Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Создание и исследование суппозиториев для детей с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ № НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАЦИИ

На прабах рукописи

абрамович

Римма Александровна

создание и исследование суппозиториев для детей с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 1994

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте фармации Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник Л.В.Соллогуб

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

- доктор фармацевтических наук, профессор Т.С.Кондратьева

- доктор фармацевтических наук, старший научный сотрудник

Л.М.Попов

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Государственный научный центр по

антибиотикам.

Защита состоится "/О" 1995 г в / * часов на

заседании Специализированного Совета Д 074.28.01 при Научно-исследовательском институте фармации ( г.Москва, ул.Красикова, 34).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института фармации.

Автореферат разослан " Щ " _1995 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета Д 074.28.01

кандидат фармацевтических наук, А'^* -. '. старший научный сотрудник . Л.М.Боброва

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Лекарственные средства, получаемые из растений, широко применяются в медицинской практике и играют важную роль в лекарственной терапии взрослых и особенно детей. Это объясняется их высокой терапевтической эффективностью и низкой токсичностью. Кроме того, фитопрепараты реже вызывают аллергические реакции, что является чрезвычайно важным в связи с широкой распространенностью лекарственной аллергии в педиатрии.

На всех этапах развития фармацевтической технологии научный поиск был направлен на разработку таких детских лекарственных форм, при назначении которых обеспечивалось бы минимальное травмирование психики ребенка. Среди клиницистов и экспериментаторов заметно возрос интерес к ректальным лекарственным формам в которых удачно сочетаются выгодные особенности перорального и парентерального способов назначения лекарств, что позволяет избежать целого ряда аллергических реакций и соматических осложнений, а также решается проблема неприятного вкуса и запаха лекарств.

У детей ректальный способ введения обеспечивает высокий терапевтический эффект многих лекарственных веществ. Они широко применяются, когда пероральное введение лекарств нежелательно из-за сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта или невозможно (бессознательное состояние, спастических заболеваниях, особенно дыхательных путей, сопровождающихся сильным кашлем). Быстрота терапевтического эффекта, безболезненность введения, точность дозировки лекарственного вещества обусловили значительный рост их выпуска. Достаточно отметить, что за рубежом суппозитории среди лекарственных форм стоят на втором месте, составляя 16,6% потребляемых в педиатрии лекарственных препаратов. Вместе с тем отечественная фармацевтическая промышленность мало внимания уделяет этой лекарственной форме, особенно для педиатрической практики.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось теоретическое обоснование и экспериментальная разработка составов и технологий эффективных и стабильных в условиях длительного хранения суппозиториев для детей с глицирамом, антрасен-нином, экстрактом алоэ сухим.

Реализация поставленной цели потребовала решения следующих задач:

- теоретически и экспериментально обосновать выбор суппози-торных основ, обеспечивающих оптимальную технологию ректальных суппозиториев для детей с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим;

- апробировать имеющиеся методики физико-химического и биологического методов исследования и при необходимости разработать новые или модифицировать существующие методики;

- исследовать стабильность суппозиториев с фитопрепаратами в процессе хранения при различных температурных режимах;

- дать оценку физико-химическим и структурно-механическим показателям разработанных суппозиториев;

- изучить влияние упаковки на качество суппозиториев с фитопрепаратами в процессе хранения;

- определить влияние суппозиторных основ и вида лекарственной формы на процессы высвобождения фитопрепаратов в опытах in vitro и в эксперименте на животных;

- установить корреляцию результатов по высвобождению глици-рама из липофильных суппозиторных носителей и всасыванию препарата у кроликов;

- изучить токсическое и местнораздражающее действие суппозиториев с фитопрепаратами на различных липофильных основах;

- разработать и представить в Фармакологический комитет МЗ РФ нормативно-техническую документацию на суппозитории для детей с глицирамом, экстрактом алоэ сухим, антрасеннином;

Научная новизна исследований. Методом наименьших квадратов рассчитаны параметры временной зависимости физико-химических показателей в процессе ускоренного хранения, что позволило теоретически обосновать выбор липофильных основ. Экспериментально подобран температурный режим с учетом физико-химических свойств фитопрепаратов и суппозиторных основ.

Изучение физико-химических и структурно-механических показателей суппозиториев с глицирамом, экстрактом алоэ сухим, антрасеннином, приготовленных на масле какао, "Суппорине-Н", твердом жире типа А показало, что в процессе длительного хранения /2 года, срок наблюдения/ при температуре +3-5°С, основные показатели суппозиториев изменяются незначительно (возрастают кислотные и перекисные числа у суппозиториев с экстрактом алоэ сухим). Установлен оптимальный температурный режим хранения: +3-5°С.

Методом спектрофотометрии, титрометрии, ВЭ1Х установлена линейная зависимость изменений количественного содержания действую-

щих веществ и показателей перекисных чисел во времени. С использованием математико-статистических методов исследований выведено уравнение, позволяющее прогнозировать качество суппозиториев в процессе хранения.

Установлено, что стойкая эмульсия, затрудняющая наиболее полное извлечение глицирама из суппозиториев на основе "Суппо-рин-М", образуется при экстрагировании водой или спиртом более слабых концентраций. На основании этого факта в качестве экстра-гента применен полярный растворитель - 70% этанол - и разработана методика количественного определения спектрофотометрическим методом.

