Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.03) на тему:Биологические свойства иммуномодуляторов, их эффективность при профилактике экспериментального туберкулеза животных
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 16.00.03
Оглавление диссертации Азаев, Мамедьяр Шакир оглы :: 2001 :: Новосибирск
Список используемых сокращений.
Введение.
Глава 1. Литературный обзор.
Иммунобиологические свойства иммуномодуляторов и механизмы реализации биологических свойств в формировании неспецифического и специфического иммунного ответа.
1.1. Биологические свойства иммуномодуляторов.
1.2. Иммуномодуляторы, цитокины.
1.2.1.Роль цитокинов в формировании неспецифического и специфического иммунитета при инфекционном процессе.
1.2.2. Интерфероны.
1.2.3.Факторы некроза опухолей (ФНО-а).
1.2.4. Иммуностимулирующие свойства пробиотиков.
1.2.5. Диснуклеотидозы и иммунологические расстройства.
1.2.6. Иммунная природа хронических инфекций.
1.2.7. Важность определения иммунного статуса организма.
1.2.8. Сочетанное применение иммуномодуляторов и вакцин. Адьювантные свойства иммуномодуляторов.
1.2.9. Исследование биологических свойств иммуномодуляторов in vitro. Побочные эффекты иммуномодуляторов.
1.3. Туберкулез.
1.3.1. Туберкулез сельскохозяйственных животных.
Общие сведения.
1.3.2. Восприимчивость животных к туберкулезу.
1.3.3. Патогенез.
1.3.4. Клиническая картина.
1.4. Туберкулез лабораторных животных.
1.5. Роль первичных иммунодефицитов в формировании чувствительности и устойчивости к туберкулезной инфекций.
1.6. Эффективная вакцинация как мера борьбы с туберкулезом сельскохозяйственных животных.
Введение диссертации по теме "Ветеринарная эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология", Азаев, Мамедьяр Шакир оглы, автореферат
Актуальность проблемы.
В настоящее время повсеместно отмечается нарастание заболевания туберкулезом как среди людей, такчсреди и животных. Это \ связано не только с появлением устойчивых к туберкулостатическим препаратам патогенных штаммов микобактерий, но и с увеличением числа людей и животных с иммунодефицитными состояниями [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Экономический ущерб от туберкулеза в животноводстве огромен. Обширность поражения существенно затрудняет процесс разрыва эпизоотологической и эпидемиологической цепи. Традиционный путь профилактики туберкулеза животных - вакцинация БЦЖ, без иммунокоррекции и учета иммунного статуса животного не дает желаемых результатов. Перспективным в этой связи является вакцинация БЦЖ при сочетанном применении с иммуномодуляторами -веществами, способными корректировать нарушения иммунной системы и приводить ее к норме. По мнению ряда исследователей основной причиной возникновения хронических форм заболеваний человека и животных являются первичные и вторичные иммунодефициты [4, 5].
Первичные иммунодефициты обусловлены генетическими отклонениями в развитии, пролиферации и дифференцировке иммунокомпетентных клеток В и Т лимфоцитов, что приводит к дефектам гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета и к увеличению чувствительности к инфекциям. Вторичные иммунодефициты связаны с действием на человека и животных неблагоприятных естественных и искусственных факторов среды обитания: старения, радиации, стрессов, длительной персистенции вирусов, бактерий, паразитов и патогенных грибов. Для человеческой популяции довольно четко прослеживается связь вторичных иммунодефицитов и ухудшения условий жизни, в частности белково-витаминных голодании, дистрофии. К вторичным иммунодефицитам в животноводстве приводят несоблюдение режимов микроклимата, норм кормления, высокая плотность размещения животных, адинамия [5, 6, 8]. Процесс хронизации вирусных и бактериальных инфекций на фоне вторичных иммунодефицитных состоянии приводит к снижению естественной резистентности организма.
В современных условиях развития животноводства в России, на фоне резкого увеличения количества хронических инфекций, вторичных иммунодефицитов и недоступности эффективных антибактериальных и противовирусных средств, повышение резистентности сельскохозяйственных животных является актуальной задачей. Развитие средств иммунологической защиты идет в двух направлениях -улучшение старых и создание новых эффективных вакцин, а также регуляция иммунологической реактивности с помощью иммуномодуляторов [7]. Для того чтобы эффективно использовать вакцинацию сельскохозяйственных животных в комбинации с иммунокоррегирующими препаратами, очень важно хорошо представлять, как такие вакцинации отражаются на иммунном статусе организма животного, что происходит с Т- и В- клеточным ответом. Несмотря на то, что используется уже более 100 вакцин и ведутся достаточно интенсивные исследования в этом направлении, задача эффективной иммунопрофилактики инфекционных заболевании остается одной из самых актуальных проблем биологической науки. Остается широкое поле деятельности для подбора эффективных иммуномодуляторов и оптимальных схем их сочетанного использования с вакцинами.
