Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Разработка комплексного антибактериального препарата на основе клиндамицина и спектиномицина для лечения бактериальных инфекций птиц
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 16.00.04
Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Разработка комплексного антибактериального препарата на основе клиндамицина и спектиномицина для лечения бактериальных инфекций птиц
На правах рукописи
Ионов Сергей Николаевич
Разработка комплексного антибактериального препарата на основе клиндамицина и спектиномицина для лечения бактериальных инфекций птиц
16.00.04 - Ветеринарная фармакология с токсикологией.
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Москва - 2003
Работа выполнена в отделе химиотераневтических нрепараюв Федерального государственного учреждения «Всероссийский государственный научно-исследовательский институт контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов - Центр качества ветеринарных препаратов и кормов».
Научным руководи!ель: кандидат ветеринарных наук, доцент
Виолин Б.В.
Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук, профессор
Преображенский С. Н. доктор ветеринарных наук Мерзленко О. В.
Ведущая организация - Московский государственный университет прикладной биотехнологии.
Защита состоится «_»_2003 года в_часов на заседании
диссертационного совета Д 220.011.01 в Федеральном государственном учреждении «Всероссийский государственный научно-исследовательский институт контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов - Центр качества ветеринарных препаратов и кормов» МСХ РФ (Россия, г Москва, Звенигородское ш., д. 5, ФГУ ВГНКИ).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ВГНКИ.
Автореферат разослан «_»_2003 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат ветеринарных наук, доцент,
заслуженный ветеринарный врач РФ Козырев Ю. А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Серьезной проблемой современного промышленного птицеводства являются бактериальные инфекции птиц. По данным Департамента ветеринарии РФ, эта группа заболеваний остается основной причиной гибели птицы (Яковлев С.С., 2000).
Среди бактериальных инфекций наиболее значимый урон птицеводству наносят следующие заболевания: колибактериоз, сальмонеллез, стрептококкоз, ста-филококкоз, респираторный микоплазмоз. Экономические потери складываются из снижения яйценоскости и привесов, гибели эмбрионов, цыплят и взрослой птицы (Бурун В. Г., 2001; Бессарабов Б. Ф., Сумкова Н. К., 2001; Козак С.Н., 2001).
Борьба с бактериальной патологией включает в себя комплекс ветеринар-но-санитарных мероприятий, среди которых важным элементом является использование химиотерапевтических препаратов. Однако в связи с развитием антибиотикорезистентности к используемым препаратам, остро стоит проблема поиска новых путей предупреждения формирования устойчивости и воздействия на резистентных микроорганизмов (Ковалев В.Ф., Виолин Б.В.,1985; Brown М.В., Scasserra А.Е., 1980; Ashkenazi S., Mayzahav M., 1995).
Развитие у микроорганизмов устойчивости является основным фактором, ограничивающим эффективность антимикробных препаратов и стимулирующим разработку новых соединений, а также поиск комбинаций антибиотиков, обладающих взаимоусиливающим антимикробным действием (Белоусов Ю.Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К., 1997; Бриан Л. Е., 1984).
Одним из антибиотиков, проявляющих высокую активность в отношении стафилококков, стрептококков и микоплазм, является линкомицин, представляющий собой продукт жизнедеятельности гриба Streptomyces lincolnensis (сем. Streptomycetaceae). Препарат известен давно и хорошо зарекомендовал себя для борьбы с грамположительными микроорганизмами в ветеринарии и медицине. Путем химической модификации линкомицина был получен другой антибиотик
- клиндамицин. Особенностью его строения ярл^едгд^мвн^я'вияй Ьз гидроБИБЛИОТЕКА j С.Петербург ¡^у. J
оэ гоа.5
ксильных групп молекулы линкомицина на анион хлора. Данное изменение привело к значительному усилению антимикробных свойств клиндамицина и расширению спектра его антибактериального действия (Braden T.D., Johnson С.А., 1988; Brown S.Л, Dieringer Т.М., 1989).
В Российской Федерации для ветеринарных целей клиндамицин не применялся. Отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками (включая линкомнцин), а также высокая антибактериальная и антимикоплаз-менная активность позволили нам выбрать клиндамицин в качестве одного из действующих веществ комплексного препарата для лечения бактериальных инфекций птиц.
Заболевания сельскохозяйственных птиц редко протекают в виде моноинфекции, - чаще в сочетании друг с другом. Так, микоплазмоз может осложняться колибактериозом, сальмонеллезом и наоборот. Для борьбы с такими ассоциациями недостаточно применения одного препарата, требуются комплексы антибиотиков, одновременно действующих на большинство возбудителей (Бес-сарабов Б.Ф., Сумкова Н.К., 2001; Артемьева С.А., 1977; Bradbery J.M., 1984).
Обладая высокой активностью в отношении грамположительной микрофлоры и анаэробов, клиндамицин не действует на грамотрицательные бактерии. Поэтому для расширения спектра антибактериального действия комплексного препарата мы ввели в его состав спектиномицин - антибиотик, подавляющий развитие эшерихий и сальмонелл, а также, по нашим данным усиливающий антимикробные свойства клиндамицина.
Разработанный нами комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина обладает широким спектром антибактериального действия и высокой активностью в отношении этиологически значимых в промышленном птицеводстве микроорганизмов.
Цели и задачи исследования:
• Изучить антимикробную активность клиндамицина и спектиномицина, а также комбинации этих антибиотиков.
• Разработать требования к качеству комплексного препарата и методы его контроля.
• Изучить стабильность комплексного препарата в процессе хранения.
• Изучить острую токсичность комплексного препарата на лабораторных животных и птице.
• Изучить субхроническую токсичность комплексного препарата на лабораторных животных и птице.
• Изучить фармакокинетику клиндамицина и спектиномицина в организме птиц после применения комплексного препарата.
• Определить сроки выведения остаточных количеств клиндамицина и спектиномицина из организма птиц после применения комплексного препарата.
• Изучить терапевтическую эффективность комплексного препарата в производственных условиях.
Научная новизна. Теоретически и экспериментально обоснован состав комплексного антибактериального препарата на основе клиндамицина и спектиномицина.
Установлены параметры острой и субхронической токсичности комплексного препарата для лабораторных животных и птиц.
Изучена фармакокинетика и определены оптимальные дозы комплексного препарата, обеспечивающие эффективные антибактериальные концентрации клиндамицина и спектиномицина в организме птиц.
Определены сроки выведения остаточных количеств клиндамицина и спектиномицина из организма птиц, а также изучена терапевтическая эффективность комплексного препарата в производственных условиях.
Практическая ценность работы.
Разработан и изучен новый комплексный антибактериальный препарат для лечения бактериальных инфекций птиц.
Разработаны методы контроля качества комплексного препарата.
Определены сроки возможного убоя птиц на мясо после курсового применения комплексного препарата.
Разработана нормативная документация на комплексный препарат (проект технических условий на опытную партию, временное наставление по применению комплексного препарата при бактериальных инфекциях птиц).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 2 статьи.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту;
• теоретическое и экспериментальное обоснование состава комплексного препарата;
• качественные и количественные методы контроля комплексного препарата, результаты изучения его стабильности при хранении;
• результаты изучения острой и субхронической токсичности комплексного препарата на лабораторных животных и птице;
• результаты изучения фармакокинетики комплексного препарата и определения сроков выведения остаточных количеств клиндамицина и спектиноми-цина из организма птицы после применения комплексного препарата;
• результаты изучения терапевтической эффективности комплексного препарата при колибактериозе цыплят-бройлеров.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на листах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение, выводы и практические предложения. Работа иллюстрирована таблицами и диаграммами. Список литературы содержит источников, в том числе иностранных. Приложение на листах.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы и методы исследований
1 Работа выполнена в течение 2000-2003 гг. В опытах было использовано 180 беспородных белых мышей обоего пола и 168 цыплят. Клиническое испытание препарата в производственных условиях проведено на 112200 цыплятах-бройлерах.
Определение чувствительности выделенных от больных пгиц эшерихий (п=10), сальмонелл (п=23), стрептококков (п=8), стафилококков (п=19) к клин-дам ици ну и спектиномицину, а также их комбинациям проводили методом серийных разведений в плотной питательной среде (Навашин С.М., Фомина ИЛ., 1982). Для сравнения определяли чувствительность этих же изолягов микроорганизмов к наиболее широко используемым в ветеринарии антибактериальным препаратам: амоксициллину, цефтиофуру, тетрациклину, левомицетину, эритромицину и гентамицину.
При разработке лекарственной формы комплексного препарата учи швали, что современное промышленное птицеводство требует применения рационального способа введения лекарственных препаратов при профилактике и терапии болезней. Таким способом является нероральный, позволяющий проводить обработку большого поголовья птицы с одновременным снижением трудовых затрат. Поэтому лекарственной формой комплексного препарата выбрали водорастворимый порошок.
Для стандартизации и контроля качества комплексного препарата, а также изучения его стабильности при хранении были разработаны методы качественного и количественного контроля действующих веществ с использованием метода тонкослойной хроматографии на пластинах с силикагелем и микробиологический метод диффузии в агар на плотной питательной среде OXOID СМ 261. В качестве тест-культур выбраны микроорганизмы Micrococcus luteus А ТСС 9341 и Escherichia coli А ТСС 26.
Стабильность комплексного препарата в процессе хранения для определения срока его годности изучали методом «ускоренного старения» при повышенных температурах (37 и 50 °С). Образцы препарата экспериментальных серий помещали в термостаты на сроки, соответствующие 0,5; 1; 2; 3; 4 и 5 годам естественного хранения. Оценку качества препарата проводили по основным показателям: внешний вид, растворимость, содержание действующих компонентов.
Острую токсичность комплексного препарата изучали на 60 белых беспородных мышах обоего пола средней массой 18 - 20 г и 20 цыплятах-бройлерах обоего пола массой 450 - 550 г.
Препарат в форме суспензии в 2% растворе крахмала вводили однократно перорально через металлический зонд с оливой в желудок мышам и через резиновый зонд в зоб цыплятам в следующих дозах:
• мыши - 10000, 20000, 30000,40000, 50000, 60000 мг/кг массы тела;
• цыплята - 9250, 18500, 27750, 37000 мг/кг массы тела.
Каждую дозу препарата испытывали на 10 мышах и 5 цыплятах.
Наблюдение за клиническим состоянием мышей и птиц проводили в течение 7 суток после введения препарата.
Субхроническую токсичность комплексного препарата изучали на 120 белых беспородных мышах обоего пола с начальной массой тела 18 - 20 г и 48 цыплятах-бройлерах с начальной массой 290 - 330 г, которых по принципу аналогов разделили на 4 равные группы.
