Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетическая оценка эффективности димефосфона при ушибе головного мозга

На правах рукописи

Шамсутдинов Альберт Сайдашевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИМЕФОСФОНА ПРИ УШИБЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

004684736

Саранск - 2010

004604736

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» и ГУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ» г. Казани

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Пиксин Иван Никифорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рыжаков Дмитрий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Козлов Сергей Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет им. C.B. Курашова»

Защита состоится t ^/_2010 г. в

часов на

заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат диссертации опубликован на официальном сайте ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» http://www.mrsu.ru E-mail: dsovet@mrsu.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «МГУ имени Н.П. Огарева»

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Черепно-мозговая травма является одной из наиболее часто встречаемых и тяжелых поражений центральной нервной системы. Травматические повреждения головного мозга особенно распространены в индустриально развитых странах, причем многие люди поражаются в зрелом трудоспособном возрасте. По данным ВОЗ частота повреждений головного мозга ежегодно увеличивается примерно на 2%. Среди мужчин моложе 35 лет основной причиной смерти служат несчастные случаи, особенно дорожно-транспортные происшествия, которые более чем в 70% случаев сопровождаются церебральной травмой (Лихтерман Л.Б. с соавт., 1993; Fearnside M.R., Gurka J.A., 1997; Kellum Е. et al., 2008).

К факторам, определяющим тяжесть течения посттравматического процесса при УГМ, относятся локализация и размеры очага повреждения мозга, выраженность вторичных нарушений мозгового кровообращения с развитием ишемии, гипоксии и отека мозговой ткани, особенно в таких жизненно важных отделах мозга как стволовые и подкорковые структуры (Uzan М. et al., 2003; Rosenthal G. et al., 2008; Wolfe T.J, Torbey M.T., 2009). При УГМ нарушается центральная регуляция жизненно важных функций, что в условиях общих гемодинамических нарушений может привести к развитию синдрома полиорганной недостаточности (Enriquez Р, Bullock R., 2004; Acerini C.L, Tasker R.C., 2008).

Повышение эффективности лечения больных с УГМ во многом зависит от успешности разработки патогенетически обоснованных методов коррекции нарушений гомеостаза, развивающихся при повреждении мозговой ткани. В качестве терапевтических средств при УГМ обычно используются лекарственные препараты ноотропного действия (такие как актовегин, пираце-там, кавинтон, циннаризин, фенибут, церебролизин), которые, улучшая мозговое кровообращение, способствуют облегчению посггравматического неврологического дефицита (Teasdale G.M., 1996; Carey M.G. et al, 2008). При этом ноотропные средства, в силу своего специфического действия, обладают недостаточным корригирующим эффектом на деятельность ряда жизненно важных функциональных систем, участвующих при формировании гомеостаза. Для усиления их лечебного действия приходится дополнительно использовать средства, нормализующие внутреннюю среду организма (Nam D.D. et al, 2003; Foley N. et al, 2008). По мнению этих исследователей, в противном случае могут возникнуть различные осложнения (инфекционного, и неинфекционного генеза), нередко предопределяющие особенности развития посггравматического процесса при УГМ и его исход.

В то же время, при увеличении числа используемых медикаментозных препаратов возрастает их суммарный побочный эффект. В связи с этим возникает необходимость в разработке технологий, минимизирующих токсическое действие вводимых препаратов путем уменьшения дозировок, кратности

и продолжительности их приема, а также тщательного мониторинга за состоянием гомеостаза во время проведения лечебных процедур. Все это усложняет схему лечения пострадавших с контузией мозга, делает терапевтические мероприятия недостаточно маневренными, существенно повышает их стоимость.

В этом плане привлекает внимание малотоксичный отечественный лекарственный препарат димефосфон, обладающий сразу несколькими фармакологическими эффектами: антиацидотической, ангигипоксангной, антиок-сидантной, мембраностабилизирующей, дезагрегантной и прслгивоотечной активностью, положительно влияющий на энергетический метаболизм мозговой ткани (Студенцова И.А. с соавт., 1989; Хафизьянова Р.Х. с соавт., 1993; Гараев P.C., Студенцова И.А., 1995; Амплеева Н.П., 1996; Малышев В.Г., Захаревский С.А., 1997; Цибулькина В.Н., 1999; Визель А.О. с соавт., 1998; Балыкова Л.А. с соавт., 2001; Козлов С.А., 2003; Власов А.П. с соавт., 2008; Малышев В.Г., Федосейкин И.В., 2008).

Следовательно, патогенетическое обоснование применения димефос-фона в комплексной терапии контузии мозга является важной теоретической и практической задачей в современной нейрохирургии.

Цель работы: На основании изучения закономерностей изменений некоторых показателей гомеостаза при ушибах головного мозга патогенетически обосновать применение димефосфона в комплексной терапии этой патологии.

Основные задачи работы

1. Оценить характер изменений показателей кислотно-основного состояния при контузии мозга.

2. Изучить прокоагулянтную, антикоагулянтную и фибринолитиче-скую активность крови при ушибе головного мозга.

3. Изучить характер сдвигов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы при ушибе мозга.

4. Охарактеризовать изменения изученных параметров гомеостаза при контузии головного мозга на фоне базисной терапии.

5. Изучить влияние различных доз димефосфона в комплексной терапии ушиба головного мозга на показатели кислотно-основного состояния, коагуляционного гемостаза и иммунной системы.

Научная новизна. Проведено комплексное изучение характера изменений показателей кислотно-основного баланса, коагуляционного гемостаза, иммунной системы при контузии мозга различной степени тяжести. Установлено, что увеличение тяжести контузии мозга сопровождается исчезновением компенсированного метаболического ацидоза и развитием дыхательного ацидоза (в стадии декомпенсации), прогрессированием гиперкоагуляции на фоне снижения антикоагуляционного и фибринолитического потенциалов крови. Состояние иммунной системы характеризуется Т-лимфоцитопенией, В-лимфоцитозом с угнетением фагоцитарной активности циркулирующих нейтрофилов и разнонаправленными сдвигами титров IgA, IgM, IgG в крови.

Выявлено, что димефосфон в комплексной терапии контузии мозга, устраняет сдвиги кислотно-основного баланса путем усиления компенсаторных реакций со стороны буферных систем крови и внутренних органов (в частности, легких и почек).

Димефосфон при контузии мозга различной степени тяжести устраняет гиперкоагулемию с преимущественным повышением антикоагулянтной и фибринолитической активности крови. Одновременно нивелируется Т-лимфоцитопения, повышается число В-лимфоцитов в крови и возрастает фагоцитарная активность циркулирующих нейтрофилов при незакономерных сдвигах концентраций отдельных иммуноглобулинов крови.

Коррекция показателей системы гомеостаза на фоне димефосфона сопровождается облегчением неврологической симптоматики у больных с ушибом головного мозга.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований позволяют установить закономерности изменений некоторых параметров гомеостаза при контузии мозга различной степени тяжести. Выявлена высокая эффективность димефосфона в коррекции показателей КОС, системы коагуляционного гемостаза и клеточного звена иммунитета при повреждении мозговой ткани. Включение димефосфона в комплексную терапию УГМ позволяет значительно повысить ее эффективность, а также упростить технологию лечебных мероприятий и снизить до минимума побочные эффекты от проводимой терапии этой нейротравмы.

