Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Фармакология дневного транквилизатора бензодиазепинового ряда-ДТБД

¡1 Р •*" (■) ^ л' 1.1 и ; ; < ■Ч 7

МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ВЕТЕРИНАРНЫЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи ЗУХЕР АВАД АЛЬ СОГАРИ

ФАРМАКОЛОГИЯ ДНЕВНОГО ТРАНКВИЛИЗАТОРА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОГО РЯДА - ДГБД

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Санкг-Пегербург,1992 г

Работа выполнена в Московской ордена Трудового Красного Знамени ветеринарной академии имени к.И.Скрябина.

Научные руководители: доктор ветеринарных наук,

профессор, академик ВАСХНИЛ

Мозгов И.В.

доктор ветеринарных наук Сидоров И.В.

Официальные оппонЬнгы: доктор ветеринарных наук,

профессор.Жуленко В.Н.; кандидат ветеринарных наук, доцент Рыбаков Ю.Н.

Ведуцая организация: Всесоюзный научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии.

«У

Защита состоится " » " (Х/у^и^л 1992 года в " " часов на заседании специализированного совета Д.120.20.02 в Санкт-Петербургском ветеринарном институте по адресу: 1Й96и84, Санкг-Пегероург, Московский, проспект, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в биолиогеке Санкт-петероургского ветеринарного института.

Автореферат разослан " V " 1992 года.

Ученый секретарь спецлалиаированного совета канд.вег.наук

Шусгрова М.й.

, V * I

■ ■ s

• iз

: ' 'i

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Промышленные формы ведения животноводства диктуют необходимость совершенствования профилактики и лечения нарушений всех физиологических процессов у животных и в первую очередь функции центральной нервной системы.

; Интенсивные формы ведения животноводства предполагают концентрацию большого поголовья на ограничен -ных площадях, транспортировку и перегруппировку животных. Для предупреждения стрессовых состояний у живот -ных и ослабления воздействия стресс-факторов в настоящее время применяют разные фармакологические средства: нейролептики, транквилизаторы, снотворные и седагив -ные средства. Чаще других применяют нейролептик фено-гиаэинового ряда - аминазин.

Перспективными средствами являются транквилизаторы и прежде всего производные бензодиазепина. Рядом ученых разработаны схемы и дозировки для применения у животных таких бензодиазепинов, как феназепам, диазе-пам, реланнмал и др. (Бродецкий И.В.,1989;Кохтюк Ф.П., 1980; Кашин A.C.,1986). Эти препараты устраняют у животных явления испуга, напряжения и беспокойства, но в го ае время для некоторых из них характерно довольно сильное седагивное действие. Когда эти препараты применяют для успокоения агрессивных животных, промедика-ции наркога или потенцирования действия анальгетиков или перед проведением лечебно-диагностических манипуляций с животными, это их влияние можно характеризовать как безусловно положительное. В то же время для проги-вострессовой обработки животных такое действие не всегда желательно. Поэтому ветеринарные фармакологи в последнее время обратили вникание на так называемые

"дневные транквилизаторы". К таким препаратам относится и ДГБД - дневной транквилизатор бензодиазепн-нового ряда. Его влияние на животных разных видов изучено недостаточно, а фармакологическое действие на сельскохозяйственных животных не изучалось совсем.

Учитывая все это мы поставили цель: изучить фар-ыакодинамику ДГБД на сельскохозяйственных животных и разработать показания и дозы для применения препарата в практической ветеринарии. В связи с этим мы поставили на разрешение следующие задачи.

1. Изучить закономерности влияния ДГБД на животных разного вида, пола и возраста с учетом физиологического состояния юс, а также с учетом дозы препарата, путей и кратности введения, комбинированного применения с другими фармакологическими средствами.

2. Установить особенности влияния препарата на разные физиологические системы.Наиболее полно выявить фармакодинамику нейротропного влияния.

3. Установить влияние препарата на фармакологическую активность наркотических средств,аналепгиков, холиномимегиков и холинолитиков.

4. Разработать дозировки и схемы применения препарата при стрессовых состояниях у животных и для потенцирования и пролонгирования действия наркотических средств при хирургических вмешательствах.