Препарат применяли животным и птице ежедневно в течение 20 суток в следующих дозах:
Мыши Цыплята
Группа Доза (мг/кг массы тела) Группа Доза (мг/кг массы тела)
1 12000 1 7400
2 6000 2 3700
3 3000 3 1850
4 (контроль) - 4 (контроль) -
Мышам комплексный препарат в форме суспензии в 2% - м растворе крахмала вводили перорально, через металлический зонд с оливой в желудок, цыплятам - с питьевой водой, растворяя суточную дозу препарата в объеме воды, выпиваемой птицей за сутки.
Наблюдение за клиническим состоянием животных вели на протяжении 31 суток с момента первого введения. Определение массы тела мышей проводили перед опытом, на 11,21 и 31 - е сутки от начала введения препарата, птиц - перед опытом, на 7, 14, 21 и 30 - е сутки.
Для выявления возможного токсического действия комплексного препарата на 21-е и 31-е сутки от начала введения препарата на 10 мышах каждой группы оценивали детоксицирующую функцию печени с помощью гексенало-вой пробы. Гексенал вводили внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг массы тела в виде 0,2% - го водного раствора. Учет времени сна начинали с момента принятия мышами бокового положения и заканчивали при появлении координированных движений. В эти же сроки на других 10 мышах каждой группы изучали общекомпенсаторные реакции организма с помощью функциональной пробы плаванием и определяли относительную массу (коэффициенты) внутренних органов: печени, почек, сердца, легких, селезенки.
Оценку кумулятивных свойств препарата проводили путем определения коэффициента кумуляции, который рассчитывали как отношение суммарной дозы вещества, вызывающей гибель мышей при многократном введении, к ЛД50, установленной в опыте по острой токсичности.
У птиц на 21-й и 30-й дни эксперимента брали кровь для гематологических и биохимических исследований, а также определяли значения масс вну?-ренних органов.
Фармакокинетику комплексного препарата изучали в двух опытах.
В первом опыте исследовали фармакокинетику после однократного перо-рального введения комплексного препарата 50 цыплятам массой 400-450 г.
Препарат, растворенный в воде, вводили через резиновый зонд в зоб перед утренним кормлением в дозе 150 мг/кг массы тела. Через 0,5; 1; 3; б; 9; 12; 15; 18; 21 и 24 часа забивали по 5 цыплят, от которых брали образцы сыворотки крови, скелетной и сердечной мускулатуры, печени, почек, легких, содержимого тонкого и толстого отделов кишечника. Полученные пробы исследовали на содержание в них клиндамицина и спектиномицина микробиологическим методом диффузии в агар на плотной питательной среде OXOID СМ 261. В качестве тест-культур использовали микроорганизмы Micrococcus luteus АТСС 9341 и Escherichia coli А ТСС 26.
Во втором опыте по изучению фармакокинетики препарата в организме птицы при его постоянном поступлении с водой использовали 25 цыплят массой 400 - 500 г. В течение 5 дней в качестве единственного источника питья все цыплята получали только воду, содержащую препарат в количестве 5 г/л. Начиная с первого дня, ежедневно, через 3 часа после утреннего кормления, подвергали убою по 5 цыплят. В образцах сыворотки крови, скелетной и сердечной мускулатуры, печени, почек, легких, содержимого тонкого и толстого отделов кишечника определяли содержание клиндамицина и спектиномицина вышеописанным микробиологическим методом.
Сроки выведения остаточных количеств комплексного препарата изучали на 25 цыплятах массой 400 - 500 г, которым в течение 5 суток ежедневно давали питьевую воду с растворенным в ней препаратом в концентрации 5 г/л. Через 1, 2, 3, 4 и 5 суток после окончания применения препарата подвергали убою по 5 цыплят. В пробах сыворотки крови, скелетной и сердечной мускулатуры, печени, почек, легких определяли содержание клиндамицина и спектиномицина теми же способами, что и при исследовании фармакокинетики.
Терапевтическую эффективность комплексного препарата изучали при колибактериозе цыплят на птицефабриках Московской области - ОАО «Красногорское агропромышленное общество» и ЗАО «Птицефабрика Мирная» в сравнении с комплексным препаратом аналогичного назначения спелинк-44.
Всего в опытах было использовано 112200 цыплят трехдневного возраста.
Оценивали сравнительную эффективность комплексного препарата в дозах 75, 100, 150 мг/кг и спелинк-44 в дозе 1,1 г/кг массы тела. Суточную дозу препаратов растворяли в объеме воды, выпиваемой птицей за сутки. Воду с препаратами цыплята получали в качестве единственного источника питья.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Чувствительность бактерий к антибиотикам
В результате исследований установлено, что клиндамицин активен в отношении стафилококков и стрептококков. Минимальная подавляющая концентрация, действующая на 90% изолятов, составляла 0,31 мкг/мл, на 50% изоля-тов - 0,16 мкг/мл, что более чем в 2 раза ниже МПК50 для амоксициллина (0,39 мкг/мл), цефтиофура (0,78 мкг/мл) и левомицетина (6,25 мкг/мл). Полученные данные свидетельствует о более высокой чувствительности грамположшель-ных микроорганизмов к клиндамицину в сравнении с другими антибиотиками. В то же время клиндамицин не влияет на развитие грамотрицательных бактерий, о чем свидетельствуют его МПК, превышающие 100 мкг/мл, в частноеiи, в отношении эшерихий и сальмонелл.
Отсутствие активности клиндамицина в отношении грамотрицательных бактерий компенсирует спектиномицин. Этот антибиотик обладает широким спектром действия и способен подавлять развитие большинства аэробных бактерий, хотя и в несколько больших концентрациях. В наших исследованиях МПК90 спектиномицина для эшерихий и сальмонелл составила 12,5 мкг/мл, для стафилококков и стрептококков - 6,3 мкг/мл.
При изучении антибактериального эффекта сочетания клиндамицина со спектиномицином установлено, что их комбинация обладает синергидным действием в отношении грамположительной микрофлоры. Так, например, в присутствии 3,1 мкг/мл спектиномицина минимальная подавляющая концентрация клиндамицина для стафилококков и стрептококков снижается в зависимости от штамма в 2 - 4 раза до 0,078 - 0,039 мкг/мл.
Высокая антимикробная активность комбинации клиндамицина и спек-тиномицина в отношении большинства этиологически значимых в промышленном птицеводстве микроорганизмов позволила включить их в качестве действующих веществ в состав комплексного препарата для лечения бактериальных инфекций птиц.
При разработке лекарственной формы комплексного препарата учитывали, что для успешного лечения бактериальных инфекций требуется одновременная обработка большого поголовья птиц. Поэтому в качестве лекарственной формы мы выбрали водорастворимый порошок для перорапьного применения.
В состав комплексного препарата входят: клиндамицина гидрохлорид -5%, спектиномицина дигидрохлорид - 10% и в качестве наполнителя - лактоза до 100%.
Для стандартизации и контроля качества комплексного препарата, его стабильности при хранении нами разработаны качественные и количественные методы исследований, предусмотренные ОСТ 91500.05.001.00 в требованиях к качеству порошков: определение внешнего вида и цвета; определение массовой доли влаги; определение растворимости; определение рН 10% - го водного раствора; определение подлинности клиндамицина и спектиномицина; определение массовой доли клиндамицина и спектиномицина; испытание на токсичность.
Результаты проверки качества трех экспериментальных серий показали хорошую воспроизводимость и точность разработанных качественных и количественных методов контроля комплексного препарата (табл. 1).
Качество препарата характеризуется следующими показателями: внешний вид и цвет (порошок белого или светло-желтого цвета), массовая доля влаги (не более 7 %), растворимость в воде (препарат растворим в воде в соотношении 1:10), рН 10%-го водного раствора (4,8 - 5,3), подлинность клиндамицина и спектиномицина, массовая доля клиндамицина (4,5 - 5,5%), массовая доля спектиномицина (9 - 11%), токсичность в тест дозе 0,8 г/ на мышь (нетоксичен).
Таблица 1. Результаты изучения опытных серий комплексного препарата.
Показатели 1 серия 2 серия 3 серия
Внешний вид и цвет Порошок белого или светло- желтого цвета
Массовая доля влаги, % 6,3 6,1 5,8
Растворимость в воде Растворим Растворим Растворим
рН 10% водного раствора 4,92 5,23 5,08
Подлинность клиндамицина Соответств. Соответств. Соответств.
Подлинность спектиномицина Соответств. Соответств. Соотвегс1в.
Массовая доля клиндамицина, % 5,12 5,20 5,08
Массовая доля спектиномицина, % 10,56 10,63 10,24
Токсичность в дозе 0,8 г/ на мышь не токсичен не токсичен не токсичен
На основании проведенных исследований были предложены требования к качеству готовой лекарственной формы на основе клиндамицина и спектино-мицина, которые вошли в проект технических условий на опытную паршю комплексного препарата.
При изучении стабильности комплексного препарата установлено, чю в течение 36 условных месяцев хранения содержание антибиотиков находилось в пределах требований нормативной документации (активность клиндамицина снизилась на 6,29 %, а спектиномицина - на 5,08 %). Дальнейшее хранение приводило к снижению активности клиндамицина на 10,96 % и 15,02 % за 4 и 5 лет, соответственно, а спектиномицина - на 10,08% за 5 лет, что не удовлетворяет требованиям Государственной фармакопеи (изд. XI) к качеству порошков. На основании проведенных исследований установлен срок годности препарата 3 года.
При оценке острой токсичности на лабораторных животных установлено, что максимально вводимая доза препарата 60000 мг/кг массы тела не вызывала гибели животных, поэтому ЛД50 рассчитать не удалось. Клиническое состояние животных в группах, получавших дозы от 10000 до 30000 мг/кг, не отличалось
от контрольной группы. При введении мышам больших доз препарата (40000 -60000 мг/кг) отмечалось временное (в течение 2-3 часов) угнетение общего состояния, связанное с переполнением желудка большим объемом препарата.
Установлено, что по ГОСТ 12.1.007-76 комплексный препарат относится к 4 -му классу опасности - вещества малоопасные (ЛД5о>5000 мг/кг).
Изучение острой токсичности на птице показало, что однократное перо-ральное введение комплексного препарата в зоб в дозах 9250; 18500; 27750 и 37000 мг/кг массы тела не вызывает гибели цыплят. Большие количества препарата ввести не удалось из-за его значительного объема. Клиническое состояние опытных цыплят не отличалось от контрольной группы. Таким образом доза, в 185 раз превышающая терапевтическую, не является летальной для птиц.
