Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Физико-химические исследования комплексов димефосфона с соединениями лития в водных средах и прогнозирование ле-карственных композиций на их основе
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Гуляев, Иван Валерьевич :: 2009 :: Курск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1. Основные ноотропные препараты и их классификация.
1.2. Фосфорорганические соединения как лекарственные вещества.
1.2.1. Структура, свойства и фармакологическое действие бисфосфонатов.
1.2.2. Роль и функции фосфатидов в биологических процессах.
1.2.3. Применение анти- и неантихолинэстеразных фосфорганических соединений в неврологической практике.
1.2.4. Фармакологические эффекты димефосфона.
1.2.5. Компьютерное моделирование фармакологических эффектов димефосфона в зависимости от его строения методом PASS.
1.2.6. Анализ фосфорсодержащих соединений.
1.3. Использование солей лития в клинической педиатрии.
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
2.1. Основные реактивы.
2.2. Очистка растворителей.
2.3. Методика получения и исследования монослоев.
2.4. Спектрофотометрические измерения.
2.5. Измерения рН растворов.
2.6. Медико-биологические исследования разрабатываемых лекарственных препаратов с димефосфоном.
2.6.1. Исследования по сравнительному изучению влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс при одноразовом введении.
2.6.2. Исследования по сравнительному изучению влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс при курсовом введении.
ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
3.1. Физико-химические свойства димефосфона и его смесей с соединениями лития.
3.1.1. Физико-химические свойства димефосфона и обоснование фармакопейных методов анализа.
3.1.2. Взаимодействие димефосфона и его продуктов гидролиза с ионами металлов.
3.2. Молекулярное моделирование взаимодействия димефосфона с элементами биосистем.;.
3.2.1. Обоснование моделирования на монослоях фуллерена.
3.2.2. Взаимодействие димефосфона и цитрата лития с биснитроксидным малонатным метанофуллереном. Модель — фуллереновый кор.
3.2.3. Изучение взаимодействия димефосфона и ионов металлов с ленгмюровским монослоем тетраметилсульфонаторезорцин[4]арена (R=ChH23) как модели искусственного рецептора.
3.2.4. Изучение действия комплексов димефосфона с солями лития на моделях лецитиновой биомембраны.
3.3. Обоснование составов новых ноотропных композиций с димефосфоном. Разработка лабораторной технологии их приготовления.
3.4. Сравнительное изучение влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс.
3.4.1. Сравнительное изучение влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс при одноразовом введении.
3.4.2. Сравнительное изучение влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс при курсовом введении.
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ПРОЕКТА ФАРМАКОПЕЙНОЙ СТАТЬИ
ПРЕДПРИЯТИЯ.'.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Гуляев, Иван Валерьевич, автореферат
Актуальность проблемы. По данным ВОЗ, до 10% детей страдают нервно-психическими заболеваниями, 80% из которых имеют перинатальное происхождение [Галашевский В.А., 2008]. Это обусловлено патологией беременности, наследственной предрасположенностью, инфекционными заболеваниями, травмами головы, стрессами и др.
Традиционная терапия различных форм интеллектуальной недостаточности предполагает лечение циклическими аналогами гамма-аминомасляной кислоты (пирацетам) или ГАМК-ергическими веществами (аминалон, оксибутират натрия). В случае заболеваний, сопровождающиеся синдромом психомоторной расторможенности, обычные средства (пирацетам, пиридитол, центрофеноксин, глютаминовая кислота, аминалон) нередко приводят к усилению гипердинамического синдрома, появлению эпилептических припадков, повышению возбудимости, раздражительности.
Представляет интерес отечественный препарат димефосфон, позволяющий осуществить коррекцию интеллектуально-мнестических функций головного мозга. В экспериментах на мышах установлено, что димефосфон улучшает обучение животных условному рефлексу пассивного избегания. Сравнение с пирацетамом выявило преимущество димефосфона: меньшая доза, улучшение памяти (фиксацию, консолидацию и воспроизведение). Использование димефосфона показало существенное сокращение сроков лечения у детей, а также уменьшение синдрома двигательной расторможенности (патент РФ №2020938, 1994).
Для лечения неврологических и психических заболеваний у детей могут применяться также ноотропные препараты лития, нормализующие клеточную мембрану, выполняющие роль посредников нервной и гормональной регуляции; участвующие в иммунных, гомеостатических и адаптационных реакциях (Мельник В.А., Мельник А.И., 1998).
Из всего вышесказанного следует, что в педиатрии для лечения детской неврологии недостаточно новых лекарственных средств и разработка новых препаратов на основе димефосфона является актуальной проблемой. Учитывая ноотропное действие ионов лития, можно предположить, синергетическое лечебное действие при комплексном применении димефосфона с соединениями лития.
