Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Значимость определения антитиреоидных антител у пациентов с впервые выявленным диффузным токсическим зобом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.46
Автореферат диссертации по медицине на тему Значимость определения антитиреоидных антител у пациентов с впервые выявленным диффузным токсическим зобом
На правах рукописи
ГАРБУЗ Надежда Алексеевна
ЗНАЧИМОСТЬ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИТИРЕОИДНЫХ АНТИТЕЛ У ПАЦИЕНТОВ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ДИФФУЗНЫМ ТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ
14.00.46 — клиническая лабораторная диагностика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2004 г.
Работа выполнена в секторе клиническом лабораторно-диагностическом Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России, Санкт-Петербург
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Калинина Наталия Михайловна Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Бонитенко Юрий Юрьевич доктор медицинских наук профессор Берштейн Лев Михайлович
Ведущая организация:
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ
Защита диссертации состоится « Ой* июня 2004 г. в часов на заседании
Диссертационного совета Д 205.001.01 при Всероссийском центре экстренной и радиационной медицины МЧС России по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 4/2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России.
Автореферат разослан
мая 2004 г.
Учёный секретарь Диссертационного совета
Алексанин С.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования Известно, что успех лечения пациентов с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) во многом зависит от правильно выбранной тактики их ведения. На этапе постановки диагноза важно провести дифференциальную диагностику между тиреотоксикозом при ДТЗ, когда наблюдается гиперфункция щитовидной железы (ЩЖ), и хаситоксикозом, причиной которого является массивный выход тиреоидных гормонов в кровь за счёт разрушении тиреоцитов при аутоиммунном тиреоидите (АИТ). Затем актуальным становится вопрос о длительности тиреостатической терапии и, возможно, коррекции её сроков для каждого конкретного пациента. При этом важным критерием наступления ремиссии, помимо тиреоидного статуса, могла бы стать активность аутоиммунного процесса в ЩЖ (Свириденко Н.Ю., 1991). Однако специалисты в рутинной практике могут использовать лишь гормональные показатели и неспецифичные для ДТЗ, так называемые, «классические» антитела к тиреоглобулину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО) (McKenzie М.,1996; Кандор В.И., 1997; Шилин Д.Е., 1998; Фадеев В.В., 2001). В литературе также имеются сведения о ведущей роли антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), в частности, тиреостимулирующих, в патогенезе ДТЗ. Эти антитела присоединяются к рецептору ТТГ и действуют подобно тиреотропному гормону, что приводит к гиперфункции тиреоцитов и повышению уровня тиреоидных гормонов в крови (Adams D.D., 1958; Volpe R. 2000; Дедов И.И., 2000). Однако определение антител к рТТГ не получило широкого практического распространения из-за отсутствия адекватных и клинически чувствительных методов (Кандор В.И., 1997; Morris J.C., 1998). Таким образом, сложности постановки диагноза ДТЗ и оценки эффективности тиреостатической терапии во многом обусловлены отсутствием маркёров активности аутоиммунного процесса, специфичных для данной патологии.
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА
В настоящее время доказано, что рТТГ представлен и в других органах и тканях помимо ЩЖ: в фибробластах орбиты и, возможно, на поверхности клеток коры надпочечников (Зайчик А.Ш., 2000; Heufelder А.Е.,2000; Volpe R., 2000).- Клинические проявления изменений функций коры, надпочечников для больных ДТЗ не характерны- Более чем у 90% пациентов с ДТЗ по данным магнитно-резонансной томографии, выявляются изменения тканей орбиты. При этом до 60% пациентов имеют клинические проявления эндокринной офтальмопатии, (ЭОП) - (Villabolid M.C., 1995; Weetman A.P., 1998; Heufelder А.Е.,2000). В литературе высказываются предположения о вероятной роли антитиреоидных антител в патогенезе этой плохо поддающейся лечению и прогнозированию патологии (Alper M.G.,1990; Heufelder А.Е.,2000; Герасимов Г.А.,2001) В этой связи представлялось актуальным исследовать значимость определения классических антитиреоидных антител (к ТГ и ТПО), а также антител к рТТГ у пациентов с ДТЗ, в том числе, с сопутствующей ЭОП.
Цель исследования: установить диагностическую и прогностическую значимость выявления антитиреоидных антител у больных с впервые выявленным ДТЗ и сопутствующей ЭОП.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности продукции антитиреоидных антител (к ТГ, ТПО и рТТГ) и гормонов коры надпочечников (кортизол, дегидроэпиандростерон-сульфат/ДГЭАС-С) у пациентов с впервые выявленным ДТЗ.
2. Провести анализ динамики исследуемых показателей на фоне тиреостатической терапии.-
3. Проанализировать и сопоставить полученные лабораторные данные с характером течения ДТЗ и сопутствующей ЭОП.
4. Выделить наиболее значимые диагностические лабораторные критерии для осуществления прогноза течения ДТЗ и сопутствующей ЭОП.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Определение антител к рТТГ (TSH-binding ingibitory autoantibodies, ТВП) является информативным методом лабораторной диагностики ДТЗ и обладает высокой значимостью для прогноза течения заболевания и оценки эффективности тиреостатической терапии.
2. Совместное определение антител к рТТГ и к ТГ наиболее корректно отражает выраженность ЭОП у пациентов с ДТЗ и позволяет осуществлять прогноз её течения.
3. Определение антител к ТПО не является значимым критерием прогноза течения ДТЗ и сопутствующей ЭОП.