Выяснение механизмов влияния димефосфона на состояние гомеостаза при тяжелой черепно-мозговой травме существенно расширяет теоретическое представление о патофизиологических механизмах, лежащих в основе травмы церебральных структур и позволяет концептуально определить направление дальнейших исследований по совершенствованию патогенетической терапии повреждений головного мозга.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При утяжелении контузии мозга компенсированный метаболический ацидоз сменяется дыхательной его формой в стадии декомпенсации, возрастает степень коагулемии на фоне изменений характера сдвигов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

2. Базисная терапия не обеспечивает эффективной коррекции регистрируемых параметров гомеостаза, особенно при увеличении степени повреждения мозга.

3. Применение димефосфона (в суточных дозах 50 и 100 мг/кг, перо-рально, ежедневно в течение 7 дней) в комплексной терапии ушиба мозга различной выраженности способствует более эффективной коррекции изученных показателей гомеостаза по сравнению с традиционной терапией.

Реализация результатов исследования. Материалы исследований включены в программу обучения студентов на кафедрах госпитальной хирургии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева, анатомии, физиологии и гигиены ГОУ ВПО «Ульяновский государ-

ственный педагогический университет имени И.Н. Ульянова», а также используются для разработки схемы лечения больных с контузиями мозга, госпитализированных в отделение нейрохирургии Республиканской клинической больницы МЗ РТ (г. Казань).

Апробация материалов работы. Основные положения, составляющие содержание диссертации, доложены и обсуждены на Молодежном научном форуме «Университетское образование: проблемы и перспективы» (Ульяновск, 2008), XXXIV научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 2009), XXVII научно-практической конференции врачей Пензенской области (Пенза, 2009), IV съезде анестезиологов-реаниматологов Центрального федерального округа (Москва, 2009), VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон, активные формы кислорода и методы интенсивной терапии в медицине» (Н-Новгород, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 - в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного текста, содержит 18 таблиц и иллюстрирована 13 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (1-ая глава), материалов и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3-я, 4-ая, 5-ая и 6-ая главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, который включает 85 отечественных и 108 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением в нейрохирургическом отделении Республиканской клинической больницы МЗ РТ (г. Казань) с 2003 по 2008 г.г. находилось 114 больных с ушибом мозга, верифицированным путем тщательного неврологического обследования с применением компьютерной томографии мозга. Возраст пострадавших составлял от 18 до 55 лет, причем большинство пациентов были мужчины (76,3%). УГМ легкой и средней степени тяжести выявлен соответственно у 63 (55,3%) и 51 (44,7%) пациентов (табл.1).

Таблица 1

Объем и структура типических исследований

Ушиб головного мозга Базисная терапия Базисная терапия + димефосфон (50 мг/кг) Базисная терапия + димефосфон (100 мг/кг)

п % п % п %

Легкий 18 28,6 23 36,5 22 34,9

Средне-тяжелый 14 27,5 20 39,2 17 33,3

В зависимости от вида проводимой терапии, больных разделили на следующие группы: в первую вошли лица, получившие традиционную (базисную) терапию (п=32), во вторую и третью - с дополнительным перораль-ным введением димефосфона (в течение 7 дней) в суточных дозах 50 мг/кг (п=43) и 100 мг/кг (п=39). Базисная терапия включала в себя применение лекарственных средств, улучшающих мозговое кровообращение (кавинтон, ак-товегин, пентоксифиллин и др.) в составе стандартных инфузионных сред (изотонический р-р хлорида натрия, 10% р-р глюкозы).

Показатели кислотно-основного состояния (КОС) определяли в венозной крови на аппарате ABL 5 "Radiometric Copenhagen". Вычисляли следующие параметры (Astrup Р., Siggaard-Andersen О., 1963): интегральный показатель pH, парциальное давление диоксида углерода (рС02, мм. Hg), сдвиг буферных оснований (BE, ммоль/л) и концентрацию анионов гидрокарбоната (НСО/, ммоль/л).

Состояние коагуляционного гемостаза оценивали по общепринятым тестам: протромбиновому индексу (ПТИ, %), активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ, сек), концентрации фибриногена (г/л), показателю ХИА-зависимого фибринолиза (XIIA-ЗФ, мин) и уровню антитромбина III (AT III, %) в крови (Долгов В.В. с соавт., 1996; Баркаган З.С., Момот А.П., 1999).

Абсолютное содержание циркулирующих Т-лимфоцитов (Е-РОК) и В-лимфоцитов (М-РОК) (х 109/л) определяли по тестам розеткообразования, активность фагоцитоза нейтрофилов (%) оценивали с помощью латекса (Петров Р.В. и соавт., 2000). Содержание иммуноглобулинов А, М, G (г/л) сыворотки крови изучали методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчинни (Чернохвостова Е.В.,1975).

Цифровой материал обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Фишера-Стьюдента. Вычисления проводили на персональном компьютере с помощью интегрированных программ "Microsoft Excel 2000". Достоверность различий (Р) определяли в каждой группе больных по отношению к контролю (20 здоровых доноров) и к показателям до лечения больных (исходные значения). Полученные результаты по димефос-фону сравнивали с аналогичными показателями при базисной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ушиб мозга легкой степени клинически характеризовался выключением сознания после травмы от нескольких секунд до десятков минут. После его восстановления типичными оказались жалобы на периодическую головную боль, головокружение, тошноту, рвоту (иногда повторную), общую слабость. Объективно выявлялся клонический нистагм, легкая анизокория, признаки пирамидной недостаточности, менингеальные симптомы, нередко наблюдались ретро- или антероградная амнезии. На компьютерных томограммах часто отмечались денситометрические признаки отека ткани мозга.

Реже наблюдался умеренный объемный дефект в виде сужения ликворных пространств.

При контузии мозга средней степени общемозговая, очаговая и ме-нингеапьная симптоматика становилась более выраженной, характер которой во многом зависел от локализации очагов повреждения мозга. Типичным оказались стойкая утрата сознания, ретро- и антеградная амнезии, парезы конечностей, глазодвигательные нарушения, нередко психические расстройства. При компьютерной томографии мозга выявлялись мелкие кровоизлияния в очаге ушиба или геморрагическое пропитывание мозговой ткани без грубого ее повреждения. Реже регистрировались только очаги гидроцефалии. Указанная клинико-инструментальная характеристика ушиба головного мозга легкой и средней степени тяжести соответствует результатам других исследователей (Лихтерман Л.Б. с соавт, 1993; Bruns J.J., Jagoda A.S, 2009).

1. Показатели КОС при различных формах ушиба мозга в условиях базисной и сочетанной терапии

а) При легкой степени УГМ возникает достоверное снижение показателей рС02 на 9,2% (р<0,05) и НС03" на 21,2% (р<0,01). Показатели BE сдвигались с +0,20±0,30 ммоль/л до -4,73±0,27 ммоль/л, что свидетельствует о наличии дефицита буферных оснований. При этом показатели pH крови не отличались от контроля. Такая характеристика КОС свидетельствует о развитии компенсированной формы метаболического ацидоза, который очевидно обусловлен развитием посттравматической циркуляторной гипоксии мозга с последующим накоплением так называемых продуктов незавершенного метаболизма (молочной, пировиноградной, ß-гидроксимасляной, ацетоуксусной и других слабых органических кислот) и закислением внутренней среды организма (Фролов Б.А, 1998; Diaz-Parejo Р. et al, 2003; Clausen Т. et al., 2005).

