Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Антимикробная химиотерапия и профилактика инфекционных осложнений у онкологических больных

^ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МПДИЦ1П1СКИХ НАУК

Щ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На ГЦУ1ЖП» ружопися УДК 616-006-022-034

ДМИТРИЕВА Наталья Владимировна

АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ И ПРОФИЛАКТИКА 1П1ФПКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.00.14 - Онкологи»

14.00.31 - Химиотерапия а ептпСпотика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация вэ совсклявв ученой степепи доктора меднипяских науж

Мосгм - 1995 г.

Работа выполнена в Онкологической научной центре РАМН

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, професоор И.П.Фомина доктор медицинских наук, профессор В.П.Яковлев доктор медицинских наук, профессор В.Н.Борисов

Ведущее учреждение- научный Центр хирургии РАМН

Защита состоится " ' о " _199В г, в асов

на васедании специализированного совета Д 001.17.01 по аадлте докторских диссертаций при Онкологической научном центре РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра РАМН

ЮОБг.

Ученый секретарь специализированного совета к.м.н. С.В.Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш.

В онкологическом стационаре инфекционные осложнения занимают ведущее место среди других осложн^чий, ьозникающих у больных з процессе лечёния, и нередко нивелируют положительные результаты радикально выполненных операций, лучевого или цитостатического лечения.

Опасность развития внутрибольничной инфекции повышается в связи с применением инвазивных лечебных процедур, которые достаточно часто используются в онкологической практике. Существенно повышают риск развития инфекционных осложнений интоксикация, истощение, анемия, нарушение гомеостаза, а также длительность операции н величина кровопотери, предшествующие лучевая- и химиотерапия, лечение корти-костероидами.

По данных« зарубежных авторов внутрибольничная инфекция развивается у 3-207. госпитализированных больных, при этом летальность колеблется от 3,5 до 60%, в зависимости от профиля клиники и системы учета. Анализ протоколов вскрытий в ОНИ за последние годы показал. что у трети больных причиной смерти яг-ились инфекционные осложнения, при зтом летальность от инфекции среди всех умерших пациентов достигала 757..

Таким образом, правильный выбор антибиотика, разработка рациональных комбинаций препаратов и режимов лечения ими инфекций у больных с учетом таксономии и спектра резистентности микроорганизмов является насущной задачей, стоящей перед врачами каждой онкок-линики. При этом, определение антибиотикорезистентности возбудителей инфекционных осложнений в клиниках имеет целью не только коррекцию индивидуальной антибактериальной химиотерапии, но и выработку стратегии и тактики применения препаратов в клинике.

Возбудители внутрибольничной инфекции в онкоклинике обладают обычно множественной лекарственной устойчивостью, спектр которой и уровень нарастают по мере использования антибиотиков. Наличие высо-гарезистентных возбудителей инфекции и отсутствие активных по отнз-пению к ним антибиотиков приводит порой к появлению инфекционных эсложнений, которые являются причиной гибели каждого третьего онко-югического больного, отягощают течение периода после соответствую-цей специфической терапии, приводят к более продолжительному пребы-!анию больного в клинике. Кроме того, это повышает стоимость • :тационарного лечения.

Сведение в практику новых антибактериальных препаратов, разработка адекватных режимов лечения и профилактики инфекции должны Сыть направлены на разрешение этих проблем.

Непосредственно на выбор препарата влияет знание инфицирующего микроорганизма и результатов антибиотикограммы. Однако, во многих случаях лечение приходится проводить эмпирически (когда не удается выделить возбудитель, либо нельзя ждать его выявления и т.д.). В этом случае, выбор эмпирического препарата должен основываться на предположении вероятного возбудителя и его лекарственной устойчивости, основываясь на суммарна данных о наиболее частых возбудите-" лях в данном отделении у Сольных со сходной локализацией процесса.

Большое значение в последние годы в структуре инфекционных осложнений у стационарных онкобольных приобретают грибковые инфекции. По данным Рге1Ге1с1 и лр. С1991] грибковая инфекция выявляется, у 70Х умерших онкологических больных. Кетоконазол и флюконазол в настоящее время являются основными препаратами для лечения грибковой инфекции. Их высокая активность, низкая токсичность позволяют их широко применять для лечения различных грибковых осложнений, что особенно актуально в онкологической клинике.

По литературным данным нельзя составить единую схему применения антибактериальных препаратов для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений. Разброс полученных разными авторами данных затрудняет даже приблизительный выбор оптимальных вариантов. Между тем, эти же данные свидетельствуют о необходимости проведения антимикробной профилактики в определенных периодах лечения больных злокачественными новообразованиями.

Таким образом, проблема инфекционных осложнений, их лечения и профилактики является весьма актуальной в современной онкологичес- ' кой клинике и требует пристального внимания со стороны онкологов, микробиологов и химиотерапевтов.

. Цель.

Целью исследования является разработка адекватных режимов химиотерапии и профилактики инфекционных осложнений, тактики применения . новых антибактериальных препаратов с целью улучшения результатов лечения больных в онкологической клинике.

Задачи исследования.

1. Разработка адекватных режимов терапии, в том числе и эмпи-

рической, инфекционных осложнений (раневых инфекций, пневмоний, урогенитальных инфекций) с использованием фторхинолонов, новых антибиотиков бета-дактамной группы, клиндамицина, аминогликсзидов и их комбинаций на основе результатов микробиологического исследования патологических материалов.

2. Разработка адекватных рекимов профилактики инфекционных осложнений с использованием вышеуказанных антибактериальных препаратов при операциях на заведомо инфицированных органах.

3. Определение эффективности нового противогрибкового препарата флэоконазола при инфекциях, вызванных грибами рода Candida.

4. Определение нефротоксичности аминогликозидов ( амикацина, гентамицина, нетилмицина) и разработка режима однократного введения суточной дозы препаратов этой группы.

Научная новизна.

Впервые систематизированы и выявлены совокупные результаты клинико-шифобиологических исследований инфекционных осложнений в онкологической клинике на основе которых разработаны принципы эффективной антибактериальной терапии для ряда новых химиотералевгических агентов с широким спектром антимикробного действия.

Предложена новая классификация оценки антибактериального эффекта на основе комплексной оценки результатов как клинических, так и микробиологических исследований.

Впервые показано значение определения гамма-глютамилтранспеп-тидазы, аланинаминопептидазы и N-ацетил-гексогаминидазы в моче больных для более ранней оценки нефротоксичности аминогликозидов. На этой основе разработана оригинальная схема их использования.

Впервые разработаны схемы профилактического применения новых антибиотиков при операциях на заведомо инфицированных органах у больных раком шейки матки, злокачественными опухолями области головы и ней и злокачественными опухолями прямой и ободочной кишок. При эффективной противогрибковой терапии больных с генитальной инфекцией впервые были выявлены дефектные формы Candida albicans, которые могут явиться причиной рецидивов вагинального кандидоза.

Практическая значимость.

Сформулированы методические принципы исследования антимикробных препаратов, предусматривающие комплексную оценку лечебного эффекта.

Даны рекомендации по применению новых антибактериальных препа-

- б -

ратов (ципрофлоксацина, офлоксацина, имипенем/циластатина, пиперациллина, цефтазидима, клиндамицина, нетилмицкна) в режиме ионотерапии и в сочетании с другими антибактериальными препаратами ( дноксидином, аминогликозидами, цефалоспоринами, пенищшшнами) при лечении пневмоний, раневых инфекций и уроинфекций у онкологических больных.

Даны рекомендации по использованию цефоперааона в сочетании с метронидазолом для профилактики инфекций при операциях по поводу рака шейки матки; по применению комбинации клиндамицина и нетилми-цина при операциях по поводу ра'са прямой и ободочной кишок и при злокачественных опухолях области головы и шеи.

Предложен режим безопасного применения аминогликозидов в режиме однократного введения суточной дозы.

Показана возможность использования флюконазола при генитадьных кандидозных инфекциях.

Внедрение в практику.

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в практической работе следующих учреждений: Городская клиническая больница N БС г.Москвы v. Медицинская санитарная часть г.Нефтеюганска.