Результаты изучения субхронической токсичности на лабораторных животных выявили закономерности влияния комплексного препарата на рост и развитие мышей. Установлено наличие у препарата ростостимулирующего действия, характерного для многих антибиотиков. Так, у животных опытных групп отмечали более высокие темпы развития по сравнению с контрольной группой. В то же время самые большие привесы на 21-й день опыта (коэффициент привеса 1,13) отмечали в 3 группе, получавшей наименьшее количество препарата (3000 мг/кг массы тела). Введение препарата в дозах 12000 и 6000 мг/кг массы тела оказало менее выраженное стимулирующее действие, что, видимо, связано с угнетением темпов анаболических процессов большими дозами препарата. Гибели мышей во всех группах на протяжении опыта не отмечали.
Результаты исследований по изучению общекомпенсаторных реакций организма на введение комплексного препарата в течение 20 дней с помощью пробы плаванием показали, что время плавания мышей опытных групп, получавших комплексный препарат в дозах 6000 и 3000 мг/кг массы тела, достоверно не отличалось от контрольной группы. Увеличение дозы до 12000 мг/кг массы тела приводило к недостоверному уменьшению продолжительности времени плавания, что, возможно, связано с угнетением высокой дозой препарата
биохимических реакций в печени и, как следствие, снижением скорости утилизации молочной кислоты и других продуктов мышечного обмена.
Еще одним подтверждением гепатотоксического действия комплексною препарата в высоких дозах (12000 и 6000 мг/кг массы тела) служило увеличение продолжительности гексеналового сна. Нарушение детоксицирующей функции печени, по-видимому, вызвано ингибированием препаратом микросомальных ферментов гепатоцитов, замедляющим разрушение гексенала. Такое ингибиро-вание может быть вызвано гепатотропностью одного из компонентов препарата клиндамицина, о чем свидетельствует максимальное значение этого антибиотика под фармакокинетической кривой в печени (АиСщ,.), установленное нами при изучении фармакокинетики комплексного препарата.
Все изменения, связанные с нарушением функции печени, носили временный и обратимый характер и восстанавливались через 10 суток после отмены препарата.
Рассчитать коэффициент кумуляции в опыте по субхронической токсичности на мышах по показателю смертельный эффект мы не смогли, так как суммарно введенная доза комплексного препарата 240000 мг/кг массы тела не вызвала гибели животных. Но, учитывая, что полученная доза в 24 раза больше максимально вводимой, возможный коэффициент кумуляции значительно превышает 5 и по классификации Л.И. Медведя препарат можно отнести к веществам со слабо выраженной кумуляцией.
При изучении субхронической токсичности на птице установлено, что введение комплексного препарата в течение 20 дней в дозах, в 37; 18,5 и 9,25 раз превышающих терапевтическую, не приводит к гибели птицы. Цыплята опытных групп развивались интенсивнее по сравнению с контролем, о чем свидетельствуют максимальные коэффициент привеса у птицы (1,21 на 7 - й день и 1,80 на 31 - й день опыта) в первой группе, получавшей наибольшую дозу препарата.
Средние значения относительных масс внутренних органов цып ля г отличались по группам, однако ошибки средних величин в большинстве
случаев превышали 5%, что говорит о недостоверности данных различий, связанных с физиологическими колебаниями, а также индивидуальными особенностями опытных птиц.
Показатели общего клинического анализа крови цыплят в период опыта и спустя 10 дней после его окончания не выявили различий между опытными и контрольной группами (Р<0,05) и находились в пределах физиологической нормы. Биохимические исследования сыворотки крови не установили гепато-токсического и нефротоксического действия комплексного препарата. Таким образом, двадцатидневное непрерывное введение комплексного препарата в дозах, в 9 - 37 раз превышающих терапевтическую, не приводит к нарушению функционального состояния птицы.
Результаты изучения субхронической токсичности комплексного препарата на мышах и птице показали видовую чувствительность грызунов к длительному назначению клиндамицина и спектиномицина, проявляющуюся во временном нарушении функции печени. В то же время для птицы продолжительное применение препарата даже в 37- кратной терапевтической дозе безопасно.
Изучение фармакокинетики комплексного препарата в организме птиц показало высокую степень биодоступности клиндамицина (таблтца 2, диаграмма 1).
Спустя 30 минут после однократного перорального введения препарата в дозе 150 мг/кг массы тела, концентрация клиндамицина в тканях достигает терапевтического уровня. При этом наиболее высокий уровень антибиотика отмечается в печени и почках (5,62 и 4,63 мкг/г соответственно). Через 3 ч после введения максимальные концентрации клиндамицина регистрируются в печени (8,61 мкг/г), почках (5,98 мкг/г) и сыворотке крови (5,65 мкг/мл).
Диагр. I. Фармакокинетика клиндамицина в организме цыплят.
Время, час
Легкие —*—Мышцы -Печень —•—Почки —■—Сердце---Сыворотка
Табл.2. Фармакокинетические параметры клиндамицина
Орган Сщах, МКГ/МЛ (мкг/г) Ттах» Ч AUCiot, мкг/(мл-ч) [мкг/(г-ч)] Ту,, ч
Легкие 2,14 1 21,99 2,67
Мышцы 2,64 1 22,53 2,51
Печень 8,61 3 109,58 2,03
Почки 5,98 3 67,79 1,79
Сердце 2,96 1 29,22 2,55
Сыворотка крови 5,65 3 76,59 2,75
где, С „их - максимальная концентрация клиндамицина в органе, мкг/мл (мкг/г); Т „.ах - время максимальной концентрации клиндамицина, час; AUC |0t - площадь под фармакокинетической кривой, мкг/(мл ч); Т v, - время полувыведения клиндамицина из органа, ч.
Наибольшие значения времени полувыведения (Т|/2) клиндамицина приходятся на сыворотку крови, легкие и мышцы (2,75; 2,67 и 2,51 часа соответственно). Это связано со способностью антибиотика образовывать комплексы с белками (Ziv, 1973), которые удерживают молекулы клиндамицина и замедляют его элиминацию. Большая площадь под фармакокинетической кривой (AUC|„i.) антибиотика в сыворотке подтверждает постепенное высвобождение клиндамицина из белковых комплексов и переход его во внутренние органы и ткани (Brown R. В., Barza М.1975; Brown S. A., Zaya MJ, 1990).
Согласно нашим данным, МПК клиндамицина для большинства стрептококков и стафилококков находится в пределах 0,15-0,61 мкг/мл, а для мико-плазм, по литературным данным, - 0,7-1,3 мкг/мл (Prescott J.F., Baggot J.D., 1993). Для подавления жизнедеятельности отдельных резистентных штаммов требуются концентрации клиндамицина 1,2-2,5 мкг/мл. Таким образом, уровень препарата, достаточный для ингибирования микроорганизмов, сохраняется в органах и тканях до 18-21 часов, а его трехкратное превышение в первые часы позволяет контролировать развитие устойчивых штаммов.
На содержание клиндамицина в кишечнике большое влияние оказывает его высокая способность к резорбции. Через полчаса после введения препарата содержание антибиотика в тонком отделе регистрируется на уровне 54,83 мкг/мл, но уже к первому часу снижается в 3 раза, а к 21-24 ч - более чем в 50 раз. В толстом кишечнике клиндамицин появляется через 3 ч и сохраняется на уровне 19,56 мкг/мл до 24 часов (табл. 3).
Совершенно по-другому ведет себя спектиномицин (Cook В., 1973; Goren Е., 1988), который очень плохо всасывается в кишечнике, в связи с чем в кровь и внутренние органы поступает не более 5-7% от общего введенного его количества. В наших опытах содержание антибиотика во внутренних органах было ниже чувствительности метода, поэтому мы изучали фармакокинетику спекти-номицина только в желудочно-кишечном тракте.
Содержание спектиномицина в тонком отделе кишечника в первые 30 минут после введения комплексного препарата в дозе 150 мг/кг массы тела оп-
ределяется на уровне 914,2 мкг/мл. Затем, в связи с переходом препарата в толстый кишечник, концентрации антибиотика постепенно снижаются: к 6-му часу до 368,4 мкг/мл, к 12-му до 149,3 мкг/мл. Спустя 21 ч регистрируются 62,3 мкг/мл, а ко вторым суткам - лишь следы препарата.
Таблица 3. Фармакокинетика препарата в кишечнике цыплят
Время, ч Клиндамицин, мкг/мл Спектиномицин, мкг/мл
Тонкий кишечник Толстый кишечник Тонкий кишечник Толстый кишечник
0,5 54,83 ±5,13 - 914,2 + 82,3 -
1 18,02 + 3,61 - 623,1 ±78,9 -
3 15,97 ±2,03 1,39 ±0,21 432,9 ± 32,2 654,2 ± 74,2
6 9,31 ± 1,26 12,34 ± 1,98 368,4 ±21,9 532,8 ±41,9
9 4,90 ± 0,96 23,12 ±3,26 295,7 ±31,2 440,9 ± 32,3
12 4,54 ± 0,62 38,45 ±5,87 149,3 ± 11,8 453,1 ± 12,5
15 3,85 ± 0,23 41,78 ±4,29 124,6 ±5,6 321,7± 19,1
18 2,41+0,32 32,53 ±3,25 97,6 ± 4,3 238,2 ± 15,6
21 1,12 ± 0,19 24,59 ±2,11 62,3 ± 7,5 174,8 ± 19,2
24 0,17 + 0,05 19,56 ± 1,26 - 112,1 ±9,7
В толстом кишечнике спектиномицин обнаруживается через 3 часа после введения препарата в концентрации 654,2 мкг/мл и регистрируется на уровне не менее 100 мкг/мл в течение суток.
Приведенные результаты исследований отражают фармакокинетику комплексного препарата после однократного перорального введения. Однако на практике чаще применяют иные способы дачи препаратов, при которых лекарственные вещества поступают в организм птицы постоянно с питьевой водой или кормом.
Для изучения фармакокинетики при таком способе введения мы поставили опыт, в котором смоделировали производственные условия. Препарат рас-
творяли в воде в количестве 5 г/л, что примерно соответствовало суточной дозе 150 мг/кг массы. В течение 5 дней подряд птицы получали эту воду в качестве единственного исючника питья.
Спустя три часа после начала применения водного раствора препарата, содержание клиндамицина во внутренних органах достигало уровня, превышающего в 2-3 раза терапевтическую концентрацию, на котором поддерживалось на протяжении всего опыта. Как и в опыте с однократным введением препарата максимальные количества клиндамицина регистрировались в печени, почках и сыворотке крови - 6,86; 5,07 и 4,12 мкг/г (мкг/мл) соответственно, что подтверждает участие этих органов в накоплении, метаболизме и выделении антибиотика.
Количества спектиномицина в течение опыта в разных отделах кишечника находились на одном уровне: 336,5-405,4 мкг/мл в тонком и 236,7-416,8 мкг/мл в толстом. Это связано с отсутствием у спектиномицина способности всасываться в тонком кишечнике, благодаря чему вся порция препарата распределяется равномерно по отделам желудочно-кишечного тракта, что позволяет не допускать адгезию энтеробактерий к ворсинкам эпителиального слоя и препятствует развитию инфекции.