В условиях базисной терапии через 3 суток от начала лечения наблюдалось снижение рСО? (на 11,0%) по сравнению с контролем (р<0,05). Одновременно уменьшалась концентрация в крови НСОз" на 17,6% (р<0,05). При этом показатели BE сдвигались с +0,20+0,30 до -3,84+0,18 ммоль/л. К 7 суткам терапии показатели рС02 оставались на 11,7% меньше нормы (р<0,05). Концентрация циркулирующих НСОз" еще больше снижалась и составляла 76,2% от контрольных значений (р<0,01). Показатели BE составляли -4,37±0,18 ммоль/л. Все проанализированные параметры КОС достоверно не отличались от исходных (до лечения) значений. Независимо от сроков терапевтического периода показатели pH крови оставались в пределах нормы.

Включение пероральной формы димефосфона в базисную терапию приводило к заметным изменениям параметров кислотно-основного состояния крови (рис.1). Так, при введении препарата в суточной дозе 50 мг/кг через 3

| □ Базисная терапия+димефосфои (50 мг/кг)_И Базисная терапия+димефосфои (100 мг/кг

Примечание:] - рССЬ; 2 - НСОз" . Показатели при базисной терапии приняты за 100%. * - достоверность изменений по отношению к показателям при базисной терапии (р<0,05)

Рис. 1. Сравнительная характеристика кислотно-основного состояния при различных дозах введения димефосфона в условиях легкого ушиба мозга.

суток рССЬ в крови повышалось на 15% (р<0,05), а уровень циркулирующих НСОз" возрастал на 35,1% (р<0,001).

Все эти показатели стабильно устанавливались на контрольных значениях. Величина ВЕ смещалась с -3,84±0,18 до +1,23+0,50 ммоль/л. Через 7 суток от начала лечения рС02 на 14,9% превышало уровень при базисной терапии (р<0,05). При этом величина НС03~ оказалась на 32,2% выше сравниваемого показателя (р<0,01). ВЕ сдвигалось до -0,30+0,22 ммоль/л. В рассматриваемый посттравматический период показатели рН колебались от 7,36±0,02 до 7,38±0,01 и не выходили за пределы нормы.

С увеличением дозы вводимого димефосфона (100 мг/кг) через 3 суток от начала лечения рС02 достоверно не отличалось от показателей при базисной терапии, приближалось к уровню контроля. При этом концентрация НСОз' в крови возрастала на 23,6% (р<0,05) и также соответствовала норме. Показатели ВЕ сдвигались с -3,84+0,18 до +0,60±0,32 ммоль/л. По мере развития посттравматического процесса (через 7 суток) рС02 на 13,5% превышало уровень при базисной терапии (р<0,05). Уровень НС03" оставался вы-

соким, на 39,9% выше сравниваемого показателя (р<0,001). Величина ВЕ смещалась до -1,05±0,34 ммоль/л.

б) При УГМ средней степени тяжести наблюдалось заметное снижение pH крови с 7,36±0,01 до 7,26±0,03 (р<0,01). При этом рС02 возрастало на 13,4% (р<0,05). Показатели НС03" не выходили за пределы нормы. Величина ВЕ составляла -0,85±0,43 ммоль/л. Такая характеристика кислотно-основного состояния соответствует декомпенсированной форме респираторного ацидоза, возникновение которого может быть обусловлено развитием гиповентиляции легких на фоне глубокого угнетения сознания (Curry R., 2008; Silvestrini М. et al., 2009).

При использовании базисной терапии через 3 суток от начала лечения рС02 повышалось на 11,2% по сравнению с контролем (р<0,05). В то же время концентрация НСОз" в крови достоверно от нормы не отличалась. Показатель ВЕ оказался равным +0,88±0,24 и оставался в пределах контрольных значений. К 7 суткам рС02 было на 9,1% выше контроля (р<0.05). При этом уровень анионов гидрокарбоната в крови достигал максимального значения, превышая на 18,7% норму и на 10,6% исходные показатели (р<0,05). Одновременно регистрировался избыток циркулирующих оснований, что проявилось в смещении показателей ВЕ до +3,68±0,17 ммоль/л. На всех сроках травмы мозга показатель pH крови не выходил за пределы контроля. Следовательно, при ушибе мозга средней степени тяжести базисная терапия способствовала активации компенсаторных механизмов, направленных на снижение выраженности сдвигов КОС. В то же время эти механизмы не обеспечивали должной коррекции кислотно-основного состояния, поскольку на ранних сроках постгравматического периода дыхательный ацидоз сохранялся. В более поздний период травмы мозга развивалась компенсированная форма метаболического алкалоза, возникновение которого можно объяснить наличием признаков гиповолемии в этом периоде среднетяжелого УГМ (Ravussin P.A. et al., 1994; Eby A.K., 2009).

При использовании димефосфона (в суточной дозе 50 мг/кг) в комплексном лечении контузии мозга средней степени тяжести в динамике постгравматического периода показатели рС02 и НСОз" достоверно не изменялись (рис.2). При этом величина ВЕ колебалась от +0,88±0,24 до +0,94±0,22 ммоль/л.

Более заметные сдвиги параметров КОС обнаружены при введении димефосфона в суточной дозе 100 мг/кг. Так, через 3 суток от начала лечения рС02 понижалось на 17,6%, а концентрация НС03" - на 16,4% (р<0,05) до уровня контроля. Показатели ВЕ сдвигались с -0,85+0,43 до +0,93±0,37 ммоль/л. К 7 суткам уровень рС02 оказался на 12,3% ниже (р<0,05), а концентрация НСОз" не отличалась от показателей при базисной терапии.

%

С Базисная герапия+димефосфои (50 иг/кг) ШБазисная герглия+димефосфон (100 мг/кг) !

Примечание: I - рС02; 2 - НСО Г . Показатели при базисной терапии приняты за 100%. * - достоверность изменений по отношению к показателям при базисной терапии (р<0,05)

Рис. 2. Сравнительная характеристика кислотно-основного состояния при различных дозах введения димефосфона борным с ушибом мозга средней степени тяжести.

При этом параметры ВЕ составляли +0,32+0,28 ммоль/л. Необходимо отметить, что в этом случае прослеживалось закономерное увеличение рН с 7,26±0,03 до 7,35+0,01 (через 3 суток) и до 7,38±0,03 (через 7 суток), при норме - 7,36±0,01.

Таким образом, димефосфон устраняет ацидоз различного генеза за счет компенсаторного увеличения щелочных резервов организма, что соответствует результатам, полученным И.А. Студенцовой с соавт. (1989, 1996), свидетельствующим об активирующем влиянии этого препарата на механизмы реабсорбции бикарбонатов почками. При этом не исключается интенсификация выведения избытка кислых продуктов метаболизма, образованных при контузии мозга, через почки, поскольку по данным этих авторов димефосфон активирует процессы ацидо- и аммониогенеза. Димефосфон также нивелирует признаки метаболического алкалоза, очевидно, за счет стимуляции процессов восполнения ОЦК с последующей нормализацией трансмембранного ионного равновесия в условиях активации экскреции избытка бикарбонатов почками при проведении адекватной инфузионной терапии.

