Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола

ДИССЕРТАЦИЯ
Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола - тема автореферата по медицине
Верещагина, Вероника Сергеевна Старая Купавна 2002 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола

На правах рукописи

РГБ ОД

27 0ЕБ 2002

Верещагина Вероника Сергеевна

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ АСПЕКТОВ МЕХАНИЗМА ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ДИМЕФОСФОИА II

МЕКСИДОЛА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Купавна, 2002

Работа выполнена в Мордовском ордена Дружбы народов государственном университете им. Н.П.Огарева

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор Балашов В.П.;

доктор биологических наук, профессор Киселева P.E.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, Розонов Ю.Б.

доктор медицинских наук, профессор Муляр А.Г.

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «Л?» //У/сЬ/?;/2002 г. в /С' час, на заседании специализированного совета Д 217.004.01 в ВНЦ БАВ по адресу: 142450, Московская область, пос. Старая Купавна, ул. Кирова, 23

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ

Автореферат разослан «_»_2001 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук, профессор Л.ВЛСорольченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования: Проблема совершенствования фармакотерапии нарушений сердечного ритма продолжает оставаться одной из ведущих в современной кардиологии и фармакологии. Противоаритмические средства, как правило, отличаются тесной взаимозависимостью между степенью эффективности и выраженностью побочных, особенно кардиальных эффектов (Замотаев И.П., 1989; Метелица В.И., 1996; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1997; Спасов A.A. и др., 1997; Шварц Ю.Т. и др., 1997; Trip Miek Р. Et al., 1991; Mc Neil K.D., 1992), что определяется единством молекулярных механизмов основного и побочного действия антиаритмиков (Бердяев С.Ю., 1987).

В связи с этим внимание клиницистов стали привлекать работы ряда фармакологов теоретически и экспериментально обосновавших возможность безопасного и эффективного воздействия на первичные звенья аритмогенеза препаратами с антиоксидантными, энергообеспечивающими, противогипок-сическими и вегетотропными свойствами (Розенштраух Л.В., 1990; Крыжа-новский С.А. и др., 1991; Гацура В.В., 1993; Сернов Л.Н. и др., 1993; 1995; 1997; Балашов В.П. и др., 1994; 1996; Галенко-Ярошевский П.А., 1998; Балы-кова Л.А., 1999). Некоторые из этих средств нашли свое применение в комплексной терапии нарушений сердечного ритма, возникающих при ишемиче-ской болезни (Сурменков A.A., 1975; Безбородько Б.Н. и др., 1990; Перепеч Н.Б. и др., 1990). Наиболее эффективные препараты, такие как мексидол и димефосфон используют в педиатрической практике при синдроме слабости синусового узла и в комбинации с традиционными антиаритмическими средствами - при жизнеугрожающих аритмиях (Солдатов О.М., 1998; Балыкова Л.А., 1999; Кемаева H.H., 2000; Маркелова И.А., 2001). Характерной особенностью их действия является отсутствие негативных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и других органов.

Однако, недостаточность представлений о механизмах антиаритмического действия препаратов метаболического типа действия существенно сдерживает более широкое использование мексидола и димефосфона в качестве корректоров сердечного ритма. Понимание этих механизмов, во многом, эмпирично, и строится на аппроксимации известных свойств препаратов, лежащих в основе нейротропной, иммунотропной (Хафизьянова Р.Х., 1993; Анчикова Л.И., 1988, 1995; Куршакова Л.Н., 1995; Маленкова Т.С., 1995; Калинин И.Н., 1999) и других видов активности применительно к кардиальной патологии.

В связи с этим сохраняется актуальность целенаправленного изучения механизмов влияния метаболических средств на ведущие звенья патогенеза нарушений сердечного ритма.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось исследование механизмов антиаритмического действия димефосфона и мексидола. В соответствии с целью исследования при выполнении работы планировалось решение следующих задач:

1. Изучить зависимость между антиаритмическими и антиоксидантны-ми свойствами димефосфона и мексидола при экспериментальном инфаркте миокарда.

2. Оценить воздействие исследуемых препаратов на симпатическую иннервацию миокарда.

3. Исследовать влияние димефосфона и мексидола на морфо-функциональное состояние митохондрий при экспериментальной гипоксии клеток.

Работа выполнялась в соответствии с научной тематикой Мордовского государственного университета «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номер государственной регистрации 01860049307).

Научная новизна. Впервые установлено отсутствие прямопропорцио-напьной зависимости противоаритмической активности димефосфона и мексидола от их антиоксидантных свойств. Выявлено, что эти препараты предупреждают опосредованное ишемией высвобождение норадреналина из симпатических терминалей, чем уменьшают повреждающее адренергическое воздействие на кардиомиоциты.

По данным флуоресцентного анализа с зондом ДСМ (п-толуол сульфоната-4-(п-диметиламиностирил)-1-метилпиридиний) исследуемые препараты пролонгируют функциональную активность митохондрий лимфоцитов при отравлении азидом натрия.

Научно-практическая ценность работы. Полученные данные расширяют представления о механизмах антиаритмического действия димефосфона, и мексидола.

Материалы диссертационной работы внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии, курса медицинской биологии медицинского факультета, а также кафедры биохимии биологического факультета Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева и являются предпосылкой для совершенствования лекарственной коррекции нарушений сердечного ритма. Результаты исследования могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах фармакологии и терапии медицинских институтов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Механизм антиаритмического действия димефосфона и мексидола многокомпонентен и не может быть объяснен лишь антиоксидантными свойствами препаратов.

2. Димефосфон и мексидол предупреждают ишемически опосредованную активацию симпатического нейрогуморального звена.

3. Исследуемые препараты пролонгируют время функционирования митохондрий при экспериментальной гипоксии.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийской школе молодых ученых (Казань, 1999), IV, V и VI Конференциях молодых ученых (Саранск, 1999, 2001); IV Международном конгрессе по клинической электро-физиологии

сердца (Москва, 2000); II Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000); II Российской конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2001).

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 134 стр машинописного текста, документирована 8 таблицами и иллюстрирована 34 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-5 главы), заключения и библиографического указателя, включающего 272 источника, в том числе 216 отечественных и 56 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на половозрелых кошках (110) и крысах (52) обоего пола. Масса кошек составила 2-2,5 кг и крыс 200-300 г. Все эксперименты, в которых животным причиняли боль, в обязательном Порядке проводили под наркозом. В качестве средства для наркоза использовали этаминал натрия 50 мг/кг, внутрибрюшинно.

Исследовали: димефосфон в виде офицннального раствора, содержащего 1г вещества в 1 мл (Казанское предприятие по производству бактерийных препаратов) и мексидол в виде химически чистой субстанции. Препаратом сравнения выступал Р-адреноблокатор - пропранолол. Дозы препаратов указаны в таблицах.

Противоаритмическую активность димефосфона, мексидола и пропра-нолола оценивали на модели острой окклюзионной аритмии (Сторожук Б.Г., 1995). В опытах на кошках за ритмом сердца наблюдали в течение 30 минут, "в опытах на крысах - 10 минут. ЭКГ регистрировали во II стандартном отведении. Комплексную сравнительную оценку противоаритмической активности препаратов проводили вычисляя суммарный индекс терапевтической активности (СИТА) по методу Балашова В.П., Балыковой Л.А. (2000).

Для оценки антиоксидантной активности димефосфона и мексидола определяли интенсивность ПОЛ и антиокислительную активность (АОА) в го-могенате тканей миокарда хемолюминисцентным методом (Владимиров Ю.А и соавт., 1992). Исследование проводили на приборе «Emilitc» - EL 1105.

' Для характеристики влияния димефосфона и мексидола на адренергиче-скую иннервацию миокарда использовали гистохимический метод выявления адренергических нервных структур миокарда по методу Axsellson (1971) в модификации Швалева В.Н., Жучковой Н.И. (1979) с глиоксалевой кислотой, а также биохимическое определение катехоламинов хроматографическим методом У.Эшлера и Ф.Лишайко в модификации Э.Ш.Матлиной (1967).

Для оценки влияния димефосфона и мексидола на морфофункциональ-ное состояние лимфоцитов в условиях экспериментальной гипоксии использовали витальный микрофлуорометрический метод экспрессной оценки физиологический активности лимфоцитов (Морозова Г.И., 1997). Экспресс-

анализ проводили in vitro, используя суспензию лимфоцитов, выделенную из гепаринизированной крови человека, в разведении 1х106 кл/мл. В настоящей методике использовали водный раствор потенциалчувствительного зонда - п-толуол-сульфонат 4-(п-диметиламиностирил)-1-метилперидиний (ДСМ) в коцентрации 10 мкМ. При добавлении в инкубируемую взвесь: димефосфона - 4мг/мл или мексидола - 1 мг/мл или пропранолола 0,02 мг/мл оценивали влияние препаратов на функциональную активность лимфоцитов. Для этого сначала проводили люминисцентно-микроскопическое исследование лимфоцитов, оценивая выраженность полихроматических свойств ДСМ в клетке: зеленую флуоресценцию в мембранах, ярко-желтую - в энергезированных митохондриях, красно-оранжевую в ядрах. Затем проводили дальнейшую флуорометрию лимфоцитов на микрофлуориметере Люмам-И2.

В следующей серии опытов оценивали влияние димефосфона, мексидола и пропранолола на энергетическое состояние лимфоцитов в условиях химической гипоксии, вызванной добавлением в инкубируемую взвесь лимфоцитов с ДСМ 0,5 мМ азида натрия. На 15 и 30 минутах гипоксии проводили люминисцентно-микроскопическое исследование лимфоцитов с учетом выраженности полихроматических свойств ДСМ, фотографируя полученные результаты. Затем осуществляли флуорометрирование лимфоцитов с последующим разделением их на пулы на основании показателя интенсивности флуоресценции.

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили на ЭВМ IBM Pentium 166 с использованием t - критерия Стьюдента и метода у_2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе нашего исследования мы поставили перед собой задачу получить собственные данные о противоаритмической активности исследуемых препаратов на Модели острых окклюзионных аритмий (ОКА) у кошек и определить их эффективные дозы для дальнейшего изучения'механизмов противоаритмического действия. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Защитное действие димефосфона в отношении острых ишемических аритмий заметно возрастало при увеличении его дозы со 100 до 200 мг/кг. Нарушения ритма после профилактического введения димефосфона в дозе 200 мг/кг сохранялись лишь у 43% кошек, тогда как на фоне меньшей дозы аритмии развивались у 86% животных, причем у 14 % кошек имела место смертельная фибрилляция желудочков.

Мексидол также оказывал заметное противоаритмическое действие, причем его выраженность была примерно одинакова в обеих исследуемых дозах. Нарушения ритма сердца после его введения в дозах 44 и 22 мг/кг сохранялись в 33 % случаев.

Препарат сравнения - пропранолол проявил оптимальную противоарит-мическую активность в дозе 1,0 мг/кг. В этой серии опытов окклюзионные

аритмии отмечались лишь у 2 кошек из 6 (33%). Уменьшение дозы препарата в 2 раза приводило к снижению его противоаритмической активности. При увеличении дозы пропранолола в 2,5 раза его антиаритмическая активность также снижалась. Кроме того, в этой дозе проявлялось угнетающее влияние пропранолола на проводящую систему сердца.

Таблица 1.

Противоаритмическая активность исследуемых соединений на модели

острых окклюзионных аритмий у кошек

Исследуемое До- Количество животных

соединение за, в опы- с окклюзионной СИТА

мг/кг те аритмией ФЖ

Контроль . - 28 28(100%) 8 (28%) . 2

Пропранололь 2,5 6 4 (67%)* 0 (0%) 0,67

Пропранолол 1,0 6 " 2 (33%)* 0 (0%) 0,33

Пропранолол 0,5 5 4 (80%)* 0 (0%) ■0,8

Димефосфон 200 7 3 (43%)* 0 (0%) 0,43

Димефосфон 100 7 6 (86%)* 1 (14%) 1,36

Мексидол 44 6 2 (33%)' 0 (0%) 0,33

Мексидол 22 6 2 (33%)* 0 (0%) 0,33

* - отличие от контроля достоверно при р<0,05; ФЖ - фибрилляция желудочков; Б - имеют место нарушения функции проводимости миокарда.

Суммарный индекс терапевтической активности (СИТА) как интегральный показатель свидетельствует, что в изученном диапазоне наиболее эффективные дозы димефосфона и пропранолола, соответственно, равны 200 и •1 мг/кг. Мексидол в наших опытах в дозах 44 и 22 мг/кг оказывал одинаковое противоаритмическое действие. •

На следующем этапе работы противоаритмическая активность тестируемых препаратов была подтверждена на животных другого вида. Опыты были выполнены на беспородных крысах. Полученные результаты представлены в табл. 1.