Разработка нового препарата на основе димефосфона требует новых знаний о физико-химических свойствах димефосфона в присутствии соединений лития и прогнозирование его фармакологических свойств на моделях фрагментов биосистем. Анализ поведения лекарственных веществ на простых моделях предшествует полномасштабным испытаниям с использованием живых систем, сокращая время экспериментов, и позволяет вскрыть основные закономерности сложных процессов в мембране, протекающих под действием лекарственных веществ.
Цель работы. Физико-химическое обоснование составов новых ноотропных лекарственных средств на основе субстанции димефосфон и его комплексов с ионами лития.
Задачи исследования:
1. Изучение физико-химических свойств димефосфона в присутствии соединений лития, анализ образующихся комплексных соединений, и исследование влияния условий хранения на качество компонентов фармацевтической композиции во времени.
2. Прогнозирование его фармакологических свойств на моделях фрагментов биосистем: модели окислительно-восстановительных и радикальных реакций, искусственного рецептора и фрагмента липидной биомембраны.
3. Обоснование и разработка лабораторной технологии и составов новых лекарственных средств.
4. Доклинические испытания разработанных составов препаратов и их влияние на когнитивно-мнестические функции в эксперименте на животных.
5. Создание нормативной документации на наилучший состав препарата, действие которого экспериментально обосновано.
Научная новизна:
1. На основании данных УФ-, ИК- спектральных и потенциметрических исследований, а также результатов ВЭЖХ анализов впервые установлено, что субстанция «Димефосфон» в присутствии следов воды и в водном растворе, кроме лекарственного вещества димефосфона, содержит донорно-акцепторные комплексы, образованные взаимодействием воды с фосфорильной группой димефосфона, в том числе димерные и тримерные ассоциаты. Выявлены закономерности гидролиза компонентов субстанции для различных областей концентраций: 99 - 98%, 50 - 3%, 1,5 - 0,15%, которые могут быть использованы при установлении условий хранения для новых лекарственных средств, содержащих димефосфон.
2. ИК- спектральными исследованиями показано, что соли лития, независимо от природы аниона, в присутствии воды образуют с димефосфоном донорно-акцепторные комплексы.
3. Впервые проведено молекулярное моделирование действия димефосфона и его комплексов с литием на моделях биосистем: 1) на модели нитроксидного малонатного метанофуллерена (прогнозирование окислительно-восстановительных и радикальных процессов); 2) на модели искусственного рецептора тетраметилсульфонаторезорцин[4]арена; 3) на модели липидного фрагмента биомембраны. Исследования показали, что димефосфон и его комплексы с литием имеют большое сродство как липофильному фуллереновому кору, взаимодействуя с ним по типу «хозяин-гость», так и включаясь во внутреннюю и внешнюю полость рецептора за счет гидрофобного связывания внутри полости и электростатического взаимодействия на наружной стороне. Показано, что комплексное воздействие димефосфона и цитрата лития способствует стабилизации фосфолипидной мембраны.
4. Разработаны и обоснованы фармацевтические композиции ноотропного действия на основе воды и сахарного сиропа, включающие в себя димефосфон и соединения лития. Предложены лабораторные технологии изготовления новых лекарственных средств.
5. Впервые экспериментально при изучении когнитивно-мнестических функций крыс показано ноотропное действие разработанных лекарственных средств на основе соединений лития и димефосфона, сравнимых по когнитивно-мнестическим эффектам с пирацетамом.
Практическая значимость результатов исследования. Изучение оценки влияния препаратов комплексов димефосфона с ионами лития на когнитивно-мнестические функции, поведенческую активность и эмоциональное состояние крыс при одноразовом внутрижелудочном введении препарата, показало высокую ноотропную активность препаратов, не уступающую пирацетаму по фармакологическому действию. Препараты могут быть рекомендованы для клинических исследований и внедрения педиатрическую практику.
По результатам исследований разработаны методики качественного и количественного анализа компонентов в фармацевтической композиции и проект фармакопейной статьи предприятия на оптимальный препарат.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнялась в соответствии с тематикой научных исследований Проблемной комиссии «Фармация» ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (№ государственной регистрации 01200409406).
Внедрение результатов исследования. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе при проведении практических занятий со студентами и клиническими интернами по темам «Анализ фосфорсодержащих лекарственных препаратов», «Исследование проницаемости лекарственных веществ в липидные и гидрофильные фрагменты биомембран на искусственных моделях», при проведении курсового проектирования по теме «Разработка проектов ФСП на лекарственные средства».