2. Состояние коагуляционного гемостаза при различных формах ушиба мозга в условиях базисной и сочетанной терапии

а) При легкой форме контузии мозга наблюдалось снижение АЧТВ на 25,9% (р<0,01) и AT III на 14,2% (р<0,05), а также увеличение ПТИ на 16,0% (р<0,05). Одновременно повышались показатели XIIa-ЗФ и содержание фибриногена в крови на 17,6 и 16,6%, соответственно (р<0,05). Обнаруженные сдвиги свидетельствуют о наличии гиперкоагулемии, которая является результатом постгравматического нарушения гематоэнцефалического барьера с массивном выбросом в кровь тромбогенных субстанций (Bramlett Н.М, Dietrich W.D, 2004; Vergouwen M.D. et al, 2008). Усугубляющим фактором в повышении прокоагулянтного потенциала крови является обнаруженное нами угнетение антикоагулянтной и фибринолитической активности крови.

При использовании базисной терапии через 3 суток показатели ПТИ оказались выше, а АЧТВ ниже соответственно на 17,8 и 27,9% от уровня контроля (р<0,05). При этом активность AT III в крови понижалась на 17,0% от нормы (р<0,05). Уровень Х11а-ЗФ заметно возрастал на 20,6% (р<0,01), а содержание фибриногена в крови достоверно не отличалось от контроля. На более поздних сроках травмы (через 7 суток от начала лечения) отмечалось максимальное увеличение показателей ПТИ, которые были на 26,2% выше контрольных значений (р<0,01). Одновременно удлинялось АЧТВ, однако оно оказалось все же на 11,5% ниже нормы (р<0,05). Аналогичная динамика наблюдалась у AT III. Так, к 7 суткам от начала лечения активность AT III в крови была на 12,7% ниже контрольных значений (р<0,05). При характеристике фибринолитической системы обнаружено снижение XIIa-ЗФ до нормы, показатели которого опускались на 12,5% ниже исходных значений (р<0,05). В то же время уровень фибриногена в крови превышал на 11,1% значение контроля (р<0,05) и достоверно не отличался от исходной величины.

При дополнительном введении димефосфона в ежедневной дозе 50 мг/кг через 3 суток от начала лечения наблюдалось снижение ПТИ на 17,5% (р<0,05), который приближался к контрольному уровню (рис.3). При этом АЧТВ увеличивалось на 12,1% (р<0,05). При анализе антикоагулянт-ного звена гемостаза заметных изменений в активности AT III в крови не наблюдалось. Фибринолитическая система реагировала уменьшением показателей XIIa-ЗФ на 23,2% (р<0,01), которые приближались к контрольным. При этом уровень фибриногена в крови не изменялся. На более поздних сроках травмы, через 7 суток от начала лечения, ПТИ уменьшался на 15,7%, а АЧТВ оказалось на 15,3% выше показателей при базисной терапии (р<0,05).

з

7 суток

И Базисная терапия+димефосфон (50 мг/кг)

В Базисная терапия+димефосфон (100 мг/кг)

Примечание:)- ПТИ; 2 - АЧТВ; 3 - AT Ш; 4 - Ф; 5 - ХИа-ЗФ. Показатели при базисной терапии приняты за ¡00%. * - достоверность изменений по отношению к показателям при базисной терапии (р<0,05)

Рис. 3. Сравнительный анализ показателей коагуляционного гемостаза при различных дозах введения димефосфона в условиях легкого ушиба мозга.

Одновременно возрастала активность AT Ш в крови на 12,7% (р<0,05), возвращаясь к норме. Показатели XIIa-ЗФ и фибриногена достоверно не изменялись.

При увеличении суточной дозы димефосфона до 100 мг/кг через 3 суток от начала лечения ПТИ снижался на 13,7% (р<0,05) на фоне удлинения АЧТВ на 25,7% (р<0,01). В то же время активность AT III в крови достоверно не изменялась и оставалась на 14,1% ниже нормы (р<0,05). Показатели ХИа-ЗФ уменьшались на 17,3% (р<0,05) с одновременным снижением уровней циркулирующего фибриногена на 15,4% (р<0,05). К концу наблюдения (через 7 суток) показатели ПТИ уменьшались на 21,5%, а АЧТВ увеличивались на 18,8% (р<0,05). Одновременно повышалась активность AT III на 33,4% (р<0,001) до уровня контроля. В это время показатели ХПа-ЗФ уменьшались на 30% (р<0,001). Содержание фибриногена в крови достоверно не изменялось.

б) При ушибе мозга средней степени тяжести показатели ПТИ повышались, а АЧТВ укорачивалось соответственно на 14,4 и 35,8% (р<0,05). Активность AT 1П также понижалась (на 21,2%, р<0,01) по сравнению с контролем. В то же время содержание циркулирующего фибриногена возрастало на 30,6% (р<0,001), а показатели ХИа-ЗФ - на 20,6% (р<0,01).

Стандартная терапия оказывала избирательное влияние на параметры коагудяционного гемостаза. К 3 суткам от начала лечения показатели ПТИ оказались на 10,1% выше (р<0,05), а АЧТВ - на 33,5% ниже (р<0,001) нормативных. В то же время активность АТ III понижалась на 10,4% (р<0,05). Показатели ХНа-ЗФ повышались на 13,2% по сравнению с контролем (р<0,05). Концентрация фибриногена в крови не изменялась, оставаясь на 25% (р<0,01) выше нормы. Через 7 суток показатели ПТИ оказались на 13,5% выше (р<0,05), АЧТВ на 29,4% ниже (р<0,01) контрольных. При этом активность АТ III нормализовалась. Одновременно возрастали показатели ХИа-ЗФ (на 25%) по сравнению с нормативными (р<0,01). Содержание фибриногена в

крови не выходило за пределы нормы.

%

180 160 140 120 100 80 60 40 20 О

Примечание: 1- ПТИ; 2 - АЧТВ; 3 - АТ III; 4 - Ф; 5 - ХПа-ЗФ. Показатели при базисной терапии приняты за 100%. * - достоверность изменений по отношению к показателям при базисной терапии (р<0,05)

Рис. 4. Сравнительный анализ показателей коагуляционного гемостаза при различных дозах введения димефосфона в условиях ушиба мозга средней степени тяжести.

При введении димефосфона в суточной дозе 50 мг/кг показатели коагуляционного гемостаза изменялись избирательно (рис.4). Так, через 3 суток от начала лечения уровни ПТИ, АЧТВ, АТ III и фибриногена достоверно не отличались от показателей при базисной терапии. При этом показатели Х11а-ЗФ уменьшались на 26% (р<0,01). К 7 суткам ПТИ снижался на 16,3%, а АЧТВ удлинялось на 26% (р<0,05). Активность АТ III и концентрация фиб-

риногена в крови не изменялись. Величина ХНа-ЗФ оказалась на 23,5% ниже показателей при базисной терапии (р<0,01).

