБ марки А, г.Донецк (ТУ 6-09-1452-87); ПФБ марки Б, г.Донецк (ТУ 609-1452-87); ПФБ для эластомеров, г.Донецк (ТУ 6-09-591-77); ПФБ, г.Первоуральск, (ТУ 07-13-1200-83) и ПФБ, полученный методом соосаждения солей (ферритовый завод, г.Белая церковь). Критерием их оценки служила величина В возле полюсов продольнонамагниченных изотропных и анизотропных MPC на основе витепсола. Полученные данные свидетельствуют о том, что при использовании поликристаллических порошков значение В возле полюсов свечей практически не зависит от вида изученных магнитных наполнителей и определяется прежде всего массовой долей ФБ в свече и наличием текстуры в "теле" суппозитория.

Выделение отдельных фракций ПФБ перед введением магнитного наполнителя в суппозиторную массу показало, что значение В возле полюсов свечей по существу не зависит от использованной фракции порошка в интервале размеров частиц от 1 до 0,05 мм и практически совпадает со значением В при использовании соответствующего нефракционированного наполнителя.

Стремлением получить однодоменные частицы ФБ объясняется наш интерес к различным видам помола магнитного наполнителя. Исследование проводили на промышленном ПФБ марки А (г.Донецк), сопоставляя помол ПФБ в импульсном МП с мокрым (в присутствии воды) и сухим помолом в вибромельнице. Полученные данные позволили заключить: ни один из упомянутых видов помола не обеспечивает получение однодоменных частиц ФБ; вид помола не оказывает существенного влияния на величину В возле полюсов MPC; при подготовке магнитного наполнителя для суппозиториев на гидрофобных основах наиболее оправдан сухой помол

промышленных ПФБ в вибромельнице с последующим обжигом в течение двух часов при ?50°С. Дополнительный обжиг промышленных ПФБ не только повышает степень их ферритизации, но и обеспечивает микробиологическую чистоту магнитного ингредиента MPC. После указанной обработки магнитный наполнитель выдерживает тест ГФ XI "Микробиологическая чистота" и может быть введен, в состав MPC без консервантов.

Модифицированные ПФБ получали, используя различные виды дополнительной обработки промышленного ПФБ марки А (образец 1 ). Образец 2 получали обработкой образца 1 ;20%-ным раствором хлороводородной кислоты в течение 20 минут при нагревании до 60-80°С. Образец 3 получали дополнительным обжигом образца 1 при 950°С в течение двух часов. Перед указанными видами обработки промышленный ПФБ измельчали, подвергая его сухому помолу (2 часа). Образец 4 получали тонким помолом керамических оксидных магнитов (В=390 Тл, (ВН) тах=25 кДж/м) в конусно-инерционной дробилке КИД-10. Образцы 5 и 6 готовили обработкой образца 4 по типу образцов 2 и 3 соответственно. Подготовленные образцы порошков 1-6 использовали в качестве магнитных наполнителей при приготовлении продольнонамагниченных изотропных и анизотропных MPC на основе витепсола. Критерием оценки магнитных свойств наполнителей служило значение В возле полюсов свечей. Из полученных данных следует, что при введении любого из пяти видов модифицированных магнитных наполнителей в состав свечей наблюдается увеличение значения В вблизи полюсов по сравнению с аналогичной величиной для суппозиториев, приготовленных с использованием образца 1. При этом целесообразность введения образцов 2-6 особенно выражена в случае анизотропных свечей. Так, увеличение значения В возле полюсов при введении в состав свечи образцов - наполнителей 2, 3 составляет 25-35%, при введении образцов 4, 5 - 50-60%, при введении образца 6 - величина В увеличивается более чем в два раза.

При изучении влияния размера частиц образцов 1-6 на свойства MPC, образцы наполнителей просеивали через сита и выделяли фракции соответствующего наполнителя с размером частиц более 1 мм; от 1 до 0,315 мм; от 0,16 до 0,1 мм; от 0,1 до 0,05 мм и менее 0,05 мм. Установлено, что наиболее рациональной для приготовления свечей является фракции частиц диаметром 0,2-0,16 мм. Наличие более крупных частиц приводит к неоднородности суппозиторной массы. Более мелкие частицы значительно увеличивают насыпную массу магнитного наполнителя. Фракционирование образцов 1-6 практически не сказывается на величине В возле полюсов изотропных и анизотропных свечей.