Результаты исследований показали, что введение комплексного препарата с водой позволяет быстро создать терапевтические концентрации антибиотика в организме птицы и поддерживать их на протяжении всего курса лечения.
При определении остаточных количеств клиндамицина в органах и тканях птиц установлено, что через сутки после курсового применения комплексного препарата содержание антибиотика в печени, почках и мышцах составляет соответственно 3,52; 2,04 и 0,32 мкг/г. На вторые сутки после последнего введения препарата клиндамицин регистрируется лишь в печени и почках (0,75 и 0,20 мкг/г соответственно). Антибиотик полностью выводится из организма птиц на четвертые сутки.
В связи с тем, что спектииомицин практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, обнаружить его во внутренних органах и тканях не удалось.
Таким образом, срок предубойной выдержки птиц, для последующею использования мяса в пищу человеку должен составлять не менее 4 суток.
Результаты изучения терапевтической эффективности комплексного препарата в условиях птицефабрик ОАО «Красногорское агропромышленное общество» и ЗАО «Птицефабрика Мирная» показали его эффективность при лечении колибактериоза цыплят в дозах 100 и 150 мг/кг массы тела. Сохранное ¡ь птицы при использовании препарата составила 99,7 и 99,8% соответственно. Применение комплексного препарата в дозе 75 мг/кг было менее эффективно, так как сохранность цыплят не превышала 99,1%.
Сравнительная оценка комплексного препарата и спелинк-44 показала, что эффективность применения комплексного препарата в дозе 100 мг/кг аналогична эффективности спелинк-44 в дозе 1,1 г/кг и превосходит ее при увеличении дозы до 150 мг/кг.
Результаты изучения эффективности комплексного препарата на основе клиндамицина и спектиномицина в производственных условиях показали, ню препарат может быть использован в комплексе мероприятий для профилакшки и лечения бактериальных инфекций птиц.
Результаты проведенных нами исследований по разработке лекаре!венной формы, методов контроля качества, изучению фармакотоксикологических свойств препарата и терапевтической эффективности были использованы при разработке нормативной документации.
выводы
1. Комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина -антибактериальный препарат широкого спектра действия. Клиндамицин активен в отношении стрептококков и стафилококков в концентрации 0,16-0,31 мкг/мл, а спектиномицин - в отношении эшерихий и сальмонелл в концентрации 6,3-12,5 мкг/мл.
2. Комбинация клиндамицина и спектиномицина обладает синергидным действием в отношении грамположительной микрофлоры. Спектиномицин в суббактериостатических концентрациях 3,1 мкг/мл усиливает антимикробные свойства клиндамицина в отношении стафилококков и стрептококков в 2-4 раза.
3. Комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина -лекарственная форма, стабильная в течение 3 лет хранения, характеризующаяся стандартными количественными и качественными параметрами.
4. Комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина по параметрам острой токсичности согласно ГОСТ 12.1.007-76 относится к 4 классу опасности - вещества малоопасные (для белых мышей ЛД^бОООО мкг/мл).
5. Двадцатидневное введение белым мышам комплексного препарата в дозе превышающей терапевтическую в 15 раз не вызывает функциональных изменений в организме животных. Применение препарата в дозе в 30 и 60 раз выше терапевтической приводит к временному нарушению функции печени, восстанавливающейся через 10 дней после отмены комплексного препарата.
6. Двадцатидневное введение цыплятам комплексного препарата в дозах в 9-37 раз превышающих терапевтическую не вызывает функциональных изменений в организме птицы.
7. Однократное введение цыплятам комплексного препарата в дозе 150 мг/кг массы тела обеспечивает антибактериальные концентрации клиндамицина во внутренних органах на протяжении 21-24 часов, а клиндамицина и спектиномицина в желудочно-кишечном тракте на протяжении суток.
8. Введение комплексного препарата цыплятам с питьевой водой в дозе 5 г/л, позволяет уже через 3 ч создать терапевтические концентрации антибиоти-
ков в паренхиматозных органах и желудочно-кишечном тракте птицы и поддерживать их на протяжении всего курса лечения.
9. Остаточные количества клиндамицина и спектиномицина после няш-дневного применения комплексного препарата с водой в дозе 5 г/л выводятся из организма птиц за 4 суток.
10. Применение комплексного препарата при колибактериозе цыплят в дозах 100 и 150 мг/кг массы тела позволяет обеспечить сохранность птицы на уровне 99,7-99,8%.
ЦРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Разработана нормативная документация:
1. Проект технических условий на опытную партию комплексного препарата;
2. Проект временного наставления по применению комплексного препарата.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Ионов С. И., Виолин Б. В. Линкозамиды в ветеринарии.// Ветинформ,-2003. - № 2., - с. 6-7.
2. Ионов С. Н., Виолин Б. В., Шаповалова JI. Р. Микробилогические методы определения активности клиндамицина.// Аграрная наука. - 2003. - № 4., с. 8-10.
3. Положительное решение Федерального института промышленной собственности от 10.06.02 по заявке № 2002116003/13(016936) на патент "Препарат для профилактики и лечения инфекционных заболеваний животных и птиц бактериальной этиологии".
ВНИИВСТЭ, 2003 г, г. Москва, Звенигородское ш. 5, Заказ 80/1, тираж 100 экз.
fc' Ii) / H D
Оглавление диссертации Ионов, Сергей Николаевич :: 2003 :: Москва
Введение 4 Раздел 1. Обзор литературы
J. 1 Бактериальные и микоплазменные инфекции птиц
1.2 Химиотерапия бактериальных инфекций птиц
1.3 Антибиотикорезистентность и пути ее преодоления
1.4 Комбинированная антибиотикотерапия
1.5 Клиндамицин
1.6 Спектиномицин 27 ф Раздел 2. Собственные исследования
2.1 Материалы и методы исследований
2.1.1 Изучение чувствительности бактерий к антибиотикам
2.1.2. Фармацевтические исследования 33 Определение массовой доли влаги в комплексном препарате 33 Определение растворимости комплексного препарата
А Определение рН 10 %-го водного раствора препарата 34 Определение подлинности клиндамицина и спектиномицина 34 Определение массовой доли клиндамицина в комплексном препарате 37 Определение массовой доли спектиномицина в комплексном препарате
Испытание комплексного препарата на токсичность
2.1.3. Изучение стабильности комплексного препарата
2.1.4. Фармакотоксикологические исследования 45 Щ Изучение острой токсичности на белых мышах
Изучение острой токсичности на птице
Изучение субхронической токсичности на белых мышах
Изучение субхронической токсичности на птице
2.1.5. Фармакокинетические исследования
Изучение фармакокинетики комплексного препарата в организме птицы после однократного перорального введения
Изучение фармакокинетики комплексного препарата в организме птицы при его постоянном поступлении с водой
2.1.6. Изучение сроков выведения остаточных количеств клиндамицина и спектипомицина из организма птицы
2.1.7. Изучение терапевтической эффективности комплексного препарата в производственных условиях
2.2. Результаты исследований
2.2.1. Чувствительность бактерий к антибиотикам
2.2.2. Фармацевтические исследования
2.2.3. Стабильность комплексного препарата при хранении
2.2.4. Фармакотоксикологические исследования Ос трая токсичность в опыте на белых мышах Острая токсичность в опыте на птице Субхроническая токсичность в опыте на белых мышах Субхроническая токсичность в опыте на птице
2.2.5. Фармакокинетические исследования
Фармакокинетика комплексного препарата в организме цыплят после однократного перорального введения Фармакокинетика комплексного препарата при его постоянном поступлении с водой
2.2.6. Сроки выведения остаточных количеств клиндамицина и спектипомицина из организма птицы
2.2.7. Терапевтическая эффективность комплексного препарата в производственных условиях
Раздел 3. Обсуждение результатов
Выводы
Практические предложения
Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Ионов, Сергей Николаевич, автореферат
Актуальность проблемы
Серьёзной проблемой современного промышленного птицеводства явля-^ ются бактериальные инфекции птиц. По данным Департамента ветеринарии РФ эта группа заболеваний остается одной из основных причин гибели птицы (141,142).
Наиболее значимый урон птицеводству наносят следующие заболевания: колибактериоз, сальмонеллез, стрептококкоз, стафилококкоз, респираторный микоплазмоз. Экономические потери складываются из снижения яйценоскости и привесов, гибели эмбрионов, цыплят и взрослой птицы (22, 29, 65, 142).
За последние годы достигнуты значительные успехи в борьбе с бактериальной патологией. Так, например, если в 1994 году сохранность птицы в Российской Федерации составляла лишь 91% по взрослой и 84 % по молодняку (63), то 2000 году она повысилась до 98 % (74, 75, 141). А Несмотря на достигнутые успехи, бактериальные инфекции продолжают представлять серьезную угрозу эпизоотическому благополучию отрасли (23, 82, 104).
Колибактериоз и микоплазмоз в Российской Федерации регистрируется повсеместно. С сальмонеллезом и пуллорозом наиболее серьезная ситуация в л
Краснодарском и Ставропольском краях, Волгоградской, Ростовской, Курской и Липецкой областях. Пастереллез чаще всего отмечали в Курганской, Ростовской, Волгоградской и Астраханской областях.
Борьба с бактериальной патологией включает в себя комплекс ветеринар-ф но-санитарных мероприятий, среди которых важным элементом является использование химиотерапевтических препаратов. Однако, в связи с развитием антибиотикорезистентности к используемым препаратам остро стоит проблема поиска новых путей предупреждения формирования устойчивости и воздействия на резистентных микроорганизмов (3, 25, 27, 31, 56). развитие у микроорганизмов устойчивости является основным фактором, ограничивающим эффективность антимикробных препаратов и стимулирующим разработку новых соединений, а также поиск комбинаций антибиотиков, обладающих взаимоусиливающим антимикробным действием (8, 15, 20, 39, 103).
Одним из антибиотиков, обладающих высокой активностью в отношении микоплазм, стафилококков и стрептококков является линкомицин, представляющий собой продукт жизнедеятельности гриба Streptomyces lincolnensis (сем. Streptomycetaceae) (56, 86, 169, 179, 196). Препарат известен давно и хорошо зарекомендовал себя для борьбы с грамположительной микрофлорой. Путем химической модификации линкомицина был получен другой антибиотик - клин-дамицин. Особенностью его строения является замена одной из гидроксильных групп молекулы линкомицина на анион хлора. Данное изменение привело к значительному усилению антимикробных свойств клиндамицина и расширению спектра его антибактериального действия (145, 146, 180 ,183, 209).
В Российской Федерации для ветеринарных целей клиндамицин не применялся. Отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками (включая линкомицин), а также высокая антибактериальная активность позволила нам выбрать клиндамицин в качестве одного из действующих веществ комплексного препарата для лечения бактериальных инфекций птиц.