С применением метода ВЭЖХ в опытах in vitro и in vivo показано, что степень биологической доступности глицирама в суппозиториях в 1,8 раза выше по сравнению со стандартным раствором, через коэффициент корреляции установлено количественное соотношение между результатами опытов in vitro и in vivo, показано существование статистически достоверной прямой корреляционной связи между высвобождением глицирама из суппозиториев на липофильных основах и интенсивностью его всасывания в крови.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- стабильные, фармакологически-эффективные суппозитории с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим, приготовленные на основах масло какао, "Суппорин-М", твердый жир, тип А, витеп-сол W 35, удовлетворяющие требованиям ГФ XI издания / проекта ВФС на суппозитории, письмо N 14 от 6.12.94 г направлено в Фармакологический комитет/;

- состав, технология, методы анализа, технологическая схема производства /лабораторный регламент " На производство суппозиториев с глицирамом 0,05 или 0,025 г для детей", апробированный в АОЗТ "Биофармас"; акт наработки опытных партий суппозиториев от 15.09.94 г./;

- технология получения суппозиториев с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим, методики количественного определения фитопрепаратов в суппозиториях биофармацевтические исследования суппозиториев с глицирамом в опытах in vitro и in vivo /разработанные методики используются в учебно-методическом процессе на кафедрах технологии лекарств и фармацевтической химии Рязанского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова; акты внедрения: N 12; N 18; N 22 от 5.01.1994 г; 15.03.1994 г;

28.04.1994 г/, утвержденные проректором по научно-исследовательской работе профессором И.П.Черновым.

Положения, выдвигаемые на защиту:

- состав, технология суппозиториев с глицирамом, антра'сенни-ном, экстрактом алоэ сухим для детей;

- методики качественного и количественного анализа суппозиториев с глицирашм, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим в суппозиториях и биологических жидкостях;

- результаты изучения влияния фитопрепаратов на физико-химические и структурно-механические показатели суппозиторных основ в процессе■хранения;

- показатели стабильности суппозиториев с фитопрепаратами на различных липофильных основах в процессе длительного хранения;

- оценка биодоступности и эффективности суппозиториев в опытах in vitro, in vivo.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы фармации. " (Москва, 1989), i-ом Международном научном конгрессе "Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты. " Симпозиум "Фитотерапия." (Москва, 1994), на конференции молодых ученых, посвященной 50-летию НИИФ (Москва, 1994).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в научно-исследовательском институте фармации МЗМП РФ в соответствии с планом научно-исследовательских работ (номер гос. регистрации 0192.0 017265) и Межведомственным советом по Фармации N 47 АМН РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Работа содержит 24 таблиц и 16 рисунков. Список литературы включает 162 источника, из которых 92 отечественных и 70 иностранных.

Во введении сформулированы актуальность, цель и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы.

В обзоре литературы /1 глава/ представлены сведения о преимуществах ректального пути введения в педиатрии, о применении глицирама, антрасеннина, экстракта алоэ сухого в медицинской практике, физико-химических свойствах, методах анализа и лекарственных формах данных фитопрепаратов.

В главе 2 дана характеристика объектов исследования /лекарственные и вспомогательные вещества/, методов и приборов используемых в работе. Изложены экспериментальные результаты разработки методик качественного и количественного определения глицирама, антрасеннина, экстракта алоэ сухого в суппозиториях.

В главе 3 изложены результаты по созданию и исследованию суппозиториев для детей с глицирамом. Представлены материалы по изучению биодоступности и эффективности суппозиториев с глицирамом в опытах in vitro и in vivo.

В главе 4 отражены результаты экспериментального изучения по созданию и исследованию суппозиториев для детей с экстрактом алоэ сухим.

Глава 5 содержит результаты по созданию и исследованию суппозиториев для детей с антрасеннином.

Приложение содержит следующие материалы: проекты ВФС на суппозитории с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим; лабораторный регламент на производство суппозиториев с глицирамом 0,05 или 0,025 г для детей; акт наработки опытных партий суппозиториев для детей с глицирамом 0,025 г. от 15.09.94 г.,акты внедрения результатов диссертационной работы в учебно-методический процесс на кафедрах технологии лекарств и фармацевтической химии Рязанского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В работе использованы гли-цирач ( ВФС 42-419-75, Изменение N1 от 04.02.80 г. ), антрасеннин ( ВФС 42-1759-87 ), экстракт алоэ сухой ( ВФС 42-1694-87 ) и вспомогательные вещества: масло какао ( ГФ X, ст. 474 ),"Суппорин М" ( ТУ-10-04-02-92-92 ), твердый жир, тип А ( ВФС 42-1117-86') Витепсол W 35 ( ВТУ N 3-70 ). Все вспомогательные вещества отвечали требованиям нормативно-технической документации.

Упаковочный материал для суппозиториев : контурные упаковки

из пленки поливинилхлоридной марки ЭП / ГОСТ 25250-82/.