Апробация работы. Результаты работы были представлены на 8-ой Международной конференции "Фуллерены и атомные кластеры" (IWFAC'2007), г. Санкт-Петербург, 2007 г.; «Современные проблемы фармации», г. Самара, 2006 г., XII сессии молодых ученых (естественные науки), г. Н.Новгород, 2007 г., VI сессии молодых ученых «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», г. Н.Новгород, 2007г., VII сессии молодых ученых «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», г. Н.Новгород, 2008 г., российской научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» в рамках VI Международной выставки «Медицина и здоровье - 2008», г. Пермь, 2008 г., международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании», г. Белгород, 2008 г.
По результатам исследований опубликовано 6 статей в ведущих российских и международных журналах (Аспирантский вестник Поволжья, 2006 г., Известия РАН, 2008г., Supramolecular chemistry, 2009 г., Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании, 2008 г., Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения, 2008 г., Кубанский научный медицинский вестник, 2009 г.), 4 тезисов научных конференций и 1 международный патент.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Потенциометрические, ИК- и УФ-спектральные, ВЭЖ хроматографические исследования свойств комплексов димефосфона и соединений лития в водной среде.
2. Выявление условий хранения на качество фармацевтической композиции.
3. Методики прогнозирования и анализа свойств комплексов димефосфона с соединениями лития на моделях фрагментов биосистем.
4. Обоснование разработанной лабораторной технологии и составов новых лекарственных средств.
5. Доклинические испытания разработанных составов препаратов и их влияние на когнитивно-мнестические функции в эксперименте на животных.
6. Создание нормативной документации на наилучший состав препарата, действие которого экспериментально обосновано.
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, четырёх глав (литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов и проекта фармакопейной статьи), двух приложений, включающих отчёт доклинических испытаний и акт внедрения в учебный процесс, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 190 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 28 рисунков. Список цитируемой литературы включает 132 наименования.
Заключение диссертационного исследования на тему "Физико-химические исследования комплексов димефосфона с соединениями лития в водных средах и прогнозирование ле-карственных композиций на их основе"
выводы
1. Субстанция «Димефосфон» в присутствии следов воды и в водном растворе является многокомпонентной системой, содержащей кроме димефосфона продукты его гидролиза (данные УФ-, ИК-спектральные и потенциметрические исследования, а также результаты ВЭЖХ анализов). Показано, что на первой стадии взаимодействия димефосфона с водой образуются донорно-акцепторные комплексы по фосфорильной группе, с дальнейшим гидролизом и подкислением раствора. Снижение рН от 4,0 до 2,7 растворов с концентрацими 50 - 3% происходит наиболее интенсивно в первые 4 суток. В области концентраций 1,5 - 0,15% растворов димефосфона отмечена независимость рН растворов от разбавления. Полученные данные могут быть использованы при формулировании требований к условиям хранения новых разрабатываемых препаратов.
2. Соли лития и димефосфон в присутствии воды образуют донорно-акцепторные комплексы, структура которых подтверждена ИК-спектрами поглощения (сильный сдвиг в области валентных колебаний фосфорильной группы с 1244 до 1207 см"1 (LiCl), Av = 37 см"1, интенсивная вновь образующаяся полоса 1634 см"1 с плечом в области 1680 см"1 и широкая полоса ОН- групп в области 3450см"1).
3. Показана возможность использования ленгмюровских монослоев моно- и бис- нитроксидных малонатных метанофуллеренов на водной субфазе в качестве моделей исследования радикальных процессов на примере регуляторов радикальных процессов: 2,4,6-три-я7/?еш-бутилфенол, как ингибитора свободно-радикальных реакций, 2-метил-2-нитрозопропан, используемого в качестве акцептора свободных радикалов, и стабильного радикала - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1 -оксила.
4. Изучено взаимодействие димефосфона и его комплекса с цитратом лития на модели монослоев бис- нитроксидных малонатных метанофуллеренов. Установлено резкое уменьшение поверхностного давления коллапса с 76 до 50 мН/м и, соответственно, увеличение межфазного натяжения на границе «субфаза - монослой» обусловленное комплексообразованием липофильного фуллерена и димефосфона или его комплексов с литием по типу «хозяин-гость».
5. На модели искусственного рецептора тетраметилсульфонаторезорцин[4]арена (III) установлено образование комплексов включения типа «хозяин-гость» каликсарена (III) с димефосфоном и цитратом лития. Показано, что молекулярная площадь А0 и поверхностное давление коллапса кс являются аналитическими показателями, определяющими характер взаимодействия.