Научная новизна исследования
Установлено, что определение антител к рТТГ (ТВИ) обладает высокой диагностической значимостью для прогноза течения ДТЗ и оценки эффективности тиреостатической терапии.
Показано, что повышенная концентрация антител к ТГ является благоприятным признаком в отношении течения ЭОП при ДТЗ.
Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем антител к рТТГ и концентрацией кортизола в сыворотке крови пациентов с впервые выявленным Д ТЗ.
Практическая значимость исследования Определение антител к рТТГ необходимо для выработки оптимальной тактики ведения больных с впервые выявленным ДТЗ:
• уровень антител к рТТГ при первичном обследовании пациентов с ДТЗ позволяет осуществлять прогноз течения заболевания
• исследование этого показателя в динамике позволяет оценить эффективность тиреостатической терапии.
Совместное определение антител к рТТГ и к ТГ наиболее корректно характеризует течение ЭОП при ДТЗ и может быть использовано для прогноза её течения.
Исследование динамики уровня антител к ТПО у пациентов с впервые выявленным ДТЗ не является прогностически значимым.
Апробация работы Результаты исследования были доложены на VII Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Йоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» 2002, 2003 гг. и Городском научном обществе иммунологов, Санкт-Петербург, 2004 г. По теме диссертации опубликовано 4 научных работы.
Реализация работы Основные результаты исследования используются в практической работе эндокринологических отделений ВЦЭРМ МЧС России, больницы им. И.И.Мечникова, Института Онкологии им.Н.Н.Петрова.
Структура и объём диссертации Диссертационная работа изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 6 рисунками и содержит 20 таблиц. Библиографический список включает 201 источник, из них 47 отечественных и 154 иностранных публикаций.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач нами были сформированы следующие группы пациентов (табл. 1).
Таблица 1
Характеристика обследованных групп (всего: 80 женщин)
Основная группа Группы сравнения
Пациенты с впервые выявленным ДТЗ Пациенты с диагнозом «АИТ, гипотиреоз» Пациенты с ДТЗ в анамнезе в состоянии стойкой ремиссии Здоровые женщины
Количество пациентов 35 10 14 21
Средний возраст 43,3±2,08 44,1±2,8 50,6±3,4 45,2±2,6
Основную группу составили 35 женщин, у которых впервые был
диагносцирован ДТЗ. Временной интервал от момента появления жалоб до постановки диагноза составил от 3 недель до 6 месяцев. У всех больных имелась манифестная степень тяжести тиреотоксикоза. У 21 женщины (60%) была выявлена ЭОП различной степени тяжести. Степень ЭОП устанавливали по классификации В.Г.Баранова (1977г.) Ранее по поводу заболеваний ЩЖ они не наблюдались и не получали тиреостатическую терапию. Пациенток основной группы обследовали дважды: до лечения и через два года тиреостатической терапии. В зависимости от результатов проведенного лечения больные с ДТЗ были распределены в две подгруппы «ремиссия» и «обострение».
Также были сформированы три группы сравнения. В первую группу сравнения вошли женщины с выраженным гипотиреозом, причиной которого был АИТ. Во вторую группу сравнения были отобраны женщины с ДТЗ в анамнезе,
которые более трёх лет находились в состоянии ремиссии. Группу здоровых людей составили 21 женщина, которые при активном опросе не предъявляли жалобы на состояние здоровья. У них отсутствовали заболевания щитовидной железы в анамнезе.
Материалом исследования являлась периферическая кровь пациентов.
Нами были проведены следующие исследования: определение показателей тиреоидного статуса, маркёров аутоиммунной патологии ЩЖ, гормонов коры надпочечников. Определение уровней Т4 свободного, ТТГ, ТГ, антител к ТГ и к ТПО проводили с использованием автоматического хемилюминесцентного анализатора «Иммулайт 2000». Исследование антител к рТТГ (ТВИ) - методом твердофазного конкурентного рецепторного связывания с ферментной меткой с помощью тест-системы Medizym® T.R.A., Германия. Определение содержания кортизола и ДГЭАС-сульфата проводили с помощью тест-систем «Алкор Био» и "ВСМ DIAGMOSTICS" методом конкурентного твёрдофазного ИФА. Всего выполнено 928 анализов.
Для внутрилабораторного контроля качества исследований использовались контрольные сыворотки «Randox» и «DSL», содержащие известное количество кортизола и ДГЭАС-Сульфата. По полученным в результате серии определений значениям строились контрольные графики, которые оценивались по правилам «Westgard». Для контроля качества исследований, проводимых на иммунохемилюминесцентном анализаторе «ИММУЛАИТ 2000», использовались оригинальные трёх- и двухуровневые контроли «CON6» и «TAD», DPC, США. Оценка полученных в ходе серии определений значений производилась с использованием программного обеспечения «ИММУЛАЙТ 2000» методом Multi Rule, основанным на анализе правил Westgard с построением контрольных графиков. Для снижения вероятности ошибочной выбраковки и увеличения вероятности выявления случайных и систематических ошибок использовали одновременно до 5 контрольных правил.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ «Exel-2000» и 6.0». Для статистической обработки
полученных данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона-Коновалова и Манна-Уитни. Для обнаружения корреляционной связи применяли непараметрические меры связи Гамма. Силу связей оценивали по величине коэффициента корреляции: более 0,7 - сильная, от 0,3 до 0,7 - умеренная, менее 0,3 - слабая. Направленность связей оценивали по знаку коэффициента корреляции. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии значимых различий) принимали равным 0,05.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе нашей работы мы обследовали женщин с впервые выявленным ДТЗ до назначения им тиреостатической терапии.