Для исследования физико-химических и структурно-механически) свойств суппозиторных основ и суппозиториев с данными фитопрепаратами применялись следующие методики:

- время полной деформации суппозиториев определяли по ГФ X] изд.. вып.2, С. 153..температуру плавления определяли по ГФ X] изд., вып. 1, С. 16, метод 26.,температуру затвердевания - по ГЗ XI изд., вып. 1, С.20 в приборе Жукова по ГОСТ 4255-75. ,твердое™ суппозиториев определяли на приборе фирмы "Erweka" при температуре 20°С, йодное число определяли в соответствии с методикой ГФ XI, вып.1. С. 193..кислотное число определяли в соответствии с методикой ГФ XI изд., вып.1, С. 191., перекисное число определял1-по ГОСТ 8285-57.

Для идентификации и установления возможного взаимодействия между компонентами лекарственных форм, изучения их стабильности е процессе хранения, определения концентрации лекарственных вещестЕ в диализате использовали методы хроматографии в тонком слое сорбента (пластинки Силуфол УФ 254), высокоэффективную жидкостнук хроматографию (B3JKX) на отечественном хроматографе "Милихром-4" с автоматизированной системой обработки данных на ЭВМ. спектрофото-метрию на СФ 46 и "Beckman", модель DU-7 (США) и колориметрию нг КФК-2-УХЛ4.

Биодоступность и фармакокинетику полученных суппозиториен исследовали в опытах in vitro и in vivo.

Местнораздражающее и токсическое действие изучали на кроликах с использованием фармакологических и морфологических методоЕ исследования.

Результаты экспериментальных данных подвергнуты статистической обработке по ГФ XI издания с применением ПЭВМ типа IBM PC/AT.

СОЗДАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУППОЗИТОРИЕВ ДЛЯ ДЕТЕЙ С ГЛИЦИРАМОМ

Выбор объектов исследований был обусловлен обращением Н№ педиатрии РАМН (письмо N112 15.04.1991 г) о разработке детски) суппозиториев с глицирамом. Доза глицирама в суппозиториях испол! зовалась по рекомендации врачей-педиатров.

При разработке состава и технологии суппозиториев с глицира-

мом для детей особое внимание обращено на выбор основ. Согласно данным литературы,, а также учитывая специфику детского организма, особую ранимость слизистых нельзя считать оправданным применение в качестве основ вспомогательных веществ прижигающего действия (желатинглицериновых, ПЭО, ПЭГ), а также различных ПАВ и загустителей (бентониты, аэросил и др.). которые могут отрицательно сказаться на физиологических процессах детей.

С целью выявления оптимального состава суппозиториев использовали липофильные основы, широко применяемые в промышленном производстве и в аптечной практике:"Суппорин-М"; твердый жир, тип А ; витепсол М-35 ; масло какао.

Суппозитории массой 1,32+0,06 г готовили по общепринятой схеме выливания в металлические формы с учетом физико-химических свойств глицирама и суппозиторных основ. Коэффициент замещения не учитывался, так как количество лекарственного вещества не превышало 5% от общей массы суппозиториев.

На устойчивость полученной лекарственной Форш при хранении оказывает заметное влияние физическое состояние вещества, способ приготовления лекарственной формы, вспомогательные вещества, условия хранения и упаковки. С целью исследования этих параметров в процессе длительного хранения (2 года) были приготовлены четыре серии суппозиториев на различных липофильных основах: 1 серия -на основе масло какао; 2 серия - на основе "Суппорин-М"; 3 серия - на основе витепсол Ш-35; 4 - на основе твердый жир, тип А. Одну партию каждой серии суппозиториев упаковывали в контурную упаковку из лакированного целлофана, другую для предотвращения свободного доступа воздуха упаковывали в пленку поливинилхлоридную (ПВХ). Каждая партия в свою очередь подразделялась на две группы; одна из которых хранилась в условиях комнатной температуры +20+2°С (Т2), другая в холодильнике- +3-5°С ( Т1) , в защищенном от света месте.

Критерием оценки стабильности изучаемых суппозиториев явились: внешний вид суппозиториев, температура плавления и затвердевания, ВПД, твердость, кислотное, йодное и перекисное числа.

Полученные результаты исследований представлены в табл.1.

При хранении суппозиториев с глицираыом на различных липофильных основах в условиях комнатной температуры - +20+2°С уже через 6 месяцев увеличиваются перекисные и кислотные числа, сви-

Физико-химические и структурно-механические показатели суппозиториев с глицирамом в процессе хранения (упаковка ПВХ)