Для выяснения структурных изменений, происходящих с ПФБ при указанных выше видах дополнительной обработки, были использованы методы ИК и мессбауэровской спектроскопии, проведено рентгендифрактоскопическое исследование фазового состава порошков. ИК спектры поглощения порошков 1-6 свидетельствует об идентичности химического состава шести наполнителей. В ИК спектрах всех изученных образцов проявляются полосы феррита бария около ~450(широкая) и ~600(широкая) см

Результаты расшифровки мёссбауэровских спектров шести образцов -поглотителей представлены в табл.5. Близкие значения параметров сверхтонкой структуры (5, е,Нп) пяти зеемановских секстетов для образцов 1-6 свидетельствуют о малых различиях внутренней структуры частиц исследованных образцов. Уменьшение величины Г для соответствующих парциальных секстетов образцов 2 и 3 по сравнению с аналогичными величинами для образца 1 (табл.5) говорит о повышении однородности структуры частиц после дополнительной обработки образца 1. В то же время значение Г при переходе от образца 4 к образцам 5 и 6 несколько увеличивается, что может быть обусловлено присутствием суперпарамагнитных частиц ((!< 100 А). Однако их вклад в интегральную величину В незначителен на фоне анизотропных наполнителей 4-6.

По данным рентгенофазового анализа образцы 1-6 идентифицированы как ВаОхбРегОз. Присутствие очень слабых дополнительных отражений под малыми брегговскими углами дает основание полагать, что поверхностные слои ферритовых кристаллитов имеют несколько иной фазовый состав. Наиболее "чистыми" с точки зрения наличия поверхностных фаз оказался образец 6. Полученный данные согласуются с тем, что величина В возле полюсов свечей с наполнителем 6 максимальна ряду изученных образцов - наполнителей.

В разделе "Обсуждение результатов" дана обобщенная оценка результатов, представленных в экспериментальных главах 3-5, и показана их связь с известными литературными данными. На материале этого раздела базируются общие выводы по диссертации.