Пропранолол в дозе 1 мг/кг существенно влиял на частоту возникновения и длительность желудочковой тахикардии, снижая эти показатели соответственно на 88% и 99,6%; уменьшал количество желудочковых экстрасистол и проявлял статистически достоверный противофибрилляторный эффект. Димефосфон (200 мг/кг) и мексидол (22 мг/кг) также эффективно коррегиро-вали регистрируемые параметры сердечного ритма у крыс, что позволило подтвердить наличие противоаритмических свойств у данных препаратов.

Таким образом, для изучения механизмов противоаритмического действия пропранолола оптимальной является доза 1 мг/кг. Для димефосфона и мексидола в дальнейших исследованиях мы предпочли дозы 200 и 44 мг/кг, соответственно. В указанных дозах препараты оказывали заметный противо-аритмический эффект в опытах на кошках и не оказывали негативного действия на сердце, по данным ЭКГ.

. Таблица 2.

Влияние димефосфона, мексидола и пропранолола на частоту возникно-_вения и течение ранних окклюзионных аритмий у крыс _

N N Испытуемое соединение, доза (мг/кг). Количество животных Начало аритмии, с Кол-во ЖЭ на одно животное Средняя длительность ЖТ на одно животное

в эпы те у которых возникла

ЖЭ ЖТ ФЖ

1. Контроль - 12 12 (100%) 12 (100%) 5 (42%) 249 ±33 (100%) 82 ± 14 (100%) 60 ± 17 (100%)

2. Пропранолол 1,0 9 9 (100%) 1* (12%) 0' (0%) 284+ 64 (114%) 20 ±5" (24%) 0,8 ±0,8* (1,4%)

3. Димефосфон 200 7 7 (100%) 6 (86%) 0* (0%) 406 ±71 (163%) 31± 9,9' (38%) 8,6 ± 3,9* (14,4%)

4. Мексидол 22 9 9 (100%) 5" (56%) 0' (0%) 372 ±56 (149%) 51± 13 (62%) 6 ± 3* (10%)

Примечание: * - р<0,05; ЖЭ - желудочковые экстрасистолы; ЖТ - желудочковая тахикардия; ФЖ - фибрилляция желудочков.

Наследующем этапе, учитывая широко распространенное мнение о том, что в основе лротивоаритмического и лротивоишемического действия препаратов метаболического типа действия лежат их выраженные антиокси-дантные свойства (Сернов JI.H. и др., 1989; 1998; Светликова И.В., 1994; Гу-ранова H.H., 1998), мы изучили антиоксидантную активность димефосфона и мексидола в условиях локальной модельной ишемии миокарда. Полученные результаты представлены в таблице 3.

Наиболее эффективным средством, оказывающим свое позитивное воздействие в любом участке миокарда, по нашим данным, является диме-фосфон. Препарат увеличивает общую антиокислительную активность (АОА) в зоне ишемии в 2,5 раза и значительно угнетает интенсивность пере-кисного окисления липидов (ПОЛ). Аналогичная тенденция отмечается и в зоне, удаленной от ишемии: АОА под влиянием димефосфона активировалась почти в 6,5 раз, а угнетение ПОЛ происходило на 70,15%.

Мексидол в условиях экспериментальной ишемии также заметно угнетал процессы липопероксидации. В поврежденной зоне интенсивность ПОЛ снизилась почти в 2 раза в сравнении с контрольным показателем в зоне ишемии, и сопровождалась активацией АОА более чем в 3 раза. В «интакт-ной» же зоне показатель ПОЛ существенно не отличался от контроля -9,25+1,64 имп/с, тогда как АОА повысилась в 5,4 раза. Наши результаты подтверждают данные литературы о том, что димефосфон и мексидол являются антиоксидантами смешанного типа, имеющими прямые антирадикальные и непрямые антиоксидантные свойства.

Таблица 3.

Влияние препаратов метаболического типа действия на оксидантную и антиоксидантную системы ишемизированного миокарда

Препарат, мг/кг ПОЛ, имп/с АОА, имп/с

Интактная зона Зона ишемии Интактная зона Зона ишемии

Контроль 10,52±1,69 (100%) 42,85+4,88 (100%) 3,24±0,34 (100%) 13,6412,92 (100%)

Димефосфон 200 мг/кг 3,14+0,98" (29,85%) 13,8±2,06* (32,2%) 20,9811,17" (647,5%) 34,57+3,36" (253,5%)

Мексидол 44 мг/кг 9,25+1,64 (87,9%) 23,93+2,12* (55,8%) 17,512,35" (540,1%) 43,4819,32" (318,7%)

Пропранолол 1 мг/кг 11,0111,49 (104,7%) 24,6213,9" (57,5%) 11,1+0,6" (342,6%) 16,6410,77 (121,9%)

Примечание: * - отличия от соответствующего показателя в контроле достоверны при р < 0,05.

На фоне терапии препаратом сравнения - пропранололом в ишемизи-рованной зоне уровень процессов липопереокисления был статистически достоверно ниже соответствующего показателя в контроле, что однако не сопровождалось усилением антиокислительной защиты. В «интактной» зоне какой-либо существенной динамики в интенсивности перекисного окисления липидов нами отмечено не было: ПОЛ соответствовало контрольным значениям - 11,01±1,49 имп/с, однако, обращает на себя внимание некоторое усиление АОА.

Последующий анализ полученных данных (рис. 1.) позволил выявить отсутствие прямопропорциональной зависимости между противоаритмиче-ской активностью тестируемых препаратов по данным суммарного индекса терапевтической активности и их способностью проявлять антиоксидантные свойства в зоне ишемии миокарда.

В-частности, пропранолол, димефосфон и мексидол, соответственно в дозах 1, 200 и 44 мг/кг, проявили примерно одинаковую противоаритмиче-скую активность, однако их антиокислительные свойства заметно отличались. Меньшая антиокислительная активность была характерна для бета-адреноблокатора, а мексидол был более эффективен как непрямой антиокси-дант. Интенсивность перекисного окисления липидов, также мало зависела от выраженности противоаритмических свойств препаратов. Данные рисунка 1 свидетельствуют, что наибольшее' подавление вспышки хемилюминесцен-ции в зоне ишемии удалось получить на фоне терапии димефосфоном, тогда как именно этот препарат в меньшей степени, чем пропранолол и мексидол коррегировал острые окклюзионные аритмии у кошек.

%

350 300 250 200 150

10(Г

50 0

Б

контроль пропранолол димефосфон мексидол

□ ПАД DAOA ИПОЛ

Рис.!. Зависимость противоаритмической активности димефосфона, мексидола и пропранолола от степени ингибирования ПОЛ и стимуляции АОА, где ПАД - противоаритмическое действие [100% - (СИТАхЮ0%)]; ПОЛ - перекисное окисление липидов; АОА - антиоксидантная активность; % - выраженность антиаритмических свойств, степени ингибирования ПОЛ и стимуляции АОА.

Таким образом, полученные результаты позволили предположить, что в основе противоаритмического действия изучаемых препаратов, по-видимому, лежат не только их антиоксидантные свойства. Поэтому, в своем дальнейшем исследовании мы попытались расширить представление о механизмах противоаритмической активности димефосфона и мексидола.

Говоря об антиаритмическом действии препаратов, нельзя не учитывать их способность влиять на нейро вегетативную регуляцию миокарда, так как в основе развития острых ишемических аритмий огромное значение играет активация симпатического звена вегетативной нервной системы (Березов ВлМ. и др., 1994;; Schwartz P.J., Priori S.G., 1990; Pedretti R.F. et al., 1994; De Ferrari G.M., Vaholi E., 1995). Учитывая важность этого звена в аритмогенезе, необходимо было определить влияние изучаемых препаратов на состояние адре-нергической иннервации миокарда при экспериментальной ишемии.

В участке миокарда, отдаленном от зоны ишемии, как в контроле, так и при воздействии антиоксидантов флуоресцирующие волокна обнаруживались во всей толще миокарда с интенсивно светящимися варикозностями и межварикозными промежутками. Биохимический анализ (таблица 4.) подтвердил, что содержание НА в интактной зоне было примерно одинаковым во всех проведенных сериях опытов: контроль - 2,24 ± 0,27 нмоль/г (100%); пропранолол - 2,2 ± 0,27 нмоль/г (98,21%); димефосфон - 2,02 + 0,204 нмоль/г (90,17%); мексидол - 1,86 ± 0,29 нмоль/г (83%).

В зоне ишемии были получены принципиально иные результаты. В контроле происходило резкое истощение нейромедиаторов, что проявлялось снижением плотности адренергических волокон с нечетко выраженными ва-рикозностями. Выявленная нами морфологическая картина идентична результатам, полученным в ранее проведенных исследованиях (Швалев В.П. и соавт, 1987; Сосунов A.A., 1988; Киселева P.E., Котина М.С., 1996). Объясняется это, вероятно, потерей нервными терминалями катехоламинов и в литературе рассматривается как один из известных механизмов повреждающего действия ишемии на миокард. Этот вывод подтверждается биохимическим исследованием (табл. 4).

Содержание норадреналина в зоне ишемии по сравнению с неповрежденным участком значительно снижалось. В связи с этим можно предположить, что защитным эффектом, по-видимому, будут обладать препараты, задерживающие выброс катехоламинов из нервных терминален.

Таблица 4.

Влияние димефосфона, мексидола и пропранолола на содержание катехола-

минов в миокарде кошек

препарат мг/кг адреналин интактная зона (нмоль/г) адреналин зона ишемии (нмоль/г) норадреналин интактная зона (нмоль/г) норадреналнн зона ишемии (нмоль/г)

контроль 2,81 ±0,31 (100%) 7,36 ±0,31 (100%) 2,24 ± 0,27 (100%) 1,47 ±0,1 . (100%)

пропранолол, 1 мг/кг 4,52+ 1,73 (160,9%) 9,67 ± 0,53* (131,4%) 2,2 ± 0,27 (98,21%) 1,08 ±0,04 (73,5%)

мексидол, 44 мг/кг 5,11 ±0,21* (181,9%) 4,24 ±0,16' (57,6%) 1,86 ±0,29 (83%) 4^5 ±0,18* (306,1%)

димефосфон, 200 мг/кг 3,11+0,39 (110,7%) 4,8 ± 0,27' (65,2%) 2,02 + 0,204 (90,17%) 7,06 ±0,34' (480,2%)

Примечание: * - отличия от соответствующего контроля достоверны при р< 0,005.

В этом плане способность димефосфона и мексидола увеличивать содержание НА в адренергических терминалях, подтвержденную гистохимическим и биохимическим исследованием, можно рассматривать как положительное действие препаратов. Морфологически это проявлялось увеличением плотности адренергических нервных волокон в зоне ишемии с сохранением варикозных и межварикозных участков. Не исключено, что выявленный нами эффект, возможно, обеспечивает защиту миокарда от кардиотоксического действия нейромедиатора и может определять гтротивоаритмическую актив-• ность днмефософна и мексидола при коронарогенных повреждениях миокарда.

Введение пропранолола не предохраняет миокард от выброса норадреналина, что подтверждено снижением содержания нейромедиатора и морфологической картиной, выявляющей единичные нервные волоконца с сохранением светящихся варикозностей со слабо выраженными межварикозными

участками. Вероятно, кардипротекторное действие пропранолола связано, главным образом, только с классической блокадой Р-адренорецепторов, что предохраняет миокард от токсического действия катехрламинов на уровне постсинаптической мембраны адренергического синапса.

На следующем этапе нашего исследования, учитывая имеющийся дефицит данных литературы об особенностях энергообеспечивающего действия днмефосфона и мексидола, мы провели оценку морфофункционального состояния митохондрий в условиях экспериментальной гипоксии, вызванной азидом натрия. Исследование основывалось на изучении влияния днмефосфона и мексидола на интенсивность флуоресценции зонда - ДСМ в митохондриях лимфоцитов донорской крови. Результаты проведенных исследований представлены в таблице 5. и рис. 2. ~

Таблица 5.

Изменение средней интенсивности флуоресценции ДСМ в митохондриях

Препарат Доза, мг/мл Чистая взвесь лимфоцитов (Ртх)у.е. Азид натрия, 15 минут (Ршх]у.е. Азид натрия, 30 минут (Ртх)у.е.

Контроль - 82,1 ± 3,58 (100%) 68,32 ± 5,12А (83,2%) 67,4 ± 4,88а (82%)

Димефосфон 4 мг/мл 125,36±6,18А (152,7%) 94,04 ± 5,38* (114,5%) 73,0 ± 5,02 (88,9%)

Мексидол 1 мг/мл 119,52±4,92а (145,6%) 88.24 ± 5,05" (107,5%) 69,15 + 5,21 (84,3%)

Пропранолол 0,02 мг/мл 75,2 ± 5,91 (91,6%) 77,6 ± 4,45 (94,5%) 68,44 ±6,75 (83,3%)

Примечание: *- отличия от соответствующего контроля достоверны при р < 0,05; А - отличия от графы "чистая взвесь лимфоцитов - контроль" достоверны при р < 0,05.