Тематическую направленность данной работы определило существование вопросов эффективного использования иммуномодуляторов и проблемы эффективной защиты от хронических инфекции сельскохозяйственных животных путем вакцинации и усиления резистентности макроорганизма к инфекционным агентам. Цель и задачи исследования.
Целью настоящей работы является изучение иммуногенных и протективных свойств различных иммунокоррегирующих препаратов и эффективности их использования при профилактике туберкулеза животных. Для достижения этой цели решались следующие задачи.
1. Предварительное изучение основных доклинических эффектов препарата ДНК полученной из молок лососевых рыб, химико-ферментативным методом; острая токсичность, хроническая токсичность, пирогенность, анафилактогенность, токсичность при совместном применении с бактериостатическом препаратом ниазоном.
2. Изучение в экспериментальных условиях факторов специфического и неспецифического иммунного ответа у животных при сочетанном применении вакцины БЦЖ с препаратами реафероном, ФНО-а, рекомбинантным штаммом Bacillus subtilis 2335/105, t а также ДНК из молок лососевых рыб.
3. Определение степени эффективности применения вышеперечисленных препаратов сочетанно с вакциной БЦЖ и перспективы их дальнейшего использования в схемах специфической профилактики туберкулеза животных.
Научная новизна работы.
Впервые изучено влияние препаратов реаферона, рекомбинантного штамма Bacillus subtilis 2335/105, ФНО-а, и ДНК из молок лососевых рыб при сочетанном применении с вакциной БЦЖ на течение экспериментальной туберкулезной инфекции у морских свинок, вызванной Mycobacterium bovis (шт.№14), с исследованием факторов специфического и неспецифического иммунного ответа.
Проведены доклинические исследования препарата ДНК выделенного химико-ферментативным методом из молок лососевых рыб с определением основных физико-химических и клинико-патоморфологических показателей.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Результаты проведенных исследований являются экспериментально-теоретической предпосылкой для решения практических вопросов, связанных с проблемой повышения эффективности профилактики туберкулеза животных за счет рационального сочетанного использования вакцины БЦЖ с иммунокоррегирующими препаратами.
Проведенные доклинические исследования препарата ДНК полученного из молок лососевых рыб, химико-ферментативным методом, открывают возможность его клинического изучения и практического применения в экспериментальной ветеринарии.
Изучены методические подходы повышения эффективности специфической профилактики экспериментального туберкулеза животных при сочетанном использовании вакцины БЦЖ с препаратами ФНО-а и ДНК из молок лососевых рыб, основанной на сравнении различных иммунологических показателей у животных, чувствительных к заражению возбудителем туберкулеза.
Разработан способ снижения токсичности туберкулостатического препарата ниазона при совместном применении с инъекционным препаратом ДНК из молок лососевых рыб для дальнейшего практического решения проблемы повышения эффективности схем химиопрофилактики туберкулеза животных. Апробация работы.
Полученные результаты были представлены на Региональной научно-практической конференции "Химическая и химикофармацевтическая промышленность в современных условиях" (Новосибирск,1999) и на Международной конференции "Проблемы биологической и экологической безопасности" (Оболенск, 2000). Основные положения, выводы и практические предложения диссертации были обсуждены и одобрены на заседании научного семинара НИИ биоинженерии ГНЦ ВБ "Вектор" и ИЭВСиДВ СО РАСХН (2000).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Результаты экспериментального изучения влияния препаратов реаферона, ФНО-а, рекомбинантного штамма B.subtilis 2335/105, ДНК из молок лососевых рыб сочетанно с вакциной БЦЖ на течение туберкулезной инфекции у морских свинок и на факторы специфического и неспецифического иммунного ответа.
2. Материалы исследований, подтверждающие роль препаратов ФНО-а и ДНК из молок лососевых рыб сочетанно с вакциной БЦЖ в повышении эффективности иммунопрофилактики туберкулеза животных.
3. Результаты доклинических исследований, доказывающие отсутствие токсикогенных, анафилактогенных и пирогенных свойств у препарата ДНК из молок лососевых рыб, полученного химико-ферментативным методом.
Заключение диссертационного исследования на тему "Биологические свойства иммуномодуляторов, их эффективность при профилактике экспериментального туберкулеза животных"
Выводы
1. Результаты доклинических исследований, проведенных на лабораторных животных, свидетельствуют об отсутствии пирогенности, острой токсичности, хронической токсичности и анафилактогенности у инъекционного препарата ДНК из молок лососевых рыб, выделенного химико-ферментативным методом.
2. Впервые показано, что совместное использование препарата ДНК из молок лососевых рыб в дозе 25 мг/кг с композиционным препаратом ниазон, разработанного для химиопрофилактики туберкулеза животных, достоверно снижает его токсичность с ЛД50-796 мг/кг до ЛД50-926 мг/кг (Р<0,05).