Более выраженные сдвиги параметров гемостаза прослеживались при введении димефосфона в суточной дозе 100 мг/кг. Через 3 суток от начала лечения ПТИ снижался на 21% (р<0,05), а АЧТВ удлинялось на 58,1% (р<0,001). Активность AT III в крови не изменялась и соответствовала контролю. Анализ системы фибринолиза показал снижение величины ХИа-ЗФ на 41,6% по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). При этом уровень циркулирующего фибриногена понижался на 26,3% (р<0,01). Через 7 суток ПТИ оставался на 20,6% ниже показателей при базисной терапии (р<0,01), а АЧТВ удлинялось на 55,8% (р<0,001). Активность AT III и концентрация фибриногена в крови при этом не изменялись, а показатели ХИа-ЗФ понижались на 36,5% (р<0,01) и оказались достоверно ниже исходных величин.

Таким образом, при контузии мозга средней степени тяжести диме-фосфон пропорционально вводимой дозе устранял гиперкоагуляцию в основном за счет нормализации антикоагулянтной активности крови на фоне высокого ее фибринолитического потенциала. Гипокоагулемический и фиб-ринолитический эффекты димефосфона с уменьшением выраженности тром-богеморрагического синдрома наблюдали Е.Л. Лямина (2000), А.П. Власов с соавт. (2008) при экспериментальном эндотоксикозе у собак. По мнению H.A. Винтина (1999) в основе нормализации прокоагулянтного потенциала крови лежит модификация димефосфоном липидного профиля тканевого тромбопластина, запускающего процесс свертывания крови. В силу своих мембраностабилизирующих свойств (Малышев В.Г, Федосейкин И.В, 2007; Власов А.П. с со авт., 2008), димефосфон, по видимому, уменьшает проницаемость гемато-энцефалического барьера, препятствуя массивному выбросу в кровь тромбогенных субстанций из очага повреждения мозга.

3. Изменения показателей иммунном системы при различных формах контузии мозга в условиях базисной и сочетанной терапии

а) При легкой степени ушиба мозга наблюдалось снижение (на 28,2%) абсолютного числа Т-лимфоцитов в крови (р<0,01). При этом количество циркулирующих B-лимфоцитов и активность фагоцитоза возрастали соответственно на 47,1 и 22,7% по сравнению с контролем (р<0,001). Анализ им-муноглобилинового спектра показал увеличение титра IgM на 41,5%, (р<0,001) и IgG на 26,1% (р<0,01) без достоверных изменений со стороны IgA.

Базисная терапия через 3 суток способствовала увеличению абсолютного числа Т-лимфоцитов в крови на 48,8% (р<0,001) без заметного изменения количества циркулирующих В-клеток. Активность фагоцитоза снижалась на 12,7% (р<0,05) до нормы. При анализе иммуноглобулинового состава крови обнаружено повышение титра IgA на 22,8% (р<0,01), снижение титра IgG на 39,8% (р<0,001) от исходных значений. При этом концентрация IgM в

крови снижалась на 19,5% (р<0,05) до нормы. Через 7 суток от начала лечения абсолютное число Т-лимфоцитов в крови соответствовало исходной (до лечения) величине. При этом содержание циркулирующих В-клеток снижалось на 40% (р<0,01) и приближалось к нормативным показателям. Активность фагоцитоза вновь увеличилась и оказалась на 13,6% выше контроля (р<0,05). Одновременно повышался титр IgM на 31,9% (р<0,001) до исходной величины. Концентрация IgG в крови сохранялась на низком уровне, составляя 34,6% от нормы (р<0,01). %

250 200 150 100 50 0

Примечание: 1- Т-лимфоциты; 2 - В-лимфоциты; 3 - активность нейтрофиль-ного фагоцитоза, 4 - ^ А, 5 -1%, М, 6 - ^ в. Показатели при базисной терапии приняты за 100%. * - достоверность изменений по отношению к показателям при базисной терапии (р<0,05)

Рис. 5. Сравнительная характеристика показателей иммунной системы при различных дозах введения димефосфоиа пациентам с легким ушибом мозга.

Применение димефосфона (в суточной дозе 50 мг/кг) в комплексной терапии легкой контузии мозга приводило к избирательному изменению показателей иммунного ответа (рис.5). Так, через 3 суток от начала лечения абсолютное число Т- и В-лимфоцитов, активность фагоцитоза нейтрофилов крови не изменялись. При анализе гуморального звена обнаружено понижение титра ^А на 15,6% (р<0,05) и повышение титра на 76,4% (р<0,00!) без заметных изменений со стороны ^М. К 7 суткам наблюдалось повышение абсолютного числа Т-лимфоцитов на 42,5% (р<0,001) и В-лимфоцитов на 26,7% (р<0,01). Активность фагоцитоза циркулирующих нейтрофилов не

изменялась и сохранялась на достоверно высоком уровне. При характеристике иммуноглобулинового спектра крови обнаружено снижение титра ^М на 29% (р<0,01) и повышение титра ^С в крови на 83,5% (р<0,001). При этом концентрация циркулирующего не изменялась, оставаясь в пределах

нормы.

С увеличением дозы вводимого димефосфона до 100 мг/кг картина сдвигов показателей иммунной системы заметно преобразовывалась. Так, к 3 суткам от начала лечения абсолютное число циркулирующих Т-лимфоцитов соответствовало показателям при базисной терапии, тогда как количество В-клеток уменьшалось на 13% (р<0,05). Активность фагоцитоза нейтрофилов крови возрастала на 21,9% (р<0,01). Одновременно изменялся иммуноглобулиновый спектр крови. Так, титр ^А уменьшался на 21,8% (р<0,01), а уровень в крови повышался на 98,2% (р<0,001). При этом ди-мефосфон не оказывал достоверного влияния на показатели содержания ^М в крови. Через 7 суток абсолютное число Т- и В-лимфоцитов в крови возрастало соответственно на 25,3% (р<0,01) и 80% (р<0,001). Активность нейтро-фильного фагоцитоза при этом не изменялась, оставаясь достоверно высокой (р<0,05). Концентрация иммуноглобулинов крови соответствовала показателям до лечения больных. При этом титры ГдА и не изменялись, а содержание ^О в крови возрастало на 64,8% (р<0,001) по сравнению с показателями при базисной терапии.

б) При ушибе мозга средней степени тяжести наблюдалось закономерно е перераспределение отдельных пулов циркулирующих лимфоцитов. Так, абсолютное содержание Т-лимфоцитов в крови уменьшалось на 42,7% (р<0,01), а число В-лимфоцитов возрастало примерно вдвое на фоне угнетения на 24,4% (р<0,05) фагоцитарной активности нейтрофилов. Анализ иммуноглобулинового спектра крови показал уменьшение титров ^А и ^С соответственно на 22,6 и 27,8% (р<0,05) и повышение титра Ig.Nl на 51,1% (р<0,001).