50-100

100-150 „ 150-200

_:_Ели_

более 200

01 - контроль □ 2 - пропранолол □ 3 - димефосфон В 4 - мексидол

Рис. 2. Гистограмма распределения лимфоцитов в донорской крови по интенсивности флуоресценции ДСМ (Ртх ) в митохондриях до и после инкубации взвеси с пропранололом (0,02мг/мл), димефосфоном (4мг/мл) и мек-сидолом (1 мг/мл), где %- доля клеток в заданном диапазоне значений Ртх.

При инкубации взвеси интактных лимфоцитов с пропранололом существенных изменений в характере флуоресценции не произошло, средняя интенсивность флуоресценции была близка к контрольному показателю -91,6% с некоторым увеличением доли клеток с Ртх - 50-100.

Димефосфон и мексидол проявляли однотипное влияние на энерго-обеспечивающую функцию митохондрий интактных лимфоцитов. Интенсивность флуоресценции под влиянием антиоксидантов возрастала, соответственно на 52,7% и 45,6%, причем за счет "лимфоцитов с Ртх от 150 до 200.

В контрольных пробах после добавления азида натрия на 15 и 30 минутах отмечалось статистически достоверное снижение интенсивности мито-хондриальной флуоресценции ДСМ, соответственно, на 16,8% и 18%. Как свидетельствует рис. 3, происходит исчезновение пула более интенсивно флуоресцирующих клеток (Ртх 150-200) и увеличение лимфоцитов с Р1ПХ до 50 у.е.

Ртх

□ 1 - контроль

□ 2 - азид натрия (15 минута гипоксии) П 3 - азид натрия 130 минута гипоксии)

Рис. 3. Гистограмма распределения лимфоцитов в донорской крови по интенсивности флюоресценции ДСМ (Ртх ) на 15 и 30 минутах инкубации взвеси с азидом натрия (0,05 мМ), где % - доля клеток в различных диапазонах значений Ртх.

Воздействие пропранолола на клетки, находящиеся в условиях модельной гипоксии, не вызывало энергосберегающего эффекта (таблица 5). Ртх ДСМ в митохондриальном комплексе составила 77,6 ± 4,27 у.е. через 15 минут инкубации с азидом натрия. Однако, хотя эффект пропранолола в сравнении с контролем был статистически недостоверным, важно отметить некоторую тенденцию к нормализации функции митохондрий при повреждаю-

щем действии азида натрия. Морфологически это проявлялось некоторым сохранением желтого свечения митохондрий в лимфоцитах с преобладанием оранжево-красного свечения ядра и увеличением пула лимфоцитов с Ртх от 100 до 150у.е. (рис. 4.).

Рис. 4. Гистограмма изменения флуоресценции ДСМ (Ртх ) в митохондриях лимфоцитов донорской крови на 15 минуте инкубации взвеси с азидом натрия (0,05 мМ); пропранололом (0,02 мг/мл); димефосфоном (4мг/мл); мексидолом (1 мг/мл), где % - доля клеток в заданном диапазоне значений Ртх.

Димефосфон и мексидол на 15 минуте химической гипоксии оказывали выраженное защитное действие на клетку, что проявлялось в значительном увеличении интенсивности флуоресценции ДСМ в митохондриях лимфоцитов, соответственно: - 94,04 ± 5,38 у.е. и 88,24 ± 5,05 у.е. (таблица 5), главным образом, за счет клеток с Ртх Ю0-150у.е. (рис. 4). При этом в клетках сохранялась желтая флуоресценция митохондрий с преимущественно желтой флуоресценцией ядра.

Можно предположить, что в основе реализации энергосберегающего действия этих препаратов лежат различные механизмы. Димефосфон, обладая выраженной липофильностью, способен быстро проникать в липидный бислой наружной мембраны клеток, предотвращая на какое-то время развитие в ней деструктивных процессов. Мексидол же, в свою очередь, активируя сукцинатоксидазный путь окисления при ишемии, способствует сохранению способности цитохромного участка к образованию энергии и сдерживает в результате развитие деструктивных процессов в митохондриях.

На 30 минуте экспериментальной гипоксии под действием пропрано-лола в общей флуоресценции клетки превалировала красная флуоресценция

ядра, и средняя интенсивность митохондриальной флуоресценции ДСМ соответствовала контрольным показателям — 68,44 ± 5,02 у.е. с практически аналогичным распределением лимфоцитов солгасно диапазону Ртх (рис. 5.).

Защитное действие димефосфона и мексидола через 30 минут гипоксии на поврежденные клетки значительно уменьшалось - средняя интенсивность флуоресценции ДСМ была приблизительно такой же, как и в контроле, соответственно: 73,0 ± 5,02 у.е. и 70,12 ± 5,336 у.е. Морфологически это также проявлялось ярко-красной флуоресценцией ядра и значительным уменьшением желтого свечения митохондрий.

Р1 - контроль □ 2 - пропранолол □ 3-димефосфон_■ 4-мексидол

Рис. 5. Гистограмма распределения лимфоцитов в донорской крови по интенсивности флуоресценции ДСМ (Ртх) на 30 минуте инкубации взвеси с азидом натрия (0,05 мМ), пропранололом (0,02 мг/мл); димефосфоном (4 мг/мл); мексидолом (1 мг/мл), где % - доля клеток в заданном диапазоне значений Ртх.

Таким образом, димефосфон и мексидол, как препараты метаболического типа действия в отличие от пропранолола способны поддерживать жизнеспособность клетки в условиях ишемии, и лишь при достижении предельной длительности повреждающего воздействия теряют свои защитные свойства.

Следовательно, обобщая вышеизложенное о некоторых новых аспектах фармакологической активности димефосфона и мексидола, можно констатировать, что оба препарата имеют многокомпонентный механизм противо- \ аритмического действия. При этом, нельзя исключить важность антиокси-дантных свойств препаратов, однако данное звено, по-видимому, не является определяющим, как это часто представляется в литературе. Учитывая большое значение активации симпатической системы в развитии острых окклю-

зионных аритмий, мы определили модулирующее влияние димефосфона и .мексидола на состояние адренергической иннервации миокарда при ишемии. Димефосфон и мексидол препятствуют выбросу нейромедиатора из нервных терминалей, оказывая тем самым кардиопротекторный эффект за счет защиты миокарда от токсического действия катехоламинов. Кардиопротекторное действие этих препаратов также может обеспечиваться за счет поддержания процессов энергообеспечения кардиомиОцитов в условиях ишемии.

Таким образом, выявленные новые фармакологические эффекты димефосфона и мексидола расширяют представления о механизмах их противо-аритмического действия. Полученные нами данные являются теоретической основой для рекомендации этих препаратов к применению в комплексной терапии аритмий, возникающих в остром периоде ишемии миокарда.

ВЫВОДЫ:

1. Противоаритмическую активность димефосфона и мексидола на модели острых окклюзионных аритмий нельзя объяснить только аити-оксидантными свойствами препаратов.

2. Исследуемые антиоксиданты и препарат сравнения не влияют на интенсивность флуоресценции адренергических нервных волокон в участках миокарда, не затронутых ишемическим процессом.

3. Димефосфон и мексидол препятствуют усиленному высвобождению норадреналина и снижают концентрацию адреналина в ишемизиро-ванном миокарде, оказывая эффекты, противоположные действию коронароокклюзии.

4. Пропранолол не оказывает существенного влияния на содержание катехоламинов в миокарде при экспериментальном инфаркте.

5. Димефосфон и мексидол пролонгируют период функциональной активности лимфоцитов доноров в условиях экспериментальной гипоксии in vitro.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

. Выявленные нами новые аспекты фармакологического действия димефосфона и мексидола свидетельствуют о целесообразности включения этих препаратов в арсенал антиаритмической терапии при острой ишемии миокарда.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Балашов В.П., Киселева Р.Е., Верещагина B.C., Кругляков П.П., Балы-кова J1.A., Шеворакова Т.И. Влияние димефосфона на адренергическую иннервацию миокарда при острой ишемии. // Межвузовский сборник научных работ. - Саратов: Издательство Саратовского мед. университета. - 1999. -С. 149-151.

2. Верещагина B.C., Балашов В.П., Киселева P.E. Некоторые механизмы противоишемического действия димефосфона и мексидола. // Межвуз. сборник научных трудов. - Саранск: Издательство Морд, ун-та. — 1999. - С.29-31.

3. Верещагина B.C., Балыкова J1.A., Балашов В.П. Влияние димефосфона на адренергическую регуляцию миокарда. // VI Всероссийская школа молодых ученых: тезисы пленарных докладов. - Казань. - 1999. — С.47-49.

4. Балашов В.П., Балыкова JI.A., Сосунов A.A., Верещагина B.C. Электрофизиологические эффекты соединений метаболического типа действия. // IV Международ, конгресс по клин, эл.-физиол. сердца: тезисы докл. - Москва. - 2000. - С.94.

5. Балашов В.П., Шеворакова Т.И., Верещагина B.C., Седова Д.Г., Балыкова Л.А., Агеносова О.Г., Курмышева Т.В., Брутцова H.H. Смертность животных и адренергическая регуляция сердца при экспериментальном стрессе и длительной противоаритмической терапии. // II Росс. Конгресс по патофи-зилогии: тез. докл. - Москва. - 2000. - С.205.

6. Балыкова Л.А., Балашов В.П., Подеров В.И., Шеворакова Т.И., Седова Д.Г., Верещагина B.C., Курмышева Т.В., Маркелова И.А. Влияние длительной противоаритмической терапии на смертность животных и адренергическую регуляцию сердца в эксперименте. II II Росс. Конф. Молодых ученых России с межд. Участием. - Москва. - 2001.

Подписано в печать 05.12.01. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ №1849. Типография Издательства Мордовского университета 430000 Саранск, ул. Советская, 24

 
 

Оглавление диссертации Верещагина, Вероника Сергеевна :: 2002 :: Старая Купавна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенез ишемических аритмий.

1.2. Фармакологические свойства пропранолола, мексидола и димефосфона.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемых соединений.

2.2. Характеристика подопытных животных.

2.3. Методы экспериментальных исследований.

2.4. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ И

ПРОТИВОФИБРИЛЛЯТОРНОЙ АКТИВНОСТИ

ДИМЕФОСФОНА, МЕКСИДОЛА И ПРОПРАНОЛОЛА

3.1. Оценка противоаритмической активности исследуемых препаратов при экспериментальной ишемии миокарда у кошек.

3.2. Исследование противоаритмической и противофибрилля-торной активности димефосфона, мексидола и пропранолола на модели острой окклюзионной аритмии у крыс.

3.3. Исследование прооксидантной и антиоксидантной активности исследуемых соединений на ишемизированный миокард.

3.4. Сравнительный анализ противоаритмического действия и антиоксидантной активности димефосфола, мексидола и пропранолола.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКУЮ РЕГУЛЯЦИЮ МИОКАРДА.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ДИМЕФОСФОНА И МЕКСИДОЛА НА ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ЛИМФОЦИТОВ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХИМИЧЕСКОЙ

ГИПОКСИИ.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Верещагина, Вероника Сергеевна, автореферат

Актуальность исследования: Проблема совершенствования фармакотерапии нарушений сердечного ритма продолжает оставаться одной из ведущих в современной кардиологии и фармакологии. Противоаритмические средства, как правило, отличаются тесной взаимозависимостью между степенью эффективности и выраженностью побочных, особенно кардиальных эффектов (Замотаев И.П., 1989; Метелица В.И., 1996; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1997; Спасов А.А. и др., 1997; Шварц Ю.Т. и др., 1997; Trip Miek P. Et al., 1991; Mc Neil K.D., 1992), что определяется единством молекулярных механизмов основного и побочного действия антиаритмиков (Бердяев С.Ю., 1987).

В связи с этим внимание клиницистов стали привлекать работы ряда фармакологов теоретически и экспериментально обосновавших возможность безопасного и эффективного воздействия на первичные звенья аритмогенеза препаратами с антиоксидантными, энергообеспечивающими, противогипок-сическими и вегетотропными свойствами (Розенштраух JI.B., 1990; Крыжа-новский С.А. и др., 1991; Гацура В.В., 1993; Сернов Л.Н. и др., 1993; 1995; 1997; Балашов В.П. и др., 1994; 1996; Галенко-Ярошевский П.А., 1998; Балы-кова Л.А., 1999). Некоторые из этих средств нашли свое применение в комплексной терапии нарушений сердечного ритма, возникающих при ишемиче-ской болезни (Сурменков А.А., 1975; Безбородько Б.Н. и др., 1990; Перепеч Н.Б. и др., 1990). Наиболее эффективные препараты, такие как мексидол и димефосфон используют в педиатрической практике при синдроме слабости синусового узла и в комбинации с традиционными антиаритмическими средствами - при жизнеугрожающих аритмиях (Солдатов О.М., 1998; Балыкова Л.А., 1999; Кемаева Н.Н., 2000; Маркелова И.А., 2001). Характерной особенностью их действия является отсутствие негативных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и других органов.