СУППОЗИТОРНАЯ ОСНОВА

Показатели Срок хранения Масло какао "Суппорин-М" Твердый вир, (А) Витепсол У 35

Т. т2 т, т2 Т1 т2 Т1 Тг

Температура затвердевания, с Температура плавле- Время полной деформации, мин. сек. Твердость при 20 С (кг/суппозитории) Кислотное число (ГФ XI, вып. 1, С. 20) Перекисное число {не более 0,1) Йодное число (ГФ XI, вып. 1, С. 193) Начальные 24 месяца Начальные 24 месяца Начальные 24 месяца Начальные 24 месяца Начальные 24 месяцев Начальные 24 месяца Начальные 24 месяца 24,2 25.7 35.8 35.9 5.48 6.48 2.6 2.6 1.66 1.97 0,0027 0, 0049 28,24 32,12 24,5 25.8 35,5 35.9 5.08 6.24 2.4 2.2 1.81 2.19 0,0032 0,0054 28,36 36,59 26,2 26,8 34.7 34.8 4.29 6.35 4.6 4.6 0.62 0.51 0,0571 0,0537 54,37 59,31 26,1 27,2 35,1 36,0 5.27 6.22 5.6 5.6 0. 64 0.84 0,0671 0, 0680 53,12 64,59 29,1 30,8 34,3 34,8 6.50 7.18 2.0 2.6 0.27 0. 38 0,0040 0,0039 5,29 6,93 29.0 31,3 35.1 35,7 5.34 4.43 2.2 3.0 0.21 0.39 0, 0022 0.0047 5,38 7,92 28,7 29,1 34,5 35,3 5.41 16.25 3.8 5.4 0,21 0,29 0,006 0,008 1,04 1,62 28,2 29.4 34.5 35,1 5.22 18.36 3.6 5.6 0, 23 0, 32 0, 005 0,009 0, 58 1,83

Примечание: ^ - температура +3-5°С Тг - температура +20+2 С

Количественное содержание глицирама в суппозиториях в процессе хранения п=5, Р=0. 95. Ъ (Р. П=2,78

Срок К 0 Л И Ч Е С Т В Е Н Н 0 Е СОДЕРЖАНИЕ ГЛИЦИРАМА

наблюдения Витепсол ЭД-35 "Суппорин-М" Масло какао Твердый жир, тип А

Т1 т2 Т1 т2 т4 т2 Т1 т2

Свежеприг. 0, 0251 +0,0009 0.0250 +0,0009 0, 0249 +0.0009 0,0251 +0,0009 0,0251 +0,0009 0.0252 +0,0010 0,0250 +0,0009 0,0251 +0,0010

6 мес. 0,0250 +0.0009 0,0249 +0,0010 0, 0250 +0,0009 0. 0248 +0,0009 0.0248 +0,0010 0,0246 +0,0012 0, 0247 +0,0010 0, 0245 +0,0013

12 мес. 0, 0249 +0.0009 0, 0247 +0,0010 0,0252 +0,0011 0,0242 +0,0011 0,0245 +0, ООН 0,0242 +0,0014 0,0244 +0,0012 0,0241 +0,0015

18 мес. 0,0248 +0, 0010 0,0235 +0, ООН 0,0248 +0,0010 0,0236 +0.0013 0,0247 +0, 0010 0,0234 +0,0016 0, 0243 =0,0013 0,0232 =0,0017

24 мес. 0.0247 0,0231 +0,0011 + 0,0011 0, 0249 +0.0010 0, 0237 +0,0012 0,0246 +0,0011 0,0229 +0,0017 0,0242 -0,0014 0.0226 =0,0018

Примечание: ^ - хранение при температуре +3-5-°С;

Тг - хранение при температуре +20+2 С.

- и -

детельствующее о процессах окисления липофильных основ, врем; полной деформации и твердость суппозиториев с глицирамом на основе витепсол ¥-35 в процессе хранения (2 года) увеличивалось ( ВГЦ 18,36; твердость -5,6) и не соответствовали требованиям НТД. Кислотное число увеличивалось на основе твердый жир, тип А (0,39).

Следует отметить, что для продления стабильности суппозито риев оптимальными являются условия хранения при пониженной температуре +3-5°С, при данной температуре глицирам не оказывал замет ного влияния на основные характеристики суппозиториев.

Одновременно были проведены исследования по изучению влияни. условий, сроков хранения и вида упаковки на количественное содер вание глицирама в суппозиториях приготовленных на различных липо фильных основах. Количественное определение глицирама проводил! спектрофотометрическим методом и методом ВЭЖХ. Результаты опреде лений представлены в табл.2.

Как видно из табл.2, количественное содержание глицирама суппозиториях зависит от условий и сроков хранения. При хранени лекарственной формы при комнатной температуре (+20+2°С) отмечается снижение количественного содержания глицирама уже через 1 месяцев, причем значительное уменьшение наблюдается на основ твердый, жир тип А (0,0226 г), витепсол У/-35(0,0229 г), масло ка као (0,0231 г), и менее значительное на основе "Суппорин-М (0,0237 г).

В условиях хранения при пониженной температуре (+3-2°С) значимых изменений количественного содержания глицирама не отме чается.

При изучении влияния упаковки на качество суппозиториев процессе хранения показано, что суппозитории запечатанные в кон турные упаковки из пленки поливинилхлоридной (ПВХ) оказались бо лее стабильны по сравнению с суппозиториями упакованными в лаки рованный целлофан.

Стабильность суппозиториев подтверждена результатами хрома тографического анализа. Для доказательства отсутствия взаимодейс твия глицирама и вспомогательных веществ в процессе хранения ( года при температуре +3-2°С) был использован метод ВЭЖХ.

Как видно из рис.1 на хроматограше отсутствуют дополнитель ные пики, указывающие на процесс взаимодействия глицирама с оснс вами или на процесс разложения глицирама.

Наряду с вышеприведенными экспериментальными исследованиями при подборе основы для суппозиториев с глицирамом изучены биофармацевтические аспекты и. в частности, кинетика высвобождения гли-цирама из суппозиториев через целлофановую мембрану диализным методом по Л.Крувчинскому. Полученные результаты сравнивались с методом in vitro, проводимого с. помощью прибора фирмы "Erweka" "Ка-

Хроматограммы глицирама

1. - раствора глицирама;

2. - вытяжка из суппозиториев с глицирамом.