При базисной терапии через 3 суток отмечалось повышение абсолютного числа Т-лимфоцитов в крови на 22,4% (р<0,05), однако эти показатели оставались все же на 29,9% ниже нормативных (р<0,01). При этом количество циркулирующих В-клеток сохранялось на высоком уровне, более чем двукратно превышая норму. Активность нейтрофильного фагоцитоза оставалась на 18,7% ниже контроля (р<0,05). Базисная терапия не оказывала заметного влияния на показатели иммуноглобулинового состава крови. При этом титры ^А и ^С оказались соответственно на 24,9% (р<0,01) и 32,2% (р<0,001) ниже контроля. В то же время концентрация 1§М в крови увеличивалась от нормативных показателей на 42,5% (р<0,001). Через 7 суток число циркулирующих Т-лимфоцитов сохранялось на низком уровне, составляя 66,7% от контрольных значений (р<0,001). Количество В-клеток в крови оставалось на 41,2% выше контроля (р<0,01). Активность фагоцитоза циркулирующих

Примечание: 1 - Т-лимфоциты; 2 - В-яимфоциты; 3 - активность нейтрофиль-ного фагоцитоза, 4 - % А, 5 - М, 6 - ^ С. Показатели при базисной терапии приняты за 100%. * - достоверность изменений по отношению к показателям при базисной терапии (р<0,05)

Рис. 6. Сравнительная характеристика показателей иммунной системы при различных дозах введения димефосфона пациентам с ушибом мозга средней степени тяжести.

нейтрофилов оказалась на 13,2% ниже нормы (р<0,05). Анализ иммуногло-булинового спектра крови не выявил заметных изменений исследуемых показателей по сравнению с исходными. При этом титры ^А и 1сС были соответственно на 27,2% (р<0,01) и 17,4% (р<0,05) ниже, а титр ^М на 61,7% (р<0,001) выше контроля.

Включение димефосфона (в суточной дозе 50 мг/кг) в комплексную терапию контузии мозга средней степени тяжести через 3 суток приводило к повышению абсолютного числа циркулирующих Т-лимфоцитов на 52,4% (р<0,001) до контрольного уровня (рис.6). При этом количество В-клеток в крови уменьшалось на 30,6% (р<0,01). Активность фагоцитоза нейтрофилов достоверно не изменялась. При изучении профиля иммуноглобулиновых сдвигов выявлено повышение титров ^А и соответственно на 19% и 23,1% (р<0,01), а содержание ^М в крови при этом уменьшалось на 18% (0,05); все эти показатели стали соответствовать нормативным. Через 7 суток от начала лечения абсолютное число Т-лимфоцитов в крови достоверно увеличивалось на 24,4%, (р<0,001) до нормы. При этом содержание В-лимфоцитов в крови заметно не изменялось. Активность фагоцитоза циркулирующих нейтрофилов возрастала на 30,7% (р<0,001). Состояние гумораль-

ного звена иммунитета характеризовалось увеличением титров IgA и IgG соответственно на41,1% (р<0,001) и 28,4% (р<0,01), а также снижением титра IgM в крови на 26,3% (р<0,05) до контрольного уровня.

При увеличении вводимой дозы димефосфона до 100 мг/кг через 3 суток от начала лечения абсолютное число циркулирующих Т-лимфоцитов возрастало на 36,6% (р<0,001) до уровня контроля. Количество В-клеток в крови уменьшалось на 38,9% (р<0,01) и также нормализовалось. Активность фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов возрастала на 58,3% (р<0,001). Анализ иммуноглобулинового спектра показал повышение титров IgA и IgG в крови соответственно на 44,2% и 89,7%, (р<0,001), а концентрация циркулирующих IgM уменьшалась на 36,4% (р<0,01); эти показатели стали соответствовать контрольным. К 7 суткам наблюдалось увеличение абсолютного числа Т-лимфоцитов в крови на 62,8% (р<0,001) до нормы. Количество циркулирующих В-клеток уменьшалось на 16,7% (р<0,05). При этом активность нейтрофильного фагоцитоза оставалась на достаточно высоком уровне, на 41,3% (р<0,001) превышая показатели при базисной терапии. При характеристике иммуноглобулинового спектра крови выявлено увеличение титров IgA и IgG соответственно на 57% и 71,5% (р<0,001). При этом концентрация IgM в крови снижалась на 22,4%.

Таким образом, при контузии мозга средней степени тяжести диме-фосфон оказывает более существенное корригирующее влияние на иммунную систему по сравнению с легкой травмой мозга. Выявленное нами закономерное исчезновение постгравматической Т-лимфоцитопении очевидно обусловлено активацией под действием препарата лимфопоэза в Т-активных зонах тимуса и селезенки (Анчикова Л.И., 1995). При этом интенсифицируется нейтрофильный фагоцитоз, как проявление общей защитной реакции организма в ответ на повреждение мозга (Huettemann Е. et al., 2006; Goto S„ 2008). В то же время, выявленные нами гиперпродукция В-лимфоцитов и повышение титров отдельных иммуноглобулинов в крови (IgA и IgG) являются важными факторами в предотвращении инфекционных осложнений при выраженной контузии головного мозга.

Обобщая полученные результаты, отметим, что димефосфон в комплексной терапии ушиба головного мозга существенно корригирует показатели системы гомеостаза. В отличие от базисной терапии, димефосфон в ее составе заметно облегчает неврологическую симптоматику, сглаживает сдвиги кислотно-основного состояния, устраняет гиперкоагуляцию, восстанавливает функции клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Выявленные свойства димефосфона обосновывают целесообразность его использования в терапевтических целях, а также для профилактики различных осложнений при контузии мозга.

ВЫВОДЫ

1. Ушиб головного мозга характеризуется развитием метаболического и дыхательного ацидоза, появлением гиперкоагулемии с уменьшением анти-коагулянтного и фибринолитического потенциалов крови, Т-лимфоцитопенией, В-лимфоцитозом, преимущественно угнетением нейтро-фильного фагоцитоза и дисбалансом соотношения ^А, ^М и крови. Степень выраженности и время максимального проявления сдвигов системы гомеостаза зависят от тяжести посттравматического процесса.

2. Базисная терапия не в состоянии эффективно скорректировать систему гомеостаза, а при утяжелении травмы мозга заметно сгладить сдвиги показателей кислотно-основного состояния, коагуляционного гемостаза и иммунной системы.

3. Включение димефосфона (перорально, в суточных дозах 50 и 100 мг/кг в течение 7 дней) в комплексную терапию ушиба головного мозга устраняет разнонаправленные сдвиги кислотно-основного состояния преимущественно за счет активации почечных и легочных механизмов поддержания постоянства кислотно-основного состояния.

4. Димефосфон в зависимости от степени повреждения мозга устраняет гиперкоагуляцию с увеличением фибринолитического и антикоагуляцион-ного потенциалов крови.

5. Димефосфон нивелирует сдвиги специфического клеточного звена иммунитета, активирует нейтрофильный фагоцитоз на фоне разнонаправленных сдвигов в титрах циркулирующих 1§А, ^М, ^С.

6. При увеличении дозы вводимого димефосфона преимущественно возрастает его корригирующий эффект на состояние гомеостаза у больных с ушибом мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для коррекции сдвигов кислотно-основного состояния, коагуляционного гемостаза и иммунной системы, а также облегчения неврологической симптоматики при ушибе головного мозга различной степени тяжести в комплексную терапию целесообразно включать препарат димефосфон в интервале суточных доз 50-100 мг/кг, ежедневно в течение 7 суток.