Однако, недостаточность представлений о механизмах антиаритмического действия препаратов метаболического типа действия существенно сдерживает более широкое использование мексидола и димефосфона в качестве корректоров сердечного ритма. Понимание этих механизмов, во многом, эмпирично, и строится на аппроксимации известных свойств препаратов, лежащих в основе нейротропной, иммунотропной (Хафизьянова Р.Х., 1993; Анчикова Л.И., 1988, 1995; Куршакова JI.H., 1995; Маленкова Т.С., 1995; Калинин И.Н., 1999) и других видов активности применительно к кардиальной патологии.

В связи с этим сохраняется актуальность целенаправленного изучения механизмов влияния метаболических средств на ведущие звенья патогенеза нарушений сердечного ритма.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось исследование механизмов антиаритмического действия димефосфона и мексидола. В соответствии с целью исследования при выполнении работы планировалось решение следующих задач:

1. Изучить зависимость между антиаритмическими и антиоксидантны-ми свойствами димефосфона и мексидола при экспериментальном инфаркте миокарда.

2. Оценить воздействие исследуемых препаратов на симпатическую иннервацию миокарда.

3. Исследовать влияние димефосфона и мексидола на морфо-функциональное состояние митохондрий при экспериментальной гипоксии клеток.

Работа выполнялась в соответствии с научной тематикой Мордовского государственного университета «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номер государственной регистрации 01860049307).

Научная новизна. Впервые установлено отсутствие прямопропорцио-нальной зависимости противоаритмической активности димефосфона и мексидола от их антиоксидантных свойств. Выявлено, что эти препараты предупреждают опосредованное ишемией высвобождение норадреналина из симпатических терминалей, чем уменьшают повреждающее адренергическое воздействие на кардиомиоциты.

По данным флуоресцентного анализа с зондом ДСМ (п-толуол сульфоната-4-(п-диметиламиностирил)-1 -метилпиридиний) исследуемые препараты пролонгируют функциональную активность митохондрий лимфоцитов при отравлении азидом натрия.

Научно-практическая ценность работы. Полученные данные расширяют представления о механизмах антиаритмического действия димефосфона и мексидола.

Материалы диссертационной работы внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии, курса медицинской биологии медицинского факультета, а также кафедры биохимии биологического факультета Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева и являются предпосылкой для совершенствования лекарственной коррекции нарушений сердечного ритма. Результаты исследования могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах фармакологии и терапии медицинских институтов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Механизм антиаритмического действия димефосфона и мексидола многокомпонентен и не может быть объяснен лишь антиоксидантными свойствами препаратов.

2. Димефосфон и мексидол предупреждают ишемически опосредованную активацию симпатического нейрогуморального звена.

3. Исследуемые препараты пролонгируют время функционирования митохондрий при экспериментальной гипоксии.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийской школе молодых ученых

Казань, 1999), IV, V и VI Конференциях молодых ученых (Саранск, 1999, 2001); IV Международном конгрессе по клинической электро-физиологии сердца (Москва, 2000); II Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000); II Российской конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2001).

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 134 стр машинописного текста, документирована 8 таблицами и иллюстрирована 34 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-5 главы), заключения и библиографического указателя, включающего 272 источника, в том числе 216 отечественных и 56 иностранных.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола"

ВЫВОДЫ:

1. Противоаритмическую активность димефосфона и мексидола на модели острых окклюзионных аритмий нельзя объяснить только антиоксидант-ными свойствами препаратов.

2. Исследуемые антиоксиданты и препарат сравнения не влияют на интенсивность флуоресценции адренергических нервных волокон в участках миокарда, не затронутых ишемическим процессом.

3. Димефосфон и мексидол препятствуют усиленному высвобождению норадреналина и снижают концентрацию адреналина в ишемизирован-ном миокарде, оказывая эффекты, противоположные действию корона-роокклюзии.

4. Пропранолол не оказывает существенного влияния на содержание кате-холаминов в миокарде при экспериментальном инфаркте.

5. Димефосфон и мексидол пролонгируют период функциональной активности лимфоцитов доноров в условиях экспериментальной гипоксии in vitro.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последнее время у клиницистов существенно возрос интерес к препаратам метаболического типа действия. Противогипоксические, антиокси-дантные и антиацидотические свойства обуславливают их широкое применение при различных заболеваниях, опосредованных ишемическим повреждением органов: стенокардии, инфаркте миокарда, ишемических и геморрагических инсультах (Панкова В.П., 1978; Репин А.Н., Максимов И.В.и соавт., 1994; Лазебник Л.Б., Фришберг А.И., 1994; Хафизьянова Р.Х. и соавт., 1993; 1995). Ишемическая болезнь сердца, частным проявлением которой является острый инфаркт миокарда, сопровождается различными нарушениями ритма сердечной деятельности, которые нередко приводят к летальному исходу (Сметнев А.С. и др., 1991; Сыркин А.А., 1991; Липовецкий Б.М., 1992). В последние годы была экспериментально обоснована и клинически доказана эффективность препаратов метаболического типа действия, обладающих ан-тиоксидантной активностью в коррекции нарушений сердечного ритма (Ро-зенштраух Л.В., 1990; Крыжановский С.А. и др., 1991; Сернов Л.Н. и др., 1991; Гацура В.В., 1993; Липницкий Т.Н., 1993; Балашов В.П. и др., 1994; 1996; Балыкова Л.А., 1999; Кемаева Н.Н., 2000).

Однако, несмотря на внедрение этих средств в клиническую практику, механизмы их противоаритмического действия до конца не ясны. Недостаточное знание фармакодинамики, в свою очередь, ограничивает возможности врача в применении препаратов.

В связи с этим основной целью нашей работы явилось изучение некоторых возможных механизмов противоишемического, а как следствие, и противоаритмического действия препаратов метаболического типа действия -димефосфона и мексидола. В качестве препарата сравнения использовали традиционный антиаритмик, (3-адреноблокатор - пропранолол.

На первом этапе нашего исследования мы поставили перед собой задачу определить, имеется ли зависимость антиаритмической эффективности димефосфона и мексидола от их антиоксидантных свойств. При сравнительном анализе выраженности противоаритмического действия и прооксидантной и антиоксидантной активности димефосфона, мексидола и пропранолола в зоне ишемии были получены следующие данные (рис. 6.1.).

ИПАД ВАОА ППОЛ

Рис.6.1. Зависимость противоаритмической активности димефосфона, мексидола и пропранолола от степени ингибирования ПОЛ и стимуляции АОА, где ПАД - противоаритмическое действие [100% - (СИТАх 100%)]; ПОЛ - перекисное окисление липидов; АОА - антиоксидантная активность; % - выраженность антиаритмических свойств, степень ингибирования ПОЛ и стимуляции АОА.

Последующий анализ полученных данных (рис. 6.1.) позволил выявить отсутствие прямопропорциональной зависимости между противоаритмической активностью тестируемых препаратов по данным суммарного индекса терапевтической активности и их способностью проявлять антиоксидантные свойства в зоне ишемии миокарда.

В-частности, пропранолол, димефосфон и мексидол, соответственно в дозах 1, 200 и 44 мг/кг, проявили примерно одинаковую противоаритмиче-скую активность, однако их антиокислительные свойства заметно отличались. Меньшая антиокислительная активность была характерна для бета-адреноблокатора (121,9%), а мексидол был более эффективен как непрямой антиоксидант. Интенсивность перекисного окисления липидов, также мало зависела от выраженности противоаритмических свойств препаратов. Данные рисунка 6.1. свидетельствуют, что наибольшее подавление вспышки хе-милюминесценции в зоне ишемии удалось получить на фоне терапии димефосфоном (32,2%), тогда как именно этот препарат в меньшей степени, чем пропранолол и мексидол коррегировал острые окклюзионные аритмии у кошек (СИТА - 0,43).

Таким образом, полученные результаты позволили предположить, что в основе противоаритмического действия изучаемых препаратов, по-видимому, лежат не только их антиоксидантные свойства. Поэтому, в своем дальнейшем исследовании мы попытались расширить представление о механизмах противоаритмической активности димефосфона и мексидола.

В этой связи обращает на себя внимание наличие у препаратов метаболического типа действия энергообеспечивающего эффекта как одного из механизмов противоишемического действия. Рядом авторов показано, что мексидол уменьшает зону некроза при экспериментальном инфаркте миокарда, улучшает метаболические показатели и кровоснабжение в зоне повреждения (Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов J1.H., Смирнов Л.Д., 1996). Для димефосфона подобных исследований не проводилось, либо определялись лишь биохимические показатели.

В связи с этим, на следующем этапе нашего исследования, учитывая имеющийся дефицит данных литературы об особенностях энергообеспечивающего действия димефосфона и мексидола, мы провели оценку морфо-функционального состояния митохондрий в условиях экспериментальной гипоксии, вызванной азидом натрия. Исследование основывалось на изучении влияния димефосфона и мексидола на интенсивность флуоресценции зонда -ДСМ в митохондриях лимфоцитов донорской крови.

В чистой взвеси лимфоцитов, как документировано на микрофотографиях, представленных в главе 6, обнаруживались живые клетки с ярко-желтой флуоресценцией митохондрий и ядер. Средняя интенсивность (Fmx) флуоресценции чистой взвеси лимфоцитов составила 82,1 ±3,58 у.е., при чем наибольшая доля клеток была в диапазоне Fmx 50 - 100 - 66%.

При инкубации взвеси лимфоцитов с пропранололом существенных изменений в характере флуоресценции не произошло, средняя интенсивность флюоресценции была близка к контрольному показателю с некоторым увеличением доли клеток с Fmx -до 50.

Димефосфон и мексидол проявляли однотипное влияние на энерго-обеспечивающую функцию митохондрий. Интенсивность флуоресценции под их влиянием возрастала, причем за счет появления лимфоцитов с Fmx от 150 до 200 (24% и 16%).

Полученные результаты свидетельсгвуют о способности димефосфона и мексидола повышать энергетический статус клеток, что возможно, опосредованно способствует усилению их функциональной активности. Реализация энергообеспечивающего эффекта у этих препаратов, возможно, связана с мембранопроекторным действием (Святкина О.Б., 1987; Вайнберг М.М., 1987; Гиниатуллина P.P., 1992). При этом происходит уменьшение полярности центров связывания ДСМ в мембране за счет повышения «гидрофобно-сти», что затрудняет конформационные перестройки зонда, способствует увеличению возбужденных молекул и увеличивает квантовый выход света. Это в свою очередь ведет к повышению интенсивности флуоресценции.

В условиях гипоксии на 15 и 30 минутах происходило статистически достоверное снижение интенсивности митохондриальной флуоресценции ДСМ, соответственно до 68,32 ± 5,12 и 67,4 ± 4,88 у.е. По данным литературы (Горбенко Г.П., Дюбко Т.С., 1996) при изменении физико-химических свойств центров сорбции ДСМ в мембране - полярность центров связывания повышается. Это может быть следствием модификации структуры липидного бислоя в ходе ишемии. Полярная среда облегчает конформационные перестройки, ведущие к безызлучательному переходу, в результате чего флуоресценция падает (Добрецов Г.Е., 1989). Происходит исчезновение пула более интенсивно флуоресцирующих клеток (Fmx 150-200) и увеличение лимфоцитов с Fmx до 50 у.е.

Под действием пропраиолола интенсивность флуоресценции ДСМ в митохондриальном комплексе через 15 минут инкубации с азидом натрия была немногим выше контрольного уровня - 77,6 ± 4,27 у.е.(р < 0,05). Несмотря на статистически недостоверное отличие этого показателя от контрольного, важно отметить тенденцию пропранолола к сохранению функционального состояния митохондрий. Морфологически это проявлялось некоторым сохранением желтоЛ) свечения митохондрий в лимфоцитах с преобладанием оранжево-красного свечения ядра и небольшим увеличением пула лимфоцитов с интенсивностью флуоресценции от 100 до 150 у.е. - 16%.