6. Под действием димефосфона на модельную лецитиновую мембрану происходит интенсификация процессов структурирования, мицеллирования и как следствие усиление процессов пенетрации и проницаемости. Комплексное воздействие димефосфона и цитрата лития способствует стабилизации фосфолипидной мембраны.
7. Разработаны составы новых ноотропных композиций с димефосфоном в форме водных микстур и сахарных сиропов. Показано, что наиболее оптимально цитрат лития получать в процессе приготовления фармацевтической композиции из карбоната лития и лимонной кислоты. Состав водных растворов (в масс. %): димефосфон - 15,0-30,0; карбонат лития - 0,5-5,0; лимонная кислота - 3,0-4,0; вода деионизованная - до 100,0. Состав сахарных сиропов (в масс. %): димефосфон - 3,0-5,0; карбонат лития - 1,0-1,2; лимонная кислота - 4,0-5,0; 64% сахарный сироп - 89,092,0.
8. Сравнительное изучение влияния предложенных препаратов димефосфона на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс показало, что 1) многократное введение препаратов оказывает дозозависимый эффект на процесс обучения и воспроизведения УРАИ; 2) при введении препаратов наблюдался положительный ноотропный эффект: введение препаратов оказывало положительное влияние, как на обучение, так и воспроизведение УРАИ у крыс; 3) когнитивно-мнестический эффект воздействия препаратов сравним с положительным эффектом пирацетама.
9. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия на оптимальную фармацевтическую композицию.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Гуляев, Иван Валерьевич
1. Аналитическая химия фосфора. М., 1970. - С. 157.
2. Андреев, Б.В. Ноотропные средства / Б.В. Андреев // Мир медицины. 1998. - №8. - С. 25-28.
3. Атанасова, Л. / Л. Атанасова, Б. Младенов // Современная медицина.- 1985. № 3. - С. 116-119.
4. Березкин, В.Г. Количественная тонкослойная хроматография / В.Г. Березкин, А. С. Бочков. -,М., 1980.
5. Бернтепн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Бернтепн, Ю.Л. Кашинский. Л., 1986.
6. Блатун, A.A. Димефосфон новый отечественный препарат для местного лечения ран во второй фазе раневого процесса / A.A. Блатун, Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова // VII съезд хирургов Молдовы: тез. докл.- Кишинев: Чисинау "Стиинта", 1991. - С.303-304.
7. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. Хьюстон. М., 1991. - 385 с.
8. Буров, Ю.В. Обзор «Современные подходы лечения алкоголизма» / Ю.В. Буров. М.: Изд-во АМН СССР, 1985.
9. Варпаховская, И. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России / И. Варпаховская // Ремедиум. -1997. №7. - С. 3-8.
10. Ю.Визель, A.A. Димефосфон в коррекции нарушений функций внешнего дыхания при туберкулезе легких / A.A. Визель // Советская медицина. 1991. - №9. - С.60-62.
11. П.Влияние димефосфона на клинико-иммунологические показатели у детей с хроническим гепатитом / И.В.Горбунова, Е.И.Шабунина, И.В.Маянская, И.А.Студенцова // Педиатрия. 1991. - №10. - С. 111112.
12. Влияние димефосфона на процессы эксудации и пролиферации / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова и др. // Фармакология и токсикология. 1990. - Т.53, №1. - С.57-59.
13. Воронина, Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - №4. - С. 3-9.
14. ВФС 42-2270-93 «Димефосфон 1,0 г для инъекций».
15. Гилев, A.B. Профилактика лучевых повреждений / A.B. Гилев, Г.И. Володина // Казанский медицинский журнал. 1994. - T.LXXV, N5.-С.382-383.
16. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. М.: Химия, 1976.-541с.
17. Данилов, В.И. Влияние димефосфона на динамику неврологического дефицита у больных с заболеваниями спинного мозга и его корешков / В.И. Данилов, К.П. Тавлуй // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ.
18. Вып. 3: тез. докл. Рос. конф., посвящ. 75-летию проф. И.В.Заиконниковой. Казань, 1996. - С.50.
19. Данилов, В.И. Влияние димефосфона на систему регуляции церебрального кровообращения у больных с опухолями головного мозга / В.И. Данилов, A.B. Горожанин // Вопросы нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко. 1994. - №2. - С.23-26.
20. Димефосфон вазоактивное средство для нормализации функции нервной системы / Р.Х.Хафизьянова, И.А. Студенцова, В.И.Данилов и др.// Казанский медицинский журнал. - 1993. - Т.74, №1. - С.8-12.