С целью практического внедрения издан информационный материал для врачей "Антибактериальный препарат Диоксидич", Москва, 1994, 30с. в соавторстве с Е.Н.Падейской, Т.А.Гуськовой, О.М.Дроновой, Н.С. Богомоловой,Л.А.Блатуном и Л.В.Большаковым, а также в соавторстве с И.В.Поддубной и Н.Б.Смирновой написана глава "Симптоматическое лечение онкологических больных" в Справочнике по онкологии пед редакцией академика РАМН Н.Н.Трапезникова и профессора И.В.Под- ' дубиой, издание 4-ое, переработанное и дополненное, Москва. КАППА, 1995г. Результаты работы опубликованы с целью практического внедрения в периодической прессе "Current Anti-Infective Therapy" (USA).1993, Yol.13, No 6, p.6.

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в учебной работе следующих учреждений: Российская медицинская академия последипломного образования- кафедра Микробиологии; Российская медицинская академия последипломного образования- кафедра Онкологии; Московский медицинский стоматологический институт им.Н.А.Семашко- кафедра Клинической Фармакологии. Издано также учебное пособие "Антибактериальная химиотерапия у он-кологичеасих больных", Москва, 1992, 36с. в соавторстве с И.В.Под-

дубиой. Опубликована статья "Бета-лактамные антибиотики. Механизм действия. Принципы антибактериатьной терапии" в журнале "Врач", 1992, N 7, с.19 -22 в соавторстве с Е. А.Прохорович.

е

Апробация работы состоялась на совместной научной конференции Лаборатории бактериологии и антибактериальной химиотерапии, отделений: Верхних дыхательных и пищеварительных путей, Опухолей головы и шеи, Гинекологии, Проктологии, Реанимации и интенсивной терапии, кафедры Онкологии ША последипломного образования, Лаборатории биохимии.

Основные положения работы доложены на: симпозиуме с расширенный международным участием "Достижения антибиотикотерапии. Ципроф-локсацш", Москва, 1989г.; Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций ", Москва, 1991г.; 17-ом международной конгрессе по химиотерапии, г.Берлин (Германия). 1991г.; 8-ои средиземноморском конгрессе по химиотерапии, г.Афиш (Греция), 1992г.; Семинаре "Современные антибиотики в терапии бактериальных инфекций", Москва, 1993г.; 1В-ом международном конгрессе по химиотерапии, г.Стокгольм (Швеция), 1993г.; Всероссийской конференции "Хишготерапевтические средства, применяемые в онкологии", г.Пермь, 1994г.; 5-ой объединенной конференции по химиотерапии инфекционных болезней и. злокачественных опухолей, г.Зальцбург (Австрия), 1994г.; 6-ой мелдународпой конференции по инфекционным болезням, г.Прага (Чешская Республика), 1994г.; 1-ом съезде онкологов Узбекистана, г.Ташкент, 1994г.-.

По теме диссертации опубликовано 54 работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация представлена на 246 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, Цг" глав собственного материала, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 15 рисунками. Библиографический список содержит 81 отечественный и 244 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена в лаборатории бактериологии и антибактериальной химиотерапии НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМ}) ( директор -профессор М.И.Давыдов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа является клиническим исследованием и осуществлена на 82Q больных, иг которых 175 пациентов в возрасте от б до 77 лет страдали злокачественными опухолями. У 742 больных инфекционные осложнения развились в послеоперационном периоде (таблица 1).

Изучение новых антимикробных препаратов в качестве профилактических и лечебных средств у больных с различными инфекционными осложнениями проводилось во всех клинических подразделениях Онкологического научного центра с 1988 по 1993 годы.

Инфекционные осложнения, по поводу которых проводилось лечение представлены на рисунке 1.

Среди всех инфекций с наибольшей частотой встречались' пневмонии - 237 (39Х) больных. При это« двусторонняя пневмония отмечена в 71 (ЗОХ) случаев, абсцедирущая- в 45 (19Х) случаях, пневмония в оставшемся после пульыонэктомии легком или в оставшейся части легкого в 30 (13Х) случаев. Лечение по поводу раневой инфекции получили 187 (31Х) больных. При этом в 40Х это было поверхностное нагноение послеоперационной раны, а в 60Х - глубокая раневая инфекция (забршинные, межкишечные, поддиафрагмальные абсцессы, медиастинит и эмпиема плевры и т.д.). Устанавливая диагноз-инфекционного осложнения, мы использовали критерии, принятые в США- SEN1С-project и микробиологические критерии, принятые в нашей стране и разработанные в лаборатории бактериологии и антибактериальной химиотерапии ОНЦ РАМН.

.Для лечения инфекционных осложнений у онкологических больных испольговались новые антибактериальные препараты иг разных групп о широким спектром антибактериальной активности , которые впервые были применены в нашей клинике и не имели широкого распространения в России: иштенем/циластатин ("Тиенам", Merck-Sharp&Dohroe, ША )-бета-лактакный антибиотик из группы карбапенемов , цефтазэдиы ("Фортум", Glaxo. Англия) и цефоперазон ("Цефсбид", Pilzer, GDA)-цёфалоспоршювые антибиотики третьего поколения с антисинегпсйной активностью, цилрофлоксацин ("Дипробай", Bayer, Германия) и офлок-оацин ("Таривид", Hoechst, Германия)- фторхинолоновью производные, клиндаыицин ("Далацин Ц", Upjohn, США)- препарат из группы линкоми-цина , нетилмицин ( "Нетромицин", Sherlng -Plough, США) - препарат из группы аминсгликозидов , пиперациллин ("Пиприл", Lederlе,США)-

Рисунок 1

Спектр инфекционных осложнений.

Пневмонии

39%

Раневые инфекции

31%

8%

Раневые инфекции 60% -глубокая

Уроинфекции Лихорадка неясного генеэа

7%

Генитальн инфекция

9%

Прочие виды инфекции

40% -поверхностная

Всего 589 больных имели 607 инфекционных осложнений.

I

«о

I

Таблица 1

Характеристика больных, который проводилась антибиотикотерапия и профилактика инфекционных осложнений.

Характеристика Профилактика Лечение инфекционных

больных послеолерционных осложнений

осложнений (количество больных/

(количество больных) из них после операций)

Рак желудочно-кишечного тракта

Рак молочной железы Рак легкого и средостения Злокачественные опухоли области головы и шеи Злокачественные опухоли мочевыводящих путей Злокачественные опухоли половых органов Гемобластогы Прочие влокачественные опухоли **

Неопухолевые заболевания

Всего

103 191/189

35/27 60/Б6

83. 50/60

44/34

62 48/36

30

38/22 72/8

248 569/422*

* 39 больных по различным причинам не подлежали оценке. ** прочие влокачественные опухоли включали: рак кожи, меланому, опухоль надпочечника, остеогенную саркому.

полусинтетический пенициллин из группы уреидопенициллинов, цефурок-сим ("Зиннат", 61ахс, Англия)- цефадоспориновый антибиотик ьторого поколения. Эти препараты применяли чаще всего в ком бинации с препаратами. традиционно используемыми в нашей клинике (гентамицин, диоксидин, карбенициллин, линкомицин, метронидавол, цефотаксим, цефтриаксон, амикащш и другие).

Идентификацию аэробных микроорганизмов проводили в соответствии с Приказом МЗ СССР N 535 от 22.04.85 " Об унификации микробиологических ( бактериологических) методов исследования, применяемых

- и -

в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений" в лаборатории бактериологии и антибактериальной химиотерапии ОНИ РАМН (рук.д.м.н. О.М.Дронова). Использовали микробиологический. анализатор "Авантаж" (фирма "Abbott", США). В отдельных сомнительных случаях параллельно изучали биохимические свойства с использвоанием питательных сред, изготовленных в лаборатории, с последующей идентификацией . по кодовой системе фирмы "Hoffmann-La-Roche" (Австрия).

Чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам определяли в соответствии с "Методическими указаниями по определен™ Чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам методом диффузии в агар о использованием дисков МЗ СССР от 10.03.83г. N 2675-83. Оценку результатов определения чувствительности производили по таблице пограничных значений диаметров зон задержки роста для устойчивых, среднечувствительных и чувствительных штаммов. При выделении аэробных и факультативно- анаэробных микроорганизмов определяли чувствительность каждого штамма к 24 антибактериальным препаратам.

С целью оценки токсического воздействия на почки аминоглико'зи-дов было проведено сравнительное исследование активности ферментов в моче больных до.начала и на 3-5 сутки от начала терапии. Активность ферментов: мембраносвязанных- гамма- глутамилтранспептидазы (Y-ГТ), алаяинаминопептидазы (AAI1) и лизосомальной N-ацетил-Drenco-заминидазы (НАГ) определяли во второй утренней•( спонтанной) порции мочи. Одновременно в этой же порции определяли концентрацию креати-пина. Результаты выражали в единицах активности фермента на 1 ммоль креатинина. В сыворотке крови определяли содержание мочевины и кре-атинина. Все исследования проведены на автоматическом анализаторе "Hitachi 717" (Япония) при использовании спектрофотометрических оптимизированных методов.