Антитела к ТГ и к ТПО были обнаружены практически у всех пациентов исследуемой группы (рис. 1).
АткТГ АткТПО АткрТТГ
Рис.1. Частота выявления антитиреоидных антител у пациенток с впервые выявленным ДТЗ и здоровых женщин.
Выявлено, что антитела к ТГ присутствовали в сыворотке крови 62% больных с ДТЗ и 19% здоровых людей. Антитела к ТПО - 91,4% и 23,8%, соответственно. Антитела к рТТГ не были выявлены ни у одной из обследованных нами здоровых женщин, в то время как у пациенток с ДТЗ частота их выявления
была высокой и составила 88,6%. Это свидетельствует о высокой специфичности антител к рТТГ для аутоиммунной патологии ЩЖ.
Известно, что антитела к рТТГ могут быть тиреостимулирующими и тиреоблокирующими (Уо1ре Я., 2000). Тиреоблокирующие антитела, присоединяясь к рецептору ТТГ, блокируют синтез тиреоидных гормонов и способствуют снижению функции ЩЖ. Такой - механизм, возможно, играет важную роль в патогенезе гипотиреоза при АИТ. Тиреостимулирующие антитела при взаимодействии с рецептором ТТГ активизируют функции тиреоцитов и обусловливают гипертиреоз при ДТЗ (Гершман Д., 1999). Метод рецепторного связывания, который использовался в нашей работе, выявляет оба типа антител к рТТГ (ТВН). Однако в литературе имеются данные, что при ДТЗ основную часть антител к рецептору ТТГ составляют именно тиреостимулирующие антитела, которые и вызывают тиреотоксикоз при ДТЗ (Свириденко Н.Ю., 1998; Кпийзеп К., 2001). В нашем исследовании мы проводили определение антител к рТТГ на тест-системе последнего поколения, в которой используется человеческий рекомбинантный рецептор ТТГ в качестве связывающего агента (Ма^еп&е Б., 2001). Для определения специфичности данного показателя при ДТЗ, мы провели сравнительную оценку его обнаружения у больных с ДТЗ и АИТ (табл. 2).
Таблица 2
Частота обнаружения и средний уровень антитиреоидных антител у пациентов с ДТЗ и АИТ
Уровень Ат к рТТГ, МЕ/л Больные ДТЗ (п=35) Больные АИТ (п=10) Оценка
% Среднее значение % Среднее значение
От 1 до 2 8,6 6,61 ±0,76 46,7 сомнительные
>2 80 6,7 положительные
У 88,6% пациенток с ДТЗ были выявлены антитела к рТТГ, причём у большей части обследованных уровень этих антител был высокий. У больных с АИТ антитела к рТТГ были обнаружены в 53,4% случаев, но средняя концентрация составила 1,9±1,1МЕ/л, и содержание антител расценивалось как «сомнительное». При этом лишь у одной пациентки с АИТ (6,7%) результат определения уровня антител к рТТГ оказался «положительным».
Таким образом, нами было доказано, что определение антител к рТТГ данным методом (ТВ11) является высоко специфичным тестом для диагностики и дифференциальной диагностики ДТЗ.
Через два года после начала проведения тиреостатической терапии 33 наблюдаемых нами пациентки с впервые выявленным ДТЗ были повторно обследованы по описанному выше алгоритму.
Несмотря на проведение тиреостатической терапии не все больные из обследованной группы достигли стойкого эутиреоза (ремиссии). Часть пациенток (33%) при повторном обследовании имели клинические и лабораторные проявления обострения заболевания. Поэтому пациенты были разделены на две подгруппы: «ремиссия» и «обострение».
Для проведения дальнейшего исследования нам потребовалось доказать, что результаты лабораторного обследования пациенток, достигших эутиреоза, действительно соответствовали состоянию ремиссии. Для этого мы ввели группу сравнения «стойкая ремиссия» и доказали, что не наблюдалось достоверных различий между исследованными показателями у наших пациенток, достигших эутиреоза после 2-х лет тиреостатической терапии, и у пациенток группы сравнения (более 3-х лет после отмены терапии). Полученные данные позволили нам с полной уверенностью расценивать состояние эутиреоза у обследованных нами пациенток как ремиссию заболевания (табл. 3).
Таблица 3
Сравнительная оценка лабораторных показателей у пациенток с ДТЗ в подгруппе «ремиссия» и у пациенток со стойкой ремиссией
Показатель, ед. изм. Ремиссия Стойкая ремиссия Р
(п=22) (п=14)
Ат к ТГ, Ед/мл 461,4±181,4 122,7±63,4 >0,05
Ат к ТПО, Ед/мл 625,7±121,3 434,8±197,8 1 >0,05
Ат к рТТГ, МЕ/л 2,07±0,29 2,69±0,52 >0,05
ДГЭАС-С, мкмоль/л 2,79±0,34 5,18±1,22 >0,05
Кортазол, нмоль/л 194,1±19,61 177,2± 14,57 >0,05
На следующем этапе мы сравнивали уровни антитиреоидных антител у пациенток с ремиссией и с обострением ДТЗ (табл. 4).