Димефосфон и мексидол на 15 минуте химической гипоксии проявляли выраженное защитное действие на клетку, что проявилось в статистически достоверном увеличении интенсивности флуоресценции ДСМ в митохондриях, соответственно: - 94,04 ± 5,38 у.е. и 88,24 ± 5,05 у.е., главным образом за счет клеток с Fmx 100-150у.е. При этом в клетках сохранялась желтая флуоресценция митохондрий с преимущественно желтым свечением ядра. Надо отметить, что в основе реализации энергосберегающего действия этих препаратов лежат, по-видимому, различные механизмы. Димефосфон, обладая выраженной липофильностью, способен быстро проникать в липид-ный бислой наружной мембраны клеток, предотвращая на какое-то время развитие в ней деструктивных процессов. В связи с этим происходит уменьшение вязкости и обводненности мембран с одновременным снижением отрицательного заряда, что уменьшает сродство к ним зонда-катиона ДСМ и препятствует его проникновению в цитоплазму и ядро.

Мексидол же, в свою очередь, активируя сукцинатоксидазный путь окисления при ишемии, способствует сохранению способности цитохромно-го участка к образованию энергии и в результате сдерживает развитие деструктивных процессов в митохондриях.

Действие изучаемых препаратов на 30 минуте экспериментальной гипоксии сопровождалось превалированием красной флуоресценции ядра, и отсутствием в большинстве лимфоцитов желтого свечения митохондрий.

Средняя интенсивность флуоресценции ДСМ соответствовала контрольным показателям с практически аналогичным распределением лимфоцитов сол-гасно диапазону Fmx.

Димефосфон и мексидол, таким образом, как препараты метаболического типа действия в отличие от пропранолола пролонгируют способность клетки выполнять свои основные функции значительное время в условиях экспериментальной гипоксии. Выявленное нами пролонгирование функционального состояния митохондрий под действием димефосфона и мексидола может быть значимым и, вполне возможно, определяет антиаритмическое действие этих препаратов.

Говоря об антиаритмическом действии препаратов, нельзя не учитывать их способность влиять на нейровегетативную регуляцию миокарда, так как в основе развития острых ишемических аритмий огромное значение играет активация симпатического звена вегетативной нервной системы (Бере-зов В.М. и др., 1994; ; Schwartz P.J., Priori S.G., 1990; De Ferrari G.M., Vaholi E., 1995; Pedretti R.F., Colombo E., Caru В., 1994). Учитывая важность этого звена в ишемическом повреждении сердечной мышцы и аритмогенезе, необходимо было определить влияние изучаемых препаратов на состояние адре-нергической иннервации миокарда при экспериментальной ишемии.

По результатам нашей работы в зоне ишемии в контроле происходило резкое истощение нейромедиаторов, что проявлялось снижением показателей плотности адренергических волокон с нечетко выраженными варикозностя-ми. Выявленная нами морофологическая картина идентична результатам, полученным в ранее проведенных исследованиях (Швалев В.П. и соавт, 1987; Сосунов А.А., 1988). Объясняется это, вероятно, потерей катехоламинов нервными терминалями и в литературе рассматривается как один из известных механизмов повреждающего действия ишемии на миокард. Этот вывод подтверждается биохимическим исследованием. Содержание норадреналина в зоне ишемии по сравнению с неповрежденным участком значительно снижалось. В связи с этим можно предположить, что защитным эффектом, повидимому, будут обладать препараты, задерживающие выброс катехолами-иов из нервных терминал ей.

В этом плане способность димефосфона и мексидола увеличивать содержание НА в адренергических терминалях, подтвержденную гистохимическим и биохимическим исследованием, можно рассматривать как положительное действие препаратов. Морфологически это проявлялось увеличением плотности адренергических нервных волокон в зоне ишемии с сохранением варикозных и межварикозных участков. Не исключено, что выявленный нами эффект, возможно, обеспечивает защиту миокарда от кардиотоксического действия нейромедиатора и может определять противоаритмическую активность димефософна и мексидола при коронарогенных повреждениях миокарда.

Введение пропранолола не предохраняет миокард от выброса норадре-налина, что подтверждено снижением содержания норадреналина и морфологической картиной, выявляющей единичные нервные волоконца с сохранением светящихся варикозностей со слабо выраженными межварикозными участками. Вероятно, кардипротекторное действие пропранолола связано, главным образом, только с классической блокадой (3-адренорецепторов, что предохраняет миокард от токсического действия катехоламинов на уровне постсинаптической мембраны адренгергического синапса.

Обобщая собственные результаты исследования и данные литературы об особенностях фармакодинамики димефосфона и мексидола, можно составить представление о следующих механизмах их антиаритмического действия (рис. 6.2.). Таким образом, можно утверждать, что выявленная широта спектра фармакологического действия димефосфона и мексидола позволит составить более полное представление об их противоишемическом и проти-воаритмическом действии. В клинической практике знание этих механизмов, вполне возможно, увеличит эффективность применения исследуемых препаратов как при различных формах ИБС, так и при сопутствующих этому состоянию нарушениях ритма.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Верещагина, Вероника Сергеевна

1. Абдалла Аднан, Мазур Н.А., Шестакова Н.В., Сумароков А.Б. Аритмо-генное действие антиаритмических средств: частота, возможные механизмы и врачебная тактика. // Кардиология. 1990. - Т.30. - N1. - С. 95-99.

2. Абзалов Р.А., Ситдиков Ф.Г. Развивающееся сердце и двигательный режим. Казань, 1998.

3. Абзалов Р.А., Нигматуллина P.P., Миннибаев Э.Ш. Показатели сердечного выброса у крыс разного возраста при блокаде оц и Р-адренорецепторов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1999. Т. 127. - N 6. - С. 638 - 641.

4. Авакян О.М. Симпато-адреналовая система. Л.: Наука, 1977. - 183 с.

5. Акберова С.А., Менделевич Д.М. Димефосфон корректор интеллек-туально-мнестических и эмоционально-волевых нарушений у детей при интеллектуальной недостаточности. // Метод, рекомендации. - Казань. - 1993.

6. Алиев А.Н. Характеристика противосудорожной активности в ряду производных 3-оксипиридина. // Автореферат дисс.канд. мед. наук, Москва, 1987.

7. Внутриклеточные механизмы антиацидотического действия димефосфона. Л.И. Анчикова и соавт. // Соверш. профил., диагностики, лечения и реабилит. в практике здравоохранения. Тезисы доклада ГИДУВа. Казань. -1990.-С. 158-159.

8. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганических соединений с низкой токсичностью. Б.А. Арбузов, А.О. Визель, К.М. Ивановская и др.//Доклады АН СССР.- 1968.-Т. 182.-N1.-C. 101-104.

9. Артюков О.П. Противоаритмическая активность мексидола в сочетании с некоторыми традиционными антиаритмиками. // Автореферат дисс.канд. мед. наук, Саранск, 1997.

10. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Неодинаковое влияние анаприлина в различное время суток на динамику принудительного плавания крыс. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. - Т. 57. - N 6. - С. 22-24.

11. Сравнительная эффективность эмоксипина и оксибутирата натрия при экспериментальной ишемии миокарда. С.А. Афанасьев и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. - Т. 57. - N 4. - С. 24-26.

12. Влияние фруктозо-1,6-дифосфата и фосфоенолпирувата на течение ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у крыс. В.П Балашов, Я.В. Костин, Д.Г. Седова и др. // Бюлл. Эксперим. биол. и мед. 1993. - N 6. - С 629-633.

13. Балашов В.П. Противоаритмическая активность соединений метаболического типа действия и их комбинации с традиционнымипротивоаритмическими средствами. // Автореферат дисс.докт. биол. наук,1. Купавна, 1994.

14. Балашов В.П., Балыкова J1.A., Котин Я.В., Сернов Л.П. Противоаритмическая активность некоторых энергообеспечивающих и электроноакцеп-торных соединений. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996.- Т. 59.- № 2.- С.17-19.

15. Балыкова Л.А. Исследование противоаритмической активности некоторых энергообеспечивающих и дегидрирующих соединений. // Автореферат дисс.канд. мед. наук, Казань, 1992.

16. Балыкова Л А. Экспериментально-клиническое исследование эффективности метаболической терапии нарушений ритма сердца. // Автореферат дисс.докт. мед. наук, Казань, 1999.

17. Балыкова JI.A., Балашов В.П., Солдатов О.М., Желудкова О.Г. Опыт применения димефосфона при синдроме слабости синусового узла у детей. // 5-ый Конгресс «Человек и лекарство», Москва. 1998. - С. 253.

18. Балыкова JI.A., Балашов В.П. Метод сравнительной оценки противоаритмической активности лекарственных средств. // Межвузовский сборник научных трудов: Современные аспекты теоретической и клинической медицины, Саранск, 2000.

19. Безбородько Б.Н., Шехунова И.А. Цитохром С в лечении больных острым инфарктом миокарда. // Врачебное дело. 1990. - N 8. - С. 8-9.

20. Бердяев С.Ю. Современные аспекты поиска новых антиаритмических средств // Фармакология и токсикология. 1987. - N 4. - С. 5-14.

21. Березов В.М., Чабан Т.И., Самсоненко Р.А. Сравнительная характеристика вегетативных показателей сердечно-сосудистой системы у больных инфарктом миокарда в динамике. // Врачебное дело. 1994. - N 7-8. - С. 106109.

22. Структурно-функциональное состояние клеточных мембран у детей с эктопическими видами аритмий, влияние электро и магнитотерапии на процессы клеточного метаболизма. Т.В. Бершова и соавт. // Кардиология. N 12. - 1994.

23. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989.-368 с.

24. Бобров В.А., Куковницкая И.Г. Противоаритмические эффекты антиаритмических препаратов. // Кардиология. 1991. -N 10. - С. 82 - 86.

25. Бобров В.А., Поливода С.Н. Состояние перекисного окисления липидов мембран и антиоксидантной обеспеченности на различных стадиях формирования «гипертенизвного» сердца. // Кардиология. 1992. - N 3. - С.42-44.

26. Бобров В.А., Силорот В.Н., Степаненко А.П., Белоножко А.Г. Желудочковые нарушения ритма у больных ИБС: возможная роль автономной нервной системы. // Кардиология. 1993. - N1. - С.11.

27. Введение в биомембранологию. А.А. Болдырев и соавт. // М.: Изд-во МГУ.- 1990.-208 с.

28. Возможная роль апоптоза в возникновении аритмий у больных с паро-ксизмальными тахикардиями. J1.A Бокерия. и соавт. // Кардиология. 1995. -N5.-С. 52-56.

29. Бокерия J1.A. Желудочковые аритмии у больных ИБС. // Кардиология. -1998.-N10.-С. 18-24.

30. Исследование реперфузионной аритмии на экспериментальной модели методом картирования. А.Ю. Бурашников и соавт. // Кардиология. 1993. -N 1.-С 52-55.

31. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. Е.Б. Бурлакова и соавт. М., 1982. - С. 113 - 140.

32. Органоспецифичность действия малотоксичных фосфорорганических соединений. И.Х Валеева. и соавт. // Депонирование рукописи. 1987. -N 7. -Б/О 623.

33. Василец J1.A., Мох В.П. Антиаритмическое действие антиоксиданта СД-6 при развитии ишемических и реперфузионных нарушений ритма изолированного сердца крысы. // Бюллетень экспериментальной биологии. 1987. -N 5.-С. 593 -595.

34. Вайнберг М.М. Роль мембраностабилизирующих препаратов в хирургическом лечении детей с острой гнойной деструктивной пневмонией. // Автореферат дисс.канд. мед. наук. М., 1987.

35. Владимиров Ю.А., Арчаков А.Н. Перекисное окисление липидов и биологических мембран. // Москва, 1972.

36. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активности веществ и биологических объектов спомощью железоинициированной хемолюминисценции.// Биофизика. 1992. - Т.37. - N6. - 1041с.

37. Власова В.П. Влияние димефосфона на липидный обмен толстой кишки при острой ишемии. // Автореферат диссерт.канд. мед. наук, Саранск,1997.

38. Винтин Н.А. Влияние димефосфона, мексидола и вамина на гемостаз и перекисное окисление липидов при длительном иммобилизационном стрессе. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, Саранск, 1999.

39. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях. // 7-ой Росс. Нац. Конгресс «Человек и лекарство», 2000.

40. Сравнительная эффективность эмоксипина, лития оксибутирата и пи-камилона при экспериментальной ишемии мозга. М.Д. Гаевый и соавт. // 5-ый Конгресс «Человек и лекарство», Москва, 1998.

41. Галенко-Ярошевский П.А., Ханкоева А.И., Духанина А.С. Определение трансмембранного потенциала кардиомиоцитов с помощью потенциал-чувствительных флюоресцентных зондов. // Бюллетень эксперим. биологии и медицины.- 1998.-Т. 126.-N 11.-С. 594-597.

42. Противоаритмическая активность бефола, суфана, мексидола и ТЗ-146 в сочетании с некоторыми антиаритмиками. П.А.Галенко-Ярошевский и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии. 1998. - Т. 125. - N 5. - С. 545 - 547.

43. Гараев Р.С. Антидоты ингибиторов холинэстеразы среди малотоксичных фосфорорганических соединений. // Казанский медицинский журнал. -1994.- N3.-C. 166-171.