3. Двухкратное введение препаратов ФНО-а (1млн.МЕ на животное) или ДНК из молок лососевых рыб (5 мг на животное) сочетанно с вакциной БЦЖ способствует развитию высокого уровня защитного иммунитета до 8090% против заражения возбудителем туберкулеза М. bovis, сопровождаемого активацией клеточных факторов иммунного звена у морских свинок через индукцию биосинтеза медиаторов иммунной системы (ИФН, ИЛ-1, ИЛ-2).
4. Установлено, что введение реаферона или рекомбинантного шт. В. subtilis, продуцирующего человеческий интерферон- аг, сочетанно с вакциной БЦЖ морским свинкам, значительно повышает концентрацию суммарного пула противотуберкулезных антител, но не приводит к увеличению уровня функциональной активности мононуклеарных клеток и повышению защитного эффекта по сравнению с иммунизацией только вакциной БЦЖ.
5. Показана принципиальная возможность повышения эффективности противотуберкулезного иммунитета с применением иммуномодуляторов, действующих преимущественно на Т-клеточную систему иммунитета, сочетанно с вакциной БЦЖ.
Заключение
В результате проведенных исследований на модели экспериментального хронического туберкулеза показано, что эффективность специфической иммунопрофилактики значительно повышается при включении в нее рекомбинантных цитокинов и (или) препарата ДНК, которые способны оказывать иммуностимулирующее действие. При иммунопрофилактике туберкулеза животных вакциной БЦЖ сочетано с ФНО-а и субстанцией ДНК из молок лососевых рыб, активируются клеточные факторы иммунитета, что выражается в эффективности иммунизации. При этом отмечено, что сочетанное использование рекомбинантного штамма B.subtilis и серийного препарата реаферона с вакциной БЦЖ активирует, в основном, гуморальные и неспецифические факторы иммунного звена. Использование иммунобиологических свойств исследованных препаратов открывает возможности селективной активации клеточных или гуморальных факторов иммунного ответа в зависимости от их значимости для элиминации этиологического фактора инфекционного заболевания. Совместное введение рекомбинантного штамма B.subtilis, ФНО-а, реаферона или ДНК из молок лососевых рыб с вакциной БЦЖ сопровождается повышением активности сывороточного интерферона, ИЛ-1, ИЛ-2 на начальных стадиях иммунизации, что способствует усилению макрофагального и нейтрофильного фагоцитоза.
При исследовании совместного действия ДНК с химиопреларатом пролонгированного действия ниазоном, установлено существенное снижение токсичности данного препарата, весьма перспективного для проведения химиопрофилактики туберкулеза у животных. Возможность снижения токсических эффектов бактериостатических препаратов при их совместном применении с ДНК, открывает интересные возможности для разработки новых, более эффективных схем лечения.
Выявленные в наших экспериментах перспективы использования ДНК из молок лосося с вакцинными и бактериостатическими препаратами, заставили нас провести более детальное доклиническое исследование полученного альтернативным методом ДНК содержащего препарата. По результатам исследования острой и хронической токсичности, пирогенности, анафилактогенности можно заключить, что ДНК из молок лосося безвредна для теплокровных животных.
Эти результаты открывают возможность применения полученного ДНК-препарата в экспериментальной патологии различных заболеваний и более детального клинического исследования.
Суммируя, полученные в данной работе экспериментальные данные в целом, можно заключить, что существует сложная взаимосвязь специфических и неспецифических факторов иммунного ответа при сочетанном использовании иммунокоррегирующих препаратов с вакциной БЦЖ при иммунопрофилактике туберкулеза животных.
Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2001 года, Азаев, Мамедьяр Шакир оглы
1. Мирлина Е.Д., Вышневский Б.И., Ланцов В.А. Диагностика туберкулеза: результаты практического применения ПЦР-теста "Амплитуб-К" // Биотехнология. 1997. - №11-12. - С.64-68.
2. Оттен Т.Ф. Микобактериоз легких: клинико-бактериологические критерии диагностики // Большой Целевой Журнал о туберкулезе. -1999. №5. - С.17-19.
3. Rattan A., Kalia A., Ahmad N. Multidrug-resistant Micobacterium tuberculosis: molecular perspectives // Emerging Infect. Disease. 1998. -Vol.4.-P.195-209.
4. Земсков A.M., Караулов A.B., Земсков B.M. Комбинированная иммунокоррекция. М.: Наука, 1994. 260с.
5. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Иммунология для врача. Санкт-Петербург: Гиппократ. 1998. 156с.
6. Кузнецов Ф.А., Баланин И.В. Справочник по ветеринарной гигиене. М.: Колос. 1984.- 335с.
7. Донченко А.С., Аликин Ю.С., Донченко В.Н. Применение биологически активных веществ в качестве иммуномодуляторов в ветеринарии и медицине: Обзор литературы // Ин-т экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальн. Востока. Новосибирск, 1989. С.43.
8. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт-Петербург: Гиппократ. 1992. 255с.
9. Лихолетов С.М. Современные аспекты разработки вакцин, адъювантов и иммуностимяляторов // Успехи совр. биологии. 1988. - Т. 105. - С.83-99.
10. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина. 1982. 367с.
11. Кабанов В.А., Петров Р.В., Хаитов P.M. Итоги науки и техники // Сер. Иммунология. М.: 1984. Т.13. - С.6-53.-11112. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах // Иммунология. 1996. -№6. - С.4-9.
12. Беседкова Н.Н. Спектр и некоторые механизмы действия иммуномодуляторов природного происхождения // В сб. Иммуномодуляторы и их значение в инфекционной и неинфекционной патологии. М.: 1988. С. 17.
13. Wustenberg P., Henneicke-von Zepelin И., Kohler G., Stammwitz U. Efficacy and mode of action of an immunomodulator herbal preparation containing Echinacea, wild indigo, and white cedar // Adv. Ther. 1999. -Vol.16.-P.51-70.
14. Петров P.B., Михайлова A.A., Захарова Jl.A. Костномозговые медиаторы, регулирующие иммунный ответ (миелопептиды) // Гематология и трансфузиология. -1984. -№2. С.43-45.
15. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии // Иммунология. 1997. - №5. - С.7-14.
16. Van der Meer J.M., Netea M.G., Kullberg B.J. Cytokines and immunotherapy in infectious diseases // Ned Tijdschr Geneeskd. 1999. -Vol.143.-P.2252-2255.
17. Земсков M.B, Земсков A.M. Диалектика некоторых форм современной иммунопатологии //Иммунология. 1984. - №1. - С.5-10.
18. Земсков В.М., Земсков A.M. Принципы дифференцированной иммунокоррекции // Иммунология. 1996. - №3. - С.4-6.
19. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М.: Медицина. 1988. 288с.
20. Галактинов В.Г. Иммунология. М.: Изд-во МГУ. 1998. 480с.
21. Коляков Я.Е. Ветеринарная иммунология. М.: Агропромиздат. 1986. 270с.-11223. Брондз Б.Д., Рохлин О.В. Молекулярные и клеточные основы иммунологического распознавания. М.: 1978. - 335с.
22. Вайсман И.Л., Худ Л.Е., Вуд У.Б. Введение в иммунологию / М.: Высшая школа. 1983. 160с.
23. Косяков П.Н. Общая и частная вирусология / М.: Медицина. 1982. -Т.1. С.341-345.
24. Эпизоотология и инфекционные болезни сельскохозяйственных животных / Под ред. А.А. Конопаткина. М.: Колос. 1984. 537с.
25. Abrams P.G., Clamrock Е.М., Foon К.А. Evening administration of alfa-interferon//New Engl. J. Med. 1985. - Vol.312. - P.443-447.
26. Walter M.R., Windsor W.T., Nagabhushan T.L., Lundel D.J. et al. Crystal structure of a complex between interferon-y and its soluble high affinity receptor // Nature. 1995. - Vol.376. - P.230-235.
27. Носик H.H., Ершов Ф.И. Клиническое использование интерферона и его индукторов // Антибиотики. 1980. №9. - С.695-710.
28. Ronald В., Ortaldo J.R., Timonen Т. et al. Interferon and natural killer (NK)cells // Tex. Rep. Biol. Med. 1981-1982. - Vol.41. - P.590-594.
29. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40-летию открытия) // Вопросы вирусологии. 1998. - С.247-252.
30. Wheelock E.F. Interferon-like virus-inhibitor induced in human leukocytes by phytohemagglutinin // Science. 1965. - Vol.149. - P.310-311.
31. Boresky L. Interferon after 30 years of investigation // Acta virol. 1998. - Vol.33. - P.378-397.
32. Ijzerman J.N., Bouwvan E.,Bijma A., Jeekel J., Van der Meide P., Marguet R. Immunomodulation by recombinant rat interferon-y in vitro //J. Interferon Research. 1990. - Vol.10. - P.203-211.
33. Jouanguy E., Doffinger R., Dupuis S., Pallier A., Altare F., Casanova J.L. IL-12 and INF-y in host defense against mycobacteria andsalmonella in mice and men // Current Opinion in Immunology. 1999. -Vol.11.-P.346-351.
34. Виноград H.A., Сайиткулов A.M., Тазулахова Э.Б., Ершов Ф.И., Шаткин А.А. Применение индуктора интерферона лафарина при экспериментальной нелетальной хламидийной инфекции мышей // Интерферон-89: Сб. научных тр. М.: 1989. С.129-132.
35. Ершов Ф.Н., Жданов В.М. Клинически перспективные индукторы интерферона // Индукторы интерферона. М.: Ин-т вирусологии АМН СССР. 1982.-С.17.
36. Фомина А.Н., Григорян С.С. Биологическая активность нового отечественного природного индуктора двунитевой РНК // Антибиотики. - 1980. - №1. - С.28-32.
37. Фомина А.Н., Буката JI.A., Григорян С.С. и др. Изучение нового индуктора интерферона дсРНК- при экспериментальных вирусных инфекциях // Индукторы интеферона. Рига.: 1981. - С.26-29.