Заболевания сельскохозяйственных птиц редко протекают в виде моноинфекции, а чаще в сочетании друг с другом. Так, микоплазмоз может осложняться колибактериозом, сальмонеллезом и наоборот (2, 10, 57, 58, 64). Для борьбы с такими ассоциациями недостаточно применения одного препарата, требуются комплексы антибиотиков, одновременно действующих на большинство возбудителей (11, 22, 49, 92, 94).
Обладая высокой активностью в отношении грамположительной микрофлоры и анаэробов, клиндамицин не действует на грамотрицательные бактерии. Поэтому для расширения спектра антибактериального действия комплексного препарата мы ввели в его состав спектиномицин - антибиотик подавляющий развитие эшерихий и сальмонелл (174, 185, 188, 189), а также по нашим данным усиливающий антимикробные свойства клиндамицина.
Разработанный нами комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина обладает широким спектром антибактериального действия и высокой активностью в отношении этиологически значимых в промышленном птицеводстве бактерий.
Цели и задачи исследования:
• Изучить антимикробную активность клиндамицина и спектиномицина, а также их комбинации.
• Разработать требования к качеству комплексного препарата и методы его контроля.
• Изучить стабильность комплексного препарата в процессе хранения.
• Изучить острую токсичность комплексного препарата на лабораторных животных и птице.
• Изучить субхроническую токсичность комплексного препарата на лабораторных животных и птице.
• Изучить фармакокинетику клиндамицина и спектиномицина в организме птиц после применения комплексного препарата.
• Определить сроки выведения остаточных количеств клиндамицина и спектиномицина из организма птиц после применения комплексного препарата.
• Изучить терапевтическую эффективность комплексного препарата в производственных условиях.
Научная новизна.
Экспериментально обоснован состав комплексного антибактериального препарата на основе клиндамицина и спектиномицина.
Установлены параметры острой и субхронической токсичности комплексного препарата для лабораторных животных и птиц.
Изучена фармакокинетика и определены оптимальные дозы комплексного препарата, обеспечивающие эффективные антибактериальные концентрации клиндамицина и спектиномицина в организме птиц.
Определены сроки выведения остаточных количеств действующих веществ из организма птиц, а также изучена терапевтическая эффективность комплексного препарата в производственных условиях. Практическая ценность работы.
Разработан и изучен новый комплексный антибактериальный препарат для лечения бактериальных инфекций птиц.
Разработаны методы контроля качества комплексного препарата. Определены сроки возможного убоя птиц на мясо после курсового применения комплексного препарата.
Разработаны нормативно-техническая документация на препарат(проект технических условий на опытную партию, временное наставление по применению комплексного препарата при бактериальных инфекциях птиц). Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
• Экспериментальное обоснование состава комплексного препарата.
• Результаты изучения острой и субхронической токсичности комплексного препарата на лабораторных животных и птице.
• Результаты изучения фармакокинетики комплексного препарата и определения сроков выведения остаточных количеств клиндамицина и спектиноми-цина комплексного препарата из организма птицы.
• Результаты изучения терапевтической эффективности комплексного препарата при колибактериозе цыплят-бройлеров.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка комплексного антибактериального препарата на основе клиндамицина и спектиномицина для лечения бактериальных инфекций птиц"
Выводы.
1. Комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина - антибактериальный препарат широкого спектра действия. Клиндамицин активен в отношении стрептококков и стафилококков в концентрации 0,16-0,31 мкг/мл, а спектиномицин - в отношении эшерихий и сальмонелл в концентрации 6,3-12,5 мкг/'мл.
2. Комбинация клиндамицина и спектиномицина обладает синергидным действием в отношении грамположительной микрофлоры. Спектиномицин в суббакте-риостатических концентрациях 3,1 мкг/мл усиливает антимикробные свойства клиндамицина в отношении стафилококков и стрептококков в 2-4 раза.
3. Комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина - лекарственная форма, стабильная в течение 3 лет хранения, характеризующаяся стандартными количественными и качественными параметрами.
4. Комплексный препарат на основе клиндамицина и спектиномицина по параметрам острой токсичности согласно ГОСТ 12.1.007-76 относится к 4 классу опасности - вещества малоопасные (для белых мышей ЛД5о>60000 мкг/мл), со слабо выраженными кумулятивными свойствами (коэффициент кумуляции более 24).
5. Двадцатидневное введение белым мышам комплексного препарата в дозе превышающей терапевтическую в 15 раз не вызывает функциональных изменений в организме животных. Применение препарата в дозе в 30 и 60 раз выше терапевтической приводит к временному нарушению функции печени, восстанавливающейся через 10 дней после отмены комплексного препарата.
6. Двадцатидневное введение цыплятам комплексного препарата в дозах в 9-37 раз превышающих терапевтическую не вызывает функциональных изменений в организме птицы.
7. Однократное введение цыплятам комплексного препарата в дозе 150 мг/кг массы тела обеспечивает антибактериальные концентрации клиндамицина во внутренних органах на протяжении 21-24 часов, а клиндамицина и спектиномицина в желудочно-кишечном тракте на протяжении суток.
8. Введение комплексного препарата цыплятам с питьевой водой в дозе 5г/л, позволяет уже через 3 ч создать терапевтические концентрации антибиотиков в паренхиматозных органах и желудочно-кишечном тракте птицы и поддерживать их на протяжении всего курса лечения.
9. Остаточные количества клиндамицина и спектиномицина после пятидневного применения комплексного препарата с водой в дозе 5 г/л выводятся из организма птиц за 4 суток.
10. Применение комплексного препарата при колибактериозе цыплят в дозах 100 и 150 мг/кг массы тела позволяет обеспечить сохранность птицы на уровне 99,7-99,8%.
Практические рекомендации
Разработана нормативная документация:
1. Проект технических условий на опытную партию комплексного препара
2. Проект временного наставления по применению комплексного препарата.
Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2003 года, Ионов, Сергей Николаевич
1. Азимов Д.А., Давлетмендов Ф.А. Краткий справочник по болезням птиц. -Ташкент, Мехнат, 1987.
2. Айкен JI. Д., Александер Д. Д. Болезни птиц. Перевод с английского. М.: Аг-ропромиздат, 1985.
3. Алексеева С. А. Резистентность организма кур под влиянием сульфодимизина и левомицетина. // Ветеринария. 1996. - №9.
4. Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве. / Под ред. А.Н. Полина. М.: Колос, 1981. - С.29-103.
5. Артемьева С.А. Колибактериоз птиц. Д.: Колос, 1977. - 27 с.
6. Афонский С.И. Биохимия животных. М.: Высшая школа, 1970. - С.319-364.
7. Ахмедов A.M., Бурханова Х.К. Колибактериоз цыплят и куриных эмбрионов. // Ветеринария. 1965. - № 8. - С. 30-31.
8. Байбурский В.Л., Анюхина Т.А., Подлепич Л.В. Комбинированные антибиотические препараты в ветеринарии. // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - № 2. - С. 50-53.
9. Байдевлятов А. Б., Ольховик Л. А., Дорошко И. Н. Система ветеринарно-санитарных мероприятий в промышленном птицеводстве. Киев: Урожай, 1975.
10. Байдевлятов А.Б., Бессарабов Б.Ф., Сюрин В.Н. Справочник по болезням сельскохозяйственных птиц. Киев, Урожай, 1980.
11. П.Бакулов И.А., Барышников П.И., Котляков В.М. Иммуноферментный анализ при диагностике микоплазмозов животных. // Ветеринария. 1987. - № 11. - С. 53-56.
12. Барышников П. И. Серологические и иммунологические свойства антигенов микоплазм. // Ветеринария. 1999. - № 1.
13. Белокрысенко С.С., Рязанова А.А., Дугашева Л.Г. Температуро-чувствигельность переноса R-плазмид клиническими штаммами бактерий семейства Enterobacteriaceae. // Антибиотики. 1980. - № 2. - С. 112-117.
14. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1990. i
15. Бессарабов Б. Ф. Болезни сельскохозяйственной птицы (инфекционные болез- ; ни). М: Колос, 1970. - 184 с.
16. Бессарабов Б. Ф., Байдевлятов А. Б. Рецептурных справочник по болезням | птиц. Сумы: МКИПП «Мрия», 1992.
17. Бессарабов Б. Ф., Сумкова Н. К. Профилактика респираторного микоплазмоза птиц. // Ветеринария. 2001. - №7.
18. Борисенкова А. Н., Рождественская Т. Н. Определение активности энрофлона при бактериальных инфекциях птицы. // Ветеринария. 2002. - № 6.
19. Борисенкова А.Н., Рожденственская Т.Н. Токсигенные свойства кишечной па- ' лочки и их роль в патологии птиц. //Ветеринария. 1994. - № 3. - С. 27-29.
20. Воронин A.M. Эволюция плазмид резистентности / В кн: Механизм биосинтеза антибиотиков. М.: Наука, 1986. - С. 54-68.
21. Бредихин В.Т., Вельский В.В. О влияние плазмид на показатели размножения кишечной палочки. // Антибиотики. 1983. - № 8. - С. 586-588.
22. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепара-там: Пер. С англ. М.: Медицина, 1984. - 272 с.
23. Брилис А.И., Брилене Т.А., Левков Л.А. Некоторые аспекты влияния антибиотиков на адгезивные свойства микроорганизмов и доступная модель его изучения. // Антибиотики и химиотерапия. 1986. - №.5. - С. 353-357.
24. Бурун В. Г. Опыт работы ветеринарной службы птицефабрики. // Ветеринария. -2001. №5.
25. Бурханова Х.К. Свойства E.coli, выделенных от больных птиц. // Ветеринария. -1980. № 10. - С. 66-68.
26. Вакуленко С.В., Энтина Е.Г. Гены антибиотикорезистентности: происхождение, эволюция и распространение. // Антибиотики и химиотерапия. 1988.- №8. - С.618-622.
27. Васин Е. Д. Программа фирмы «Байер» по решению проблем промышленного птицеводства. // Ветеринария. 2001. - №8.
28. Веримей Э. И., Жохнерович М. А. Современные взгляды на антибиотико-терапию больных животных. // Ветеринария. 1999. - № 1.
29. Ветеринарная микробиология и иммунология. / Под ред. проф. Радчука Н.А. -М.: Агропромиздат, 1991. С. 205-209.
30. Виолин Б. В., Абрамов В. Е., Ковалев В. Ф. Химиотерапия при бактериальных и паразитарных болезнях. // Ветеринария. 2001. - №1.
31. Гацура В.Н. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974. - С.5-16, 125, 128.
32. Головко А.Н. Фимбриальные адгезины энтеротоксигенных эшерихий. // Ветеринария. 1993,-№9. -С. 31-32.