Таблица 4
Сравнительная оценка уровней антитирсоидных антител в подгруппах «ремиссия» и «обострение»
Показатель, До лечения Р После лечения Р
ед. изм. Ремиссия, Обострение, Ремиссия Обострение
ретроспект. ретроспект. (п=22) (п=10)
(п=22) (п=10)
АткТГ, 285,6 125,2 >0,05 461,4 49,8 >0,05
Ед/мл ±60,7 ±68,9 ± 181,4 ±49,75
Ат к ТПО, 661,9 758,8 >0,05 625,7 713,7 >0,05
Ед/мл ±96,2 ±154,7 ±121,3 ±203,8
Ат к рТТГ, 4,39 11,45 <0,01 2,07 9,0 <0,01
МЕ/л ±0,73 ±0,42 ±0,29 ±1,05
Достоверных различий между уровнями антител к ТГ и ТПО в подгруппах «ремиссия» и «обострение» не обнаружено, хотя тенденция к повышению концентрации антител к ТПО и понижению уровня антител к ТГ у пациенток с обострением заболевания все же наблюдалась.
и
Более высокие уровни антител к рТТГ были выявлены в подгруппе «обострение». У пациенток, которые после тиреостатической терапии достигли стойкого эутиреоза (подгруппа «ремиссия»), уровень антител к рТТГ изначально был ниже - 4,39 МЕ/л, чем у пациенток с обострением заболевания - 11,45 МЕ/л, хотя и значительно превышал норму. Через два года этот показатель составил 2,07 МЕ/л в подгруппе «ремиссия» и 9,0 МЕ/л в подгруппе «обострение». Выявлено, что у женщин, достигших ремиссии, уровень антител к рТТГ изначально был ниже, чем в подгруппе «обострение», а в процессе лечения ещё более снизился, приближаясь к верхней границе нормы. У пациенток с обострением заболевания уровень этих антител изначально был очень высокий и в процессе лечения не изменился (рис. 2).
Рис.3 Динамика уровней антител к рТТГ в подгруппах «ремиссия» и «обострение».
Выполненный дискриминантный анализ показал, что построенная на основании уровня антител к рТТГ функция правильно классифицировала пациенток по результатам терапии в 93,9% случаев (2 ошибки из 33 случаев). Пограничным был уровень антител к рТТГ равный 9,5 МЕ/Л. При рассмотрении двух ошибочно классифицированных случаев было обнаружено понижение изначально высокой концентрации антител к рТТГ в процессе лечения, что, по-видимому, и способствовало ремиссии у этих пациентов.
Таким образом, можно предположить,. что уровень антител к рТТГ достоверно отражает активность аутоиммунного процесса при ДТЗ. По уровню антител к рТТГ уже на начальном этапе лечения можно с достаточно высокой степенью вероятности прогнозировать течение заболевания. Пациенты с высоким уровнем этого маркёра труднее поддаются тиреостатической терапии и имеют высокий риск обострения заболевания. Исследование уровня этого показателя в динамике позволяет оценить эффективность проводимой тиреостатической терапии. Отсутствие снижения уровня антител к рТТГ в процессе лечения является особенно неблагоприятным прогностически признаком и свидетельствует об отсутствии подавления аутоиммунных процессов в ответ на проводимую терапию.
У 60 % пациенток с впервые выявленным ДТ3 имелась ЭОП различной степени тяжести. Для выявления показателей, характеризующих течение ЭОП при ДТЗ, все обследованные пациентки были распределены в две подгруппы в зависимости от выраженности ЭОП. Подгруппу «ЭОП <1» составили больные без или с минимальными клиническими проявлениями ЭОП; подгруппу «ЭОП > 1» -со степенью выраженности ЭОП > 1. Была проведена сравнительная оценка уровней антитиреоидных антител в этих подгруппах (табл. 5).
Таблица 5
Уровни маркёров аутоиммунной патологии ЩЖ у пациенток с ЭОП
Показатель, До лечения Р После лечения Р
ед.изм. «ЭОП<1» «ЭОП>1» «ЭОП<1» «ЭОП>1»
(п=18) (п=17) (п=19) (п=13)
Ат к ТГ, 354,7 108,6 <0,01 606,8 58,7 <0,01
Ед/мл ±71,1 ±48,23 ±240,4 ±20,85
Ат к ТПО, 801,4 576,8- >0,05 828,1 478,3 >0,05
Ед/мл ±107,9- ± 118,4 ± 134,7 ±148,0'
Ат к рТТГ, 3,64 9,75 <0,01 2,04' 6,44 <0,01
МЕ/л ±0,89 ±0,68 ±1,08 ±1,08
Уровень антител к ТПО в обеих подгруппах как до лечения, так и в динамике не отличался. У больных с высокой степенью ЭОП уровень антител к ТГ был ниже, а антител к рТТГ выше, чем у пациентов с минимальными проявлениями ЭОП. Мы предположили, что эти показатели могут
характеризовать выраженность ЭОП при ДТЗ.
Нами был проведён корреляционный анализ между выраженностью клинической симптоматики ЭОП и концентрацией этих антитиреоидных антител (рис. 3).
Рис. 3. Величина ранговой корреляции между уровнями антитиреоидных антител и выраженностью ЭОП у больных с ДТЗ (р<0,01), где: а-антитела к ТПО, Ь - антитела к ТГ, с - антитела к рТТГ, ё - разность между уровнями антител к рТТГ и антител к ТГ, выраженная в баллах.
Была выявлена корреляционная зависимость между степенью ЭОП и уровнями антител к рТТГ и к ТГ. Установлено, что они разнонаправлено влияют на формирование ЭОП. Для того чтобы составить представление о значимости совместной циркуляции этих антител в каждом конкретном клиническом случае, мы выразили их уровни в единых баллах и для каждого пациента рассчитали разность между уровнями антител к рТТГ и к ТГ. Это позволило выявить сильную корреляционную связь между разностью концентраций антител к рТТГ и к ТГ и степенью ЭОП (у= 0,83, р < 0,01) (рис. 3).