Для оценки антибактериального эффекта мы использовали собственную классификацию, которая учитывает в комплексе динамику клинических симптомов И' результаты бактериологической санации. Под положительным клиническим эффектом мы подразумевали полный (полное исчезновение клинических симптомов и полную бактериологическую санации инфекционного очага) и частичный (полное или значительное-уменьшение клинических симптомов заболевания при отсутствии полной бактериологической санации). Минимальный-эффект ( отсутствие положительной динамики в течении инфекции) и лечение без эффекта мы считали неудовлетворительным эффектом. Оба эти эффекта требуют из-

- It, -

менения схемы антибактериальных препаратов. Суперинфекция оценивалась отдельно з каждом случае.

Достоверность полученных результатов, представленных в диссертации, оценивалась по методу Стыодента. Достоверным считали различия с вероятностью нэ менее 95% (Р<0,05) . Статистические расчеты производили на персональном компьютере типа IBM PC XT с использованием программы SuperCalc4(tm). Для изображения графиков и таблиц использовали программу Harvard.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Лечение инфекционных осложнений у онкологических больных.

Таксономическая структура возбудителей- инфекционных осложнений и их чувствительность в любой клинике со временем претерпевают изменения, что обусловливает настоятельную необходимость постоянного слежения за ними и их биологическими свойствами. Данные изучения чувствительности возбудителей ВБИ по данным исследований во многих клиниках позволяют считать наиболее активными следующие антибактериальные препараты: бета-лактамные антибиотики (полусинтетическиа пеницшшины , цефалоспорины третьего поколения, карбапенемы), фтор-хинолоны, аминогликозиды, линкозамиды.

Мы исследовали активность этих препаратов in vitro и получили следующие результаты: ципрофлоксацин и офлоксацин были активны против грамотрицательных возбудителей в 62-100% исследованных штаммов бактерий. В отношнении грамположительных- против S5-100Z штаммов. При синегнойной палочке- против 95-100% шатммов. Имипенем/циласта-тин оказался также высокоактивным как в отношении грамотрицательных микроорганизмов, так и в отношении грамопсложительных аэробов: он был активен против 85 -100% штаммов. При синегнойной палочке- против 81*. В общем препарат был активен против 94% штаммов микроорганизмов. Пиперациллин был также активен как против грамотрицательных, так ■ и грамположительных аэробов - его активность распространялась на 76-100% штаммов. Однако, при синегнойной палочке- на 72%. В общем препарат был активен против 89% штаммов аэробных бактерий. Среди цефалоспоринов третьего поколения наиболее активными были цефтазидим и цефоперазон. Их активность в отношении грамотрицательных аэробов составила соответственно 59-94% и 56-94% в зависимости от вида бактерий. При этом штаммы синегнойной палочки

были чувствительны в 81 и 57%, а грамположительные аэробы -54 -88 % и 59-83% в зависимости от вида бактерий. В общем препараты были активны против 83 и 77% микроорганизмов. Цефтазидим и цефоперазон были значительно более активны по отношению к аэробным микроорганизмам, чем цефтриаксон и относительно длительно применяемый в клинике - цефотаксим. Цефуроксим был/также достаточно высоко активен в отношении грамотрицателыгой микрофлоры ( 57-97% штаммов были чувствительны к этому препарату) и грамположительной (72-98% штаммов были чувствительны к цефуроксиму). В общем 727. штаммов аэробных микроорганизмов были чувствительны к этому антибиотику. При сравнении изученных антибактриальных препаратов достоверно активнее в отношении аэробных микроорганизмов были ципрофлоксацин, офдоксацин и имипенем /циластатин. Они были значительно более активными, чем пиперациллин , цефтазидим, цефоперазон , цефотаксим , цефтриаксон , цефуроксим. В последней группе препаратов наиболее активным был цефтазидим (Р<0,02-0,001). По отношении к псевдомонадам, в частности, синег-нойиой папочки, наиболее активным был ципрофлоксацин (Р<0,02-0,001), что позволяет считать его препаратом выбора для лечения этой инфекции. Следует, однако, учитывать также высокую активность в отношении этого возбудителя и офлоксацина, цефтазидима и имипенем/циластатина.

Высокая чувствительность госпитальных штаммов микроорганизмов in yltro дала основание для проведения исследований клинической активности этих препаратов для лечения, в том числе. и эмпирической терапии, и профилактики различных инфекционных осложнений в онкологическом стационаре.

Мы применяли ципрофлоксацин, офлоксацин, цефтазидим, клиндами-цин, имипенем/циластатин, нетилмицин, пиперациллин, цефуроксим в основном в сочетании с традиционными антибактериальными препаратами для лечения различных инфекционных осложнений, в основном послеоперационных , представленных ассоциациями микроорганизмов, что и потребовало комбинированного назначения препаратов. Фторхинолоны применяли в комбинации с другими антибиотиками в 447. случаев, клиндамицин- в 93%, имипенеы/циластатин - в 92%, цефтазидим- в 61%, пиперациллин- в 85% случаев. Инфекционные осложнения были представлены в основном пневмониями и раневыми инфекциями .

Как видно на рисунке 2 положительный клинический эффект наблюдался в 77% случаев при назначении фторхинолонов, в 85% случаев при лечении клиндачицином, в 57% случаев при назначении имипенем/циластатина, в 81% при применении цефтазидима и в 82% при лечении пипе-

Количество больных

300

250 -

200 -

150

100 ^

Результаты антибактериальной терашш различных инфекционных осложнений у онкологических больных.

ПЭ-66% ЧЭ-11% МЭ-3,9 .% БЭ-1^,7% СИ-1,4 %

Рисунок 2

ПЭ-68,1% ЧЭ-12,5% МЭ—1,4 % БЭ-16.7% СИ-1,3 %

ПЭ-51,9% ЧЭ-29,6% БЭ —18,5%

Фторхинолоны Клиндамидин Имипенем Цефтаэидим Пиперациллин

Полный эффект (пэ) ШШ Частичный эффект 1.1 Иишшальньгй эффект

тт (Чэ) (мэ)

Без эффекта (до) ШхА Суперикфекция до)

I

•—<

л.

I

рациллином.

Сравнимыми были группы больных, получавших фторхинолоны, цеф-тазидим и клиндамицин ( рисунки 3 и 4).

Фторхинолоновые производные (■ ципрофлоксацик и офюксацин)-антибактериальные препараты широкого спектра антибактериального действия, высокоактивные в отношении грамположительной и, в основном, грамотрицательной аэробной микрофлоры. Цефгазидим- цефалоспо-риновый антибиотик третьего поколения с высокой активностью в отношении синегнойной палочки, активный по отношению к гра^положительным, но.в основном к грамотрицательным микроорганизмам. Клиндамицин- антибактериальный препарат широкого спектра, высокоактивный по отношению к анаэробной микрофлоре и грамположительным аэробам.

При лечении пнэвмоиий положительный клинический эффект отмечен в 71% случаев при назначении фторхинолонов, в 31% случае при назначении цефтазидима и в 83% сри назначении клиндамицина (Р>0,05). При лечении раневых инфэкций положительный клинический эффект был получек в 79% при назначении, фторхинолонов, в 807. случаев при лечении цефтазидимом и в 882 при применении клиндамицина (Р>0,05). Однако, в ряде случаев (20?-40%) антибактериальные препараты были назначены эмпирически до идентификации возбудителя или в тех случаях, тогда выделение микроорганизма не представлялось возможным. Положительный' клинический эффект при эмпирическом назначении этих препаратов отмечен в 85% случаев.

Таким образом, фторхинолоны, цефтазидим и клиндамицин в сочетании с другими традиционно используемыми антибиотиками являются высокоэффективными для' терапии, в том числе и эмпирической, пневмоний и раневых инфекций у онкологических больных.

Имипенем/циластатин- бета-лактамный антибиотик из группы кар-бапенемов, обладающий уникально широким лротивомикробным спектром как в отношении аэробных, так и анаэробных бактерий.