44. Гацура В.В., Смирнов Л.Д. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических анитоксидантов. // Хим. Фарм. Журнал. N 11-12. - 1992. -С.10-15.

45. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. // Москва, 1993.

46. Гацура В.В., Пичугин В.В., Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д. Противоише-мический кардиопротективный эффект мексидола. // Кардиология. 1996. -N 11.-С. 59-62.

47. Гераськина М.А. Фармакологическая коррекция процессов перекисно-го оксиления дипидов при длительном иммобилизационном стрессе. // Автореферат диссерт.канд. мед. наук, Саранск, 1997.

48. Системы окислительного метаболизма печени при воздействии мани-нила и обзидана. Ф.Н. Гильямирова и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. - Т. 54. - N 5. - С. 35 - 37.

49. Гильямирова Ф.Н., Голенищев В.Ю., Радомская В.М. Механизмы метаболических нарушений при экспериментальной ишемии. // Бюллетень экспериментальной биологии. 1996. - Т. 69. - N 6. - С. 621 - 624.

50. Гиниатуллина P.P. Клиническое значение системы гистамин-гистаминаза-гистаминопексия крови при острых респираторных вирусныхинфекциях у детей раннего возраста. // Автореферат дисс.канд. мед. наук. 1. Казань, 1992.

51. Головкин В.Д. Влияние некоторых антиангинальных средств на пере-кисное окисление липидов при острой ишемии миокарда. // Автореферат дисс.канд. мед. наук. Купавна, 1988.

52. Горбенко Г.П., Дюбко Т.С. Взаимодействие 4-(п-диметил-аминостирил)-1-метилпиридиний n-толуолсульфоната с липосомами: анализ спектров флюоресценции. // Биофизика. 1996. - Т. 41. - вып.2. - С. 348-353.

53. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь головного мозга. // Вестн. Росс. Акд. Мед наук. 1993. -N 7. - С. 34-39.

54. Эффекты мексидола при болевых синдромах. Данилова Е.Д., Графова В.Н, и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - Т. 58.-N3.-C. 17-20.

55. Добрецов Г.Е. Флюоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и липопротеинов. // М., 1989.

56. Доровских В.А., Кодинцев В.В., Салкина С.В. Влияине эмоксипина на перекисное окисление липидов и свертываемость крови при длительном охлаждении. // 5-ый Конгресс «Человек и лекарство», 1998, 562 с.

57. Дощицын В.Л., Чернова Е.В., Лапин А.Ю. Экстренная терапия аритмий сердца. // Кардиология 1993.- N3. - С. 73-78.

58. Дубовская Т.Н. Влияние некоторых производных 3-оксипиридина, димефосфона и ксимедона на цитохимическую и фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов при длительном иммобилизационном стрессе. // Автореферат диссерт.канд. мед. наук, Саранск, 1997.

59. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС., Москва. 1995. - 272 с.

60. Дядых A.M., Ватутин Н.Т., Ревуцкий Б.И., Левина С.М. Случай аритмогенногоэффекта этацизина. //Кардиология. 1994.

61. Евстигнеева Р.П., Волков И.М., Чудинова В.В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран. // Биологические мембраны. Т. 15. - N2. - 1998. - С. 119-130.

62. Побочные действия антиаритмических средств: возможности предупреждения и коррекции. И.П. Замотаев, Б.Л.Лозинский, Б.Л.Сандомирский и др. //Кардиология. 1989. -Т. 29.-N5. -С. 119-124.

63. Замотаев И.П., Лозинский Л.Г., Керимова Р.Э. Современные представления о патогенезе, прогнозировании и лечении пароксизмальной формы мерцательной аритмии. // Кардиология.- 1990.Т.30. N 5. - С. 105 -109.

64. Влияние димефосфона на процессы экссудации и пролиферации. Л.Е. Зиганшина и соавт. // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53. - N 1. -С. 57-59.

65. Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А., Зиганшин А.У. К характеристике флоготропной активности димефосфона. // Фармакология и токсикология . -1991.-N3.- 87с.

66. Зиганшина Л.Е., Студенцова И.А., Зиганшин А.У., Валеев И.Х. Механизм действия димефосфона. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. - Т. 53. - N 2. - С. 43 - 45.

67. Зиганшин Л.Е., Зиганшин А.У. Возможности лекарственной регуляции воспаления. // Казанский медицинский журнал. 1996. - N 3. - С. 212-215.

68. Золотов Н.Н., Смирнов Л.Д., Кузьмин В.И. и др. Произ-водные 3-оксипиридина как ингибиторы протеолитических ферментов. // Конгресс "Человек и лекарство". М. 1997. - С.50.

69. Иванова Н.В., Школьникова М.А., Макаров J1.M. и др. Хроническая непароксизмальная тахикардия у детей (клиника, диагностика, лечение). // Методические рекомендации НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РСФСР.-М., 1991.- 19 с.

70. Идрисова Е.М., Бощенко А.А., Боровкова Н.В., Кладиева Е.А. Гипотензивный эффект пропранолола у больных ИБС с нормальным и пониженным артериальным давлением. // 7-ой Росс. нац. Конгресс «Человек и лекарство», 2000.

71. Каверина Н.В. Антиаритмические средства: итоги и перспективы. // Эксперим. и клин, фармакология. 1995. - N 6. - С. 12-18.

72. Калинин Н.Н. Влияние димефосфона на перекисное окисление липидов, гематологические, биохимические и иммунологические показатели крови при лучевой терапии рака молочной железы. // Автореферат дисс.канд.мед. наук, Саранск, 1999.

73. Келейникова Т.Т. Изучение гепатопротекторной активности при острых и хронических повреждениях печени. // Автореферат дисс.канд. мед.наук, Саранск, 1998.

74. Келейникова Т.Т., Инчина В.И., Зорькина А.В. Возможности коррекции синдрома метаболической дисфункции некоторыми производными 3-оксипиридина. // 5-ый Конгресс «Человек и лекарство». 1998. - С.574.

75. Келейников С.Б., Инчина В.И. Антиоксидантная защита при облитери-рующем атеросклерозе. // 7-ой Конгресс «Человек и лекарство», 2000. 529 с.

76. Кемаева Н.Н. Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активностиь комбинаций димефосфона с традиционными антиаритмическими средствами. //Автореферат дисс.канд. мед. наук, Саранск, 2000.

77. Киньябулатов А.У., Насыров Х.М., Студенцова И.А. Мембранопротек-торные и антиоксидантные свойства димефосфона. // Тез. докл. III Росс. Национ. конгресс "Человек и лекарство". 1996. - С. 269.

78. Кириллов В.В. Внезапная аритмогенная смерть больных ИБС и ее маркеры. // 7-ой Росс. Нац. Конгресс "Человек и лекарство", 2000.

79. Киселева Р.Е. Морфогистохимическое исследование нервного аппарата сердца и его проводящей системы при воздействии нейротропных и антиритмических средств. // Автореферат дисс.докт. биол. наук. Москва.1980.

80. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский JI.B. // Пат. Физиология. 1992. -N2.-C.5-15.

81. Коновалова Т.Г. Защита ишемизированного миокарда от повреждающего действия активных форм кислорода и липопероксидов антиоксидантами и антиоксидантными ферментами. // Автореферат дисс.канд.биол. наук, Купавна, 1988.

82. Котина М.С. Исследование некоторых аспектов механизма действия этмозина и этацизина. // Автореферат дисс.канд. мед. наук, Саранск, 1997.

83. Красовский Г.И., Филаретов Г.Ф. Планирование эксперимента. Мн.: Изд-во БГУ им. Ленина, 1982. 302с.

84. Крыжановский С.А., Качарова В.Г., Марко Р. и др. Электрофизиологическое исследование механизмов аритмического действия фосфокреатина при острой ишемии и реперфузии миокарда. // Кардиология. -1991. -N11.- С. 66-770.

85. Кудашкин С.С. Влияние димефосфона и ксимедона на некоторые метаболические показатели при длительной гиподинамии. // Автореферат дисс.канд. мед. наук, Саранск, 1997.

86. Курбанов Р.Д., Киякбаев Г.К., Абдулаев Т.А., Асриянц Л.С. Динамика желудочковых аритмий в течение первого года после инфаркта миокарда и ее значение для прогноза жизни больных. // Кардиология. 1997. -N11. - С. 36-40.

87. Кушаковский М.С. Аритмии сердца.// Санкт- Петербург: ИКФ «Фолиант», 1998. 640 с.

88. Лазебник Л.Б., Фришберг А.И., Дроздов В.Н. Место антиоксиданта эмоксипина в комплексной терапии острого осложненного инфаркта миокарда. // Кардиология. —1994. N 2. - С. 12-15.

89. Ланкин В.З., Коган А.Х., Ковалевская А.Л. Ферменты детоксикации активных форм кислорода и липоперекисей при экспериментальной ишемии и инфаркте миокарда. // Бюллетень экспериментальной биологии. 1982. - Т. 93.-N5.-C. 58-60.

90. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. // Кардиология. -2000.-N7.-C. 49-61.

91. Предупреждение ишемических нарушений сократительной функции изолированного сердца с помощью кратковременных эпизодов тотальной ишемии. Б.И. Лаптев и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. - Т. 123. - N 5. - С. 512-515.

92. Липовецкий Б.М. Внезапная сердечная смерть. // Клин. мед. 1992. -N12.-С. 108-112.

93. Отсутствие параллелизма между антигипоксическим и противоишеми-ческим действием фармакологических средств. Д.М. Ломтадзе и соавт. // Фармакология и токсикология. 1991. - Т. 54. - 3. - С. 26-29.

94. Сравнительная оценка эффективности этацизина и бонекора при лечении наджелудочковой пароксизмальной тахикардии. // Кардиология. — 1991. — Т. 32.-N1.-C. 67-69.

95. Лукьянова Л.Д., Романова В.Е., Чернобаева Г.Н. // Бюллетень экспериментальной биологии. 1991.-Т. 112.-N7. -С. 49-51.

96. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. // Бюллетень экспериментальной биологии. 1997. - Т. 124.-N9.-С. 244-253.

97. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Методика количественного морфологического анализа острых очаговых повреждений и инфаркта миокарда. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. - Т. 125. - N 1.-С. 112-115.

98. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. // М.: Оверлей. -1995.-244с.

99. Малая Л.Т. Советско-британский симпозиум «(3-блокатор пролонгированного действия надолол (коргард) в кардиологии. // Врач. Дело. 1992. - N 8. - С. 114-118.

100. Малышев В.Д., Потапов А.Ф., Трепилец В.Е. Нарушение процессов перекисного окисления у хирургических больных на этапе лечения.// Реанимация и анестезиология. 1994. - N6. - С. 53-59.

101. Мареев В.Ю. Сердечная недостаточность и нарушения ритма. // Кардиология. 1996. -N 12. - С 4-12.

102. Мареев В.Ю. Терапия сердечной недостаточности (3-адрено блокато-рами. // Кардиология. 1998. - N 12. - С. 3-10.

103. Маркелова И.А. Экспериментально-клиническое исследование влияния метаболических средств на функцию сино-атриального узла. // Автореферат дисс.канд. мед. наук, Казань, 2001.

104. Маркова И.В., Гусель В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии. // М.: «Медицина», 1989.

105. Матлина Э.Ш., Меньшиков В.В. Клиническая биохимия катехолами-нов. М.: Медицина, 1967. - 303с.

106. Меерсон Ф.З. патогенез и предупреждение стрессорных и ишемиче-ских повреждений сердца. Москва, 1984.

107. Меерсон Ф.З., Вовк В.И., Белкина J1.M. Кардиопротекторный эффект некоторых антиоксидантов. // Кардиология. 1991. - N 6. - С 73-76.

108. Меерсон Ф.З. Первичное стрессорное повреждение миокарда и аритмическая болезнь сердца. //Кардиология.- 1993.- N4. С. 50-59.

109. Метелица В.И. «Справочник кардиолога по клинической фармакологии». М.: Медицина. - 1996. - 450 с.

110. Мещишен И.Ф., Писько Г.Т., Тащук К.Г. Антиоксидантная активность бисчетвертичных аммониевых сеодинений метиленового ряда. // Эксперим. и клин, фармакол. 1992. - Т. 53. - N 2. - С. 40-43.

111. Нейрохимические аспекты механизма действия мексидола. И.И. Мирошниченко, Л.Д. Смирнов // 7-ой Росс. Нац. Конгресс «Человек и лекарство», 2000.

112. Михалков В.П., Смирнов Л.Д., Курагин Г.В., Золотов А.Н. Влияние ан-тиоксиданта эмоксипина на липидный обмен в легких при развитии их отека. // Бюлл. Экспер. Мед. и биол. 1992. - 113. - N2. - С. 139-141.