Пошаговый дискриминантный анализ показал, что разность между уровнями антител к рТТГ и антител к ТГ являлась наиболее значимым показателем для распределения пациентов на группы с высокой и низкой ЭОП (2 ошибки из 33 случаев). Следовательно, для наиболее корректной оценки выраженности ЭОП при ДТЗ необходимо проводить совместное определение уровней антител к рТТГ и к ТГ.
Высказывается предположение, что рецептор ТТГ присутствует на поверхности клеток коры надпочечников. Следовательно, можно сделать предположение о стимулирующем влиянии антител к рТТГ на функцию этого органа. Поэтому нами было проведено исследование уровней ДГЭАС-С и кортизола у пациентов с впервые выявленным ДТЗ (табл. 6).
Таблица 6
Концентрации ДГЭЛС-С и кортизола в сыворотке крови пациенток с впервые выявленным ДТЗ и у здоровых женщин
Показатель, ед.изм. Пациенты с ДТЗ - (п=35) Здоровые (п=21) Р Норма
ДГЭАС-С, мкмоль/л 3,7±0,37 3,09±0,55 >0,05 0,95-11,6
Кортизол, нмоль/л 246,8±18,9 342,3±35,9 <0,01 138-690
Выявлено, что уровень кортизола у пациенток с ДТЗ, напротив, был ниже, чем у здоровых людей, хотя и находился в пределах нормальных значений. Мы предположили, что у пациентов с ДТЗ процессы деградации стероидных гомонов преобладали над их синтезом. Нами была проведена сравнительная оценка уровней этих гормонов в двух подгруппах (табл. 7)
Таблица 7
Сравнительная оценка уровней ДГЭАС-С и кортизола в подгруппах «ремиссия» и «обострение» до лечения и в динамике
Показатель, ед.изм. До лечения, ретроспект. Р После лечения Р
Ремиссия (п=22) Обострение (п=10) Ремиссия (п=22) Обострение (п=10)
ДГЭАС-С, мкмоль/л 3,5 4 >0,05 2,8±0,34 4,1±1,00 >0,05
Кортизол, нмоль/л 212,7±11,4 318,3±47,7* <0,01 194,0±19,6 327,0±51,9* <0,05
* - отсутствуют достоверные различия с группой здоровых людей.
Представленные в таблице данные свидетельствуют, что у пациенток, достигших ремиссии, уровень кортизола был ниже, чем в подгруппе «обострение», где он был сопоставим с показателями в группе здоровых людей. Это, вероятно, можно объяснить тем, что хотя у всех больных с ДТЗ катаболизм стероидных гормонов был закономерно ускорен за счет повышения тиреоидных гормонов, в подгруппе «ремиссия» отсутствовал дополнительный механизм стимуляции коры надпочечников, так как уровень антител к рТТГ в этой подгруппе был невысоким. Результатом этого и стало наблюдаемое нами снижение уровня кортизола у пациенток с ремиссией заболевания. Действительно, в этой подгруппе нами не было обнаружено корреляционной связи между уровнем антител к рТТГ и кортизолом. В подгруппе «обострение», напротив, сила связи была сильной и составила 0,8 (р<0,01). Можно предположить, что отсутствие снижения уровня кортизола у женщин с обострением ДТЗ обусловлено дополнительной стимуляцией коры надпочечников антителами к рТТГ.
ВЫВОДЫ:
1. Уровень антител к рецептору ТТГ (ТВП) выше 9,5 МЕ/л при первичном обследовании пациентов с впервые выявленным ДТЗ свидетельствует о высоком риске обострения заболевания после тиреостатической терапии. Отсутствие снижения уровня антител к рТТГ в процессе лечения является неблагоприятным прогностически признаком.
2. Совместное определение уровней антител к рТТГ и к ТГ наиболее корректно отражает выраженность ЭОП при ДТЗ и позволяет осуществлять прогноз её течения.
3. Исследование динамики уровня антител к ТПО у пациентов с впервые выявленным ДТЗ не является прогностически значимым.
4. Имеется прямая корреляционная зависимость между уровнем антител к рТТГ и концентрацией кортизола в сыворотке крови пациентов с впервые выявленным ДТЗ.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИСЕРТАЦИИ
1. Изучение частоты выявления антител к микросомальной фракции тиреоцитов и тиреоглобулину среди здоровых людей, проживающих в Санкт-Петербурге и Ленинградской области//Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология -достижения и перспективы»,2003 - Санкт-Петербург:ООО Курсив.— С.166-167. (соавт.: Алхутова НА., Соколян Н.А., Калинина Н.М.)
2. Некоторые аспекты выявления различных видов антитиреоидных антител при аутоиммунной патологии щитовидной железы/ Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием имени академика В.И.Йоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге»// Медицинская иммунология.—2003. — Т. 5. — № 3-4. — С. 250.
3. Методы определения клинически значимых антитиреоидных аутоантител и некоторые аспекты трактовки получаемых результатов//Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2003. - Т.4. — № 1-2. -С.189-194.
4. Исследование уровней антитиреоидных антител у пациентов с диффузным токсическим зобом и эндокринной офтальмопатией//ТЕККЛ
MEDICA — Лабораторная диагностика. - 2004. ~ №1. (соавт.: Дрыгина Л.Б., Калинина Н.М.)