Имипенем/циластатин был назначен в качестзе попытки отчаяния 46 больным, имеющим 73 инфекционных осложнения. Эти больные находились в отделении реанимации и интенсивной терапии в тяжелом или крайне тяжелом состоянии вследствие инфекции. Ранее им проводили неоднократно курсы антибактериальной химиотерапии. Нам удалось получить положительный клинический эффект в 57% случаев, при этом в группе больных в тяжелом состоянии клиничесгай эффект составил 67%. а в группе больных в крайне тяжелом состоянии- 48%. Таким образом, имипенем/циластатин является высокоэффективным антибиотиком и может

Рисунок

Результаты применения фторхинолонов, лефтаэидима, клиндамицина в сочетании с другими антибиотиками при лечении пневмоний у онкологических больных.

количество, больных.

Фторхинолоны

Цефтазидим

Клиндамицин

ПЭ- полный эффект ЧЭ- частичный эффект

СИ

Ш ЧЭ 1Ш1 МЭ ВИ БЭ 1 МЭ- минимальный эффект БЭ- без эффекта СИ- суперинфекция

С' I

количеств больных

Рисунок 4

Результаты применения фторхинолонов, цефтазидима, клиндауицина в сочетании с другими антибиотиками при лечении раневых инфекций V онкологических больных.

40 -

20 -

&

V» "4 4«» - %

Фторхинолоны

ПЭ- 68.1% ЧЭ- 11.1% МЭ- 5.6% БЭ- 12.5% СИ- 2.7%

ПЗ- 65% ЧЭ- 15% БЭ- 20%

ПЭ- 80.5% ЧЭ- 7.3% МЭ- 2.4% БЭ- 9.8%

Цефтазидим

Клиндамицин

ПЭ

ПЭ- полный эффект ЧЭ— частичный эффект

СИ

Ш ЧЭ ЕШ МЭ ШШ БЭ МЭ- минимальный эффект ВЭ— без эффекта СИ- супер инфекция

I

быть использован для лечения тяжелых форм инфекционных осложенний у онкологических больных. •

В последние годы большое внимание уделяется полусиитетическим пенициллинам из группы уреидопенициллинов в связи с. широким спектром антибактериального действия и высокой активности в отношении синегнойной палочки. Одним из таких препаратов является пиперацил-лин.

Мы использовали пиперациллин в основном в комбинации с аыиног-ликоаидами для лечения различных инфекционных осложенний у 27 онкологических больных. Положительный клинический эффект был получен у 827. больных, что говорит о его достаточной эффективности.

Мочевые инфекции являются .достаточно частыми осложнениями у онкологических больных. Для лечения 16 случаев мочевой инфекции мы использовали цефуроксим- цефалоспориновый антибиотик второго поколения, обладающий широким спектром антибактериальной активности как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных аэробных бактерий. Положительный клинический аффект составил всего БбХ, что было связано с низкой активностью препарата в-отношении осложненных мочевых инфекций. Клиническая эффективность фторхинолонов при лечении 32 случаев как осложненных, так и неосдолшенных мочевых инфекций у онкологических Сольных составила 90Х, что позволяет считать фторхинолоны препаратами выбора для лечения этой патологии.

Отсутствие клинического эффекта (24Х) в наших исследованиях было связано в основном с четырьмя причинами, которые представлены на рисунке Б.

В 34% отсутствие клинического эффекта было связано с дальнейший прогрессировавшем бактериального инфекционного процесса (развитие оуперинфекции, селекция штаммов, устойчивых к вводимым антибио-° тикам, наличие микроорганизмов исходно устойчивых к назначаемому препарату (антибиотики были назначены эмпирически). В БЗХ это было связано с дальнейшим прогрессировать бактериального инфекционного процесса при наличии причин, осложняющих течение инфекционного процесса (огранулоцнтоз, наличие нескольких инфекционных процессов,. протезы, наличие инфекции в распадающейся опухоли, отсутствие адекватного дренирования гнойного очага, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, сердечно -сосудистая недостаточность, сахарный диабет, пожилой возраст больного и т.д.). В 10Х отсутствие эффекта было связано с другими причинами на фоне бактериальной инфекции ( прогрессировали*? опухолевого заболевания, сердечно-оосу-дистые осложнения (инфаркт миокарда, тромбэмболия легочной.артерии,

Рисунок 5

Причины отсутствия клинического эффекта при антибактериальной терапии.

53%

Прогрессирование инфекции при наличии причин осложняющих ее те"

Прогрессирование инфекционного процесса вследствие отсутс антибактериального действия препарата

34%

Отсутствие антибактериального эффекта отмечено у 128 из 535 случаев инфекции (23,9%).

Другие причины на фоне инфекции

10%

Отсутствие

бактериальной

инфекции

(о I

кровоизлияние э головной мозг), полиорганная недостаточность). И в ЗХ- с отсутствием бактериальной инфекции ( диагноз бактериальной инфекции был установлен ошибочно: лихорадка была связана с ларане-опластитческим синдромом, инфекцией небактериальной природы и лекарственной болезнью)

Таким обравом, отсутствие "клинического эффекта при проведении антибактериальной терапии в основном было связано с прогрессирова-нием инфекции, в большинстве случаев при наличии различных причин, осложняющих ее течение.

Профилактика инфекционных осложнений у онкологических больных.

Операции, выполняемые по поводу рака шейки матки, злокачественных опухолей прямой и ободочной кишок и' злокачественных опухолей в области головы и шеи, являются травмзтичными, длительными, сопровождаются большой кровопотерей и микробной контаминацией окружающих тканей.

С целью профилактики инфекционных осложнений у 33 больных раком шейки,матки, которым была выполнена операция Вертгейма, мы вводили цефоперазон и метронидааол ( группа А) в течение Б послеоперационных дней, начиная с момента операции. Контрольная группа (группа Б) представляла собой 29 больных, получавших карбенициллин в те же сроки. В процессе операции производили забор операционного материала для бактериологического исследования. Данные представлены в таблице 2 и 3.'

В результате значительно реже (Р<О,05)наблюдались мочевые инфекции и лихорадка в послеоперационном периоде, что позволило на 3' дня раньше (Р< 0,05) начать послеоперационную лучевую терапию (таблица 2).

Бактериологическое исследование операционного материала проведено у 28 больных первой группы (таблица 3).

При атом анаэробные микроорганзмы (в основном из группы бакте- . роидов) были выделены в 64Х случаев ( таблица 3). Среди больных, имеющих послеоперационную лихорадку выше 37,8 С анаэробы были выделены из операционного материала в В7,5Х случаев, а у больных, имеющих лихорадку ниже 37.8С в 55Х случаев. Таким образом, послеоперационная лихорадка может быть связана с наличием анаэробной инфекции и включение в схемы профилактики препаратов с антианаэробной актив-костью оправдано.

Таблица 2

Сравнение клинической эффективности антибиотикопрофилактики гнойно-воспалительных осложнений при операции Вертгейма в двух группах больных.

„ :Количество больных:

Осложнение Группа А Группа Б Значение

•(N=33) ( N-29 ) Р

Лихорадка

выше 37,8 С Э (27,3%) 14 (48,3%) Р>0,0Б

Мочевая инфекция 4 (12,1%) И (37,9%) Р<0,02*

Абсцесс 1 -

Нагноение раны 0 1

Начало после-

операционной

радиотерапии

(дни после 12 ,4 +„0.05 15,4 + 0,8 р<0,05*

операции)

Клиндашшда в сочетании с нетилмицином был назначен для профилактики инфекций 27 больным, оперированным по поводу рака слизистых дна полости рта и гортани. Контрольной группе (56 больных) были примененны традиционные антибактериальные препараты: цефотаксим, карбенициллин в режиме монотерапии или в сочетании с гентамицином. Инфекционные осложнения отмечены в 11 X случаев в исследуемой группе больных по сравнению с 41% в контрольной ( рисунок 6) . При этом не отмечено разницы в частоте нагноений в группах больных, получавших цефотаксим, карбенициллин в режиме монотерапии или в сочетании с гентамицином. Послеоперационная лихорадка также в два раза реже наблюдалась в исследуемой группе больных по сравнению с контрольными (хотя разница статистически не достоверна).

Результаты актибиотикопрофилактики V больных, оперированных по поводу злокачественных опухолей области головы и шеи.

Рисунок 6

ГГ"7] карбенициллин+гентамицин ИИ нетшпгацин+клиндамицин

Таблица 3

Частота выделения анаэробных микроорганизмов в зависимости от степени выраженности лихорадки у бальных, получавших профилактику цефоперагоном и метронидазолом .