113. Михин В.П., Пичугин В.В., Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д. Роль антиокси-дантных препаратов в комплексной терапии различных форм ИБС. // 7-ой Росс. Нац. Конгресс «Человек и лекарство», 2000.

114. Моргунов А.А. Защитный эффект ингибиторов свободно радикальных процессов на миокард при тотальной ишемии миокарда и ишемическом шоке. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Купавна. - 1990.

115. Морозова Г.И. Флуоресцентные зонды для исследования взаимодействия ксенобиотоков-ионов с мембранами живых клеток. // Автореферат дисс.канд. биол. наук. Купавна. - 1985.

116. Морозова Г.И. // Структура и функция клеточного ядра. Черноголовка.-1987.-С. 260.

117. Островский О.В., Дрозд В.В., Спасов А.А., Анисимов В.А. Создание противогипоксических средств на основе соединений проявляющих антиок-сидантные свойства. // Сб. тезисов 1-го Съезда Российского научного общества фармакологов. М. 1995. - С.313.

118. Панкова В,П. Влияние димефосфона на центральный и периферический кровоток. // Автореферат дисс.канд. мед.наук. Казань, 1978.

119. Пауков B.C., Проценко Д.Д. Рекомбинационные преобразования митохондрий в поврежденных кардиомиоцитах. // 1998. Т. 125. - N 3. - С. 244247.

120. Влияние эмоксипина и дибунола на метаболизм ишемизированного миокарда. Е.Н. Пашин и соавт. // Диагн. первич. и вторич. профилак. ИБС и гипертонической болезни: клин.-эксперим. исслед., Курск. Гос. мед. ун-т, Курск, 1994, С. 53-56.

121. Перепеч Н.Б., Сакс В.А., Недовишин А.О., Кутузова А.Э., Алисова Н.П. Фосфокреатин в лечении больных инфарктом миокарда: влияние на гемодинамику и кислородной обеспечение организма. // Кардиология. 1990. -N9.-С. 37-40.

122. Противоишемические эффекты производных 3-оксипиридина при це-реброваскулярной патологии. В.Е. Погорелый., В.В. Гацура., Л.Д. Смирнов и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т. 62. -N5.-С. 15-17.

123. Попов В.В., Копица Н.П., Опарин А.Л. Вариабельность сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда: клиническое значение, проблемы и перспективы. // Клиническая медицина. 1998. - N 2. - С. 15-19.

124. Преображенский Д.В. Вторичная профилактика после инфаркта миокарда. // Кардиология. 1993. - N 4. - С. 72-79.

125. Пфенингсдорф Герхард. Изоптин. // Кардиология. 1992. - Т. 32. - N 1.-С. 73-78.

126. Ревин В.В., Максимов Г.В., Колье О.Р. Физиология и биофизика мембранных процессов. // Саранск: Изд-во Мордов. Ун-та. 1995. - 96 с.

127. Оценка кардиопротекторного действия эмоксипина при тромболитиче-ской реперфузии миокарда. А.Н. Репин и соавт., 1994. N 3. - С. 5 - 7.

128. Розен М.Р. Антиаритмические вещества: обучение врачей и фармакологов. // Кардиология. 1996. - N 6. - С. 19 - 27.

129. Розенштраух JI.B., Витт Р., Розанский Г. Электрофизиологические аспекты действия креатинфосфата на клеточную активность миокарда в нормальных условиях и при ишемии. // Кардиология. 1990. - N 11. - С. 97-102.

130. Руководство к практическим занятиям по социальной гигиене и организации здравоохранения //Под ред. Ю.П.Лисицына, Н.Я.Копыта. 2-е изд. -М.: Медицина, 1984. - 400 с.

131. Савватеев К.Л., Десятниченко В.М. Эффективность пропранолола в острой пробе и при курсовом лечении у больных стенокардией. // Тер. Архив. 1988.-N2.-C. 96-101.

132. Кинетика выведения мексидола и его глюкороноконьюгата с мочой больных. А.К. Сариев и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология . 1999. - Т. 62. - N 5. - С. 42-46.

133. Сахаров И.Ю., Духанина Е.А., Пучнина Е.А. // Биохимия. 1991. - Т. 56.-N1.-C. 7-14.

134. Светликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты. Автореф. канд.мед. наук, Купавна. 1994.

135. Коррекция ишемических некрозов метаболическими электроноакцеп-торными соединениями. И.В., Светликова, Л.Н. Сернов и др.// I Росс, конгресс по патофизиологии. Москва, 7-9 октября 1996. М.: Тез. докл. С.79.

136. СвяткинаО.Б. Патогенетическое значение структурно-функциональных изменений мембран иммунокомпетентных клеток и возможности их коррекции при атопической бронхиальной астме у детей. // Автореферат дисс.докт. мед. наук. М., 1987.

137. Седова Д.Г. Исследование противоаритмической активности некоторых комбинаций антиаритмиков и интермедиатов тканевого дыхания. // Автореферат дисс.канд. биол. наук, Казань, 1995.

138. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. //Фармакология и токсикология. 1990. -N6.-C.3-10.

139. Семинар Европейского общества кардиологов (26-28/IX 1996, г. Будапешт). // Казанский медицинский журнал. - 1996. -N 6. - С. 467-468.

140. Сербии В.И., Куприянова О.О., Климова В.О., Белова Н.Д. Эффективность кордарона при лечении нарушений ритма сердца у детей с кардиомио-патиями. //Российск. вестник перинатологии и педиатрии. 1995. - N2. - С.53.

141. Липиды крови, липопереоксидация и влияние на них антиангинальных препаратов у больных ишемической болезнью сердца. В.К. Серкова и соавт. II Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т. 61. - N 2. -С. 75-78.

142. Сернов Л.Н., Соколова О.А., Гацура В.В. Антиацидотический и карди-опротекторный эффекты фруктозо-1,6-дифосфата и дегидроаскорбиновой кислоты. // Бюлл. ВНЦ БАВ. 1991. - N 4. - С. 24-26.

143. Энергообеспечивающие и электроноакцепторные соединения как потенциальные противоаритмические средства. Л.Н. Сернов, Я.В. Костин, В.П. Балашов и др. // Бюлл. ВНЦ по безопасности БАВ, Купавна. 1993. - N 1. -С. 4-16.

144. Сернов Л.Н. Анализ механизма антиангинального кардиопротективно-го действия 3-оксипиридина. // Тез. докл. 2-го Нац. конгресса "Человек и Лекарство". Москва. - 1995. - С.328.

145. Сернов JI.H., Береговых В.В., Давидов Е.Р., Гацура В.В. Биотехнологический цитохром С (Химия. Фармакология).-М.: "Антекс", 1997.-239 С.

146. Клинико-экспериментальные исследования противоишемической и гиполипидемической активности мексикора. Л.Н. Сернов , Л.Д. Смирнов и соавт. // 5-ый Конгресс «Человек и лекарство», 1998, 619 с.

147. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М.: АОЗТ «Информатик». - 1997. - 176 с.

148. Скулачев В.П. Снижение внутриклеточной концентрации кислорода как особая функция дыхательных систем клетки. // Биохимия. 1994. - Т. 59. -N 12. -С. 1910-1913.

149. Скулачев В.П. Нефосфорилирующее дыхание как механизм, предотвращающий образование активных форм кислорода. // Молекулярная биология. 1995. - Т. 29. - N 6. - С. 1199-1209.

150. Скулачев В.П. «Белок самоубийства» митохондрий. // Новости биохимии. 1996. - Т. 61.-вып. 11.-С. 2060-2063.

151. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. // Соровский образовательный журнал. 1996. - N 3. - С. 4-11.

152. Структура сердечного ритма у больных ИБС с наджелудочковыми аритмиями. А.С. Сметнев и др.// Кардиология. 1991. - Т.34. - N1. - С. 2426.

153. Антиаритмические препараты: классификация, механизмы действия, принципы выбора препаратов в клинической практике. А.С. Сметнев и соавт. //Кардиология. 1993.-N 1.-С. 7-11.

154. Сметнев А.С., Гросу А.А., Шевченко Н.М. Диагностика и лечение нарушений ритма сердца. Кишинев.: Штиинца, 1990. - 327 с.

155. Коррекция синтетическими антиоксидантами нарушений в регулятор-ной и микроциркуляторной системах на ранних стадиях экспериментального атеросклероза. Л.Д. Смирнов и соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии. 1993. -N 3. - С. 242-244.

156. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Молекулярные механизмы действия и актуальные направления медико-биологического применения эмоксипина и мексидола. // Бюлл. ВНЦ БАВ. М. 1992. - С. 9-14.

157. Смирнов Л.Д., Мирошниченко И.И. Влияние мексидола на дофами-нергические системы головного мозга грызунов. // 5-ый Конгресс «Человек и лекарство», 1998.-С. 589.

158. Солдатов О.М. Исследование противоаритмической активности димефосфона. // Автореферат дисс.канд. мед. наук, Саранск, 1998.

159. Сосунов А.А. Нервный аппарат сердца млекопитающих животных животных и человека в индивидуальном развитии. // Автореферат дисс. докт. мед. наук. М., 1988. - 31 с.

160. Сосунов Е А, Костин Я.В., Балашов В.П. Действие N-пропилаймалинбромида на нормальную и аномальную автоматию волокон Пуркинье собаки. // Кардиология.- 1990. Т.30. - N 2. - С. 70-74.

161. Спасов А.А., Гурова Н.А. Кардиотоксические свойства противоарит-мических средств. // Эксперим. и клин, фармакол. 1997. - N 2. - С. 20-23.

162. Сторожу к В.Г. Противофибрилляторная активность некоторых проти-воаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек. // Фармакол. и Токсикол. 1985. - N 3. - С. 47-49.

163. Поздние потенциалы ЭКГ и желудочковые аритмии в госпитальном периоде инфаркта миокарда. И.Д.Стражеско и соавт. // Кардиология. 1995. -N11.-С. 18-23.

164. Изучение антиацидотической активности димефосфона. И.А. Студен-цова и соавт. //Казанский медицинский журнал. 1989. -N 2. - С. 118 - 120.

165. Фармако-токсикологическая характеристика димефосфона. И.А Сту-денцова и соавт. // Экологич. проблемы фарм. и токсикол.: Тез. докл. науч. конф. Казань. - 1990. - С. 101-102.

166. Сулимов В.А., Полтавская М.Г., Преображенский В.Ю. Субстратный энергетический метаболизм миокарда как один из факторов патогенеза паро-ксизмальных тахикардий. // Кадиология. 1996. - N 4. - С. 28-37.

167. Сурменков А.А. Влияние цитохрома С и НАДФна кровоснабжение иметаболизм ишемизированного миокарда. // Автореферат дисс.канд.мед. наук. Курск. - 1975.

168. Сыренский А.В., Цырлин В.А. К анализу влияния анаприлина на проводимость сосудистого русла. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995.-N5.-С. 510-512.

169. Сыркин A.J1. Инфаркт миокарда.- М.: Медицина.-1991.- 304С.

170. Сысолятина Н.А. Экспериментальная и клиническая фармакология. -1992.-N 5.-С. 33 -36.

171. Сысолятина Н.А., Артамонова В.В. Действие натрия оксибутирата и эмоксипина на функциональное состояние поврежденного адреналином миокарда в эксперименте. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1998.-Т. 61.-N2.-C. 30-32.

172. Сысолятина Н.А., Артамонова В.В. Современные возможности фармакологической регуляции метаболизма при экспериментальных катехолами-новых некрозах. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. -T.61.-N 1.-С. 70-73.

173. Тарасова Т.В. Влияние витамина Е, димефосфона и ксимедона на активность фосфолипазы А2 и перекисное окисление липидов кишечника, печени и плазмы крови при экспериментальном перитоните. // Автореферат диссерт.канд. мед. наук, Саранск, 1998.

174. Татарченко И.П., Искандеров Б.Г. Эффекты обзидана и нифедипина у больных с искусственным водителем ритма сердца, страдающих гипертонической болезнью. // Кардиология. 1996. - N 12. - С. 49-53.

175. Тощаков В.Ю., Морозова Г.И., Боровик И.Н., Онищенко Н.А. // Биохимические аспекты криоповреждения и криозащиты клеточных систем. -Харьков.-1989.-С. 86-91.

176. Особенности действия обзидана у больных эссенциальной артериальной гипертензией. А.В. Туев и соавт. // 5-ый Конгресс "Человек и лекарство", Москва. 1998. - 219с.

177. Роль структуры мембран в активации митохондриальных фосфолипаз. Ю.Т. Тимушева и соавт. // Биологические мембраны. 1.15. - N1. - 1998. -С.36-42.

178. Тригулова Р.Х., Костко С.З., Овчинников И.В. // Кардиология. 1987.