044*685
Подписано в печать 21.05.04 Формат 60x84 1/16 усл. печ. л. 0,9. Тираж 100 экз. Заказ № 84
Отпечатано в ООО «Издательство «ЛЕМА» 199034, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24
Оглавление диссертации Гарбуз, Надежда Алексеевна :: 2004 :: Санкт-Петербург
СОДЕРЖАНИЕ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ РОЛИ АНТИТИТРЕОИДНЫХ АНТИТЕЛ ПРИДТЗ.
1.1. Этиология ДТЗ.
1.2. Основные антигены ткани ЩЖ, принимающие участие в формировании аутоиммунного ответа при ДТЗ, и их физиологическая роль.
1.2.1. Тиреоглобулин.
1.2.2. Тиреоидная пероксидаза.
1.2.3. Рецептор ТТГ.
1.3. Характеристика антитиреоидных антител, выявляемых при ДТЗ.
1.3.1. Антитела к тиреоглобулину.
1.3.2. Антитела к тиреопероксидазе.
1.3.3. Антитела к рецептору ТТГ.
1.4. Современные подходы к выявлению антитиреоидных антител.
1.4.1. Методы выявления антител к ТГ и ТПО.
1.4.2. Методы выявления антител к рецептору ТТГ.
1.5. Роль антитиреоидных антител в патогенезе ЭОП.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика обследованных групп.
2.1.1. Характеристика основной группы.
2.1.2. Характеристика групп сравнения.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Методы иммунохимического анализа.
2.2.2. Взятие материала и подготовка проб.
2.2.3. Исследование показателей тиреоидного статуса и антитиреоидных антител.
2.2.4. Исследование гормонов коры надпочечников.
2.2.5. Исследование неспецифических маркёров острого и хронического воспаления.
2.2.6. Контроль качества проведённых исследований.
2.2.7. Оборудование и применяемая техника.
2.2.8. Методы статистической обработки.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЕЙ АНТИТИРЕОИДНЫХ АНТИТЕЛ У ПАЦИЕНТОВ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ДИФФУЗНЫМ ТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ В СОПОСТАВЛЕНИИ С ОСОБЕННОСТЯМИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ.
3.1. Результаты первичного обследования пациентов с впервые выявленным ДТЗ.
3.1.1. Исследование уровней антитиреоидных антител у пациентов с впервые выявленным ДТЗ.
3.1.2. Исследование уровней гормонов коры надпочечников у больных с впервые выявленным ДТЗ.
3.2. Сравнительная оценка лабораторных параметров у пациентов с ДТЗ в динамике.
3.2.1. Сравнительная оценка исследуемых лабораторных параметров в подгруппах «ремиссия», «обострение» и у здоровых людей.
3.2.2. Динамика выявления антитиреоидных антител и ТГ в подгруппах «ремиссия» и «обострение».
3.2.3. Сравнительная оценка уровней ДГЭАС-С и кортизола в подгруппах «ремиссия» и «обострение».
3.2.4. Оценка значимости исследованных лабораторных показателей для прогноза течения ДТЗ.
3.3. Исследование уровней антитиреоидных антител у пациенток с впервые выявленным ДТЗ в сопоставлении со степенью ЭОП.
3.3.1. Частота выявления ЭОП у пациенток с впервые выявленным ДТЗ.
3.3.2.Оценка уровней маркёров аутоиммунной патологии ЩЖ у пациенток с ДТЗ в сопоставлении со степенью ЭОП.
3.3.3. Оценка значимости лабораторных показателей для характеристики выраженности ЭОП.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Клиническая лабораторная диагностика", Гарбуз, Надежда Алексеевна, автореферат
Актуальность исследования
Известно, что успех лечения пациентов с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) во многом зависит от правильно выбранной тактики лечения. На этапе постановки диагноза важно провести дифференциальную диагностику между тиреотоксикозом при ДТЗ, когда имеется гиперфункция щитовидной железы (ЩЖ), и хаситоксикозом, причиной которого является массивный выход тиреоидных гормонов в кровь за счёт разрушении тиреоцитов при аутоиммунном тиреоидите (АИТ). Затем актуальным становится вопрос о длительности тиреостатической терапии и о целесообразности коррекции её сроков для каждого конкретного пациента [172]. При этом важным критерием наступления ремиссии, помимо показателей тиреоидного статуса, могла бы стать активность аутоиммунного процесса ЩЖ [19,38]. Однако специалисты в лечебной практике могут опираться лишь на гормональные показатели тиреоидного статуса и неспецифичные для ДТЗ, так называемые, «классические» антитела к тиреоглобулину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО) [17. 44, 46, 130]. В литературе имеются сведения об антителах к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), в частности, тиреостимулирующих, которые являются непосредственной причиной тиреотоксикоза. Эти антитела присоединяются к рецептору ТТГ и действуют подобно ТТГ, что приводит к гиперфункции тиреоцитов и повышению уровня тиреоидных гормонов [11, 48, 185]. Но определение антител к рТТГ не получило широкого практического распространения из-за отсутствия адекватных лабораторных методов [17, 137]. Таким образом, сложности постановки диагноза ДТЗ и оценки эффективности тиреостатической терапии во многом обусловлены отсутствием маркёров активности аутоиммунного процесса, специфичных для данной патологии.
В настоящее время доказано, что рецептор ТТГ представлен и в других органах, помимо ЩЖ, в частности, в фибробластах орбиты и, возможно, на поверхности клеток коры надпочечников [9,14,28,103,185]. Клинические проявления изменений функций коры надпочечников для больных ДТЗ не характерны [109]. Но более чем у 90% пациентов с ДТЗ по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) имеются изменения тканей орбиты [184]. При этом до 60% пациентов имеют клинические проявления эндокринной офтальмопатии (ЭОП) [103,184,192]. В литературе высказываются предположения о вероятной роли антитиреоидных антител в патогенезе этой плохо поддающейся лечению и прогнозированию патологии [9,55,103].