Переменная |Всего больных(Количество больных с лихорадкой

| | > 37,8 С | < 37,8 С

Бактериол. исслед. | 28 1 8 | 20

проведено: ' | 1 1 1

1 Выделены анаэробные! 18 1 1 7 | 11*

микроорганизмы I (64,2%) 1 (87.5%) 1 (55,0%)

* р < 0,05

Попытка применения пиперациллина у 13 больных этой группы была неудачной: гнойно -воспалительные осложнения отмечены в 77% случаев, из них со стороны дыхательной системы ( в основном абсцедирую-щие пневмонии)- в 51%.

В течение 10 послеоперационных дней в группе больных, оперированных по-поводу опухолей области головы и шеи и получавших с целью профилактики клиндамицин в сочетании с нетилмицином, проводился бактериологический анализ послеоперационных ран.

Только 26% ран в послеоперационном периоде оставались неконта-ыинированными. 74% ран были кситамчнированы экзогенной или эндогенной микрофлорой (таблица 4), однако гнсйяогвоспалительные осложнения возникли только у 11% больных, что говорит об эффективности предложенного профилаютического режима.

103 больным, оперированным по поводу рака прямой и ободочной кишок, с целью профилактики инфекции вводили клиндамицин в сочетании с нетилмицином (43 больных), пиперациллин (10 больных) и карбе-нициллин в режиме монотерапии или в сочетании с гентамицином (41 больной- контрольная группа) ( рисунок 7).

Нагноение операционной раны отмечено в 2% и 5% в двух исследуемых группах по сравнению с 32% контрольной группы. При этом не было отмечено равнину в группах Сольных, получавших 1сарбенишшшн в

%

35 30 25 -20 -15 -10 -5 0

Результаты профилактического применения различных антибиотиков больным, оперированным по поводу рака прямой и ободочной кишок

Рисунок 7

13/41

1/43 (р<0.001)

1/19 (р<0.01)

4/43 2/19

(р>0.05) (р>0.05)

3/41

3/43 1/19 4/41 ^ 405 (р>о.оъь~—;

(р>0.05)

Инфекционные осложнения

Хирургические , Повышение Т 37.8С осложнения V

|клиндамицин + нетилмицин

пиперациллин

Г у 'И карбешщиллин + гентамицин или только карбенициллин (контрольная группа)

I

м

I

режиме ионотерапии или з сочетании с гентаыицшюм.

Таблица 4

Раневая инфекция у больных, оперированных по поводу влокачест-тенных опухолей области голоеы и шеи.

I-----1

|Раневая инфекция в течение 10 дней после операции!

I_:_:___I

- I---|--

г—| Экзогенная | | микрофлора I40.7Z

I__1_I_

—I E.coll

|36,4Х

—| Citrobacter spp|27,3*

1__I_

т

—I S.aureus

I36.4Z

—I Enterococcus |18,2X

Candida spp. 136,41

I__i_

г

Эндогенная

! микрофлора 137,OX I 1—!__' '

I E.coli

i Citrobacter spp.

Proteus

Enterobacter spp.

P.aeruginosa

Aolnetobacter

S.aureus

10X

10%

Ы

10Z

20Z

307.

40%

107. I—1

_I

г

IКонтаыинированные| I раны 74. U |—H Раны

I___I I_

IНеконтаминированные| 25.9Z I

Статистически достоверной разницы между вышеперечисленными

группами больных в отношении хирургических осложнений, повлекших инфекционные осложнения и количества больных, имеющих послеоперационную лихорадку не выявлено.

Таким образом, для профилактики инфекционных послеоперационных осложэнний у больных раком прямой и ободочной кишок и у больных злокачественными опухолями области головы и шеи клиндамицин в сочетании с нетилмкцином и пиперациллин для больных раком прямой и ободочной кишок являются высокоэффективными и превосходят традиционно используемые схемы антибиотиков, применяемые для целей профилактики.

Нетилмицин в сочетании с клиндамициноы в вышеприведенных режимах использовали как в режиме однократного, так и двукратного введения суточной дозы. Режим однократного применения аминогликозидов является более удобным, так как-позволяет избежать инактивации при использовании с бета-лактамами, в частности с полусинтотическими пелициллинами. Такой режим экономит расходные материалы, затрачиваемые на инъекцию, и, по мнению ряда исследователей, является менее токсичным и не менее эффективным.

Для опеределения нефротоксичности некоторых режимов аминогликозидов мы определяли активность ферментов мочи- гамма-ГТ ( гам-ма-глютамилтранспептидаза), ААП (аланинаминопептидаза) и НАГ (Н-ацетилгексозамикидаза) у 40 больных. Увеличение этих ферментов в моче характеризует степень повреждения проксимальных канальцев в ответ на введение нефротоксичных субстратов (таблица б) .

Больные, получавшие только карбенициллин, представляли контрольную группу. Гентамицин в режиме трехкратного введения применяли в сочетании с карбенициллином и ' линкомицином с учетом возможной инактивации гентамицина карбенициллином. Нетилмицин использовали в режиме одно- и двукратного введения суточной дозы и его токсичность сравнивали с амикацином, вводимым также одно- и двукратно. Длительность лечения составила 5 суток. Усиление ферментурии отмечено во всех группах больных, получавших аминогликозиды ■ пс сравнению с контрольной (Р<0,05). Статистически достоверной разницы в степени усиления ферментурии между исследуемыми группами не выявлено. Уровень ферментов достигал своих максимальных значений на 5-6 сутки, через 3-4 дня по окончании введения аминогликозидов он возвращался к исходным показателям как это видно на примере У-ГТ и ААП у больных, получавших линкомицин в сочетании с трехкратным введением гентамицина на рисунках 8 и 9.

Следует отметить, что повышения уровня креатинина в этих труп-

Динаыика активности гамма-ГТ в моче у больных получавших гвитаииции 80мг х 3 раза

Динамика активности ААП в моде у больных,, получавших гчзнтаыицнн 80мг х 3 раза в сутки

Рисунок 9

пах больных не выявлено ни в одном случае.

Таким образом, повышение активности вышеуказанных ферментов в

Таблица 6

Степень усиления ферментурш.

1* 2 3 4 5 6

Y-ГТ 0,6+0,2 1,7+ 0,3 4,1+ 3,6 2.1+0,9 2,3+1,0 3,4+3,2

(0,4-0,8) (1.3- 2,1) (1.2-11.9) (1.5-3.7) (1,5-3,7) (0,9-6,07

ААП 1.8+0,4 7,9+ 4,9 17.9+13,0 12.1+ 9.0 1,7+0,7 2,8+2,4

(1,6-2,2) (2,7-14,3) (1.5-34.5) (6.0-32,6) (1,0-2,6) (0,6-7.9)

НАГ 1.2+0,3 6,7+ 3,6 4,2+0,6 2,7+0,8

(0,9-1,5) (2,8-11,0) (3,8-4,6) (2,0-3,6)

* номера групп:

1- карбенициллин

2- гентамицин 80 мг х 3 раза в сутки + карбенициллин,

3- нетилмицин 400мг х 1 раа в сутки + клиндамицин,

4- гентамицин 80мг х 3 раза в сутки + линкомицин,

5- амикацин 500мг х 2 раза в сутки + линкомицин,

6- амикацин 1000 мг х 1 раз в сутки + линкомицин.

моче является более ранним показателем нефротоксичности. Однократное введение амикацина и нетилмицина является по этим тестам не более нефротоксичным, чем дробное введение суточной дозы.

Лечение генитальных кандидозов.

Грибковые инфекции, в частности инфекции, вызванные Candida albicans, занимают одно из важнейших мест среди всех инфекционных осложнений в.онкологической клинике. Грибковые дисбактериозы являются одним из основных осложнений антибактериальной химиотерапии. Наиболее частыми являются кандидозы желудочно-кишечного тракта и влагалища. Так как вагинальные кандидозы не являются жизнеугрожаю-щим заболеванием, то часто лечению не уделяют достаточно внимания, несмотря ка тот дискомфорт, который испытывают больные. Важным яв-

ляется также вопрос о причинах рецидивов вагинальных кандидозов. Известны случаи, когда Сольные вынуждены лечиться практически в течение всей живни.