Таблица5

Результаты расшифровки мессбауэровских спектров образцов порошка феррита бария

Параметры мессбауэровских спектров

N образца

~¡2kT

2ЬТ

Парциальные спектры 4fVt

4fji

хвадрупольныи дублет

изомерный сдвиг 8', мм/с

О,ЗЛО,01 0,3510,01 0,35±0,01 0,35±0,01 0,36±0,01 0,35±0,01

0,3310,02 0,31±0,02 0,32±0,02 0,30±0,02 0,3110,02 0,3310.02

0,2510,02 0,27±0,02 0,2810,02 0,2710.02 0,2810,02 0,2710,02

0,2610,01 0,2610,01 0,26+0,01 0,2410,01 0,26«,0! 0,2610,01

0,3910,01 0,3810,01 0,3910,01 0,3810,01 0,3910,01 0,3810,01

o,i6±o,oi 0,1610,01 0,16Ю,01 0,1610,01 0,1610,01 0,1610,01

квадрупольное смещение е2, мм/с

0,3910,01 0,4010,01 0,4010,01 0,4110,01 0,4110,01 0,4010,01

0,0310,01 0,0110,01 0,0210,01 0,0310,01 0,0110,01 0,0210,01

2,0310,03 2,1410,03 2,1410,03 2,1710,03 2,1410,03 2,1910,03

0,1910,02 0,2010,02 0,2010,02 0,2210,02 0,2010,02 0.20Ю.02

0,1510,02 0,1610,02 0,1610,02 0,1710,02 0,1810,02 0,1810,02

2,1610,03 2,2110,03 2,1710,03 2,2410,03 2,1910,03 2,2010.03

эффективное магнитное поле на ядре железа Н„,кЭ

417,010,3 417,710,3 417,610,3 418,310,3 418,310,3 417,710,3

511,510,7 511,310,7 512,710,7 509,110,7 510,710,7 509,110,7

409,410,7 407,110,7 405,610,7 405,110,7 406,410,7 404,510,7

5,710,5 5,710,5 4,510,5 6,210,5 6,910,5

491,710,3 492,510,3 492,510,3 492,210,3 492,210,3 493,010,3

516,910,3 517,910,3 518,410,3 519,410,3 518,610,3 520,310,3

4,410,5 2,810,5 1.910,5 1.210,5 2,310,5 2,010,5

площади парциальных спектров S¡,%

46,810,2 45,710,2 46,410,2 46,110,2 45,610,2 44,710,2

9,710,7 8,110,7 10,510,7 10,510,7 8,910,7 7,410,7

18,610,3 19,310,3 19,310,3 18,310,3 18,410,3 20,110,3

14,910,3 18,4«,3 16,310,3 19,410,3 18,810,3 18,9+0,3

ширина Г, мм/с

0,3510,02 0,3210,02 0,3110,02 0,3010,02 0,3210,02 0,3210,02

0,3510,02 0,3210,02 0,3110,02 0,3010,02 0,3210,02 0,3210,02

0,3510,02 0,3210,02 0,3110,02 0,3010,02 0,3210,02 0,3210,02

0,3510,02 0,3210,02 0,31+0,02 0,3010,02 0,3210,02 0,32+0,02

0,3510,02 0,3210,02 0,3110,02 0,ЗОЮ,02 0,3210,02 0,3210,02

0,3510,02 0,3210,02 0,3110,02 0,3010,02 0,3210,02 0.32Ю,02

1 - относительно линии a-Fe

2 - для квадрупольного дублета приводятся значения квадрупольного расщепления 6(=2е)

Общие выводы

1.Показана пригодность порошков феррита бария, полученных по керамической технологии и методом соосаждения солей, как магнитных наполнителей ректальных суппозиториев. Установлена перспективность использования в качестве магнитных наполнителей свечей тонкого помола керамических оксидных магнитов, являющихся отходами производства.

2.Установлена целесообразность сухого помола образцов феррита бария в вибромелышце с последующим двухчасовым обжигом при 950°С перед введением порошков магнитного наполнителя в суппозиторную массу на гидрофобной основе.

3.Подобраны оптимальные условия текстурирования суппозиториев с ферритом бария на основе витепсола. Показано, что режим текстурирования не зависит от типа магнитного наполнителя и массовой доли феррита бария в свече.

4.Выявлена зависимость между значением магнитной индукции возле полюсов изотропных и анизотропных свечей и массовой долей магнитного наполнителя в них.

5.Разработана методика магнитооптической оценки однородности пространственного распределения магнитного поля и его напряженности вблизи поверхности магнитных ректальных суппозиториев.

6.Получены магнитные ректальные суппозитории с разным характером намагничивания: однополюсные продольно- и поперечнонамагниченные, трехполюсные продольнонамагниченные.

7.Выявлено доминирующее влияние интенсивности магнитного поля свечи на биологический эффект магнитных ректальных суппозиториев.

8.Получены однополюсные продольнонамагниченные суппозитории с новокаином на основе витепсола.

9.Методами ИК, УФ спектроскопии, потенциометрии, титриметрии, магнитными измерениями доказана совместимость новокаина с ингредиентами изученной лекарственной формы.

Ю.Предложены три методики определения новокаина в магнитных ректальных суппозиториях на основе витепсола.

11 .Установлены неизменность состава и свойств магнитных суппозиториев без лекарственного вещества и магнитных суппозиториев новокаина при их хранении.

12.В опытах in vivo выявлена целесообразность использования в проктологии противовоспалительного и послабляющего действия однополюсных продольно- и поперечнонамагниченных свечей с ферритом бария на основе витепсола (индукция на

поверхности 20-25 мТл и 40-45 мТл); установлено усиление местноанестезирующего эффекта новокаина в форме однополюсных продольнонамагниченных свечей с индукцией возле полюсов 20 мТл.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Черкасова О.Г., Денисова М.Н., Лысов H.A., Григорьева Г.А., Харитонов Ю.Я., Жуков Б.Н. Местноанестезирующис магнитные ректальные суппозитории с новокаином //Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях: Тезисы докл. Всероссийского симпозиума.-Обнинск,1993.-ч.2.-С.230-231.

2. Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я., Денисова М.Н. Получение и исследование ректальных суппозиториев с новокаином //Проблемы фармации и использования провизорских кадров: Материалы республиканской научн. конф. по фармации и фармакологии.- Пятигорск, 1993.-С. 125.

3. Крутогин Д.Г., Черкасова О.Г., Денисова М.Н., Харитонов Ю.Я., Цыбусов С.Н. Магнитооптическая оценка магнитных свойств ректальных суппозиториев с ферритом бария //Магнитология.-1994.-N 1 .-С. 12-13.

4. Денисова М.Н., Черкасова О.Г., Григорьева Г.А., Лысов H.A., Жуков Б.Н., Харитонов Ю.Я. Новое гастроэнтерологическое лечебное средство - магнитные ректальные суппозитории с новокаином // Перспективные проблемы в гастроэнтерологии: Тезисы докл. научн.конф.-Москва,1994.-Т.1.-С.154-155.

5. Денисова М.Н., Лысов H.A..Черкасова О.Г. Разработка нового эффективного средства для местной ректальной анестезии - магнитных ректальных суппозиториев новокаина //Научная конф. молодых ученых России, посвященная 50-летию академии медицинских наук:Тезисы докл.- Москва, 1994.-С.236-237.

6. Черкасова О.Г., Денисова М.Н., Харитонов Ю.Я., Горелик С.С., Крутогин Д.Г., Сагалова Т.В., Быков A.B., Николаев В.И. Экспериментальная оценка эффективности действия магнитных суппозиториев новокаина для ректального введения //Материалы 23 итоговой научн.конф.профессорско-преподавательского состава военно-медицинского ф-та Самарского гос.мед.ун-та: Сборник научн. работ.-Самара,1995.-В.23.-С.202-203.

7. Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я., Денисова М.Н., Быков A.B., Николаев В.И., Крутогин Д.Г., Сагалова Т.Б., Горелик С.С. Порошки феррита бария как магнитные компоненты ректальных суппозиториев //Хим.-фарм.ж.-1995.-Т.29, N12.-C.49-52.

8. Черкасова О.Г., Григорьева Г.А., Грачев C.B., Харитонов Ю.Я., Денисова М.Н., Хаммад Е.В., Михайлова Г.В., Удянская И.Л., Прохорова Л.В., Грибанова C.B. Новые гастроэнтерологические лечебные средства - магнитные ректальные суппозитории

//Человек и лекарство:Материалы II Российского национального конгресса.-Москва, 1995.-С. 131-132.

9. Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я., Денисова М.Н. Новые источники постоянного магнитного поля в проктологии //Актуальные проблемы колопроктологии: Материалы конф.-Нижний Новгород, 1995.-305-307.

10. Денисова М.Н., Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я., Михайлова Г.В. Оценка достоверности методик определения новокаина в магнитных ректальных суппозиториях //Формирование приоритетов лекарственной политики: Материалы докл.Российской национальной конф.-Москва,1995.-С. 102-104.

11. Cherkasova O.G., Kharitonov Yu.Ya., Grigoijeva G.A., Denisova M.N., Khammad E.V., Zhukov B.N., Krutogin D.G., Gorelik S.S., Grachev S.V. Magnetic rectal suppositories (isotropic and anisotropic) with difierend topography of magnetic fields //Advanced materials and processes: Third Russian -Chinese Symposium.-Kaluga,Russia, 1995.-C. 159.

12. Денисова M.H., Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я. Спектрофотометрическое определение новокаина в магнитных ректальных суппозиториях //Фармация,-1996.-Т.40, N3.-C.22-29.

13. Черкасова О.Г., Денисова М.Н., Грибанова С.В., Прохорова JI.B., Удянская И.Л., Джабаров Д.Н. Использование мелкодисперсных частиц феррита бария для повышения эффективности лекарственных средств // Тезисы докл. научно-практической конф., посвященной 25-летию Самарского гос.мед. ун-та.-Самара,1996.-С. 107-108.

14. Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я., Денисова М.Н., Грачев С.В., Цыбусов С.Н., Крутогин Д.Г. Основные итоги исследований по созданию магнитных лекарственных средств //7-ая международная плесская конференция по магнитным жидкостям: Тезисы докл.-Плес, Россия, 1996.-С. 122-123.