33. Государственная Фармакопея Издание XI. - М.: Медицина, 1990.
34. Грачева Н.М., Щетинина И.Н. Клиническая химиотерапия при инфекционных болезнях. М.: Медицина, 1985. - С. 50-59.
35. Гришина И.А., Далина A.M., Яковлев В.П. Влияние антибиотиков на адгезию микроорганизмов. // Антибиотики и химиотерапия. 1980. - № 3. - С. 50-52.
36. Грошева Г. А., Серебряков А. С. Профилактика респираторных заболеваний птицы. М.: Россельхозиздат, 1978. - 63 с.
37. Грошева Г.А., Малахова А.С., Савич Б.М. Колисептицемия птиц и методы её диагностики. // Ветеринария. 1970. - № 4. - С. 26-30.
38. Гусев В., Мустафин Р. Кампилобактериозная инфекция бройлеров. // Птицеводство 1999. - №3.
39. Денисова Е. А. Изменение морфологии клеток Staphylococcus aureus при действии антибиотиков. // Ветеринария. 2000. - №5.
40. Джавадов Э. Д., Смоленский В. И. и др. Инфекционная анемия цыплят. // Ветеринария. 2001. - № 9.
41. Дурдышев М. К. Влияние Е. coli на организм птиц, вакцинированных против ньюкасловской болезни. // Ветеринария. 2002. - № 2.
42. Евдокимов П. Д. Фармакология антибиотиков и их применение в. клинической ветеринарии. JI., 1981. - 87 с.
43. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа, 1979. -455с.
44. Ежов В.И. Чувствительность микоплазм, выделенных от птиц, к антибиотикам и другим препаратам. // Бюлл. ВИЭВ. 1972. - вып. 13. - С. 109.
45. Ибрагимов А.А. Патоморфология и дифференциальная диагностика респираторных болезней птиц. //Ветеринария. 1981. - № 9. - С. 42-45.
46. Ибрагимов А.А., Осколов B.C., Голод Я.Р. Патогенез и диагностика смешанной инфекции у птиц. // Ветеринария. 1983. - № 12. - С. 33-37.
47. Кивман Г. Я., Рудзит 3. А., Яковлев В. П. Фармакокинетика химиотерапевти-ческих препаратов. М.: Медицина, 1982. - 256 с.
48. Климов А.Н. Пенициллины и цефалоспорины. JL:Медицина, 1973.
49. Ковалев В.Ф., Волков И.Б., Виолин Б.В и др. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии: Справочник. М.: Агропромиздат, 1988.
50. Коваленко Я.Р. Микоплазмозы животных. М.: Колос, 1976. - С. 225-260.
51. Коваленко Я.Р. Хроническая респираторная болезнь птиц. // Ветеринария. -1960.-№ 5.-С. 89.
52. Коваленко Я.Р., Сидоров М.А., Яблонская И.А. Роль микоплазм в патологии животных. // Ветеринария. 1969. - № 2. - С. 18.
53. Кожемяка Н. Профилактика болезней кур. // Птицеводство. 2002. - №5.
54. Кожемяка Н.В. Санитарные меры основа профилактики заразных болезней в птицеводческих хозяйствах. // Ветеринария. - 1990. - №> 4. - С. 3-5.
55. Кожемяка Н.В. Эпизоотическая обстановка в птицеводческих хозяйствах и перспективы её улучшения. // Ветеринария. 1995. - № 12. - С. 3-6.
56. Козак С. Борьба с сальмонеллезом на перерабатывающих предприятиях. // Птицеводство. 2001. - № 6.
57. Коровин Р.В. Заразные болезни птиц и разработка мер профилактики. // Ветеринария. 1991. - № 6. - С. 3-6.
58. Коротяев А.И., Малышева Т.В. Классификация и эпидемиология R-плазмид эн-теробактерий. // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - № 2. - С. 148-154.
59. Кот А.П. О микробной загрязнённости воздуха птичников. // Ветеринария. -1986. № 4. - С. 27-29.
60. Кудлай А.Г., Чубуков В.Ф., Оганесян М.Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий. М.: Медицина, 1972. - 255 с.
61. Кудрявцев А.А., Кудрявцева JI.A. Клиническая гематология животных. М.: Колос, 1974. - С. 131-161.71 .Кудрявцев Ф С., Зеленский В. П., Малыгин А. И. Профилактика болезней птиц. М.: Колос, 1981. - 199 с.
62. Куликов Л., Кожемяка Н. Колибактериоз птицы. И Животновод. 1998. - №2. -С.26-27.
63. Куликовский А. В., Касьяненко А. И. и др. Экология Salmonella enteritidis во внешней среде. // Ветеринария. 1996. - №3.
64. Куликовский А.В., Павлова И.Б. Изменение адгезивной способности микроорганизмов. // Ветеринария. 1993. - № 7. - С. 22-24.
65. Лагунов В. Эпизоотическая обстановка в промышленном птицеводстве. // Птицеводство. 1997. - № 6.
66. Лагунов В., Венгеренко Л. Эпизоотическая обстановка в промышленном птицеводстве. П Птицеводство. 1997. - №6. - С. 18-20.
67. Лагунов В.И. Птицеводческим хозяйствам эпизоотологическое благополучие. // Ветеринария. - 1998. - №2. - С.З.
68. Малята Ю.С., Тарасов В.В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.: Московский университет, 1982. - 179с.
69. Маркова И.В., Селяев В.Н., Утешев Б.С. Фармакология. М.: Медицина, 1979. -С. 498, 502.
70. НО.Мастыко Г.С., Веремей Э.С. Перспективы и методика применения антибиотиков. 7 Ветеринария. 1984. - № 1. - С. 63-64.81 .Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, 1997.
71. Мезенцев С. В. Обеспечение безопасности продукции птицеводства по сальмо-неллезу. // Ветеринария. 2002. - № 7.
72. Мейнелл Г. Бактериальные плазмиды. М.: Мир, 1981. - С. 184-185.
73. Мелехин П. Г., Гридин Н. Я. Физиология сельскохозяйственной птицы. М., Колос, 1976.
74. Мозгов И.Е. Антибиотики в ветеринарии. М.: Колос, 1971. - 288 с.
75. Мозгов И. Е. Фармакология. -М.: Агропромиздат, 1985. 416 с.
76. Навашин С.М., Сазыкин Ю.О. Молекулярные основы современной антибиоти-котерапии. // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - № 1. - С. 3-12.
77. Навашин С.М., Фомина И.Л. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина, 1982.
78. Навашин С.М., Фомина И.П. Полусинтетические пенициллины. М.: Медицина, 1974.
79. Найдёнский М.С. Оптимизация освещения птичников для повышения резистентности и продуктивности птицы. // Ветеринария. 1990. - № 11. - С. 16-19.
80. Никитин А.В. Иммунологические аспекты антибиотикотерапии. // Антибиотики и химиотерапия. 1985. - № 11. - С. 869-873.
81. Николаенко В. Высокоэффективные препараты. // Птицеводство. — 1997. №2.
82. Нокс Р. Химиотерапия бактериальных инфекций. В книге Стратегия химиотерапии. - М.: Иностранная литература, 1960.
83. Прокофьева М.Т., Гурова Е.И., Киприч В.В. Микоплазмоз кур и биологические свойства его возбудителя. // Ветеринария. 1964. - № 2. - С. 32-36.
84. Протченко Е.В. Ветеринарно-санитарная экспертиза тушек и органов индеек при колибактериозе. // Ветеринария. 1993. - №5. - С. 52-53.
85. Прудников В. С., Зелутков Ю. Г. и др. Болезни домашних птиц. Болезни инфекционной этиологии. Минск, 2000.
86. Пустовар А.Я., Киприч В.В., Авдосьева И.К. Микоплазмозы сельскохозяйственных животных. Киев: Урожай, 1978. - 116 с.
87. Рабинович М. И., Дашинов Р. Р. Применение энтеросорбента «Полисорб ВП» при микотоксикозах птицы. // Ветеринария. 2001. - № 7.
88. Рабинович М.И. Влияние ряда лекарств на основные показатели крови. // Ветеринария. 1998. - №10. - С.43-46.
89. Резвых А. Г. Лекарственные препараты при респираторных заболеваниях птицы. // Птицеводство. 1980. - № 9. - с. 31-32.1 04. Роговнин Ф. И., Иванова В. Ф. Профилактика бактериальных инфекций бройлеров на основе амоксиклава. // Ветеринария. 2000. - № 8.
90. Романенко В. Ф., Вербицкий П. И. Характеристика адаптированных к организму птицы М. tuberculosis и М. bovis. // Ветеринария. 2002. - № 8.
91. Ронин B.C., Старобинец Г.М., Утевский Н.Л. Руководство к практическим занятиям по методам клинических лабораторных исследований. М.: Медицина, 1982. - С. 5-48, 22-224, 263-267, 287-294.
92. Руднева С.Н., Столярова Л.Г., Ершов А.А. Распространение и передача плазмидной резистентности у кишечных палочек. // Антибиотики. 1980. - № 6. - С. 429-432.
93. Сазыкин Ю.О. Биохимические механизмы резистентности к ингибиторам белкового синтеза. -М.: Медицина, 1972.
94. Салех Х.К. Влияние условнопатогенной микрофлоры на эмбрионы птиц. // Ветеринария. 1981. - № 5. - С. 35-36.
95. Саркисов А.Х., Тришкина Е.Т. Проблема устойчивости патогенных микроорганизмов к антибиотикам. // Ветеринария. 1964. - № 11. - С. 19-23.
96. Селиванов А.С., Морозов А.П., Ковалев В.Ф. Антибиотики для практики. // Ветеринария. 1984. - № 4. - С. 53- 56.1 14. Селянский В.М. Анатомия и физиология сельскохозяйственной птицы. М.: Колосс, 1972. - 359 с.
97. Сидоров М.А., Исхакова Т.Н. О возможности передачи антигенных свойств у E.coli при конъюгации. // Ветеринария. 1980. - № 2. - С. 24-26.
98. Смирнов A.M., Дугин Г.А., Беляков И.М. Практикум по клинической диагностике внутренних незаразных болезней сельскохозяйственных животных. М.: Колос, 1978. - С. 161-183.
99. Соколов В.Д. Антимикробные средства в птицеводстве. М.: Колос, 1984. -467 с.1 23. Соколов В.Д., Рабинович М.И., Горшков Г.И. Фармакология. / Под редакцией В.Д. Соколова. М.: Колос, 1997. - С. 426-448.
100. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. / Под ред. П.П. Достоевского. Киев: Урожай, 1966. - 352 с.
101. Сумкова Н., Христенко О. Применение белкоспиры при колибактериозе. // Птицеводство. 2001. - № 5.