Рис. 1

чающаяся корзинка" с возвратно-поступательным движением диализных ячеек, имитирующих перестальтику прямой кишки.

Высвобождение глицирама из суппозиториев по Крувчинскому изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану при температуре 37+2° С.

Результаты исследования высвобождения глицирама представлены на рис.2. Из данных приведенных на рис.2 следует, что глицирам из суппозиториев, приготовленных на всех использованных основах, высвобождается постепенно. Начало высвобождения наблюдается через 30 минут и поддерживается на протяжении 6 часов с начала экспеример та. Двухфазовая форма кривой кинетики высвобождения свидетельствует о быстрой начальной фазе высвобождения лекарственного вещества с конечным замедлением процесса. Степень высвобождения глицирама зависела от вида используемой основы, так наиболее полное и равномерное высвобождение глицирама отмечалось из суппози-

- 13 -

Динамика высвобождения глицирама из суппозиториев

90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -

-1-1-1-1-1-1-1-i-i-1-

15 30 45 60 75 90 105 120 135 140

t. мин.

1. - масло какао; 2-"Суппорин-М"; 3-витепсол W-35. 4. - твердый жир, тип А.

Рис.2

ториев, приготовленных на основе "Суппорин-М" около 68% ко второму часу.

С целью оценки биодоступности глицирама из суппозиториев, приготовленных на различных липофильных основах проведены фарма-кокинетические исследования на трех группах кроликов-самцов породы "шиншилла" весом 2,5 - 3,0 кг 5 серий суппозиториев.

После ректального и перорального введения глицирама в дозе 50 мг кг, через определенные промежутки времени (15, 30, 45, 60, 120) отбирали пробы крови, в которых методом ВЭЖХ определяли содержание глицирама. Результаты представлены в табл.3.

Изменение уровня концентрации глицирама в плазме крови кроликов в зависимости от вида лекарственной формы препарата и суппозиторной основы (Р=0,95, 1=2, 78, п=5)

Вид лекарственной формы Глицирама в крови (мкг/мл) через (мин.)

15 30 45 60 120 180

Суппозитории с гли X 3,18 25,08 70,86 44,03 22,75 17,64

цирамом 0,5 г на Суппорине-М" m 0,54 0,78 1,77 1,22 0,75 0, 97

е 4.05 2,31 3,15 3,08 3.68 3,51

Суппозитории с гли X 3.35 28,62 73,39 47,31 25,97 19,04

цирамом 0,5 г на m 0,59 0,83 1,83 1,29 0.81 0,99

масле какао е 4,37 2, 44 3,20 3,48 3,73 3,58

Раствор глицирама X 2,07 18,41 36,02 52,29 16,01 13,55

0,5% ш 0,39 0, 93 0,89 1,07 0, 62 0, 57

е 4,95 4,57 2,78 3,19 4,28 4,73

Ректальный путь введения обеспечивает достоверно более высокий уровень концентрации глицирама в крови, чем перорапьный. Основа масло какао способствует лучшей всасываемости глицирама. чем основа "Суппорин-М".

Наиболее высокий уровень концентрации глицирама в крови достигается после введения суппозиториев на масле какао. Максимум концентрации глицирама в плазме после введения указанной лекарственной лекарственной формы существенно выше и значимо отличается при 95% уровне достоверности (tBU4, > tTa6jl =2,45) от максимального уровня, достигаемого после введения суппозиториев на основе "Суппорин-М" и перорального введения раствора.

Нами проведен корреляционный анализ результатов определений высвобождения глицирама из ректальных лекарственных форм и всасываемости этого препарата в опытах на кроликах. Количественное соотношение между результатами опытов in vitro и in vivo устанавливалось через коэффициент корреляции (г). Для указанной величины рассчитывалась средняя квадратичная ошибка (ш) и проверялась значимость коэффициента по t-критерию при уровне значимости 0,05. В табл.4 приведены данные корреляционного анализа биофармацевтических исследований in vitro и in vivo.

Таблица 4.

Корреляционный анализ результатов биофармацевтических исследований глицирама в суппозиториях

Время мин. Концентрация глицирама ( мкг/мл )

в диализате в плазме крови кроликов

15 110,1-10,3 3,18 г = 0, 82

30 45 174,0-16,1 201,3-19,3 25,08 70,86 +т = 0,28

60 120 180 269, 4-22,4 242,8-23,5 207.3-21,0 44,03 22,75 17,64 tBU4 2,85 > ^табл 2,57

Как следует из представленных результатов, величина коэффициента корреляции свидетельствует о существовании прямой связи (г > +0,7) между интенсивностью высвобождения глицирама в опытах in vitro и поступлением глицирама в кровь после ректального введения кроликам в виде суппозиториев. Проверка достоверности коэффициента корреляции по t-критерию Стьюдента при уровне значимости 0,05 подтвердила существование статистически достоверной прямой корреляционной связи между высвобождением глицирама из суппозиториев и его всасываемостью в кровь в опытах in vivo.

Проведенные технологические, аналитические и биофармацевтические исследования свидетельствует о возможности создания суппозиториев для детей с глицирамом на основах "Суппорин-М" и масло какао.Рекомендованы следующий состав и технология приготовления суппозиториев.