Научная новизна. В результате экспериментальных исследований впервые изучена фармакодинамика ДГБД как транквилизатора в/сравнении с препаратами, уже применяющимися в ветеринарии. Раскрыты особенности действия препарата как^йа лабораторных, гак и на сельскохозяйственных животных; зависимость действия препарата от вида, попа и возраста животных. Изучены особенности действия препарата при длительном и повторном примене-

%

ник, при разных способах владения. Изучено влияние ДТБД на фармакологическую активность аналепгиков и наркотических средств, холиномиметиков ч холинолити-ков. Разработаны показания, дозы и схема применения препарата для протизострессовой обработки телят.

Практическая значимость заключается в выявленной возможности использования ДТБД для профилактики отрицательного воздействия на организм животных стресс -факторов, связанных с транспортировкой и перегруппировкой иивогных, сменой помещений и типа кормления,' при проведении вегеринарно-зоогехнических мероприятий, а также целесообразности применения препарата для пре-медикации наркоза, нейролепганальгезии и снижения агрессивности животных.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и одоорены на академических научных конференциях (1989, I9?u, 1991), на научной конференции молодых ученых и специалистов Московской ветеринарной академии. Но отдельным разделам диссертации опубликованы две статьи.

Объем диссертации. Диссертация написана на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами, рисунками, I¿ графиками. Список лигерату -ры включает 107 источников, в том.числе 33 иносгран -ных авторов.

На защиту выносится обоснование общих закономерностей фармакодинамики, показаний и условий примене -ния нового фармакологического препарата с учетом вида животных, дозы и кратности применения его.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в I989-I99I гг. на кафедре фармакологии 'Московской ветеринарной академии им.К.И.Скрябина и в совхозе "Красный богатырь" Тульской области.

3

Исследования проводили на лабораторных и сельскохозяйственных животных. Бое экспериментальные живот -нне .были клинически здоровы и находились в одинаковых условиях содержания и кормления. Показатели влияния ДТБД регистрировали .в динамике ог начала проявления изменений до полного восстановления исходного состояния иди гибели.животных. Действие препарата изучено в пнптзо;-:е доз от-минимальных до токсических и легальных (для лабораторных животных). Каждая доза испытана не менее чем на 4-5 лабораторных животных и J-5 сельскохозяйственных. Группы одытных .и контрольных живот — ных подбирали по принципу аналогов.■■

Препарат вводил.; подложно в суспензии с твином-60, котору.о готовили на дистиллированной воде.Контрольные животные находились в тех же условиях, что и опытные, но им вместо препарата вводили растворитель б том ?.:е объеме и тем.же способом.

В пор..:е и при действии ¿;1'БД состояние опытных и контрольных животных оценивали по следующим показателям: общее состояние и поведение животных, темпзра-т./га, пульс, чихание, .реакция.на внешние раздражите -ли (звук, сзет),. реакция па корм и Воду, секреция слюнных и потовых желез, мочеотделение и дефекация по ооще-лрипягым методам.

Болевою чувствительность определяли по методике В.З.Заиусова и соавт.(1973), двигательную и исслечова-гельскую активность по методике "открытого поля", реф-лакс сохранения положения тела в пространстве чо методике J<tnSS£n , ыпэрепэксангное действие ¡ю .методике В.З.Гацуры, условнрро-.ре:сгорную деятель -носгь ло методике Б.И.Любимова, пищевые условные рефлексы по методике *■•(/-. , моторику мел^/дочно -к.глечного тракта по методике \j if К in t.(L\ 4

Для изучения влияния ДТБД на физиологические euere мы использовали фармакологические анализаторы з соответствующих дозах.

Гематологические показатели изучали следующими методами: содержание гемоглобина и эритроцитов фотометрическим методом при помощи эритрогемометра, количество лейкоцитов - подсчетом в ;:аыерз Горяева,лейко-формулу - в мазках крови, окрашенных по методике Ро-мановского-Гимза.

Биохимические исследования крови: об^ий белок -рефрактометрически, общий холестерин - по Ильку, глюкозу ангропозым методом по Морису, содержание II-0KC флуоресцентным методом, Отдельна методические приемы описаны в соответствующих. разделах.

Для изучения фармакологии ДТБД использовано 1200 милей', 400 крыс, 18 собак, ¿4- овцы, 85 те ляг.

Данные, полученные в экспериментах, обрабатывали методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической {Vi), ошибки средней арифметической ( гг ) и доверительного интервала (Д.И.) (по таблицам Н.Н.Самойлова). Достоверность различай сравниваемых величин оценивали по непарамегрическому критерию Вил-кокеона-Уитни л ¡сригерию t Сгъюдента о вычислением Р.