102. Терехов В.И., Павлов П.А. Эффективность терапевтического действия фура-золидона и дифурацила (ПАП-49) при экспериментальной стафилококковой и эшерихиозной септицемии. // Антибиотики и химиотерапия. 1995. - т. 40,- №4. - С. 37-39.
103. Тец В.В., Борисов Л.Б. Влияние антибиотиков на популяционную изменчивость бактерий. // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - № 4. - С. 299-303.
104. Урбан В.П., Радчук Н.А. Изучение колибактериоза птиц в условиях птицефабрик.//Ветеринария. 1975.-№5.-С. 18-21.
105. Федотова З.П., Ещенко Е.Д., Погребняк Л.Л., Лучин А.И. Микрофлора воздуха в птичнике. // Ветеринария. 1984. -№ 1. - С. 24-25.
106. Фомина А.Я., Трошева Г.А., Осколов B.C. Основные свойства Mycoplasma gallisepticum (штамм S6). //Ветеринария. № 5. - С. 29-3 1.
107. Фомина А.Я., Трошева Г.А., Серебряков А.С. Эпизоотология и биологические свойства возбудителя микоплазмоза птиц. // Ветеринария. 1964. - № II.-С. 37-40.
108. Фомина А.Я., Трошева Г.А., Шубин В.А. Изучение штаммов Escherichia coli, выделяемых при микоплазмозе птиц. // Ветеринария. 1965. - № 1. - С. 27-30.1 33. Харкевич Д.А. Фармакология. М.:ГЭОТАР Медицина, 2000.
109. Чекмарев А. Д. Антибиотики и синтетические иммуностимуляторы при респираторном микоплазмозе птиц. // Ветеринария. 2000. - №8.
110. Чепуров К.П., Черкасова А.В. Диплококковые и стрептококковые заболевания животных. Киев, Госсельхозиздат, 1963.
111. Шендеров Б.А. Антимикробные препараты и нормальная микрофлора. Проблемы и возможные пути их решения. //Антибиотики и химиотерапия. 1988. -№ 12. - С. 921-926.
112. Шишкина З.В., Коротяев А.И. Конъюгативные R-плазмиды, одновременно относящиеся к двум группам несовместимости INC и INC В. // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1986. - № 3. - С. 215-217.
113. Шошиева Л.Н., Орлова Г.М., Макаровская Л.Н. Антибиотико-чувствительность и химические структуры бактериальной клетки. // Антибиотики. 1980. - № 6. - С. 468-474.
114. Шубин В.А. Сравнительная диагностика микоплазмоза и авитаминоза А. // Ветеринария. 1964. - № 12. - С. 36-37.
115. Щипанова И., Панов В., Егорова С. Особенности взаимодействия сывороточного альбумина и хлорамфеникола. //Антибиотики и химиотерапия. -1995. № 1. - С. 8-10.
116. Яковлев С. С. Эпизоотическая ситуация в птицеводстве России. // Ветеринария. 2000. - № 9.
117. Яременко Н.А., Яковлев С.С. Задачи по созданию эпизоотического благополучия птицеводства России. // Ветеринария. 1998. - №12. - С.3-7.
118. Ярных В. С. Аэрозоли в ветеринарии. М.: Колос, 1972. - 352 с.
119. Ярославцев В.П., Татарчук А.Т., Савецкая М.С. Аэрозоли при профилактике болезней и лечении скота и птицы. // Ветеринария. 1987. - № 7. - С. 21-22.
120. Aldridge K.E., Stratton C.W. Bactericidal activity of ceftizoxime, cefotetan, and clindamycin against cefoxitan-resistant strains of the Bacteroides fragilis group. // J Antimicrob Chemother. 28:701-705, 1991.
121. Ameer В., Sesin P., Karchner A.W. Selecting clindamycin dosage regimens. // Am J Hosp Pharm. 44:2027-2028, 1987.
122. Bartlett J.G., et al. Therapeutic efficacy of 29 antimicrobial regimens in experimental intraabdominal sepsis. // Rev Infect Dis. 3:353, 1981.
123. Benveniste R., Davies J. Mechanism of antibiotic resistance in bacteria. // Ann.Ren.Beochem. V.42, 1973.
124. Berg J.N., et al. Clinical models for anaerobic bacteria: Infections in dogs and their use in the testing of the efficacy of clindamycin and lincomycin. // Am J Vet Res. 45:1299, 1984.
125. Blais J., Tardif C., Chamberland S. Effect of clindamycin on intracellular replication, protein synthesis, and infectivity of Toxoplasma gondii. // Antimicrob Agents Chemother. 37(12): 2571-7, 1993.
126. Borriello S.P., Carman R.J. Association of iota-toxin and Clostridium spiro-forme with both spontaneous and antibiotic-associated diarrhea and colitis in rabbits. // J Clin Microbiol. 17:414, 1983.
127. Braden T.D., et al. Posologic evaluation of clindamycin, using a canine model of post-iraumatic osteomyelitis. // Am J Vet Res. 48:1101, 1988.
128. Braden T.D., Johnson C.A., Gabel C.L., et al. Posologic evaluation of clindamycin, using a canine model of posttraumatic osteomyelitis. // Am J Vet Res. 48(7):1101-5, 1987.
129. Braden T.D., Johnson C.A., Wakerell P. et al. Efficacy of clindamycin in the treatment of Staphylococcus aureus osteomyelitis in dogs. // J Am Vet Med Assoc. -192(12): 1721-5, 1988.
130. Brown R.B., Barza M., Brusch J.L. et al. Pharmacokinetics of lincomycin and clindamycin phosphate in a canine model. //J Infect Dis. 131(3): 252-60, 1975.
131. Brown S.A., Dieringer T.M., Hunter R.P., et al. Oral clindamycin disposition after single and multiple doses in normal cats. // J Vet Pharm Ther. 12: 209-16, 1989.
132. Brown S.A., et al. Tissue concentrations of clindamycin after multiple oral doses in normal cats. // J Vet Pharmacol Ther. 13:270, 1990.
133. Budsberg S.C., Kemp D.T., Wolski N. Pharmacokinetics of clindamycin phosphate in dogs after single intravenous and intramuscular administrations. // Am J Vet Res. 53(12): 2333-6, 1992.
134. Bulgin M.S. Losses related to the ingestion of lincomycin-medicated feed in a range sheep flock. //J Am Vet Med Assoc. 15; 192(8): 1083-6, 1988.
135. Burrows G.E., Barto P.В., Martin В., et al. Comparative pharmacokinetics of antibiotics in newborn calves: chloramphenicol, lincomycin, and tylosin. // Am J Vet Res. 44(6): 1053-7, 1983.
136. Burrows G.E., Barto P.B., Weeks B.R. Chloramphenicol, lincomycin and oxytet-racycline disposition in calves with experimental pneumonic pasteurellosis. // J Vet Pharm Ther. 9: 213-22, 1986.
137. Burrows G.E. Pharmacotherapeutics of macroiides, lincomycins and spectinomy-cin. // J Am Vet Med Assoc. 176(10): 1072-7, 1980.
138. Burton S.D., Hutchins J.E., Fredericksen T.L., Ricks C., Tyczkowski J.K. High-performance liquid chromatographic method for the determination of spectinomycin in turkey plasma. //J Chromatogr. 571(l-2):209-16, 1991.
139. Carneri J., Broccardi G., Gastellino S. Valutazione dell'enterazione delTassociazione Clorampenicolotetraciclina. // J Mai Infect e parrosit. 22:760-765, 1970.
140. Chin A., Gill M.A., Ito M.K., et al: Evaluation of two different clindamycin dosage regimens. // Ther Drug Monit. 11:421 -424, 1989.
141. Chopra I., Howe T.G. The tetraciclines: prospects at the beginning of the 1980 s. // J Antimicrob Chemoter. 8(1):5-210, 1981.
142. Cook B. Successful treatment of an outbreak of Salmonella dublin infection in calves using spectinomycin. // Vet Rec. 93:80, 1973.
143. Courvalin P., Ounissi H., Arthur M. Multiplicity of macrolide-lincosamide-streptogramin antibiotic resistance determinants. // J Antimicrob Chemother.16(suppl A):91 -100, 1985.
144. Craig W. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins. // Diagn Microbiol Infect Dis. 22:89-96, 1995.
145. Craig W. Pharmacodynamics of antimicrobial agents as a basis for determining dosage regimens. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis Supp. 1:6-8, 1993.
146. Greene C.E., Cook J.R., Mahaffey E.A. Clindamycin for treatment of Toxoplasma polymyositis in a dog. // J Am Vet Med Assoc. 187(6):631 -4, 1985.
147. Greene C.E., Lappin M.R., Marks A. Effect of clindamycin on clinical, hematological and biochemical parameters in clinically healthy cats. // J Am Anim Hosp Assoc. 28:323-6, 1992.
148. Haagsma N., Keegstra J.R., Scherpenisse P. High-performance liquid chromatographic determination of spectinomycin in swine, calf and chicken plasma. // J Chromatogr. 615{2):289-95, 1993.
149. Hamdy A.H., Kratzer D.D. Therapeutic effects of parenteral administration of lincomicin on experimentally transmitted dysentery swine. // Am J Vet Res. -42:178. 1981.
150. Hamdy A.H., Thomas RW., Kratzer D.D., et al. Lincomycin dose response for treatment of necrotic enteritis in broilers. // Poult Sci. 62:585-8, 1993.
151. Hamdy A.H., Thomas R.W., Yancey R.J. Therapeutic effect of optimal lincomycin concentration in drinking water on necrotic enteritis in broilers. // Poult Sci. -62(4):589-91, 1983.
152. Hamdy A.H. Therapeutic effects of various concentrations of lincomicin in dunking water on experimentally transmitted swine dysentery. // Am J Vet Res 391175, 1978.
153. Hamilton-Miller J.M.T. Mechanism and distribution of bacterial resistance to diaminopyrimidines and sulfonamides. // J Antim Chemoter. № 5, 1979.
154. Harvey R.G., Noble W.C., Ferguson E.A. A comparison of lincomycin hydrochloride and clindamycin hydrochloride in the treatment of superficial pyoderma in dogs. // 132:351-3, 1993.
155. Havari J., Lincoln J. Pharmacologic features of clindamycin in dogs and cats. // J Am Vet Med Assoc. 195(1 ):124-5, 1989.
156. Негре С.A. The bovine respiratory disease complex. In: Howard J.L., editor. Current veterinary therapy: food animal practice. Philadelphia: WB Saunders, 1993. -P:653-64.
157. Hornish R.E., Gosline R.E., Nappier J.M. Comparative metabolism of lincomycin in the swine, chicken and rat.//Drug Metab Rev 18(2-3): 177-214, 1987.