Состав на один суппозиторий: 1.Глицирам - 0,025 г

Основы для

суппозиториев - достаточное количество для получение суппозиториев массой 1,29 -1,40 г.

Глицирам вводили в расплавленные основы по типу суспензии. Суппозитории готовили с учетом физико-химических свойств глицирама и суппозиторных основ, строго учитывался температурный режим.

Для этого отвешенное количество глицирама смешивали с частью расплавленной основы - для масло какао 36°С, а для "Суппорина-М" 38°С и к полученному концентрату в несколько приемов добавляли остальное количество основы и после перемешивания получали однородную массу. Суппозиторную массу при температуре 34-37°С выливали в металлические формы без их предварительного смазывания, с объемом ячеек 1,5 см3 и охлаждали ( в морозильной камере холодильника) .

СОЗДАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУППОЗИТОРИЕВ ДЛЯ ДЕТЕЙ С АНТРАСЕННИНОМ

Следующим этапом работы было создание и исследование слабительных суппозиториев для детей с антрасеннином.

Суппозитории с антрасеннином готовили методом выливания используя суппозиторные основы: "Суппорин-М", твердый жир, тип А, витепсол W-35, масло какао.

Для изучения стабильности и установления сроков годности суппозитории с антрасеннином были заложены на хранение при различных температурных режимах (Т1 - +3+5°С; Т2 - +20+2°С), запечатанные в контурную упаковку ПВХ. Критериями качества служили: внешний вид, подлинность, температура плавления, время полной деформации, температура затвердевания, твердость, кислотное, йодное и перекисное числа, микробиологическая чистота, а также количественное содержание антрасеннина (табл.5). Полученные результаты свидетельствуют о стабильности суппозиториев в процессе хранения. Количественное содержание (0,0125-0,0175), физико-химические и структурно-механические показатели суппозиториев изменялись в допустимых пределах. Стабильность суппозиториев подтверждена также результаами хроматографического анализа, методом B3IX (на хрома-тограмме отсутствуют дополнительные пики возможных продуктов взаимодействия антрасеннина с основами в процессе хранения).

Сравнительное изучение слабительного действия антрасеннина в различных лекарственных формах и влияние его на моторную функцию кишечника проводили в хронических и острых опытах на белых мышах в НИЦ московской академии им. И.М. Сеченова. Были исследованы таблетки, суппозитории, раствор, содержащие 0,015 г антрасеннина. Экспериментальное изучение антрасеннина показало, что по характе-

ру действия на перистальтику и тонус толстого кишечника аналогичен экстракту сенны сухому , однако по специфической активност! превосходит его почти в 4-5 раз. Наиболее близким аналогом антра-сеннина является сенаде. В хронических опытах использовали мето, Фюнера.' Введение суппозиториев с антрасеннином приводило к эвакуации кала через 45-60 мин. после применения, что в 2 раза быстрее, чем при пероральном введении.

Проведенный комплекс исследований свидетельствует о возможности создания суппозиториев для детей с антрасеннином на основа: витепсол W-35, "Суппорин-М".

На основании результатов исследований предложен состав j технология суппозиториев с антрасеннином для детей. Состав на один суппозиторий: Антрасеннин - 0,015 г

(ВФС 42-1759-87) Витепсол W-35

(ВТУ N3-70) - достаточное количество для по-

"Суппорин-М" лучения суппозиториев массой

(ТУ-10-04-02-92-92) 1,29 -1,38 г.

Антрасеннин вводили в расплавленную основу по типу суспензи при строгом соблюдении температурного режима. Так как антрасенни крупнокристаллический порошок, то его предварительно растирали ступке. Уменьшение размера частиц предотвращает седиментацию ле карственного вещества в основе и способствует равномерности расп ределения субстанции в суппозиториях. Основу плавили при темпера туре 38-40°С, затем охлаждали до температуры 37°С. Антрасенни растирали с частью расплавленной основы в соотношении 1:1,5 и по лученный концентрат вводили в оставшуюся часть расплавленной ос новы дробными порциями, тщательно перемешивая. Готовую суппози торную массу выливали при непрерывном помешивании в охлажденны металлические формы без их предварительного смазывания с вмести мостью ячейки 1,5 см3.

Полученные суппозитории равномерно окрашены в коричневы цвет, на срезе без вкраплений, в разрезе допускается воздушны стержень.

Таблица 5.

Результаты анализа модельных образцов суппозиториев с антрасеннином 0,015 г на основе витепсол W-35 в процессе хранения при температуре -3-5 С

Дата изго товления и анализа

Описание

Подлинность

Температу ра плавле ния, С

Перекисное число

ВПД в мин.

(должно быть 3-15)

Количественное содержание, в г. в 1 суппозитории

Соотв.

требов.