Для контроля за эффективностью лечения димефосфоном контузии мозга можно по выбору использовать в комплексе методы оценки показателей рС02, НСОз", ПТИ, АЧТВ, ХПА-ЗФ, Т- и В-лимфоцитов, а также активность фагоцитоза нейтрофилов в крови с учетом неврологического статуса пострадавших.

Индикаторами утяжеления посггравматического процесса у больных с ушибом головного мозга являются наличие дыхательного ацидоза, прогрес-сирование гиперкоагуляции на фоне угнетения антикоагулянтной и фибри-нолитической активности крови, а также повышение степени Т-лимфоцитопении в условиях ингибирования нейтрофильного фагоцитоза.

Целесообразно продолжить изучение влияние димефосфона на показатели гомеостаза при различных уровнях повреждения ЦНС с целью разработки методических рекомендаций для клинического применения димефосфона в комплексной терапии этой нейротравмы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шамсутдинов A.C. Иммунотропные свойства димефосфона при ушибе головного мозга / А.С.Шамсутдинов И Материалы 44 межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Развитие системы здравоохранения и аспекты здорового образа жизни». - Ульяновск, 2009. - С. 913915.

2. Шамсутдинов A.C. Применение димефосфона в нейрохирургии / A.C. Шамсутдинов // Сборник материалов Молодежного научного форума «Университетское образование: проблемы и перспективы». - Ульяновск, 2009,-С. 342-344.

3. Шамсутдинов A.C. Характеристика иммунотропной активности димефосфона при ушибе головного мозга / A.C. Шамсутдинов, В.Г. Малышев // Новости анестезиологии и реаниматологии. -2009. -№1. - С. 140-142.

4. Шамсутдинов A.C. Влияние димефосфона на коагуляционный гемостаз при ушибе головного мозга / A.C. Шамсутдинов // Вестник Ульяновского государственного педагогического университета. - Ульяновск, 2009, - Выпуск 5,-С. 143-144.

5. Шамсутдинов A.C. Влияние димефосфона на показатели кислотно-основного состояния при ушибе головного мозга / A.C. Шамсутдинов // Аспирантский вестник Поволжья. -2009. -№3-4. -С. 165-169.

6. Шамсутдинов A.C. Влияние димефосфона на систему гемокоагуляции при ушибе головного мозга / A.C. Шамсутдинов // Материалы II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». - Пенза, 2009.-С. 275-276.

7. Шамсутдинов A.C. Влияние димефосфона на показатели кислотно-основного состояния при ушибе головного мозга / A.C. Шамсутдинов, В.Г. Малышев // Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон, активные формы кислорода и методы интенсивной терапии в медицине». - Нижний Новгород, 2009. - С. 192-194.

Отпечатано в ООО «Багира» 420021, г. Казань, ул. Ахтямова, д. 4-3 тел. 260-44-40,278-98-96

Заказ № 280 от 21.04.2010 г. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,25. Бумага 80 г. Печать ризографическая. Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы

Черепно-мозговая травма является одной из наиболее часто встречаемых и тяжелых поражений центральной нервной системы. Травматические повреждения головного мозга особенно распространены в индустриально развитых странах, причем многие люди поражаются в зрелом трудоспособном возрасте. По данным ВОЗ частота повреждений головного мозга ежегодно увеличивается примерно на 2%. Среди мужчин моложе 35 лет основной причиной смерти служат несчастные случаи, особенно дорожно-транспортные происшествия, которые более чем в 70% случаев сопровождаются церебральной травмой (Лихтерман Л.Б. с соавт., 1993; Fearnside M.R., Gurka J.A., 1997; Kellum Е. et al., 2008).

К факторам, определяющим тяжесть течения посттравматического процесса при УГМ, относятся локализация и размеры очага повреждения мозга, выраженность вторичных нарушений мозгового кровообращения с развитием ишемии, гипоксии и отека мозговой ткани, особенно в таких жизненно важных отделах мозга как стволовые и подкорковые структуры (Uzan М. et al., 2003; Rosenthal G. et al., 2008; Wolfe T.J., Torbey M.T., 2009). При УГМ нарушается центральная регуляция жизненно важных функций, что в условиях общих гемодинамических нарушений может привести к развитию синдрома полиорганной недостаточности (Enriquez P., Bullock R., 2004; Acerini C.L., Tasker R.C., 2008).

Повышение эффективности лечения больных с УГМ во многом зависит от успешности разработки патогенетически обоснованных методов коррекции нарушений гомеостаза, развивающихся при повреждении мозговой ткани. В качестве терапевтических средств при УГМ обычно используются лекарственные препараты ноотропного действия (такие как актовегин, пирацетам, ка-винтон, циннаризин, фенибут, церебролизин), которые, улучшая мозговое кровообращение, способствуют облегчению посттравматического неврологического дефицита (Teasdale G.M., 1996; Carey M.G. et al., 2008). При этом ноотроп-ные средства, в силу своего специфического действия, обладают недостаточным корригирующим эффектом на деятельность ряда жизненно важных функциональных систем, участвующих при формировании гомеостаза. Для усиления их лечебного действия приходится дополнительно использовать средства, нормализующие внутреннюю среду организма (Nam D.D. et al., 2003; Foley N. et al., 2008). По мнению этих исследователей, в противном случае могут возникнуть различные осложнения (инфекционного и неинфекционного генеза), нередко предопределяющие особенности развития посттравматического процесса при УГМ и его исход.

В то же время, при увеличении числа используемых медикаментозных препаратов возрастает их суммарный побочный эффект. В связи с этим возникает необходимость в разработке технологий, минимизирующих токсическое действие вводимых препаратов путем уменьшения дозировок, кратности и продолжительности их приема, а также тщательного мониторинга за состоянием гомеостаза во время проведения лечебных процедур. Все это усложняет схему лечения пострадавших с контузией мозга, делает терапевтические мероприятия недостаточно маневренными, существенно повышает их стоимость.

В этом плане привлекает внимание малотоксичный отечественный лекарственный препарат димефосфон, обладающий сразу несколькими фармакологическими эффектами: антиацидотической, антигипоксантной, антиокси-дантной, мембраностабилизирующей, дезагрегантной и противоотечной активностью, положительно влияющий на энергетический метаболизм мозговой ткани (Студенцова И.А., 1974; ПанковаВ.П., 1978; Студенцова И.А. с соавт., 1989; Хафизьянова Р.Х. с соавт., 1993; Гараев Р.С., Студенцова И.А., 1995; Малышев В.Г., Захаревский С.А., 1997; Цибулькина В.Н., 1997, 1999; Визель А.О. с соавт., 1998; Малышев В.Г., Федосейкин И.В., 2007, 2008).

Следовательно, патогенетическое обоснование применения димефосфо-на в комплексной терапии контузии мозга является важной теоретической и практической задачей в современной нейрохирургии.

Цель работы

На основании изучения закономерностей изменений некоторых показателей гомеостаза при ушибах головного мозга патогенетически обосновать применение димефосфона в комплексной терапии этой патологии.

Основные задачи работы

1. Оценить характер изменений показателей кислотно-основного состояния при контузии мозга.

2. Изучить прокоагулянтную, антикоагулянтную и фибринолитическую активность крови при ушибе головного мозга.

3. Изучить характер сдвигов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы при ушибе мозга.