38. Аликин Ю.С. Стимуляторы неспецифической резистентности на основе РНК для ветеринарной медицины // Дис. . докт. биологических наук. Новосибирск, 1998. - 314с.
39. Фельдман Г .Я., Умбрашко Ю.Б., Буйкис А.Х. и др. Физико-химические и биологические свойства двуспиральной РНК -индуктор интерферона // Вопросы вирусологии. 1984. - №4. -С.463-468.
40. Beutler В. and Cerami A. Cachectin and tumour necrosis factors as two sides of the same biological coin // Nature. 1986. - Vol.320. - P.584-588.
41. Beutler B. et al. Identity of tumour necrosis factors and the macrophage-secreted factor cachectin //Nature. 1985. - Vol.316. - P.552-554.
42. Beutler В., Milsark J.W., Cerami A.C. Passive immunization against cachectin/tumour necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin // Science. 1985. - Vol.229. - P.869-871.
43. Carswell D. A., Old L. J., Kassel R. L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. USA. -1975. Vol.72. - P.3666-3670.
44. Aggarwal B.B., Henzel W.J. et al. Primary structure of human lymphotoxin derived from 1788 lymphoblastoid cell line // J. Biol. Chem. 1985. - Vol.260. - P.2334-2344.
45. Aggarwal B.B., Kohr W.J., Hass P.E. et al. Human tumor necrosis factor. Production, purification and charaterization // J. Biol. Chem. -1985. Vol.26. -P.2345-2344.
46. Fransen L., Muller R., Marmenout A. et al. Molecular cloning of mouse tumour necrosis factor cDNA and its eukariotic expression // Nucl. Acids Res. 1985. - Vol.13., №2. - P.4417-4429.
47. Haranaka K., Carswell E.A., Williamson B.D. et al. Purification, characterization and antitumor activity of non recombnant mouse tumornecrosis factor//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol.83. - P.3949-3953.
48. Масычева В.И., Фадина В.А., Сысоева Г.М., Даниленко Е.Д., Разворотнев В.А. Изучение иммуномодулирующей активности рекомбинантного человеческого фактора некроза опухоли-бета (ФНО-(3) // Сб. науч. тр. сотрудников НИКТИ БАВ: Бердск, 1996. -С.98-103.
49. Денисов А.А., Пинегин Б.В., Еремин О.Ф., Кулаков В.В., Михина JI.B., Николаева О.Г., Мартынов А.И. Изучение иммунорегуляторных свойств рекомбинантного лимфотоксина человека // Иммунология. 1996. - №1. - С.34-39.
50. Bulkwill F., Lee A., Adam J. et al. Human tumor xenografts treated with recombinant human tumor necrosis factor alone or in recombination with interferon // Cancer Res. 1986. - Vol.46. - P.3990-3993.
51. Parant M. Effects of TNF on bacterial infection // Multiple roles of TNF:, 22nd forum of immunology / Paris, 1988. - P.301-304.
52. Cross A., Sadoff J., Kelly N. Treatment with recombinant murine tumor necrosis factor a (cachectin) and murine interleikin-la protects mice from lethal bacterial infection // J. Exp. Med. 1989. - Vol.169. -P.2021-2027.
53. Технические условия / 9291-037-23609643-98 "Ветом"-3. 1998. -11c.
54. Технические условия / 9291-020-23609643-98 "БИОСЕПТИН". -1998. 14с.
55. Palva J., Lenhtovaara P.Kaariainen L. et al. Secretion of interferon by Bacillus subtilis // Gene. .1983. - Vol.22. - P.229-235.
56. Vazantha N., Thompson L.D., Rpodes C.S. et al. Genes for alkaline protease and neutral protease from Bacillus amyloliguefaciens contains a coding for signal sequence an mature protein // J. Bacteriol. 1984. -Vol.159.-P.811-819.
57. Виноградов E. Я., Хохрин C.H. К вопросу о безвредности микроорганизмов Вас. mucilagenosis для человека и животных. // Сб. науч. тр. / Ленинградского вет. Ин-та. 1981. - С. 10-13.
58. Ильичев А.А., Беликов С.И., Пугачев В.Г., Тимофееев И.В., и др. Конструирование рекомбинантной плазмиды, обеспечивающей отбор оптимального промотора гена интерферона-осг человека // Молек. генет. микробиология и вирусология. 1986. - №7. - С.22-24.
59. Fleury С. Les souchesfortement hemolysantes de Bacillus subtilis sont-elles pathogenes? //Arch. Sci. 1983. - Vol.16. - P.469-470.
60. Белявская B.A. Рекомбинантные микробиотики // Сб. науч. тр. сотрудников НИКТИ БАВ: Бердск, 1996. С. 190-197.
61. Белявская В.А. Перспективы создания рекомбинантных штаммов бацилл для конструирования новых биопрепаратов // Автореф. дис. . канд. биол. наук. Киев, 1992. 22с.