Определение e/^q, лдс,д и параметров острой токсичности проводили по методу Личфилда и Уилкоксона.

Результаты исследований

В опытах по изучению фармакодинамики ДТБД на яи-вогных разных видов (лабора горних и еельскохозяйсг -венных) мы имели в ли^у выявить особенности дейсгзия препарата в зависимости от дозы с учетом вида животных.

В экспериментах основное внимание уделяли изменениям в состоянии животных, наиболее характерным для

транквилизаторов: изменению болевой чувствительности и двигательной активности, реакции на внешние раздражители, нарушение координации движений,мяорекаксации и некоторые друг/е. Наряду с этим мы ставили задачу определить токсичность к терапезтическую широту препарата для животных разных видов.

В результате проведенных исследований мы установили, что реакция на ДГБд у животных разных видов в основном сходная, иаиоолее существенные изменения касаются функционального состояния центральной нервной системы. Характер, степень, время проявления и продолжительность зависят от дозы препарата.

В минимальных действующих дозах (0,I-i uv/кг) ДТБД ослабляет и замедляет ответную реакцию на внешние раздражители и болевую чувствительность, которые развиваются на фоне снижения двигательной активности животных и легкого угнетения. С увеличением дозы препарата (до 10 мг/кг) изменения проявляются ярче и быстрее, дольше продолжаются.

Действие препарата развивается через 25-40 минут после подкожного введения препарата, достигает максимума через 50-70 минут и продолжается в течение 4-12 часов.

В средних дозах (10-30 мг/кг) препарат действует в том же направлении и кроме того вызывает нарушение координации движений, значительное угнетение реакции на внешние раздражители и болевой чувсгви -гельносги, миорелаксацию. Эти изменения резко выражены, быстрее развиваются (10-20 минут) и продолжаются до 24-48 часов.

В токсических дозах (выше 30 иг/кг) препарат вызывает резкое угнетение яивогных, атаксию, адинамию л выраженную миорелаксацию и угнетение дыхания,кого-

рые сопровождаются полным угнетением реакции на внешние раздражители, а при увеличении дозы препарата и гибелью животных. ЛД^д для мышей = 1450 мг/кг, ЛД^ для крыс = 1422,5 мг/кг.

В действии ДГБД на животных разных видов имеюг-ся некоторые отличия. Мыши и жвачные более чувсгви -гельны к угнетающему действию препарата, . что наибо- . лее ярко проявляется при сравнении минимальных действующих доз.Так, минимальная действующая доза для мышей и овец - 0,1 мг/кг, у телят - 0,15 мг/кг, для крыс - 0,2 мг/кг и для собак - и,5 мг/кг. Терапевтическая широта препарата у мышей 1:5000,' а у крыс 1:2400. Ослабление болевой чувствительности у мышей регистрировали, начиная с дозы 10мг/кг, у крыс с дозы 20 мг/кг, у овец с дозы в 2,5 мг/кг, а у телят- 0,15 мг/кг. Кроме того необходимо отметить, что действие препарата у крыс развивается медленнее, чем у мышей (у крыс 10-40 мин, а у мышей 5-30 мин) и продолжительность его влияния короче (48 часов у мышей и 36 , у крыс). У овец влияние препарата наступает через 10-15 мин и отмечается в среднем 12-18 часов, а у телят -наступает через 15-30 мин и сохраняется в течение 1012 часов.

Животные разного пола реагируют на препарат одинаково.

Сопоставляя действие препарата на животных разного возраста. можно отметить, что препарат оказывает на них сходное действие, но у молодых животных эффекты действия препарата проявляются позже и действуют менее продолжительно. При этом у молодых животных сильнее выражено седагивное действие препарата,а ыиорелаксангное слабее. При сравнении острой токсичности ДГБД для животных разного возраста установлено,

чю различия в ЛДзд не являются статистически значимыми (при Р = 0,05), хотя ЛДзд для,молодых животных выше на 32$.

В опытах на оелых мышах было установлено, чко при повторном подкожном введении препарата в высоких дозах с интервалом менее 18 часов возможно развитие материаньной кумуляции, что необходимо учитывать при применении препарата в дозах близких к максимальным, особенно у чувствительных животных.

При длительном введении препарата (15 дней в дозе 10 мг/кг) у животных не оыло отмечено привыкания к препарату.