21. Димефосфон новый эффективный препарат для наружного применения при различных поражениях кожи / И.А.Студенцова, Л.Е.Зиганшина, А.У.Зиганшин и др. // Первый Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": тез. докл. - М., 1992. - С.482.
22. Димефосфон в профилактике и лечении стоматологических заболеваний: методич. рекомендации для субординаторов, врачей-интернов и слушателей ФПК / сост. И.И.Гиниятуллин; Казан, гос. мед. ун-т; кф. терапевт, стоматологии. Казань: Медицина, 1994. - 7 с.
23. Егорова С.Н. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии лекарственных форм монофосфонатов : автореф. дисс. .докт. фарм. наук: 15.00.01 / С.Н. Егорова. М., 1998.-45 с.
24. Ершова, О.Б. Бисфосфонаты в терапии остеопороза. Акцент на алендронат / О.Б. Ершова // Русский медицинский журнал. 2008. -Т. 16, №24.
25. Зайцев, С.Ю. Полимерные монослои и липосомы на основе липидоподобных мономеров / С.Ю. Зайцев, В.П. Зубов '// Биологические мембраны.- 1988.'- Т.5,№3.- С. 252-257.
26. ЗО.Зиганшина, Л.Е. Влияние димефосфона на барьерно-защитную функцию кожи при длительном местном применении / Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - №2. - С.60-62.
27. Зиганшина, Л.Е. Влияние димефосфона на воспалительную реакцию / Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова // Фармакология и токсикология. 1988. - №3. - С.58-60.
28. Зиганшина, Л.Е. Влияние димефосфона на гемолитическую стойкость мембран эритроцитов Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, Е.Е. Большакова // Казанский медицинский журнал 1988. -Т.ЬХУШ, №2. - С.125.
29. ЗЗ.Зиганшина, J1.E. Возможности лекарственной регуляции воспаления / JI.E. Зиганшина, А.У. Зиганшин // Казанский медицинский журнал. 1996.-T.LXXVII, №3. С.212-216.
30. Зиганшина, J1.E. Доказательства эффективности местного применения димефосфона при экспериментальных поражениях кожи / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Вестник дерматологии и венерологии. 1992.-№11-12.- С. 15-19.
31. Зиганшина, JI.E. Оценка кожно-резорбтивного действия димефосфона при длительном местном применении / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - №3. - С.57-59.
32. Иванов, A.JI. / A.JI. Иванов, Г.Г. Иванова, A.JI. Кашин // ЖАХ. -1996.-Vol. 51.-С. 616.
33. Игнатова, М.С. Нефротический синдром у детей: традиционные и изменяющиеся представления о патогенезе и лечении / М.С. Игнатова // Педиатрия. 1991. - №7. -С.8-12.
34. Изучение антиацидотической активности димефосфона / PI. А. Студенцова, И.В. Заиконникова, А.О. Визель, P.C. Гараев // Казан, мед. журн. 1989.- Т.70, №2. - С. 118-120.
35. ИК-спектральное исследование комплексообразования димефосфона с хлоридом кальция / Я.Я. Шагидуллин, И.И. Вандюкова, А.О. Визель и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т.38, №10.-С. 48.
36. Кинъябулатов, А.У. Мембранопротекторные и антиоксидантные свойства димефосфона / А.У. Кинъябулатов, Х.М. Насыров, И.А. Студенцова // III Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (г. Москва, 16-20 апреля 1996 г.): тез. докл. М., 1996. - С.269.
37. Ковалев, Г.В. Ноотропные средства / Г.В. Ковалев. Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990. -368 с.
38. Косматый. Е.С. Методы анализа остатков пестицидов / Е.С. Косматый. М., 1968.
39. Крамаренко, В.Ф. Анализ ядохимикатов / В.Ф. Крамаренко, Б.М. Туркевич. М., 1978. - С. 30.
40. Краткая Медицинская Энциклопедия. 2-е изд-е / гл. ред. академик Б.В.Петровский. -М.: Сов. энциклопедия, 1989.
41. Лазарева, Д.Н. Стимуляторы иммунитет / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин.-М., 1985,- С. 198-199.
42. Ласлоне, Г. Пестициды / Г.Ласлоне. М., 1976.
43. Лейкопении / В. А. Алмазов, Б. В. Афанасьев, А. Ю. Зарицкий, А. Л. Шишков-Л., 1981.
44. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Лурье. -М.: Химия, 1989.-253с.
45. Маленкова, Т.С. Применение димефосфона у больных с облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей в послеоперационном периоде / Т.С. Маленкова, М.И. Неймарк, Н.Б. Сидоренкова // Анестезиология и реаниматология. 1994. - №3. -С.47-50.
46. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский -М., 1984.-Ч. 1.-С. 104-106.
47. Мельник, В.А. Достижения в использовании солей лития в клинической педиатрии и дальнейшие перспективы в этой области / В.А. Мельник, А.И. Мельник // Педиатрия. 1998. - №12. - С. 76-79.
48. Мельникова, Н.Б. Взаимодействие доксорубицина и ионов меди (II) с моделями биомембранных структур / Н.Б. Мельникова, А.А. Волков, И.В. Гуляев // Известия ВУЗов. Сер. «Химия и химическая технология». 2004. - Т. 47, №9. - С. 22.
49. Мембранодестабилизирующие процессы как универсальная основа воспаления / В.Е.Цветцих, В.Е.Родоман, В.А.Жмуров и др. // Урология и нефрология. 1994. - №2. - С. 16-19.
50. Методы анализа пестицидов. М., 1970.
51. Методы количественного органического элементного анализа. М., 1987. - С 146.
52. Механизм действия димефосфона / Л.Е. Зиганшина, И!А. Студенцова, А.У. Зиганшин, И.Х. Валеева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992.- №2.- С.43-45.
53. Михельсон, М.Я. Химия и применение фосфороорганических соединений / М.Я. Михельсон // Труды первой конференции. М., 1957. -С.285.
54. Мороз, Т.Б. Результаты применения димефосфона у детей с обострением хронического холецистита / Т.Б. Мороз // Казанский медицинский журнал. 1990.- Т.71, №4. - С.263-264.
55. Мхитарян, В. Г. / В. Г. Мхитарян, Л. Н. Ерицян // Журнал экспериментальной и клинической медицины.-1981.-№ 2.- С. 121125.
56. Новые данные по фармакологии и клиническому применению солей лития / под ред. Б. И. Любимова.- М., 1984.
57. Опыт применения димефосфона в комплексной терапии пневмонии у новорожденных детей / О.И.Пикуза, И.В.Заиконникова, И.А.Студенцова, Л.Я.Александрова // Педиатрия. 1989. - №3 - С.39-41.
58. Оценка эффективности радиопротекторных соединений при лучевой терапии рака гортани / Т.Г.Гилева, А.В.Лукин, А.А.Нюшкин и др. // Казанский медицинский журнал. 1994. - T.LXXV, №5. - С.374-375.
59. Парфенов, В.Е. Эффективность димефосфона у больных с первичными и вторичными нарушениями мозгового кровообращения / В.Е. Парфенов // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ.
60. Вып. 3: тез.докл. Рос. конф., посвящ. 75-летию проф. И.В.i
61. Заиконниковой. Казань, 1996. - С.98.
62. Пиотровский, Л.Б. Фуллерены в биологии / Л.Б. Пиотровский, О.И. Киселёв. СПб, 2006. - С. 47-49.
63. Побочные действия лекарственных средств: пер. с англ. / под ред. М. Н Дюкса. М., 1983. - С. 41-47.
64. Поворознюк, В.В. Бисфосфонаты: роль ибандроновой кислоты в лечении постменопаузального остеопороза / В.В. Поворознюк // Медицинская газета «Здоровье Украины». 2007. - №5. - С.57-58.
65. Прозоровскрш, В.Б. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолпнэстеразных средств / В.Б. Прозоровский, Н.В. Саватеев. -Л.: Медицина, 1976. 160с.
66. РЛС-Энциклопедия лекарств / гл. ред. Ю.Ф. Крылов. М.: "РЛС-2001", 2000. - 1504с.
67. Родина, В. И. Новый метод оценки тревожно-фобических состояний у крыс / В. И. Родина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1992. - №6. - С. 11-13.
68. Розанцев, Э.Г. Органическая химия свободных радикалов / Э.Г. Розанцев, В.Д. Шолле. М.: Химия, 1979. - 343 с.
69. Роль нейтральных дефектов в структурной химии жидкой воды / Г.А. Домрачеев, Д.А. Селивановский, Е.Г. Домрачева и др. // Журнал структурной химии. 2004. - Т. 45, № 4. - С. 670-677.
70. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева М: Медицина, 2005.- 832 с.
71. Сватко, Л.Г. Клинико-экспериментальное обоснование применения димефосфона при местной комплексной терапии гнойногогайморита / Л.Г. Сватко, И.А. Студенцова, В.Н. Красножен // Российская ринология. 1994. - №2. - С.52-53.
72. Скоромец, A.A. Нормализация работы мозга: комплексный подход / A.A. Скоромец, O.A. Громова, A.B. Андреев // Фармацевтический вестник.-2007. -№14(461).