62. Хаитов P.M., Земсков A.M., Земсков В.М. Диснуклеотидоз и иммунологические растройства // Иммунология. 1996. - №3. - С.7-10.
63. Гендон Ю.З. Полинуклеотидные (ДНК) вирусные вакцины и проблемы их безопасности // Журн. микробиол. 1997. - №1. - С. 78-81.
64. Barry М., Johnston S. Biological features of genetic immunization // Vaccine. 1997. - Vol.15. - P.788-791.
65. Гендон Ю.З. Прогресс в разработке вирусных полинуклеотидных (ДНК) вакцин // Вопросы вирусологии. 1999. - №4. - С. 148-153.
66. Xiang Z., Spitalnik S., Chehg J. et al. Immunoresponses to nucleic acid vaccines to rabies virus // Virology. 1995. - Vol.209. - P.569- 579.
67. Петров P.B., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов //Иммунология. 1997. - №4. - С.4-7.
68. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. М.: Наука. 1980. 264с.-11881. Ноздрин Г.А. Фармакологическая коррекция иммунодефицитов у телят в ранний постнатальный период жизни // Автореф. дис. . д-ра вет. наук. Санкт-Петербург, 1996. - 37с.
69. Ширинский B.C., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, -№1. - С.62-70.
70. Петров Р.В., Павлюк А.С., Ковальчук J1.B. и др. Интерлейкинзависимые иммунодефициты человека // Иммунология. 1987. - № 4. - С.20-23.
71. Петров Р.В., Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Клиническая иммунология: сегодняшние проблемы и будущие перспективы // Иммунология. 1982. - № 6. - С.21-4.
72. Новиков Д.К. Общие принципы иммунодиагностики и иммунотерапии: Иммунологический статус как феномен болезни и критерии целенаправленной иммунокоррекции // Иммунодиагностика и иммунотерапия / Сб. науч. тр.: Л., 1986. -№6. -С.3-13.
73. Петров Р.В., Чередеев А. Н., Ковальчук Л.В. Проблема клинической иммунологии на современном этапе // Иммунология. -1984. №6. - С.9-11.
74. Чередева А.Н., Ковальчук Л.В. Интерпретация лабораторных показателей при оценке иммунного статуса человека // Лабораторное дело. 1991. - №2. - С.6-14.
75. Григорян С.С., Майоров И.А., Иванова A.M. и др. Оценка интерферонового статуса людей по пробам цельной крови // Вопросы вирусологии. 1988. - №4. - С.43-437.
76. Modern vaccinology. (Ed. Е. Kbrstak) / New York: Plenum Publishing Corporation. 1994. P.88.-11990. Руководство по вакцинному и сывороточному делу / Под редакцией Бургасова П.Н. М.: Медицина. 1978. 440с.
77. Вершигора А.Е. Общая иммунология: Учебное пособие. Киев, Выща школа: 1990. 736с.
78. Воробьев А.А., Васильев Н.И. Адьюванты (неспецифические стимуляторы иммуногенеза). М.: Медицина. 1969. 207с.
79. Glenny А.Т., Pope C.G., Waddington Н., Wallage U. The antigenic value of toxid precipitated by potassium alum // J. Pathol. Bacteriol. -1926.-№29.-P.8-45.
80. Warren H.S., Vogel F.R., Chedid L.A. Current status of immunological in ISCOMS //Nature. 1990. - №344. - P.873-875.
81. Azuma I., Synthetic immunoadjuvants: application nonspecific host stimulation and potential of vaccine immunogenicity // Vaccine. 1992. - №10. - P.1000-1004.
82. Stuart-Harris C.H. Adjuvant influenza vaccines // Bull. WHO. 1969. -№41. - P.617-621.
83. Newman M.J., Wu Y.J., Gardner B.H., Mimroe K.J., Leombruno D., Ricchal J., Kensill C.R. Saponin adjuvant induction of ovalbumin specific CD8+ cytotoxic lymphocyte response // J. Immunol. 1992. -Vol.148. -P.257-2362.
84. Allison A.C., Byars N.E. Immunoloqical adjuvants: desirable properties and side effects // Mol. Immunol. 1991. - Vol.28. - P.279-284.
85. Garba S.A., Terry R.J. The relationship between serological responses and immunity of cattle vaccinated with oil based inactivated Mycoplasma mycoides vaccine // Bull. Anum. Health and Prod. Afr. -1987. Vol.35. - P.75-76.
86. Ветеринарные препараты. Справочник / Под ред. Осидзе Д.Ф. М.: Колос. 1981.-448с.
87. Масычева В.И., Хомов В.В., Сизов А.А., Фадина В.А., Барановская Г. А., Сизова Л.Ю. Иммуностимулирующие и адаптогенныесвойства препарата "фагостим" // Сб. науч. тр. сотрудников НИКТИ БАВ / Бердск, 1996. С. 185-189.
88. Донченко А.С., Донченко В.Н Повышение протективных свойств вакцины БЦЖ // Вестник РАСХН. 1995. - №5. - С.58-61.