Вагинальные кандидозы являются наиболее распространенной формой вапшогов и встречаются чаще,,чем трихомониаз, хламидиоз, гард-нерелез или другие бактериальные вагинальные инфекции . В ряде случаев влагалищный кандидов может приводить к развитию системной инфекции в гинекологической хирургии или к перитонитам, связанным о ретроградным забросом крови во время менструации.

Флюконазол является первым триазоловчм противогрибковым препаратом .

Мы оценили клиническую эффективность флюконаэола в виде однократной пероральной дозы 1Б0 мг для лечения 50 случаев вагинального кандидоза ( таблица б).

Клинический эффект в этой группе больных был достаточно высок н составил 9их. Микологический эффект заключался в отсутствии роста грибов на питательных средах и отмечен в 86Х случаев. Однако, при микроскопии мазков во всех случаях выявлены клетки грибов с измененной клеточной стенкой, которые, на наш взгляд, могут являться причиной рецидивов грийкоЕой инфекции.

Таблица 6

Эффективность лечения фяюконазолом больных генитальным кандидозом.

Эффект лечения (N * ЬО): клинический -

полный 42 (84Х)

частичный 4 ( 8Х) без эффекта или

минимальный 4 ( 8Z)

* микробиологический (N - 36):

К- М+- 31 (86,IX)

К+ М+ 5 (13,9Х)

* К- наличие (+) или отсутствие (-) роста грибов на средах, М- наличие (+) или отсутствие (-) дрожкеподобных грибов Candida albicans при микроскопии мазка.

Таким образом. наше исследование носило поисковый характер и било направлено на разработку основных режимоз антимикробной химиотерапии, в том числе и эмпирической, с целью лечения возникших инфекционных осложнений, как следствие госпитальной инфекций, и профилактики инфекций. которые часто осложняют течение послеоперационного периода у некоторых групп онкологических больных. Разработанные нами режимы антимикробной терапии и профилактики в ряде случаев позволили устрашить инфекционный процесс и снизить частоту возникновения инфекций у большинства онкологических бальных. Мы предложили принципы комплексной оценки эффекта антимикробной химиотерапии, что подчеркивает важность бактериологического исследования патологического материала. Разумеется, обязательным условием излечения инфекционного процесса является не только адекватная антимикробная химиотерапия, но и терапия, направленная на коррекцию всех жизненно важных функций макроорганизма.

ВЫВОДЫ

1. Разработана комплексная клинике- микробиологическая систем обследования онкологических больных с инфекционными осложнениями, ко торая выявила необходимость индивидуадивации режимов антибактериаль ной химиотерапии в зависимости от характера и локализации инфекции стадии инфекционного процесса и свойств возбудителя гнойно-воспали тельного осложнения.

2. Исследованы антибактериальные препараты: фторхинолоны (офлок сацин и ципрофлоксацин)' , имипенем/адластатин, цефуроксим, пилерацил лин, цефтазидим и цефоперазон. Все они обладают высокой активность] in vitro по отношению к возбудителям госпитальной инфекции в онколо гической клинике. Так, один из наиболее резистентных возбудителе: внутрибольничной инфекции - синегнойная палочка была чувствительна i ципрофлоксацину и офлоксацину в 95-96% случаев, имипенем/ циластатщ в 81%, цефтазидиму- в 81%, пиперацшшщу- в 72%, цефоперазону- в 57%

3. При лечении пневмоний у онкологических больных как при этиот-ропном, так и эмпирическом назначении антибактериальных препаратов наиболее эффективными оказались цефтазидим, фторхинолоны и клиндами цин в сочетании с традиционно используемыми антибиотиками: клинический эффект составил 71-88%. При лечении послеоперационных пневмони; Наилучший клинический эффект (89,27. и 87, 5%) получен при применена клиндамицина или цефтазидима в комбинации о другими антибиотиками.

4. При лечении раневых инфекций ( как поверхностных, так и глу-

1оких) у онкологических больных цефтазидим, фторхинолоны и клиндаки-цш в сочетании с другими антибиотиками эффективны в 79-83% случаев.

5. При лечении осложненных уроинфекций фторхинолоны были наибо-!ее активны: клинический эффект отмечен в 90,3% случаев; при лечении ^осложненных уроинфекций возможно назначение цефуроксима с тем же )ффектсм.

6. Имипенем/циластатин является высоко активным антибиотиком при 1ечении наиболее тяжелых инфекций у онкологических больных после безуспешной антибактериальной химиотерапии, в том числе цефалоспоринами ! фторхинолонаыи: клинический эффект составил 56,8%.

7. Для лечения кандидоаной генитальной инфекции достаточно эф-[хэктивным оказалось применение однократной доаы 150 мг флюконазола , ¡то позволяет добиться клинического эффекта в 92% случаев. Рецидивы )той инфекции могли быть связаны с выживанием грибковых клеток о 1ризнаками лечебного патоморфоза.

8. Разработанный режим профилактики инфекций при операции Верт-гейма с использованием метронидазола и цефоперазона позволил умень-шть длительность пребывания больного в стационаре, и снизить коли-1ество инфекционных ослаблений в 3 раза: с 37,9% до 12,1%.

9. При профилактике инфекций у онкопроктологических больных применение пиперациллина или комбинации клиндамицина с нетилмищшом поз-золило снизить частоту ранеЕых инфекций в 6-15 раз: с 31,7% до 5,3% и 2,3% соответственно.

10. Предложенная комбинация клиндамицина с нетилмицинсм у боль-*ых, оперированных по поводу злокачественных опухолей области головы а шеи приводит к снижению частоты раневой инфекции в 4 раза: с 41,4Х цо 11, 1%. Применение пиперациллина с целью профилактики у этой группы больных было неэффективным: число послеоперационных осложнений зоставшю 76,9%.

И. Повышение активности гамма-гдотамилтранспептидазы, аланина--жнопептидаьы и М-ацетил-тексогамлнидазы в моче является более ранним указателем нефрстоксичности амикацина, гентамицина и нетилмицина, 4ем определение креэ.тинина в сыворотке крови. Кумулятивная нефроток-личность у этих препаратов при введении суточной дозы как однократно, гак и дробно в течении пяти суток отсутствует, о чем говорит нормализация вышеуказанных ферментов в течение 4 суток по окончании лечения. Зведение однократно суточной дозы амикацина или нетилмицина является не более нефротоксичным, чем дробное введение суточной дозы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Комплексные микробиологические исследования инфекционных ослси нений у онкологических больных выявили необходимость индивидуально! подхода к химиотерапии этих осложнений в зависимости от. характера ш фекционного процесса, возбудителя и используемого антибактериально: препарата.

С учетом нарастания антибиотикорезистентности большинства штах мов микроорганизмов к длительного применяемым препаратам, онкологической клинике следует использовать новые антибактериальнь препараты, из группы фторхинолонов, бета-дактамных антибиотиков { цс фалоспорины третьего поколения, карбапенемы, уреидопенициллины), ам! ногликозидов, линкозамидов, обладающие высокой антибактериальной а* тивностью in vitro.

Учитывая тяжесть инфекции у онкологических больных, усугубляю® юся состоянием иммуносупрессии, химио- и лучевой терапией,.массивны» операциями, препаратами выбора при раневых инфекция^ и пневмониях кг при эмпирической, так и этиотропной терапии следует считать цефтаз! дим, клиндамицин и фторхинолоны ( ципрофлоксацин. и офлоксацин) в ос четаниях с традиционно используемыми антибиотиками клинический эффе> которых составил 71-89Х.

При лечении осложненных уроинфекций (наличие злокачествент опухолей мочевыводящих путей или состояние после операций на.этих oi ганах) препаратами выбора являются новейшие фторхинолоновые произвол ныеж; при лечении неосложненных мочевых инфекций (острый послеоперг ционный цистит, не связанный с операциями на мочевыводящих органа) возможно назначение цефалоспоринов первого- второго поколений с те же эффектом.

После безуспешной антибактериальной терапии , в том числе фто! хинолонами и цефалоспоринами третьего поколения в сочетании с трэд! ционного используемыми препаратами у больных, 'перенесших объемные часто повторные операции, осложнившиеся тяжелыми гнойно-септически) процессами, наиболее эффективным является имипенем/циластатин в ' cj точной дозе 1,5-2 г в сочетании с другими антибиотиками. Необход] мость смены антибактериальной химиотерапии должна рассматривать« каждые 48-72 часа.

Для лечения кандидозной гениальной инфекции наиболее эффекта ным является применение однократной дозы 150 kit флю{соназола , ч-

ззволяет добиться клинического эффекта в 927. случаев. Рецидивы этой 1фекции могут быть связаны с выживанием грибковых клеток с признака-1 лечебного латоморфоза.