73. Торолцова, Н. В. Остеопороз: клинические рекомендации / Н. В. Торопцова, Л. И. Беневоленская, О. А Никитинская // Лечащий врач. -2006.- №10.
74. Тютюнников, Б.Н. Химия жиров / Б.Н. Тютюнников. М.: Пищевая промышленность, 1974 г.- 456 с.
75. Уильям, У.Д. Определение анионов / У.Д. Уильям. М.,1982.
76. Участие димефосфона в регуляции активности перекисного окисления липидов и превращений глутатиона / Л.Е.Зиганшина, А.У.Зиганшин, И.А.Студенцова, Н.Н.Демакова // Создание лекарственных средств: тез. докл. Рос. науч.конф. М., 1992. - С.88-89.
77. Фармакокинетика димефосфона / А.О. Визель, И.А. Студенцова,
78. B.Ш. Исмагилов, Л.И. Щукина // Тез. докл. IV съезда фармацевтов Литовской ССР (г.Каунас, 1-2 окт. 1987г.). Вильнюс, 1987.- С.132-133.
79. Фармакотоксикологическая характеристика димефосфона / И.А.Студенцова, Р.С.Гараев, И.С.Мокринская и др. // Экологические проблемы фармакологии и токсикологии: тез. докл. науч. конф. -Казань, 1990.-С. 101-102.
80. Фатеева, О.Ф. Ядохимикаты и их определение / О.Ф. Фатеева, Ж.Л. Лукпанов, Т.А. Байде. Алма-Ата, 1970. - С. 28.
81. Федин, А.И. Ноотропил. Новое об известном препарате / А.И. Федин И АиБ. 1996. - №2. - С. 44-49.
82. Филов, В.А. Определение ядохимикатов в биологических субстратах / В.А. Филов. М.; Л., 1967.
83. Фосфор в окружающей среде. М., 1977.
84. Ю5.Фритц, Д.Ж. Ионная хроматография / Д.Ж. Фритц, Д. Гьерде, К. Поланд. М., 1984.
85. ФС 42-2966-93 «Раствор димефосфона 15%». 82
86. ФС 42-2993-93 «Димефосфон».
87. Фуллерены: учеб. пособие / Л.Н. Сидоров, М.А. Юровская и др. -М.: Издательство «Экзамен», 2005.- 688 с.
88. Хайвер, K.M. Высокоэффективная газовая хроматография / K.M. Хайвер. М„ 1993. - С. 138, С. 268.
89. Хемилюминесценция первичного очага гнойной инфекции и изолированных нейтрофилов при воздействии димефосфона / Л.Е.Зиганшина, Е.С.Диковская, С.М.Белоцкий и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1992. - №2.1. C.54-57.
90. Царегородцев, А.Д. Терапевтическая эффективность димефосфона у детей раннего возраста, больных ОРВИ с бронхообструктивным синдромом / А.Д. Царегородцев, A.M. Николаев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. - Т.39, №6. - С.34.
91. Цибулькина, В.Н. Антигистаминный эффект димефосфона как фактор его лечебного действия при крапивнице / В.Н. Цибулькина // Новые методы диагностики и лечения: материалы респ. науч,-практ.конф. (г.Нижнекамск, 3 июня 1994 г.). Казань, 1994. - С.90.
92. Чупин, В.В. Полимерные липидные мембраны: получение, свойства и использование / В.В. Чупин, А.В.Аникин, Г.А. Серебренникова // Биологические мембраны.- 1993.- Т. 10, №3.-С.229-251.
93. Нб.Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография / В.Д. Шатц, О.В. Сахарнова. Рига, 1988. - С. 51, 36, 211.
94. Шпигуй, O.A. Ионная хроматография и ее применение в анализе вод / O.A. Шпигуй, Ю.А. Золотое. М., 1990.
95. Энгельгардт. X. Жидкостная хроматография при высоких давлениях / X. Энгельгардт. М., 1980. - С. 118, 200.
96. Юрьев, Ю.К. Практические работы по органической химии / Ю.К. Юрьев. Вып. I, II. - М.: Изд-во Московского ун-та, 1961.- 419 с.
97. Пир1г, JI.A. Ефектившсть лшування хворих на гломерулонефрит з гематуричним компонентом (лжарська справа) / JI.A. Пир1г, I.O. Дудар, М.О. Колесник // Врачебное дело. 1992. - №3. - С.3-6 (укр.).
98. Calixarenes / ed. Z. Asfan, V. Bohmer, J. Harrowfield, J. Viecents. -Dordrecht Kluwer Academic Publishers, 2001. 683 p.