89. Warren H.S., Vogel F.R., Chedia L.A. Current status of inmmunological adjuvants // Annu. Rev. Immunol. Palo Alto. California. 1986. - Vol.4. - P.369-388.
90. Weinberg A., Merigan T. Recombinant interleikin as an adjuvant for vaccine-induced protection. Immunization of ginea pigs with herpes simplex vims subunit vaccines // J. Immunol. 1988. - Vol.140. - P.294-299.
91. Доклинические испытания новых медицинских иммунобиологических препаратов. Основные положения: РД 42-288-89. М., МЗ СССР. 1989. 49с.
92. Pearson F.C. Pyrogens and depyrogenation: Theory and practice / Sterile pharmaceutical manufacturing applications for the 1990s. Vol. 2. - P.75-100.
93. Сорокин A.B. Пирогены. M.: Медицина. 1965. 176c.
94. Государственная фармакопея. Одиннадцатое издание / М.: Медицина. 1990. - С.183-185.
95. The United States Pharmacopoeia. XXII. 1990. - P.1493.
96. The European Pharmacopoeia / Pyrogens. 1990. - Vol.2.1.9.
97. The Pharmacopoeia of Japan. 1990. -12th ed. - P.98.-121113. Pearson F.C. Limulus amebocyte lysate testing: Comparative methods and reagents I I Sterile pharmaceutical manufacturing applications for the 1990s.-Vol.2 . -P.185-197.
98. Руководство по иммунофармакологии / Под ред. М.М.Дейла, Дж. К. Формена. М.: Медицина. 1998. 332с.
99. Хазипов Н.З., Сафин М.А., Идрисов Г.З. Туберкулез крупного рогатого скота. М.: Агропромиздат. 1985. - 127с.
100. Донченко А.С., Донченко В.Н. Туберкулез крупного рогатого скота, верблюдов, яков, овец и пантовых оленей // Профилактика туберкулеза крупного рогатого скота путем применения вакцины БЦЖ. Новосибирск, 1994. С. 172-194.
101. Урсов И.Г., Краснов В.А. Проблемы эпидемии туберкулеза в западной Сибири // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера. Новосибирск, 1998. С.164-165.
102. Донченко А.С. Всесоюзная научно-методическая конференция "Состояние и перспективы научных исследований по туберкулезу животных" //Ветеринария. 1985. - №8. - С.70-71.
103. Донченко А.С. Основные научные положения проблемы оздоровления крупного рогатого скота от туберкулеза // Туберкулез крупного рогатого скота и меры борьбы с ним / ВАСХНИЛ Сиб. отд-ние. Новосибирск, 1986. С.11-16.
104. Перельман М.Н., Корякин В.А., Протопопова Н.М. Туберкулез: Учебник. М.: Медицина. 1990. 304с.
105. Шишков В.П., Ткачев-Кузьмин А.В., Качанова С.П. Туберкулез животных. Методы диагностики и профилактики // Обзорная информация. М.: 1986. С.44.
106. Кассич Ю.Я., Тихонов П.М. Совершенствование и сравнительное изучение методов обработки материала из объектов внешней среды для культуральной диагностики туберкулеза // Ветеринария. Киев.-1984. -Вып.54. С.16-18.
107. Кремлев Е.П. Причины возникновения туберкулеза крупного рогатого скота в ранее оздоровленных хозяйствах К Современ. пробл. профилактики и лечения зооноз. заболеваний и лейкозов. Минск. 1982.-С.92-93.
108. Ярбаев Н. Индикация микобактерий туберкулеза в объектах внешней среды // Методы и средства борьбы с инфекционными болезнями животных. Душанбе. 1984. С.14-18.
109. Ветеринарный энциклопедический словарь / Гл. ред. В.П.Шишков. Изд-во Советская энциклопедия. М.: 1981. - С.527-528.
110. Ганушкин М.С. Общая эпизоотология. М.: Сельхозгиз. 1961. -264с.
111. Болезни пушных зверей / Под ред. Е.П.Данилова. М.: Колос. 1984. -336с.
112. Кокуричеев П.И. Влияние типа туберкулиновых микробов и вида животных на характер патологоанатомических изменений при туберкулезе // Научн. тр. Всесоюз. межвуз. конф. по патолого-анатомии с-х животных. Воронеж, 1961. С.20-23.
113. Донченко В.Н., Донченко А.С., Донченко Н.А. Влияние различных иммуномодуляторов на развитие туберкулезного процесса у морских свинок: Сб. науч. тр. / РАСХН. Сиб. отд-ние. ИЭВСиДВ. Новосибирск, 1997. С.124-127.
114. Патолого-анатомическая диагностика болезней крупного рогатого скота / Под ред. академика ВАСХНИЛ В.П.Шишкова, профессора А.В.Жаркова и Н.А.Налетова. М.: Агропромиздат. 1987. - С.79-87.