Изучение степени активности препарата при разных спосооах введения показало, что дозы, вызывающие одинаковые изменения при подкожном и внутриорюшинном введении отличаются в 1,12 раза, но эти различия не являются статистически значимыми, следовательно при подкожном и внутрибрюшинном введении можно _ вводить одинаковые дозы препарата.

Ьри сравнении эквивалентных по действию доз препарата при введении его внутрь и парентерально было установлено, что дозы при введении препарата внутрь оыли в 1,68 раз вше. По-видиыому, эти различия обусловлены различной скоростью розороции препарата при разных способах введения, а действие оензодиазепинов определяется не только (и не столько) дозой, но и скоростью нарастания градиента концентрации их в крови (Т.А.Воронина с соавт.,1985).Очевидно,что эта скорость ниже при введении препарата внутрь, что и обусловливает более высокие дозы препарата при этом способе введения.'И хотя различия в при разных спосооах введения не являются статистически значимыми, неооходиыо дозу при приеме внутрь увеличивать в

1,5 раза по сравнению с дозами для парентерального введения.

При изучении влияния ДгБД на центральную нервную систему (в опытах на лабораторных животных; оценивали его влияние на болевую чувствительность, двигательную активность и исследовательскую активность, рефлексы положения тела в пространстве, координацию движений, миорелаксангное действие препарата. Исследовали также влияние препарата на условно-рефлекторную деятельность животных и фармакологическую активность вещесгв возб-ждяющих и угнетающих цен тральную-нервную систаму.

Опытами на лабораторных животных по определению степени анальгегического действия дТьД установлено, что в минимальных дозах^препарат понижал болевую чувствительность мышей чарэз 25-30 минут и она оставалась на этом уровне в течение 8-12 часов. У крыс этот эффект развивался через 30 минут и продолжался в гече -ние 12 часов. При увеличении дозы препарата время развития эффекта уменьшалось у мышей до 5-10 минут, а у крыс до 10-15 минут. Максимальная продолжительность у мышей составила 48 часов,.а у крыс 36 часов.При этом • необходимо отметить, что минимальная действующая доза препарата по этому показателю у мышей составляет 10 мг/кг, а у крыс в дозе 20 мг/кг это действие регистрировали у 5($ животных я, только начиная с дозы 40мг/кг, анальгезию регистрировали у всех крыс в группе.

Действие ДГБД на двигательную и исследовательскую активность оценивали по методике "открытого по-' ля".

Препарат в дозах от и,1 до I мг/кг повышал двигательную активность у мышей на 5-19^, что можно,по-видимому, расценить как активизирующее влияние препарата, а в дозах более I мг/кг снижал горизонтальную

активность мышей и тем значительнее, чем выше доза. Так, в дозе 2 мг/кг он уменьшал двигательную активность на Ьв%, а в дозе 10 мг/кг на 83%, латентный период двигательной реакции увеличивался с 7-35% в дозах от 0,25 до 0,5 мг/кг и до 471% в дозе 10 мг/кг.

Вертикальная активность, которая служит мерой исследовательской активности, после применения препарата в дозах от 0,1 до 0,5 мг/кг увеличивалась на 5 - 31%. после введения препарата в дозах I и 2 мг/кг она снижалась на 21 и 48% соответственно, а в более высоких дозах (.5 и IU мг/кг) ДГь'Д угнетает исследовательскую и ориентировочную активность животных.

ДГБД во всем испытанном диапазоне доз (0,1 -.500 мг/кг) не влияет на рефлекс положения тела в пространстве.

Влияние препарата на координацию движений у животных определяли по трем тестам - тесту на мышечную координацию (сцепление), проое с вращающимся стержнем и тесту с изменением угла наклона поверхности.

Атаксия проявлялась у животных только после введения препарата в дозах 10 и более мг/кг Она развива -лась у мышей через 10-40 минут после введения препарата и продолжалась в течение 6-46 часов. У крыс это влияние проявлялось в том же диапазоне доз и продолжалось в течение 2-30 часов. Тестирование координации движе -ний по двум первым тестам дало практически одинаковые результаты, а тест с изменением угла наклона плоскости оказался для этого препарата мало информативным.