В этой связи представлялось важным исследовать значимость определения классических антитиреоидных антител (к ТГ и ТПО), а также антител к рТТГ у пациентов с ДТЗ, в том числе с сопутствующей ЭОП.
Цель исследования
Установить диагностическую и прогностическую значимость определения антитиреоидных антител у больных с впервые выявленным ДТЗ и сопутствующей ЭОП.
Задачи исследования
1. Изучить особенности продукции антитиреоидных антител, и гормонов коры надпочечников (кортизол, ДГЭАС-С) у пациентов с впервые выявленным ДТЗ.
2. Провести анализ динамики исследуемых показателей на фоне тиреостатической терапии.
3. Проанализировать и сопоставить полученные лабораторные данные с характером течения ДТЗ и сопутствующей ЭОП.
4. Выделить наиболее значимые диагностические лабораторные критерии для осуществления прогноза течения ДТЗ и сопутствующей ЭОП.
Научная новизна
Установлено, что определение антител к рТТГ обладает высокой диагностической значимостью для прогноза течения ДТЗ и оценки эффективности тиреостатической терапии.
Показано, что повышенная концентрация антител к ТГ является прогностически благоприятным признаком течения ЭОП при ДТЗ.
Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем антител к рТТГ и концентрацией кортизола в сыворотке крови пациентов с впервые выявленным ДТЗ.
Положения, выносимые на защиту
1. Определение антител к рТТГ является информативным методом лабораторной диагностики ДТЗ и обладает высокой значимостью для прогноза течения заболевания и оценки эффективности тиреостатической терапии.
2. Совместное определение антител к рТТГ и к ТГ наиболее корректно отражает активность течения ЭОП у пациентов с ДТЗ и позволяет осуществлять прогноз её течения.
3. Определение антител к ТПО не является значимым критерием диагностики ДТЗ и оценки эффективности тиреостатической терапии.
4. Имеется прямая корреляционная зависимость между уровнем антител к рТТГ и концентрацией кортизола в сыворотке крови пациентов с впервые выявленным ДТЗ.
Практическая значимость работы и её реализация
Определение антител к рТТГ необходимо для выработки оптимальной тактики ведения больных с впервые выявленным ДТЗ:
• уровень антител к рТТГ при первичном обследовании пациентов с ДТЗ позволяет осуществлять прогноз течения заболевания
• исследование этого показателя в динамике позволяет оценить эффективность тиреостатической терапии.
Совместное определение антител к рТТГ и к ТГ наиболее корректно характеризует течение ЭОП при ДТЗ и может быть использовано для прогноза её течения.
Исследование динамики уровня антител к ТПО у пациентов с впервые выявленным ДТЗ не является диагностически значимым.
Результаты исследования были доложены на VII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Йоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» 2003 г. и городском научном обществе иммунологов в 2004 г.
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.
Основные результаты исследования используются в практической работе эндокринологических отделений ВЦЭРМ МЧС России, больницы им. И.И.Мечникова, Института Онкологии им. Н.Н. Петрова.
Заключение диссертационного исследования на тему "Значимость определения антитиреоидных антител у пациентов с впервые выявленным диффузным токсическим зобом"
ВЫВОДЫ:
1. Уровень антител к рецептору ТТГ выше 9,5 МЕ/л при первичном обследовании пациентов с впервые выявленным ДТЗ свидетельствует о высоком риске обострения заболевания после тиреостатической терапии. Отсутствие снижения уровня антител к рТТГ в процессе лечения является неблагоприятным прогностически признаком.
2. Совместное определение уровней антител к рТТГ и к ТГ наиболее корректно отражает выраженность ЭОП при ДТЗ и позволяет осуществлять прогноз ёё течения.
3. Определение антител к ТПО не является значимым критерием диагностики ДТЗ и оценки эффективности тиреостатической терапии.
4. Имеется прямая корреляционная зависимость между уровнем антител к рТТГ и концентрацией кортизола в сыворотке крови пациентов с впервые выявленным ДТЗ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Гарбуз, Надежда Алексеевна
1. Бабичев В.Н. Биосинтез, секреция, регуляция и механизм действия гормонов гипофиза и гипоталамуса/УРуководство по клинической эндокринологии/Под ред. Старковой Н.Т.—СПб. 1996.—С.22-27.
2. Балаховский И.С. Лабораторные исследования, основанные на связывании с лигандами//Клин. лаб. диагностика. 2000.—№1. - с. 25-32.
3. Баранов В.Г. Руководство по клинической эндокринологии.— Л.:Медицина, 1977.
4. Березин И.В., Егоров A.M. Новые направления развития иммуноферментного анализа//Вестник АМН СССР. 1987. - Т. 12. - С. 72-78.
5. Биотранспорт стероидных гормонов//Стероидные гормоны. М.:Наука, 1984.-С. 75-116.
6. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы, — типография газеты «Красная звезда», 1993. — 223с.
7. Вербов В.Н. Принципы твердофазного иммуноферментного анализа//Твёрдофазный иммуноферментный анализ/Сборник научных трудов. Л.:Изд. Института им. Пастера. - С.3-27.
8. Герасимов Г.А. Алгоритмы диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы. Метод. рекоменд.-М., 1994.