115. Подымова С.Д. Болезни печени (Руководство для врачей). М.: Медицина. 1984. С.406-408.
116. Готтшалк Г. Метаболизм бактерий. М.: Мир. 1982. 310с.
117. Молекулярная микробиология. (Перевод с англ. к.б.н. А.Г.Савельникова, Л.И. Шеленковой) / Под редакцией проф. Б.И. Ильюшенко. М.: Мир. 1977. 520с.
118. Иоффе В.И. Клиническая и эпидемиологическая иммунология. Л.: -1968. 373с.
119. Пузик В.И. Проблемы иммуноморфологии туберкулеза. М.: Медицина. 1966. 180с.
120. Патологическая физиология / Под ред. А.Д.Адо и Л.М.Ишимовой. М.: Медицина. 1980. - 520с.
121. Обуховский Б.Н. К вопросу об активной иммунизации при туберкулезе // Тр. ГИЭВ. М.: 1926. Т.4. Вып.1. - С.33-39.
122. Тогунова А.И. Иммунизация живой вакциной против туберкулеза // Профилактика инфекции живыми вакцинами / Под ред. М.И.Соколова. М.: Медгиз. 1960. С. 199-345.
123. Хайкин Б.Я., Кравец А.Т., Зубакин В.А. Профилактическая эффективность вакцины БЦЖ при разных методах введения крупному рогатому скоту // Инфекционные болезни с.-х. животных / ВАСХНИЛ. Сиб. отд-ние. Новосибирск, 1984. С.3-7.
124. Зубакин В.А. Разработка оптимальной схемы специфической профилактики туберкулеза крупного рогатого скота // Автореф. дис. . канд. вет. наук. Новосибирск, 1989. 19с.
125. Донченко А.С. Изолированное выращивание здоровых телят в неблагополучных по туберкулезу хозяйствах // Эпизоотология и меры борьбы с инфекционными болезнями: Сб. науч. тр. / ВАСХНИЛ. Сиб. отд-ние. Новосибирск, 1986. С.60-64.
126. Boom R., Sol A.J.C., Salimans М.М.М. et al. Rapid and Simple method for purification of nucleic acids // J. Clinical Microbiol. 1993. -Vol.28. -№3.-P.495-503.
127. Shawar R., Zaatart-El K.A.F. Detection of Mycobacterium tuberculosis in clinical samples by two-step polymerase chain reaction and non-isotopic Hybridization methods // J. of Clinical Microdiology. Jan.-1993.-Vol.31.-P.61-65.
128. Игнатенко Н.Г., Седов В.А., Зелепукин B.C., Гущин В.И. Сибирская язва сельскохозяйственных животных / Исследование патологического материала. М., Агропромиздат. 1987. С. 156-164.
129. Хоробрых В.В., Пронин В.А., Киркин Ф. А., Санин В.А. Методы постановки реакции бласттрансформации в микромодификации // Иммунология. 1983. - №3. - С.76-79.
130. Лимфоциты. Методы / Анализ интерлейкинов и других подобных им факторов // Под ред. Дж Клаус. М.: Мир. 1990. С.310-338.
131. Рыкова М.П., Спиранде И.В., Зедгенидзе М.С. и др. Новая высокочувствительная техника тестирования нормальных киллеров // Иммунология. 1981. - №3. - С.88-90.
132. Урманов И.Х., Серпинский О.И., Татьков С.И., Сиволобова Г.Ф. и др. Способ получения натриевой соли ДНК из молок рыб / Патент РФ №2072855, (МПК А 61 К 35/60. опубл. 10.02.97 г.).
133. Maniatis Т., Fritsch, Е. and J.Sambrook (editors) Russian translation., Molecular Cloning / Moscow, Mir. 1984.-P.480.
134. Временная фармакопейная статья 42-2547-95 "Дезоксинат".
135. Филиппович Ю.Б., Егорова Т.А., Севастьянов Г.А. Практикум по общей биохимии. М.: Просвещение. 1982. 375с.
136. Трахтенберг И.М., Сова Р.Е., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А. Проблема нормы в токсикологии (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы). М.: Медицина. 1991. -208с.
137. Порядок и методы контроля иммунологической безопасности вакцин / Общие методические принципы: РД 42-28-10-90. М., МЗ СССР.- 1989.-31с.-126164. Меньшикова В.В. Справочник. Лабораторные методы в клинике// М.: Медицина. 1987. 286с.
138. Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии с атласом микрофотографии. Томск, Изд-во Томского Университета. 1989. -373с.
139. Лабораторные и инструментальные методы исследования/ Пропедевтика внутренних болезней / Под ред. Василенко В.Х. и Гребенева А.Л. М.: Медицина. 1983. С.527-543.
140. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях / Государственное изд-во Медицинской литературы. Л., 1962. - 177с.
141. Прозоровский К.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. 1978. - №.4. - С.497-502.
142. Лакин Г.Ф. Биометрия // Учебное пособие для университетов и педагогических институтов. М.: Высшая школа. 1973. С.155-157.