Ыиорелаксангное действие ДГБД у мышей наблюдали только после введения препарата в дозах 10 и более мг/кг. Миорелаксация проявлялась через Ю- 40 минут и продолжалась в течение 4-25 часов. У крыс миоредак-сангное действие препарата развивалось только начиная

j

с дозы 40 мг/кг. Это действие проявлялось через 40 минут и продолжалось в течение 4 часов. При увеличении дозы препарата время развития эффекта уменьшалось 50 10-30 минут, а максимальная продолжительность составила 25 часов.

Исследования, проведенные на мышах, показали,что ДТБД, в зависимости от величины дозы, спосооен угне -тать условно-рефлекторную деятельность животных.

ЕДзд, тормозящая условные пищевые рефлексы, равна 3,5 мг/кг, а для оборонительных рефлексов ВД^ = 4,5 иг/кг. Следует, однако, отметить, что при применении препарата в относительно невысоких дозах он преж -де всего увеличивает латентное время рефлекса,а затем возрастает двигательная активность, длительность реф -лекса и только затем отмечается угнетение рефлекса. С увеличением дозы препарата возрастает и длительность угасания рефлекса.

для всех препаратов, обладающих угнетающим дей -сгвием на центральную нервную систему, характерен двусторонний антагонизм с аналепгиками. Изучение влияния психотропных веществ на фармакологические эффекты ко-разола позволяет выявить седативное, гипнотическое и наркотическое действие центральных депрессантов.Антагонизм с коразолом и другими аналепгиками позволяет оонаружигь противосудорожные свойства препаратов, а также оказывается прогностическим признаком транквилизирующей активности.

В опытах по изучении влияния ДТ6Д на Фармакологическую активность аналепгиков (коразола, стрихнина) установлено, что он ослабляет судорожную активность коразола и тем сильнее, чей выше доза препарата. При применении его в относительно невысоких дозах он прежде всего увеличивает время до проявления судорожной

активности коразопа. Так, при введении коразопа на фоне ДГБД в дозах I и 2 мг/кг время до появления судорог увеличивалось с 1,8 минуты у контрольных животных до 4,2 и 8 минут соответственно. После введения коравола на фоне ДГБД в этих дозах судороги регистрировали у всех животных в группе. При введении коразо -ла на фоне препарата в дозах 8 и 9 мг/кг время до появления судорог увеличивалось до 54 и 61 минуты соог -вегственно, длительность судорожной активности коразо-ла уменьшалось в 7-10 раз, и ДГБД предупреждал судорожную активность коразола у 20 и 60,с,ь животных в группе соответственно. В дозе 10 мг/кг предупреждались судороги у всех животных в группе.

Препарат проявляет противосудоролну» активность и в отношении стрихнина. Если стрихнин вводили на фоне транквилизатора, то время до начала судорог у животных постепенно увеличивалось (с увеличением дозы ДГБД от I до 10 мг/кг) с б до 20 минут. Одновременно увеличивалась продолжительность судорог, уменьшалась их интен -сивносгь и увеличивалась, длительность клонической фазы судорог с 20 до 30-50^ от общей длительности судорог. Препарат в дозах 8 и более мг/кг защищал от гибели от 10 до 4($ животных в группе.

Все препараты, угнетающие центральную нервную систему, способны в той или иной мере пролонгировать и потенцировать действие средств для наркоэа. В связи с этим их широко используют для премедикации наркоза,что позволяет снизить дозу наркотического агента и тем самым уменьшить возможность его токсического влияния.

Наши исследования показали, что ДГБД пролонгирует действие средств для наркоза, так, на фоне препарата в дозе I мг/кг продолжительность гексеналового наркоца у животных увеличивалась в 1,25 раза, на фоне препарата

в дозах 2 и 4 ыг/кг - в 1,6 и 1,7 раза соответственно, а на фоне транквилизатора в дозе 8 ыг/кг -в '¿,9 раза (увеличение длительности наркоза во всех случаях было статистически достоверным). Наркотическую активность урегана препарат, примененный в том хе диапазоне доз, увеличивал в., 1,55-3,48 раза, а барби-гал-кагрия в 1,4-2,3 раза.

Кроме того было установлено, что препарат потенцирует наркотическую активность и подпореговых доз гексенала. Так, на фоне дТБД в дозе 2 мг/кг можно вызвать наркоз у животных, снизив дозу гексенала на 1/3, и при этом длительность наркоза в 1,05 раза больше, чем в контроле. На основании полученных данных можно заключить, что ДТБД относится к истинным поген-цлаторам и это его влияние имеет нейротропную природу и не связано с замедлением инактивации бароигурагов в печени, т.к. ДТБД пролонгирует действие мединала.