4. Охарактеризовать изменения изученных параметров гомеостаза при контузии головного мозга на фоне базисной терапии.

5. Изучить влияние различных доз димефосфона в комплексной терапии ушиба головного мозга на показатели кислотно-основного состояния, коагулят ционного гемостаза и иммунной системы.

Научная новизна

Проведено комплексное изучение характера изменений показателей КОС, коагуляционного гемостаза, иммунной системы при контузии мозга различной степени выраженности. Установлено, что утяжеление контузии-мозга сопровождается исчезновением компенсированного метаболического ацидоза и развитием дыхательного ацидоза (в стадии декомпенсации), про-грессированием гиперкоагуляции на фоне снижения антикоагуляционного и фибринолитического потенциалов крови. Состояние иммунной системы характеризуется Т-лимфоцитопенией, В-лимфоцитозом с угнетением фагоцитарной активности циркулирующих нейтрофилов и разнонаправленными сдвигами титров IgA, IgM, IgG в крови.

Выявлено, что димефосфон в комплексной терапии УГМ, устраняет сдвиги КОС путем усиления компенсаторных реакций со стороны буферных систем крови и внутренних органов (в частности, легких и почек).

Димефосфон при контузии мозга различной степени тяжести устраняет гиперкоагулемию с преимущественным повышением антикоагулянтной и фибринолитической активности крови. Одновременно нивелируется Т-лимфоцитопения, повышается число В-лимфоцитов в крови и возрастает фагоцитарная активность циркулирующих нейтрофилов при незакономерных сдвигах концентраций отдельных иммуноглобулинов крови.

Коррекция показателей системы гомеостаза на фоне димефосфона сопровождается облегчением неврологической симптоматики у больных с ушибом головного мозга.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенных исследований позволяют установить ряд закономерностей изменений параметров гомеостаза при контузии мозга различной степени тяжести. Выявлена высокая эффективность димефосфона в коррекции показателей КОС, системы коагуляционного гемостаза и клеточного звена иммунитета при повреждении мозговой ткани. Включение димефосфона в ; комплексную терапию УГМ позволяет значительно повысить ее эффективность, а также упростить технологию лечебных мероприятий и снизить до минимума побочные эффекты от проводимой терапии этой нейротравмы.

Выяснение механизмов влияния димефосфона на состояние гомеостаза при тяжелой черепно-мозговой травме существенно расширяет теоретическое представление о патогенетических механизмах, лежащих в основе повреждения церебральных структур и позволяет концептуально определить направление дальнейших исследований по совершенствованию патогенетической терапии травмы головного мозга.

Положения, выносимые на защиту

1. При утяжелении контузии головного мозга метаболический ацидоз сменяется дыхательной его формой (в стадиях декомпенсации), возрастает степень коагулемии на фоне закономерных изменений сдвигов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

2. Базисная терапия не обеспечивает эффективной коррекции регистрируемых параметров гомеостаза, особенно при возрастании степени повреждения мозга.

3. Применение димефосфона (в суточных дозах 50 и 100 мг/кг, перо-рально, ежедневно в течение 7 дней) в комплексной терапии ушиба мозга различной выраженности способствует более эффективной коррекции показателей гомеостаза по сравнению с традиционной терапией.

Внедрение в практику

Материалы исследований включены в программу обучения студентов на кафедрах госпитальной хирургии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева, анатомии, физиологии и гигиены ГОУ ВПО , «Ульяновский государственный педагогический университет имени И.Н. Ульянова», а также используются для разработки схемы лечения больных с контузиями мозга, госпитализированных в отделение нейрохирургии Республиканской клинической больницы МЗ РТ (г. Казань).

Апробация работы. Основные положения^ составляющие содержание • • диссертации, доложены и обсуждены на Молодежном научном форуме «Университетское образование: проблемы и перспективы» (г. Ульяновск, 2008), на XXXIV научно-практической конференции врачей Ульяновской области (г. Ульяновск, 2009), на XXVII научно-практической конференции врачей Пензенской области (г. Пенза, 2009), IV съезде анестезиологов-реаниматологов Центрального федерального округа (г. Москва, 2009), VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон, активные формы кислорода и методы интенсивной терапии в медицине» (Н-Новгород, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного текста, содержит 18 таблиц и иллюстрирована 13 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), материалов и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3-я, 4-ая, 5-ая и 6-ая главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, который включает 85 отечественных и 108 иностранных источника.

ВЫВОДЫ

1. Ушиб головного мозга характеризуется развитием метаболического и. дыхательного ацидоза, появлением гиперкоагулемии с уменьшением антикоа-гулянтного и фибринолитического потенциалов крови, Т-лимфоцитопенией, В-лимфоцитозом, преимущественно угнетением нейтрофильного фагоцитоза и дисбалансом соотношения IgA, IgM и IgG крови. Степень выраженности и время максимального проявления сдвигов системы гомеостаза зависят от тяжести посттравматического процесса.

2. Базисная терапия не в состоянии эффективно скорректировать систему гомеостаза, а при утяжелении травмы мозга заметно сгладить сдвиги показателей кислотно-основного состояния, коагуляционного гемостаза и иммунной системы.

3. Включение димефосфона (перорально, в суточных дозах 50 и 100 мг/кг в течение 7 дней) в комплексную терапию ушиба головного мозга устраняет разнонаправленные сдвиги кислотно-основного состояния преимущественно за счет активации почечных и легочных механизмов поддержания постоянства кислотно-основного состояния.

4. Димефосфон в зависимости от степени повреждения мозга устраняет гиперкоагуляцию с увеличением фибринолитического и антикоагуляционного потенциалов крови.

5. Димефосфон нивелирует сдвиги специфического клеточного звена иммунитета, активирует нейтрофильный фагоцитоз на фоне разнонаправленных сдвигов в титрах циркулирующих IgA, IgM, IgG.

6. При увеличении дозы вводимого димефосфона преимущественно возрастает его корригирующий эффект на состояние гомеостаза у больных с ушибом мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для коррекции сдвигов кислотно-основного состояния, коагуляционно-го гемостаза и иммунной системы, а также облегчения неврологического дефицита при ушибе головного мозга различной степени выраженности в комплексную терапию целесообразно включать препарат димефосфон в интервале суточных доз 50-100 мг/кг, ежедневно в течение 7 суток.

Для контроля за эффективностью лечения димефосфоном контузии мозга можно по выбору использовать в комплексе методы оценки показателей рСОг, НСОз", ПТИ, АЧТВ, XIIA-ЗФ, Т- и В-лимфоцитов, а также активность фагоцитоза нейтрофилов в крови с учетом неврологического статуса пострадавших.

Индикаторами утяжеления посттравматического процесса у больных с ушибом головного мозга являются наличие дыхательного ацидоза, прогресси-рование гиперкоагуляции на фоне угнетения антикоагулянтной и фибриноли-тической активности крови, а также повышение степени Т-лимфоцитопении в условиях ингибирования нейтрофильного фагоцитоза.

Целесообразно продолжить изучение влияние димефосфона на показатели гомеостаза при различных уровнях повреждения ЦНС с целью разработки методических рекомендаций для клинического применения димефосфона в комплексной терапии нейротравмы с целью ограничения развития осложнений инфекционной и неинфекционной природы.