НТД

02.04.92 Светло-желтого Пол. 34,7 0,0623 6,35 0,0147 цвета

01.10.92 Светло-желтого Пол. 35,1 0.0681 7,37 0,0142

цвета

03.04.93 Светло-желтого Пол. 34,2 0.0793 7,18 0,0145

цвета

01.10.93 Светло-желтого Пол. 34,6 0.0633 8,26 0,0144

цвета

06.04.94 Светло-желтого Пол. 35,2 0,0679 10,25 0,0138

цвета

07.04.92 Светло-желтого Пол. 34,4 0,0723 6,19 0,0146 цвета

05.10.92 Светло-желтого Пол. 34,6 0,0569 6,43 0,0147 цвета

08.04.92 Светло-желтого Пол. 35,5 0,0761 8,45 0,0144 цвета

04.10.92 Светло-желтого Пол. 35,7 0,0843 9,12 0,0139

цвета

02.04.93 Светло-желтого Пол. 34.-6 0.0631 15,51 0,0134

цвета

07.10.93 Светло-желтого Пол. 36,5 0,0675 6,10 0,0145

цвета

05.04.94 Светло-желтого Пол. 36,8 • 0,0726 8,34 0,0133

цвета

04.04.92 Светло-желтого Пол. 36,3 0,0567 9,28 0,0128 цвета

09.10.92 Светло-желтого Пол. 36,7 0,0760 9,56 0,0129 цвета

05.04.94 Светло-желтого Пол. 36,8 0,0842 14,50 0,0123

Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot. Coot.

CO I

N

СОЗДАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУППОЗИТОРИЕВ С ЭКСТРАКТОМ АЛОЭ СУХИМ ДЛЯ ДЕТЕЙ

По просьбе Центра охраны материнства и детства Республики Грузия были разработаны технология изготовления ректальных суппозиториев для детей с экстрактом алоэ сухим и контроль качества в процессе хранения.

С целью выявления оптимальной основы для суппозиториев с экстрактом алоэ сухим использовали:"Суппорин-М", твердый жир, тип А, витепсол Ю-35, масло какао.

Для изучения стабильности и установления сроков годности суппозитории с экстрактом алоэ сухим были заложены на хранение при различных температурных режимах (Т1 - +3+5°С; Т2 - +20+2°С), запечатанные в контурную упаковку ПВХ. Критериями качества служили: внешний вид, подлинность, температура плавления, время полной деформации, температура затвердевания, твердость, кислотное, йодное и перекисное числа, микробиологическая чистота, а также количественное содержание антрасеннина (табл.5). Полученные результаты свидетельствуют о стабильности суппозиториев в процессе хранения. Количественное содержание (0,0125-0,0175), физико-химические и структурно-механические показатели суппозиториев изменялись в допустимых пределах. Стабильность суппозиториев подтверждена также результатами хроматографического анализа ( отсутствие дополнительных пятен на пластинках), лучшее разделение органических кислот в суппозиториях с экстрактом алоэ сухим отмечается в системе растворителей - нормальный бутанол : муравьиная кислота : вода (30:5:10).

Оценку качества модельных серий суппозиториев с экстрактом алоэ сухим после хранения методом "Ускоренного старения" проводили по внешнему виду, величинам кислотного и перекисного чисел, количественному содержанию экстракта алоэ сухого Для количественного определения экстракта алоэ сухого был использован колориметрический метод, по содержанию производных антрацена, которых должно быть не менее 0.5%. Результаты анализа приведены в табл. 6.

Как видно из результатов табл.6 количественное содержание экстракта алоэ сухого в суппозиториях (по содержанию антрацен-

Таблица 6.

Результаты анализа суппозиториев с экстрактом алоэ сухим на основе твердый жир, тип А, в процессе хранения методом "Ускоренного старения"

Серия Срок хран-я Описание Перекисное число (не более 0,1) Кислотное число (не бодее 1) Найдено ант-раценпроиз-водных (%) Соотв. требов. НТД

01.06. 94. Свеже-пригот 12 мес Светло- коричнев цвета Светло- коричнев цвета 0.0250 0,0254 0,85 0,91 1,89 1,96 Соотв. Соотв.

02.06. 94. 18 мес Свеже-пригот 12 мес 0. 0251 0, 0248 0, 0256 0,87 0,81 0,93 2,45 1,77 1,25 Соотв. Соотв. Соотв.

18 мес 0, 0244 0,97 2,45 Соотв.

03,07. 94. Свеже-пригот 12 мес 18 мес Светло- коричнев цвета 0, 0257 0, 0251 0, 0248 0,88 0,94 0,89 3,74 2,67 2,33 Соотв. Соотв. Соотв.

04.06. 94. Свеже-пригот 12 мес Светло-коричнев цвета 0,0252 0,0247 0,92 0,82 1,85 1.91 Соотв. Соотв.

18 мес 0,0254 0,98 2,47 Соотв.

05.06. 94. Свеже-пригот 12 мес Светло- коричнев цвета 0,0259 0,0248 0,87 0,95 3,14 2,51 Соотв. Соотв.

18 мес 0,0253 0.89 1,08 Соотв.

производных) приготовленных на основе твердый жир, тип А в процессе хранения, методом "ускоренного старения" практически не изменялись и находились в пределах нормы. Показатели кислотных и пе-

рекисных чисел незначительно увеличивается и соответствуют нормативно-технической документации.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о возможности создания суппозиториев для детей с экстрактом алоэ сухим на основе твердый жир. тип А.

Суппозиторные основы и суппозитории с глицирамом, экстрактом алоэ сухим, антрасбннином были испытаны на микробиологическую чистоту как после приготовления, так и в процессе хранения.Исследование показало отсутствие роста микроорганизмов при различных температурных режимах.