Психотропные препараты спосооны изменять состояние не только центральной, но и вегетативной нервной системы. Так, у аминазина выражено -адреноблокирую-щее действие, которое проявляется в том, что на его фоне резко снижается или извращается прессорное дей -сгвие адреналина, кроме того ему свойственны некого -рые М-холиноолокирукщие свойства, что проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. Влияние в той или иной степе -ни на эфферентную нервную систему характерно и для многих других нейролептиков. Большинство гранквили -заторов ооычно не оказывает влияния на вегетативную иннервацию (за исключением амизила), но при изучении нового препарата неооходимо было выяснить эго возможное влияние на эгог отдел нервной системы

Влияние препарата на фармакологическую активность

агонисгов и антагонистов ацегипхолина изучено нами в опыгах с ареколином и агропином. В результате прове -денных исследований установлено, что ДГБД не влияет на холинергическкие эффекты этих препаратов,но может ослабить их судорожную активность, что, по-видимому, обусловлено его миорелаксангным действием.

В опыгах на сооаках мы изучили возможность применения дТБД при хирургических вмешательствах. В результате установлено, что на фоне дТБД в дозе 2 мг/кг (подкожно) можно снизить дозу гексенала на 1/3. При этом наркотическое действие последнего развивается быстрее, наркоз был оолее глуооким и продолжительным. Д1\ьД не оказывает отрицательного влияния на процессы регенерации операционной травмы.

Научно-проиаводс гвенные опыты Изучив фармакодинамику препарата и установив диапазон доз ДТБД, не вызывающий отрицательного влияния на организм телят, мы сочли целесообразным испы -тагь его в качестве противострассового препарата при транспортном и адаптационном стрессе телят.

В опыгах, проведенных в совхозе "Красный бога -гырь" Новомосковского района Тульской области на 80 телятах черно-пестрой породы, в возрасте 30-45 дней, живой массой 50-55 кг, изучено влияние ДТБД на течение транспортного и адаптационного стресса.

В опыте было 4 группы телят по 15 голов,а в контрольной 20. Перед транспортировкой проводили индиви -дуальное взвешивание, подбор групп и мечение животных. Перед погрузкой на машины телятам 2,3 и 4 групп вводили внутрь ДГБД соответственно в дозах 0,1-0,25-0,5 мг/кг в суспензии с гвином-60. Животным контрольной (первой) группы вводили только иасгворигель (гвин-60).

После перевозка л постановки на откорм телята опытных групп в течение 3 дней получали вместе с кормом препарат в тех яе дозах, что и перед транспортировкой. Контрольные животные не получали препаратов, наблюдение за животными проводили в течение 60 дней, перед транспортировкой и 3 раза после (на 1-е, 3-е и ЗС-е сутки) у геляг брали кровь (у 5 голов а каас -дой группе) для биохимических и гематологических исследований. На 30-е л 60-е сутки проводили индивидуальное взвешивание ынвотных^ Состояние геляг и эффективность прогивосгрессовой защиты животных определяли по общему состоянию животных, динамике общей массы, морфологическим (эригроцлты, гемоглобин, лейкоциты, геыагокрлг и лейкоформула) и биохимическим (глю -коза, холестерин, общий оелок и I1-QEU) показателям крови.

В результате проведенных экспериментов установлено, что ДГБД в дозах 0,1; и,25; 0,5 мг/кг уменьшает неолагоприятное воздействие транспортировки на геляг и облегчает их адаптацию к новым условиям содер -мания и кормления.

Животные опытных групп были спокойнее so время транспортировки и во время адаптационного периода. Прииннение ¿ХГЬ'Д ослабляло развитие неблагоприятных симпгомов, которые обычно сопутствуют транспортировке (повышение реакции телят на внешние раздражители и температуры тела, реакция сердечно-сосудистой системы и дыхания и т.д.).

Препарат значительно ослаблял изменения морфологических и биохимических показателей крови, характерных для состояния геляг в период транспортного и адаптационного стресса. Прзпараг предупреждал сниае -ние резистентности животных (в опыгньк группах забо -

лезших животных не было). Среднесуточные приросты пассы телят в опытных группах были выше, чем в контроле (в первый месяц на 50-240 г, а ьо второй - на У0-250 г;. Оптимальная доза для проглвосгрессовой обработки животных - 0,25 лг/кг при введении препарата внутрь.