У больных, оперированных по поводу злокачественных опухолей гэ-4талий, злокачественных опухолей области головы и шеи, онкопроктоло-яческих больных, учитывая смешанный характер инфекции, включающий 1К аэробные, так и анаэробные микроорганизмы, режимы профилактики 1фекционных осложнений должны обязательно включать антибиотики с ац-1анаэробной активностью, позволяющие снизить частоту инфекционных зложнений в 3- 16 раз и уменьшить длительность пребывания больного в гационаре.

У больных раком шейки матки, которым выполняется операция Верт-;!"ша, эффе'!«тивным для профилактики инфекций является введение цефо-?разона 2 г в/м непосредственно перед началом операции и далее по 2г 2 раза в сутки внутримышечно в течение 5 последующих дней и метро-едазол (трихопол) 0,5 г х 2 раза в сутки за 1-3 дня до операции и злее 5 дней. Данный режим более эффективен, чем применение карбени-ишина для тех же целей.

Комбинация клиндамицина в суточной дозе 2,7 г, разделенной ка зи введения, с нетилмицином в средней суточной дозе 5,6 мг/кг, вво-&гой одно-или двукратно в сутки, применяемые в течение 6-10 дней эслеоперациснного периода больным с опухолями области головы и шеи, зляется значительно, более эффективной, чем применение бета-лактаыных 1Тибиотиков ( полусинтетических пенициллинов, в том числе и пипера-юина, или цефалоспоринов) в режиме монотерапии или в сочетании о .шногликазидами.

У больных, оперированных по поводу рака прямой и ободочной спок, с целью профилактики инфекции, эффективным является применение иафорана 1г в начале операции и комбинации клиндамицина 2,7г в сутки три приема с нетилмицином 6,6 мг/кг в один или два приема в сутки в гчение 4-7 дней после операции. Применение пиперациллина в суточной эзе 8г в четыре приема (первая доза;- 4г- вводится в начале операции) этих больных является равноэффективным. Оба режима являются более й>ективными, чем традиционно принятая комбинация карбенициллина с энтамицином.

Повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы, ачанинамино-зптидазы и М-ацетил-гексоэаминкдазы является более ранним показатели нефротоксичности антибиотиков из группы аминогликозидов ( гента-щина, нетилмицнна, амикацина). Кумулятивная нефротоксичиость у этих эепаратов при введении суточной дозы как однократно, так и дробно в

течении пяти суток отсутствует, о чем говорит нормализация вышеукг эанных ферментов в течение 4 суток по окончании лечения. Введение oj нокрзтно суточной дозы.аминогликозидов является не более нефротоксич ным, чем дробное введение суточной дозы.

В то же время применение суточной дозы аминогликозидов в режих 1 раз в 24 часа, а не в традиционно принятом- 2-3 раза в сутки с m тервалом 8-12 часов имеет ряд преимуществ: уменьшает количество рас ходних материалов ( шприцов, инъекционных игл) и облегчает соблюден* временного интервала при комбинации с бета-лактамннми антибиотикам!

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1.Клинико-бактериологическая характеристика вспышки госпитальной синегнойной инфекции в онкологическом стационаре// В сб:Актуальные проблемы • клинической микробиологии: Тев.докл.Всес.конф.- М., 1989. - с.88-90 ( соавт.Дронова О.М., Ба-гироваН.С.).

2.Аугментин в химиотерапии гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных// В сб.: Химиотерапия опухолей в СССР.-1990.- вып.55.- с.215-218 (соавт.Дронова О.М.).

3.Применение ципрофлоксацина при химиотерапии гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных// В сб.: Химиотерапия опухолей в СССР.- 1990.- вып.55.- с.208-214 (соавт.Дронова О.Ы.).

4.Бактериологическая диагностика и антибактериальная терапия сепсиса у онкологических больных// В сб.: Всес. конференция по сепсису (Тбилиси, 1990): Тез.докл.Всес.конф..-том 1.- 0.457-459. (соавт.Дронова О.М., Гриненко Г.И.).

5.06 оценке эффекта антибактериальной герапии//Антибиотики и химиотерапия.- 1991.-36.- N 2,- с.34-36 (соавт. Дронова О.М.).

6. Опыт применения ципрофлоксацина для лечения инфекционных осложнений у онкологических больных// В сб. .'Достижение антибиотико-вой терапии. Ципрофлоксацин (Материалы симпозиума 27-28 ноября, 1989г., Москва).- с.111-117 (соавт.Дронова О.М.).

7. Антибактериальная химиотерапия у онкологических больных. Учебное пособие..Москва, 1992г., 36с. (соавт.Поддубная И.В.).

8. Антибиотикопрофилактика у онкологических больных// В сб.: Госпитальная инфекция и лекарственная устойчивость микроорганизмов: Тез. докл. Всес.конф.- Москва, 1992г..- о.109-111 (соавт. Дронова О.М., Левинская Е.Ю., Рогодеева М.Н.).

9. Антианаэробные препараты в профилактике гнойно-воспалитель-

их послеоперационных осложнений у онкологических больных// В сб.: дуальные пробл.химиотерапии бактериальных инфекций: Тезисы докл. ¡сес.конф. 22-24 октября 1991г.- Москва.- Часть 3i- с.605-607 (со-iBT. Солдатова Н.Г., Петухова И.Н., Дронова О.М.).

10.Профилактическая антибиотикотерапия цефоперазоном и метро-идазолом при операции Вертгейма// В сб.: Актуальные пробл.химиоте-алии бактериальных инфекций: Тезисы до!са. Всес.конф. 22-24 октября 991г.. - Москва,- Часть 3.- о.'134-186 (соавт.Петухова И.Н., Дроно-а О.М., ТОлокнов В.О., Соколова Е.Н.).

11.Применение цефуроксима у онкологических больных/У В сб.Титульные пробл.химиотерапии бактериальных инфекций: Тезисы докл. сес.конф. 22-24 октября 1991г. - Москва. - Часть 3.- с.182-183 (со-вг. Дронова О.М., Петухова И.Н., Антипов Ю.П.).

12.Prevention of Infectious Complications In Patient with ervlcal Carcinoma, Underpin? Werthelm Operation// 17th Int. onjress of Chemotherapy ( June 23-28,1991, Berlin-Germany).-bstr.N 1149 (соавт. Dronova О.М., Toloknov B.O., Petukhova i.N., oldatova N.Q.).

13.Qulnolones Use In Cancer Patients// 17th Int. Congress of hemotherapy ( June 23-28,1991, Berlin -Germany).- Abstr.N 1286 :оавт.Dronova O.M., Petukhova I.N.).

14.Nosocomial Infections in Urological Cancer Patients// 17th it. Congress of Chemotherapy ( June 23-28,1991, Berlin - Germany). Abstr.N 990 (соавт.Dronova O.M., Petikhova I.N.).

15.Prevention of Infectious Complications in Patient with irvlcal Carcinoma, Undergoing Werthelm Operation// In; Recent ivances in Chemotherapy. Antimlcr. Section II. Proc. ' 17th itern.Congr. Chemoth., Berlin (Germany).-1991.- pp.1322-1323 (co-it. Petukhova I.N., Makhova E.E., Dronova O.M., Soldatova N.6.).

16.Quinolones Use in Cancer Patients//. In: Recent Advances in lemotherapy. Antlmicr. Section II. Proc. ,17th Intern.Congr. ¡eirath., Berlin (Germany).-1991.- рр.1Е20~1521 (соавт. Petukhova N., Dronova O.M.).

17.Nosocomial Infections in Urological Cancer Patients// In: fCent Advances in Chemotherapy. Antlmicr. Section II. Proc. 17th itern.Congr. Chemoth., Berlin (Garmany).-1991.- pp.H30-1131 (co-

Dronova O.M., Petukhova I.N.).

18.Чувствительность азробши возбудителей инфекционых ооложне-i у онкологических бокьгога к цефалоспорннач третьего поколе-,я//Вестннк СНЦ РАМН.- 1891.- N 3.- с.20-23 (соавт. Дронова О.М.,

Соколова Е.Н., Жабина-М.И., Дюжикова Е.В., Багирова Н.С.).