99. Cataldo, F. Medicinal Chemistry and Pharmacological Potential of Fullerenes and Carbon Nanotubes / F. Cataldo, T. Da Ros. N.Y., 2008.- 408 p.
100. Chemical communication / H.M. Patel, J.M. Didymus, K.K.W. Wong et al. 1996. - P. 611.
101. Devaux, P. F. Protein involvement in transmembrane lipid asymmetry / P. F. Devaux // Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. — 1992. — Vol. 21.1. P.417 —439.
102. Franco, L. Название / L. Franco, M. Mazzoni, C. Corvaja // Chemical Communication. 2005. - №16. - P. 2128-2130.
103. Lvov, Yu. Protein Architecture: Interfacing Molecular Assemblies and Immobilization Biotechnology / Y. Lvov, H.Mohwald. N.Y.: Marcel Dekker Inc., 1999.-416 p.
104. Pavelev, A.B. Название / A.B. Pavelev, I.N. Kurochkin, S.F. Chernov // Membr. Cell. Biol. 1998. - Vol.12, N3.-P. 427-434.
105. Photoinduced electron transfer processes of fullerene (C60) with amine donors: excited triplet route vs excited singlet route / A.S.D. Sandanayaka, Y. Araki, C. Luo et al. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004. -Vol. 77. - P. 1313-1322.
106. Schroit, A. J. Transbilayer movement of phospholipids in red cell and platelet membrane / A. J. Schroit, R. F. A. Zwaal // Biochem. Biophys. Acta. — 1991. —Vol. 1071. —P. 313—329.
107. Stowell, J. С. / J.C. Stowell // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - P. 3055.
108. Van Acker, S.A. Название / S.A. Van Acker, M.J. de Groof, D. van den Berg // J. Chem. Res. Toxicol. 1996. - № 9. - P. 1305.
109. Zhan, W. A modular photocurrent generation system based on photosholipid-assembled fullerenes / W. Zhan, K. Jiang // Langmuir. -2008.1. СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ
110. Лекарственные средства, обладающие ноотропной активностью: пат. Рос. Федерация: МПК7 / Мельникова Н.Б., Гуляев И.В., Раснецов Л.Д. и др. № 2006124117; опубл. 20.04.2008, Бюл. №11.
111. Гуляев, И.В. Влияние димефосфона и ионов лития на свойства липидных мембран / И.В. Гуляев // Тр. межвузов, конф. молодых ученых «Аспирантские чтения 2006»: прилож. к межвузов, журн. «Аспирантский вестник Поволжья». - Самара, 2006. - С. 234-239.
112. Структура поверхностных пленок малонатных моно- идинитроксильных метанофуллеренов / Н.Б. Мельникова, И.В. Гуляев, А.А. Волков и др. // Известия РАН. Серия химическая.-2008. -№ 9. - С. 1920-1931.
113. Langmiur monolayers and thin films of the complexes of tetrasulfonatoresorcin4.arens with cerulloplasmin / N. B. Melnikova, 1. V. Gulyaev, A. A. Volkov et al. // Supramolecular chemistry. 2009. -№1. - P. 1-8.
114. Гуляев, И.В. Изучение действия комплексов димефосфона с солями лития на моделях биосистем и в эксперименте / И.В. Гуляев, Н.Б. Мельникова. Белгород, 2008. - С. 220-223.
115. Гуляев, И.В. Исследование ноотропного действия препаратов на основе димефосфона / И.В. Гуляев, Н.Б. Мельникова. Пермь, 2008. - С. 158-161.
116. Гуляев, И.В. Прогнозирование свойств лекарственных веществ на моделях биомембран / И.В. Гуляев // Тез. докл. XII сес. молодых ученых (естественные науки). Н.Новгород, 2007. - С. 27-28.
117. Структура поверхностных пленок малонатных моно- и динитроксильных метанофуллеренов / Н.Б. Мельникова, И.В. Гуляев, A.A. Волков и др. // Тез. докл. 8-ой Междунар. конф. "Фуллерены и атомные кластеры" (IWFAC'2007). СПб., 2007. -С.217.
118. Ю.Гуляев, И.В. Димефосфон. Фармакологические композиции ноотропного действия на его основе / И.В. Гуляев // Тез. докл. VII сес. молодых ученых «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». Н.Новгород, 2008. - С. 154-155.
119. Действие водного раствора комплексов димефосфона с соединениями лития на когнитивно-мнестические функции крыс / Н.Б. Мельникова, И.В. Гуляев, A.A. Волков и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. - № 3(108). - С. 85-89.