Выводы

I. Дневной транквилизатор бензодиазепинового ряда (ДТБД) является малогоксиччым соединением со слабо-выраженным се дативным действием: ЛД^ при подкожном введении составляет для оелых мышей 1450 (1115,38 + 1885) мг/кг и для крыс - 1422,5 (517,7 * 2204,8) мг/кг.

В диапазоне доз 0,1-5 ыг/кг препарат оказывает на животных выраженное транквилизирующее действие, сопровождающееся снижением двигательной и исследовательской активности, ослабленном и замедлением болевой чувствительности и реакции на внешние раздражения.

'2.. На животных разного вида ДГБД действует сходно, но имеются видовые различия чувствительности. Наиболее чувствительными к транквилизирующему действию препарата являются телята, затем овцы, крысы, белые мыши и сооаки, для которых дозы препарата, оказывающие выраженное агарактнческое деЛсгвие, соотвегственно.сле-дующие: 0,25 йг/кг, 1,5 ыг/кг, 4,0 мг/кг, 5 мг/кг и 10 мг/кг.

3. Применение тренера га в дозах ог 10 до 30 мг/кг и выше сопровонцаегся торможением условно-рефлекторной деятельности, снижением и полной потерей болевой чув-ствите льности, атаксией и развитием выраженной мкоре -лаксацпей у животных. Взрослые животные чувствительнее молодых; животные разного пола реагируют на препарат одинаково.

4. Длительное ежедневное введение препарата в средних переносимых дозах не вызывает развития у ла-оорагорных животных (белые мыши) явления привыкания

к действию препарата. Препарат выводится из организма мышей в течение 18-24 часоз. Повторные введения препарата ранее э 1-ого срока в максимально переносимой дозе приводит к материальной кумуляции и развитию тяжелой степени интоксикации.

Токсические дозы препарата в 2400-5000 раз прз выдают минимальные действующие и зависят от путей введения препарата С^Дзо ЧГ1Я белых мышей при знугрибрго -шинном введении - 1295 мг/кг, при подкожном- 1450 мг/кг и оральном - 2450 мг/кг),

5. ДГБД существенно, изменяет фармакологическую активность лекарственных средств центрального действия: проявляет прошвосудорожную активность а отношении анэлепгиков (коразола, стрихнина), и ослабляет их токсичность, пролонгирует и потенцирует активность средств для наркоза (гексенала, барбитал-натрия, уре-гана), но не влияет на развигие эффектов действия аго-иисгов (ареколин) и антагонистов (атропин) ацетилхоли-за.

6. Благоприятное влияние ДГБД как транквилизатора четко проявляется при разных некомфортных состоя --шях животных, но особенно показательно оно при про -Ьилакгике- и лечении стрессовых состояний животных,связанных с транспортировкой, изменением условий содержа-шя и кормления.

7. ДТБД ослабляет воздействие стресс-факторов на гелят при транспортировке их в период адаптации к

Iобьтм условиям содержания и кормления. Препарат пре-1.упреждает изменения в биохимических и морфологичзс -сих показателях крови телят, которыми обычно сопровож-

дается разьитие стресс-реакции. Препарат предупреждает снижение продуктивноегн телят на откорме и снижение их резистентности в результате развития сгреис-реакции.

Практические предложения

Для профилактики отрицательного воздействия транспортировки на телят мы рекомендуем вводить ДТБД в дозе и,25 :лг/кг внутрь. Целесообразно вводить его однократно перед транспортировкой и в течение 3-5 дней после постановки животных на откорм.

Для иремецакации гексеналового наркоза у собак рекомендуем вводить его подкожно в суспензии с гви-ном-60 в дозе 2 мг/кг. При этом наркотическую дозу гексенапа можно уменьшить на 1/3.

Список работ

I. Зухер Авад Аль Согари. Влияние дТБД на течение транспортного и адаптационного стресса телят // Новые фармакологические средства з ветеринарии / Сб. науч.трудов Московской ветеринарной академии имени К.И.Скрябина. - М.,1992.

'¿. Зухер Авад аль Со'гари, Сорокин М.З. Особенности действия препаратов, возбуждающих центральную нервную систему на фоне транквилизаторов бензодиазе-пияового ряда // Новые фармакологические средства в ветеринарии / Сб.науч.трудов Московской ветеринарной академии им.К.И.Скрябина. -М.,1992.