19.Antibiotic Prophylaxis with Cefoperazone plus Metronidazol< in Werthalm Operetlon// 6th International Congress of Clinlca Microbiology and Infectious Desease (Sept.9-11,1991. Oslo -Norway) - Abstr.N 1476 (соавт. Petukhova I.N., Dronova O.M., Makhova E.E. Rogodeeva M.N.).

20.The Susceptibility of Aerobic Pathogens from Cance: Patients with Infectious Complications to 3d Generatia Cephalosporins// 5th International Congress of Clinlca Microbiology and Infectious Desease (Sept.9-11,1991.' Oslo Norway).- Abstr.N 1373 (соавт. Petukhova I.N., Dronova O.M.).

21. Профилактика гнойно-воспалительных послеоперационных ослож нений при операции Вертгейма у больных раком вейки матки// Вестни ОНЦ РАМН.- 1992.- N 1.- с.46-50 (соавт. Петухова И.Н., Дронов О.М., Соколова Е.Н,, Солдатова Н.Г., МаховаЕ.Е., Рогодеева М.Н.)

22.Опыт применения фторхинолонов у онкологических больных инфекционными осложнениями. Новые подходы к оценке антибактериаль ного эффекта// Вестник ОНЦ РАМН.- 1991.- N 4.- с. 52-55 (соавт Дронова 0. М., Петухова И.Н.).

23.Use of Imipenem/Cilastatln in Cancer Patients with Sever Infections Complications// 8th Medlterrenean Congress о Chemotherapy. (24-29.05.1992, Athens -Greece).- Abstr.N 599 ( со авт. Petukhova I.N., t)ronova O.M.).

24. Experience on Piperacillin Sodium in Cancer Patients wit Infections Complications// 8th Medlterrenean Congress с Chemotherapy (24-29.05.1992. Athens -Greece).- Abstr.N 598 (соавт Petukhova I.N., Dronova O.M.).

25.Состояние некоторых показателей иммунитета и гемостаза больных раком легкого и их изменение под действием наркоза и раци онной травмы//Анестезиология и реанимация.- 1992.-W 3.- с.41-4 (соавт. Захаров В.Г., салтанов А.И., Рухадзе Г.А., ЗаркуаЗ.П.).

26.Cefoperazone plus Metronidazole •In Infections Prophilaxi for Wertheim Operations// 10th Interdisciplinary World Congress с Antimicrobial and Anticancer Drugs ( 30.03-1.04.1992 Geneva Switzerland). -Abstr. N111 (соавт. Petukhova I.N., Dronova O.M. Soldatova N.G.).

27.Fluconazole Treatment of Vaginal Candidiasis// lOt Interdisciplinary World Congress on Antimicrobial and Anticanc« Drugs (30.03-1.04.1992.Geneva - Switzerland). - Abstr.N 114 (coaBi Petukhova I.N., Dronova O.M., Sokolova E.N., Makhova E.E.).

28.Comparative Susceptlbllltity of Pseudomonas aeruginosa strains to Various Antimicrobials// 10th Interdisciplinary World Congress on Antimicrobial and Anticancer Drugs (30.03-1.04.1992, 3eneva -Switzerland). Abstr.N 112 (соавт. Petukhova I.N., Dronova Э.М.).

29.Цефоперазон в комбинации с метронидазолои при профилактике гослеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных/ ' Антибиотики и химиотерапия.- 1992.- N 8.- с.11-13 (соавт, Петухо-за И. Н., Дронова О.М., Солдатова Н.Г.).

30.Пиприл (пиперациллин натрия) в лечении гнойно-воспалительн заполнений у онкологических больных// Антибиотики химиотерапия.-1993,- N 10-11,- с. 35-39 ( соавт. Петухова И.Н., Кабина М.И., Соко-юва Е.Н.).

31.Бета-лактаыные антибиотики. Механизм действия. Принципы антибактериальной терапии// Врач,- 1992.- N 7.-с.19-22 (соавт. Прохо-хззич Е.А.).

32.Опыт применения иыипенема/ циластатина при инфекционных зсложнениях у онкологических больных// Вес?ник интенсивной терапии. • 1993.-N 1.-с.27-30 (соавт. Петухова И.Н., Дронова О.М.)

33. Интенсивная терапия при острых бактериальных пневмониях гяделого течения// Вестник интенсивной терапии.-N 2-3.- 1993.-с. 3658 (соавт. Кассиль В.Л., Свиридова С.П.)

34.Prophylaxis of Infectious Postoperative Complications in Synecologlcal Cancer Patients// Int.meeting of Gynaecological )ncolosry (1993, Barcelona -Spain) (соавт. Makliova E., Soldatova E., 'oloknov В., Lactionov K.).

35.Применение клиндамицина и нетилмицина для профилактики пос-1гоперационной раневой инфекции у больных раком верхних дыхательных илцеварительных путей// Тер. архив.- 1993.- N 10.- с.55-58 (соавт. 1етухова И.Н., Борисов? O.K., Алферов В.С., Уваров А.А., Ахун-IOB А. А , Кузнецов М.К.).

36.Use of Clindamycin and Netilmicin for Infections 'ropnylaxls In Patients with Larynx, Floor Mouth and Torque Cancer/ ' 18th Inter.Cong. Cnemother. iJune 27-July 2, 1S93, Stockholm->weden).- Abstr.N 1514.

37.Diflucan in the Treatment of Vaginal Candidiasis// 18th inter. Cong. Chemother.(June 27-July 2, 1993, Stockholm - Sweden).-ibstr.N 874 (соавт. Maknova E., Petukhova 1.. Sokolova E.).

30.Опыт применения дифлшкана у больных вагинальным кандидозом/ ' Антибиотики и химиотерапия.- 1993.- N 12.- с.39-41 (соавт. Соко-

лова Е.Н., Махова Е.Е., Петухова И.Н.).

39.Применение клиндамицина при профилактике и лечении инфекционных осложнений в онкологической клинике// Антибиотики и химиотерапия. - 1994.- N 2-3.- с.52-56.

40.Имипенем/циластатин при лечении гнойновоспалитёльньв осложнений в онкологической клинике// Антибиотики и химиотерапия. -1994.-N 2 -3.- с.41-44 (соавт. Дронова О.М., Петухова И.Н.).

41.Dalacin С plus Netromyc In Antimicrobial Prophylaxis of Wound Infection in Head and Neck Cancer Patients// proceedings о1 the 18th Int.Congr. Chemother.(27.06.-02.08.93, Stockholm -Sweden). - pp.739-740 (соавт. Petukhova I.N., Borlsova O.K.).

42.Use of Diflucan in Patients with Vaginal Candidiasis// Proceedings of. the 18th Int.Congr. Chemother. ( 27.06.-02.08.93, Stockholm -Sweden).- pp.86-87 (соавт. Petukhova I.N., Makhova E.E., Sokolova E. N.).

43. Антибиотикопрофндактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных раком гортани// В cQ..j Опухоли головь и шеи. - м.,1993.- с.31-37 (соавт.Ахундов А.А., Алферов B.C., Борисова O.K., Дронова О.М. ).

44.Prophylaxis of Infectious Complications Undergoing Surgery for Colon and Rectum Cancer// 5th Biennal Conf. Chem.Inf.Dls. i Malign. (March 20-22, 1994, Salzburg -Austria).- Abstr.N 110 (соавт. Ananyev V., Kochura N.).

45.Perioperative Use of Antibiotics in Cancer Patients. Treatment or Prophylaxis?// 6th Int. Congr. for Inf.Dis. (Apr.26-30,1994, Praque -Czech. Rep.).- Abstr.N 796.

46.Antimicrobial Prophylaxis in Colon and Rectal Cancer Patients // 9th Mediterranlen Congr. Chemoth. (12-17 June, 1994, Milario -Italy).- FS 288 (соавт. Dronova 0., Lyublmova N.. Ananyev V.).

47.Clindamycin and Netilmicin in Therapy and Prophylaxis of Infectious Complications in Cancer Patients// The Int.Immunocompromised Host Society's 8th Symp.Infections in the Immunocompromised Host (19-22 June,1994, Davos -Switzerland).-Abstr. N 017 (соавт. Dronova 0.).

48.Clindamycin in Therapy of Infections In Cancer Patients// i rd Int.Conf. Hospital Inf. Society ( 4-8 Sept.,1994, London -UK?.-K214 (соавт. Dronova 0.).

49.Diflucan (Fluconazole) in the Treatment of Vagina] Candidiasis (VC)// 3rd Int.Conf. Hospital Inf. Society (4-E