179. Утешев Д.Б., Сергеев А.В., Утешев Б.С. Апоптоз: фармакологические аспекты. // Эксперим. и клин, фармакология. 1998. - Т. 61. -N 4. - С. 57-65.

180. Кардиодепрессивное действие антиаритмических средств. А.Г. Хаки-мов и соавт. // Кардиология. 1992. -- Т. 32. - N 2. - С. 53.

181. Ханина Н.Я. Биохимическая фармакодинамика. // Кардиология. 1991. -N6.-C. 82-84.

182. Хафизьянова Р.Х. Физиология медиаторов, периферический синапс. // Тезисы доклада VI Всесоюзного симпозиума. Казань. - 1991.

183. Димефосфон вазоактивное средство для нормализации функции нервной системы. Р.Х. Хафизьянова и соавт. // Казанский медицинский журнал.-1993.-N 1.-С. 9-11.

184. Хафизьянова Р.Х. Малотоксичные неантихолинэстеразные фосфорор-ганические соединения новый перспективный класс ноотропов. //Казанский медицинский журнал. - 1995. -N 3. - С. 169-171.

185. Цибулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона. // Казанский медицинский журнал. 1999. - N 2. - С. 120-122.

186. Цибулькин А.П., Минуллина И.Р., Цибулькина В.Н. Влияние димефосфона на кальцийзависимые механизмы клеточной активации. //5-ый Конгресс «Человек и лекарство», Москва, 1998. С. 633.

187. Чернов Ю.Н., Васин М.В. Патологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции. // Экспериментальная и клиническая фармакология. Т.57. -1992.-N4.-С. 67-72.

188. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. // Кардиология. 1999. -N 3. - С. 4-10.

189. Швалев В.Н., Жучкова Н.И. Простой метод выявления адренергиче-ских нервных структур в тканях человека и животных с применением раствора глиоксалевой кислоты. // Архив анатомии. 1979. - N 6. - С. 114-116.

190. Швалев В.Н., Сосунов А.А., Гуски Г. Морфологические основы иннервации сердца. М.: Наука, 1992. - 368 с.

191. Шварц Ю.Г., Киричук В.Ф. Прогноз осложнений, развившихся вследствие введения антиаритмических препаратов при пароксизмальных надже-лудочковых тахиаритмиях на догоспитальном этапе лечения. // Кардиология. -1997.-Т. 37.-N 8.-С. 31-35.

192. Шевченко Н.М., Гросу А.А. Нарушения ритма сердца.- М.:НПП "Кон-тимед", 1992.- 144 С.

193. Шевченко Н.М. Роль кордарона в лечении аритмий. // Росс, кардиол. журнал. 1996. - N 6. - С. 9-12.

194. Шейх-Заде Ю.Р. Новые аргументы в пользу положительного инотроп-ного влияния блуждающего нерва на сократимость сердца у кошек. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 129. - N 4. - С. 396-398.

195. Школьникова М.А. Показания к хирургическому лечению хронических тахиаритмий у детей. // Росс .вестн. перинатол. и педиатр. 1996. - N 3. - С.41-45.

196. Школьникова М.А., Леонтьева И.В. Современная структура сердечнососудистых заболеваний у детей, лечение и профилактика. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997. - N 6. - С. 14 - 20.

197. Экспериментальное изучение терапевтической эффективности нового антиоксиданта мексидола при токсическом поражении печени. А.Н. Яворский и соавт. // 5-ый Конгресс «Человек и лекарство», Москва, 1998.

198. Юрявичус А.И., Розенштраух Л.В. Действие нового антиаритмического препарата этмозина на силу сокращения, трансмембранный потенциал действия и быстрый входящий ток натрия предсердной мышцы лягушки. // Кардиология. 1978. -N9.-C. 118-121.

199. Якубова P.P., Мурин А.В. // Лабораторное дело. 1990.-N 5. - С. 26 -29.

200. Abe Yuji, Narimatsu Akihiro, Tobe Akihiro. Betaxolol a cardioselective beta-adrenoreceptor antagonist attenuates ischemic myocardial acidosis in dogs. // Jap. J.Pharmacol. 1990. - Vol. - N 2. - 185-194 p.

201. A clinical stady of amiodarone as a single oral dose in patients with recent-onset tachyarrythmia. P. Andrivet et al. // Eroup. Heart. J. - 1994. - N 15. - P. 1396-1402.

202. Alison J.E., Mohama R. Et al. Эффективность соталола неотложного и длительного лечения желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. // Austral, and N.Z.Y. Med. 1993. - Vol 23. - N 1. - P.96.

203. Axelson T. Catecholamine functions. Am. G. Physiol. - 1971. - Vol. 33. -P. 1-30.

204. Bannister R. Autonomic Failure: A Textbook of Clinical Disoders of the Autonomic Nervous System. Oxford; New York, 1988.

205. Ben-David J., Zipes D.P. Differential responses to right and left ansae subclavian stimulation of early afterpotentials and ventricular tachycardia induced by cesium in dogs.// Circulation. 1988. - Vol. 78. -N 2. - P. 1241-1250.

206. Beresewicz A. Komorkowe mechanizmy zaburzen rytmyserca. Czerc I. Pobudzenie krazace. //Kardiol.pol. 1985. - Vol.28. - N5. -P.340-354.

207. Beresewicz A. Komorkowe mechanizmy zaburzen rytmyserca. Czerc II. Laburzenia automatyzmu. //Kardiol. pol.- 1986. Vol.29.-Nl.-P.60-74.

208. Bernardi P., Broekemeier K.M., Pfeiffer D.R. Mitochondrial bioenergitics process // J. Bioenerg. Biomembr. 1994. - Vol. 26. - P. 509-517.

209. Buckingham Т., Volgman A., Wimer E. Trends in pacemaker use: results of a multicenter registry. PACE. // Pacing Clin. Electrophysiol. 1991. - N 14. -P.1437-1439.

210. Campbell R.W.F. Assessment of the risk benefit ratio for antiarhitmic drug use. // Drugs. 1998. - N5. - P.616-632.

211. Chacota E., Acosta D. // Toxical. Appl. Pharmacol. 1991. - Vol. 107. - P. 117-128.

212. Cerati D., Schwartz P.J. Singl cardiac vagal fiber activity, acute myocardial ischemia, and risk for sudden death. // Circulat. Res. 1991. - Vol. 69. - P. 13891401.

213. Damiano B.P., Rosen M.R. Effects of pacing on triggered activy induced by earby afterdepolarization // Circulation 1984 - Vol. 69 - No. 5 - P. 1013- 1025.

214. Dangman K.H., Hoffman B.F. The effects of singlle premature stimulion automatic and triggered rhythms in isolsted canine purkinje fibers. //Circulation. 1985. - Vol. 71 - N4. P. 813-822.

215. De Ferrari G.M., Vanoli E., Schwartz P.J. Cardiac vagal activity, myocardial ischemia and sudden death. // Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside / Eds D.P. Zipes, J. Jalife. Philadelphia. - 1995. - P. 422-434.

216. Mortality and morbidity in pacients receving encainide, flecainide, or placebo. D.S. Echt et al. // The Cardiac Arrhythmia Supression Trail. N Engl. J. -1991.-Vol. 324.-P. 781-788.

217. Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. // Free Radic Biol. Med. -1991.-Nil.-P. 81-128.

218. Feria M., Abren P., Abad F. Mechanism of pain syndromes. // Pain. 1992. -Vol. 48.-P. 429-437.

219. Ferrara L.A., Capalolo B. Et al. // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1987. - Vol. 33.-P. 272-277.

220. Frumin H., Kerin N., DeSanctis R. et al. Classifications of antiarrhythmic drugs // J. Clin. Pharrmacol. 1989. - Vol. N5. - P.387-394.

221. Guazzi M., Polese A., Fiorentini C. // Amer. J. Med. Sci. 1990. - Vol. 273.-N l.-P. 63.

222. Horowitz L.N. Drugs and Proarrhythmia // Progr. Cardiol.- 1988.- N1.-P.109.

223. Jaffe Alton S. Применение антиаритмических средств для успешного поддержания сердечной деятельности. // Ann-Emergency-Med. 1993. - Vol 22. -N 2. -pt.2. - P. 307-316.

224. Kim D. The role of Ca2+ entering cells for initiation arhythmias. // J. Physiol. (Lond). 1991. - Vol. 22, Suppl. 2. - P. 42.

225. Kubler W., Haas M. Cardioprotection: definition, classification and fundamental principles. // Heart. 1996. - N 75. - P. 330-333.

226. Kuhn H., Belkner J., Suzuki H., Yamamoto S. Oxidative modification of human lipoproteins by lipoxygenases of different positional specificities. // J. Lipid Res.-1994.-N35.-P. 1749-1759.

227. Lazzara R., Sherlag B.J. Electrophysiological basis for arrhythmias in ischemic heart disease. // Ibid. 1984. - Vol. 53. - N 5.

228. Levi A.J., Brooksby P., Hancox J.C. // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. -P. 1743-1757.

229. Levy M.N., Schwartz P.J. Vagal Control of the Heart: Experimental Basis and Clinical Implications. // Armonk. 1994. - P. 35-79.

230. Lewin G., Popov J. Med. Hypotheses. 1994. - Vol 42. - N 42. - P. 269279.

231. Lucovic L., Petty A., Bolkenius F. Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 233. -N l.-P. 63-70.

232. Mc. Neil K.D., Oliver W., Tiorus-Abadi A., Zimmerman P.V. Amiodarone pulmonary toxicity three unusual manifestations. // Austral and N.Z.Med. -1992.- Vol.22. -N l.-P. 14-18.

233. Opie L.H. Обмен веществ и энергии в миокарде. // Физиология и патофизиология сердца.- М.: Медицина. -1990.- Р. 7-63.

234. Paraidathathu Т., DeGroot Н., Kehrer J.P. // Free Rad. Biol. Med. 1992. -Vol. 13.-P. 289-297.

235. Pedretti R.F., Colombo E., Sarzi-Braga S., Caru B. Effect of thrombolysis on heart rate variability and life-threatening ventricular arhythmias in survivors of acute myocardial infarction. // Amer. J. Cardiol. 1994. - Vol. 23. - N 1. - P. 1926.

236. Podrid D.I. Potassium and ventricular arrhythmias.// Am.-J. Cardial. 1990. - Vol. 65.-N 10.-P. 33-44.

237. Pogwizd S.M., Corr P.B. Electrophysiology mechanisms underlying arrhythmias due to reperfusion of ischemic myocardium // Circulat.- 1987.-Vol.72.- P. 404 426.

238. Class IB agents lidocaine, mexiletine, tocainide, phenytoin. P. Rizzon et al. // Europ. Heart. I., 1987. N 8. - Suppl. A. 21-25.

239. Rozen M.R. et al. The Sicilian Gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their action on arrhythmogenic mechanisms. // Circulation.- 1991. N 84. - P. 1831 - 1856.

240. Sanguinetty Michael C. Modulation of potassium channels by antiarrythmic and antyhypertensive drugs. // Hypertension. 1992. - Vol.19. - N3. - P.228-236.

241. Schwartz P.J., Priori S.G. Sympathetic nervous system and cardiac arthyth-mias. // Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside / Eds D.P. Zipes, J. Jalife. Philadelphia, 1990. - P. 330-343.

242. Schwartz P.J., De Ferrari G.M. Interventions changing heart rate variability after acute myocardial infarction. // Heart Rate Variability.// Eds M. Mailk, A.J. Camm. Armonk. - 1995. - P.407-420.

243. Skulachev V.P. Quart. Rev. Biophys. 1996. - N 29. - P. 169-206.

244. Smirnov L.D., Dumaev K.M. Sov. Med. Rev. Cardiol., 1991. N 3. - P. 169-196.

245. Smirnov L.D., Gatsura V.V., Rosonov Yu. В., Sernov L.N. Moll. Cell Cardiol., 1992.-N24.-P. 82.

246. Tertov V.V., Chasov E.L., Orekhov A.N. // Lancet. 1986. - Vol. 2. - P. 595.

247. Trip M.P., Wiersinga W., Plomp Th. A. Incident, predictability and pangenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. // Am. J. Med. 1991. - V. 91. - N 5. - P. 507-511.

248. Vaughan Willams E.A. Classifying antiarrhythmic action:By facts or speculation. // J. Clin. Pharmacol. 1992. - Vol. 32.- P. 964- 977.

249. Vanhoutte P.M. // Blood Vessels. 1990. - Vol. 27. -N 2-5. - P. 301.

250. Zamzami N., Susin S.A., Marchetti P., Castedo M., Kroemer G. J. Exp. Med. 1996. - N 183. - P. l-12.Zipes D.P. Proarrhythmic events //Amer.I. Cardiol., 1988, 61, N2, P. 70-76

251. Zoratti M., Szabo I. Biochim. Biophys. Acta. -N 1241. P. 139-176.