158. Jacobs G., Lappin M., Marks A., et al. Effect of clindamycin on Factor-VII activity in healthy cats. // Am J Vet Res. 50(3):393-5, 1989.
159. Jenkins W.L. Clinical pharmacology of antibacterials used in bacterial bronchopneumonia in cattle. // Mod Vet Pract. 66:264-8, 1985.
160. Jones R.N., Cormican M.G., Wanger A. Clindamycin resistance among erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. // Diagn Microbiol Infect Dis. -25:201-204, 1996.
161. Klepser M.E., Banevicius M.A., Quintilliani R., et al. Characterization of bacterial activity of clindamycin against Bacteroides fragilis via kill curve methods. // Antimicrob Agents Chemother. 40:1941-944, 1996.
162. Lang DC. Inadvertent inclusion of antibiotics in cattle cake. // Vet Rec. 104:173, 1979.
163. Lappin M.R., Greene C.E., Winston S., et al. Clinical feline toxoplasmosis. // J Vet Int Med. 3(3): 139-43, 1989.
164. Lappin M.R., Roberts S.M., Davidson M.G., et al. Enzyme-linked immunosorbent assays lor the detection of Toxoplasma gondii-specific antibodies and antigens in the aqueous humor of cats. //J Am Vet Med Assoc. 201(7): 1 010-4, 1992.
165. Lefrock J.L., Abdolghader, Prince R.A. Clindamycin. // Med Clin N Am. -66(1): 103-122, 1982.2 16. Levy S.B., McMurry L. Plasmid-determined tetracicline resistance involves new transport sistems for tetracicline resistance. // Nature. 276:90-92, 1978.
166. Maiers J.D., Mason S.J. Lincomycin-associated enterocolitis in rabbits. // J Am Vet Med Assoc. 185(6):670-2, 1984.
167. Mann H.J., Townsend R.J., Fuhs D.W., Cerra F.B. Decreased hepatic clearance of clindamycin in critically ill patients with sepsis. // Clin Pharm. 6: 154-60, 1987.
168. Matthew M. Plasmid mediated ^-lactamases of gram-negative bacteria: properties and distribution. // J Antim Chem. 5:349-358, 1979.
169. McCracken G.H. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae: A problem in pediatrics.// Pediatr Infect Dis J. 14:424-428, 1995.
170. Milatovic D., Braveny I., Verhoef J. Clindamycin enhances opsonization of Staphylococcus aureus. II Antimicrob Agents Chemother. 24:413-41 7, 1983.
171. Monte A.D. Laffi G., Mancini G. Occupational contact dermatitis due to specti-nomycin. // Contact Dermatitis. 31:204-5, 1994.
172. Neu H.C., Fu K.P. Clavulanic acid, a novel inhibitor of (3-lactamases. // Antimicrob Agents Chemoter. 14(5):650-655, 1978.
173. Nzande J. Genetic regulation of penicillinase sintesis in grampositive bacteria. // Microbiol Rev.- 42:67-83, 1978.
174. Novak F., et al. Human safety and pharmacokinetics of a single intramuscular dose of a novel spectinomycin analog, trospectomycin. // Antimicrob Agents Chemother 34:2342, 1990.
175. Pearson A. Determination of milk withholding time in cattie following use of intramuscular lincomycin. // Vet Rec. 125(24):601, 1990.
176. Peterson J.Г., Wi 1 lard M.D., Fees G.E., et al. Toxoplasmosis in two cats with inflammatory intestinal disease. //J Am Vet Med Assoc. 199(4):473-6, 1991.
177. Plaisance K.I., Drusano G.F., Forrest A., et al. Pharmacokinetic evaluation of two dosage regimens of clindamycin phosphate. // Antimicrob Agents Chemother. -33:618-620, 1989.
178. Plenderleith R.W.J. Treatment of cattle, sheep, and horses with lincomycin: case studies. .// Vet Rec. 122:1 12-3, 1988.
179. Plenderleith R.W.J. Fincomycin and clindamicyn in the treatment of sheep. // J Vet Pharmacol Ther. 13:282, 1990.23 1. Prescott J.F., Baggot J.D., editors. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. -Ames. 1Л: Iowa State University Press, 1993.
180. Rainier RTF, et al. Carbadox and lincomycin in the treatment and carrier state control of swine dysentery. // Am J Vet Res. 41:1349, 1980.
181. Raisbeck M.F. Molt G.R., Osweiler G.D. Lincomycin-associated colitis in horses. /7 J Am Vet Med Assoc. 179(4):362-3, 1981.
182. Rasmussen B.A., Bush K., Tally F.P. Antimicrobial resistance in anaerobes. // Clin Infect Dis 24(suppl 1 ):1 10-120, 1997.
183. Rice D.A., McMurray C.H. Ketosis in dairy cows caused by low levels of lincomycin in concentrated feed. /7 Vet Rec. 1 13:495-6, 1983.
184. Richmond M.H., Jack J.W., Sykes R.B. Mechanism of drug resistance. The bet-talactamases of graimn-negative bacteria including pseudomonas. // Ann N Y Acad Sci. 182:243-257, 1971.
185. Rovers J.P., Ilersich A.L., Einarson T.R. Meta-analysis of parenteral clindamycin dosing regimens. // Ann Pharmacother. 29:852-858, 1995.
186. Sanchez M.L., Flint K.K., Jones R.N. Occurrence of macrolide-lincosamide-streptogramin resistances among staphylococcal clinical isolates at a university medical center. // Diagn Microbiol Infect Dis. 16:205-213, 1993.
187. Staempfli J.R., Prescott J.F., Brash M.F. Lincomycin-induced severe colitis in ponies: association with Clostridium cadaveris. // Can J Vet Res. 56(2): 168-9, 1992.
188. Stevens D.L., Bryant A.E., Hackett S.P. Antibiotic effects on bacterial viability, toxin production, and host response. // Clin Infect Dis. 120(suppl 2):S 154-S1 57, 1995.
189. Stevens D.I., Bryant A.E., Yan S. Invasive group A streptococcal infection: New concepts in antibiotic treatment. // Int J Antimicrob Agents. 4:297-301, 1994.
190. Stevens D.F., Gibbons A.E., Bergstrom R., et al. The Eagle effect revisited: Efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. //J Infect Dis. 158:23-28, 1988.
191. Stevens D.F. Maier K.A., Mitten J.E. Effect of antibiotics on toxin production and viability of Clostridium perfringes. H Antimicrob Agents Chemother. 3 1:2 1 3218. 1987.
192. Stev ens D.E., Yan S., Bryant A.E. Penicillin-binding protein expression at different growth stages determines penicillin efficacy in vitro and in vivo: An explanation for the inoculum effect. //J Infect Dis. 167:1401-1405, 1993.
193. Swenson G.H., Barbiers A.R. The distribution and depletion of lincomycin in swine following parenteral administration. International Pig Veterinary Society Proceedings, 4th ed.; 1976: B.5.
194. Swenson G.H., Vanhemelrijck J., Steffan J. Parenteral therapy of respiratory disease in calves with clindamicyn. // Am J Vet Res. 44(6): 1058-1064, 1983.
195. The aminoglicosides. Microbiology, Clinical Use and Toxicology / Eds. A.Whenlton, H.C.Neu. N. - Y.: 1982.
196. The United States Pharmacopea. The national formulary. USP 23d revision, 1995.
197. Thilstead J.P., Newton W.M., Crandell R.A., et al. Fatal diarrhea in rabbits resulting from the feeding of antibiotic-contaminated feed. // J Am Vet Med Assoc. -1 79(4):360-2, 1981.
198. Thilsted J.P., et al. Diarrhea in animals treatment with antibiotic. // J Am Vet Med Assoc. 188:622, 1983.
199. I. Timewell R., Taylor E., Phillips I. The ^-lactamases of Bacteroides species. // J antimicrob Chemoter. 7(2): 1 37-146, 1981.
200. Townsend R.J., Baker R. Pharmacokinetic comparison of three clindamycin phosphate dosage schedules. // Drug Intell Clin Pharm. 21:279-281, 1987.
201. Tsiiji K., Jenkins K.M. Derivatization of secondary amines with 2-naphthalene-sulfonyl chloride for high-performance liquid chromatographic analysis of spectinomycin. // J Chromatogr. 333(2):365-80, 1985.
202. Turnidge J.D. Prediction of antibiotic dosing intervals form in vitro susceptibility, pharmacokinetics, and post-antibiotic effect: Theoretical considerations. // Scand J Infect Dis Suppl. 74:137-141, 1990.
203. Vaillancourt J-P., ct al. Changes in the susceptibility of Actinohacillus pleuro-pncitmoniac to antimicrobial agents in Quebec (1981-1986). 11J Am Vet Med Assoc. 193:470, 1988.
204. Venning C.M., Curtis M.A., Egerton J.R. Treatment of virulent footrot with lin-comycin and spectinomycin. // Aust Vet J. 67(6):258-60, 1990.
205. Veragu S.D., et al. Lincomycin and spectinomycin combination in treatment of the poultry. 11 Am J Vet Res. 44(6): 1057-61, 1983.
206. Veringa F.M., Verhoef J. Clindamycin at subinhibitory concentrations enhances antibody- and complement-dependent phagocytosis by human polymorphonuclear leukocytes of Staphylococcus aureus. // Chemotherapy. 33:243-249, 1987.
207. Vomand K.C., Sumano H. Adverse drug reactions in cattle. // J Am Vet Med Assoc. 1 97( 7):899-905, 1990.
208. Voyksner R.D., Smith C.S., Knox P.C. Optimization and application of particle beam high-performance liquid chromatography/mass spectrometry to compounds of pharmaceutical interest. // Biomed Environ Mass Spectrom. 19(9):523-34, 1990.
209. Whelton A., Solez K. Aminoglicoside nephrotoxicity tale of two transports // J Fab Clin Med. -99:148-155, 1982.
210. Wise R., Andrews J.M., Bedford K.A. Clavulanic acis and CP-45 899: a com-paration of their in vitro activity in combination with Penicillins. // J Antimicrob Chemoter. 6:197-206, 1980.
211. Xue I.B., Davey P.G., Phillips G. Variation in postantibiotic effect of clindamycin against clinical isolates of Staphylococcus aureus and implications for dosing of patients with osteomyelitis. // Antimicrob Agents Chemother. 40:1403-1407, 1996.
212. Xiv G., Sulman F.G. Binding of antibiotics to bovine and ovine serum. // Antimicrob Agents Chemother. 2(3):206-13, 1972.
213. Ziv G., Sulman F.G. Penetration of lincomycin and clindamycin into milk inewes. , / Br Vet J. 129:83, 1973.
214. Ziv G., Sulman F.G. Serum and milk concentrations ofspectinomycin and tylos in cows and ewes. II Am J Vet Res. 34:329-33, 1973.