Гистологическое изучение внутренних органов: легкое,печень, почки. сердце, толстая кишка и анальное отверстие крольчат, получавших суппозитории с данными фитопрепаратами, показало отсутствие токсического и местнораздражащего действия / исследования проводились в лаборатории экспериментальной патоморфологии НИЦ ММА им.И.М..Сеченова, ведущим научн. сотр., канд. биол.наук З.П. Миловановой. /

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о возможности создания и применения суппозиториев с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим в качестве лечебных препаратов для детей.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании физико-химических, структурно-механических и биологических исследований разработаны составы и технология суппозиториев для детей с глицирамом, антрасеннином. экстрактом алоэ сухим с противовоспалительным, антиаллергическим и слабительным действием. Подобран оптимальный температурный режим получения суппозиториев с учетом физико-химических свойств данных фитопрепаратов и липофильных основ.

2. Изучение физико-химических и структурно-механических показателей суппозиториев с глицирамом, экстрактом алоэ сухим, антрасеннином, приготовленных на масле какао, "Суппорине-М", твердом жире, типе А показало, что в процессе длительного хранения /2 года, срок наблюдения/ при температуре +3+5°С, основные показатели суппозиториев изменяются незначительно ( возрастают кислотные и перекисные числа у суппозиториев с экстрактом алоэ сухим) и соответствуют требованиям ГФ XI и НТД. В связи с этим хранение суппозиториев для детей с данными фитопрепаратами рекомендовано при +3-5° С.

3. С использованием методов спектрофотометрии, колориметрии, ТСХ, а также ВЭЖХ апробированы имеющиеся и разработаны новые ме-

дики для определения качественных и количественных показателей, также стабильности данных фитопрепаратов в суппозиториях для тей.

4. В модельных опытах in vitro и in vivo изучены интенсив-сть и полнота высвобождения глицирама из исследуемых суппозито-ев. Установлено, что процесс высвобождения зависит от вида суп-зиторной основы, наиболее полное 68Ж на основе "Суппорин-М".

Величина коэффициента корреляции 0,82 свидетельствует о су-ствовании прямой связи ( г > +0,7 ) между интенсивностью высво-кдения глицирама в опытах in vitro и поступлением глицирама в овь после ректального введения кроликам в виде суппозиториев.

5. Исследование микробиологической чистоты суппозиторных ос-з и суппозиториев с экстрактом алоэ сухим, антрасеннином и гли-эамом в процессе хранения (2 года, при температуре +3+5°С) на зличных липофильных основах показало, что роста микроорганизмов наблюдается.

6. Изучение местного раздражающего и токсического действия тозиториев с фитопрепаратами на различных липофильных основах <азало, что такие суппозитории не оказывают токсического дейс-

7. Разработан и апробирован лабораторный регламент на произ-цство суппозиториев с глицирамом 0,025 г для детей, а также ставлены проекты ВФС на суппозитории с глицирамом 0,025 г, ант-:еннином 0,015 г и экстрактом алоэ сухим 0,015 г. Проекты ВФС :равлены в Фармакологический комитет Министерства Здравоохране-1 и Медицинской промышленности РФ для получения разрешения на введение клинических испытаний.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Создание и исследование детских лекарственных форм.//Депо-ювана во ВНИИИМИ МЗ РФ N-19770, "Актуальные проблемы фармации, жва. 1990 г.Тракман Ю.Г., Соллогуб Л.В., Выровщикова С.М., Аб-ювич Р. А., Зизина 0. С.

2. Щищенко В. М., Соллогуб Л. В., Абрамович Р. А. Разработка снологии и методов анализа ректальных лекарственных форм для :ей на основе лекарственных средств из растительного )ья. //Депонирована во ВНИИМИ МЗ РФ N 19770, Актуальные проблемы >мации. Москва, 1990 г.

3. Соллогуб Л.В., Леквешивили М.В., Абрамович P.A. Ректальные лекарственные Форш с препаратами растительного происхождения и методы их анализа.//Тезисы конф., "Проблемы стандартизации и контроля качества лекарств, средств. Москва,1993 г.

4. Журко В. В.. Алюшин М.Т., Соллогуб Л. В., Абрамович P.A. Анализ индивидуальной рецептуры суппозиториев и выявление прописей для внутриаптечной заготовки.// Фармация. N5,1993 г, С.43-45

5.Абрамович P.A.. Соллогуб Л.В. Разработка технологии и методов анализа суппозиториев и ректальных капсул с глицирамом для детей.//Сб. Актуальные проблемы фармацевтической технологии. Научные труды, том XXXII. Москва 1994 г. С.107-112.

6. Абрамович Р.А.., Соллогуб Л.В. Создание ректальных лекарственных форм с фитопрепаратами для детей.//Тезисы докладов. Международного конгресса. "Традиционная медицина." Симпозиум "Фитотерапия". Москва., 1994 г.

7. Абрамович Р.А., Соллогуб Л.В. Разработка технологии и методов анализа ректальных лекарственных форм с глицирамом для детей. // Тезисы конф. молодых ученых, посвященной 50-летию НИИФ. Москва, 1994 г.

ПШ1 шс 3.71 т.ЮО

- 05 г.