9. Герасимов Г.А., Петунина Н.А., Павлова Т.Л., Трухина Л.В. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе лечения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии/ЯТроблемы эндокринологии. -2001. Т.47. - №4. - С.31-33.
10. Ю.Гершман Д. Гипотиреоз и тиреотоксикоз//Эндокринология. Под ред. Н.Лавина.-М.:Практика, 1999.-С. 550-571.
11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология (учебник для студентов медицинских вузов).— М. Медицина, 2000.
12. Долгов В.В., Мошкин А.В., Малахов В.Н. и др. Обеспечение качества в лабораторной медицине: Учебное пособие. М.:Медицина, 1997. - 90с.
13. Егоров A.M., Осипов А.П., Дзантиев Б.Б., Гаврилова Е.М. Теория и практика иммуноферментного анализа. М.:Высшая школа, 1991. - 287 с.14.3айчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии, СПб.:Элби-СПб, 2000. -687с.
14. Зубарева Т.С., Трунин Е.М., Бубнова Л.Н. Ассоциации HLA аллелей класса II с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы//Медицинекая иммунология. 1999. —Т.1. — № 3-4. - С.63.
15. Калинин А.П., Потёмкина Е.Е., Пешева Н.В. и др. Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита//Проблемы эндокринологию 1994. -№1. - С. 56-58.
16. Кандор В.И., Крюкова И.В., Крайнова С.И. и др. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. 1997. - №3. - Т.43. - С. 25-30.
17. Кандрор В.И. Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов//Руководство по клинической эндокринологии/Под ред. Н.Т. Старковой. СПб., 1996. - С 115-119.
18. Кандрор В.И. Современные проблемы тиреоидологии//Пробл. Эндокринологии. 1999. - Т.45. -- №1. - С. 3-8.
19. Кандрор В.И., Панков Ю.А., Крюкова И.В. и др. Определение антител к тиреоглобулину и микросомальной фракции тиреоцитов и его клинико-диагностическое значение/Методическое письмо. -М., 1996.
20. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии. Справочник. -СПб:Интермедика, 1998. Т.1. -407 с.
21. Климович В.Б. О роли аутоантител протии тиреоглобулина в патогненезе аутоиммнных заболеваний щитовидной железы//Медицинская иммунология. 2001. - Т.З. - №2. - С. 182.
22. Климович В.Б., Руденко И.Я., Грязева И.В. Моноклональиые антитела против тиреоглобулина человека: исследование специфичности//Биотехнология. 1998. -- №4. - С. 51-56.
23. Клиническая эндокринология/Под редакцией Н.Т.Старковой.— М.:Медицина, 1991.-512с.
24. Лухверчик Л.Н., Пивень Н.В. Изучение субклассов IgG, формирующих антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину при различных формах гипотиреоза// Иммунология.—2003.—Т.5.— №3-4.—С.259
25. Львова О.А., Руденко И.Я., Пиневич А.А., Климович В.Б. Изучение роли аутоантител к тиреоглобулину при экспериментальном тиреоидите// Иммунология.—2003.—Т.5.--№3-4.—С.259.
26. Маймулов В.Г., B.C. Лучкевич, А.П. Румянцев, В.В. Семёнова. Основы научно-литературной работы в медицине, 1996. Санкт-Петербург: «Специальная литература». - 125с.
27. Малышев В.А. Аутоиммунные эндокринопатии//Здоровье Украины. -2002.-№8.-с.17-21.
28. Петунина Н.А., Герасимов Г.А. Аутоиммунный тиреоидит. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении//Пробл. эндокринологии.— 1997. -- №4. С.30-35.
29. Пинегин Б.В., Корсонова М.И. Электрохемилюминесценция новый этап в иммунодиагностике//Иммунология. - 1997. — №5. - С. 58-60.
30. Попова Е.В., Воропаева Л.А., Смолягин А.И. Взаимосвязи параметров эндокринной и иммунной систем у больных аутоиммунным тиреоидитом// Иммунология.—2003.—Т.5.- №3-4.—С.267-268.
31. Потёмкина Е.Е., Манукян Л.М., Иванец Т.Ю. и др. Иммуноферментный анализ (ИФА) в лабораторной диагностике иммунообусловленной патологии человека//Иммунология. 1998. - №42. - С. 41-43.
32. Приказ МЗ РФ №45 от 7.02.2000. О системе мер по повышению качества клинических лабораторных исследований в учреждениях здравоохранения Российской Федерации. М., 2000.
33. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.:Мир, — 2000, -- 581 с.
34. Романчишен А.Ф., Василевский Д.И. Хирургические вмешательства при аутоиммунном тиреоидите ошибка или необходимость?// Вестник Ассоциации Эндокринологов Санкт-Петербурга. - 2002. - №3. - Т.15.- С.4 -7.
35. Савина J1.B., Белоножкин C.JL, Кадыгроб Г.В. и др. Роль экологических факторов в формировании заболеваемости аутоиммунным тиреоидитом//Пробл. эндокринологии. 1999. - Т.45, № 5. - С. 26-29.
36. Свириденко Н.Ю., Мкртунова Н.А., Крайнова С.И и др. Динамика уровня тиреостимулирующих иммуноглобулинов в процессе лечения диффузного токсического зоба // Пробл. эндокринологии. 1991.
37. Свириденко Н.Ю., Крюкова И.В., Кеда Ю.М. и др. Клиническое значение иммунологических маркёров диффузного токсического зоба//Пробл. эндокринологии. 1998. - Т.44, № 1. - С. 21-24.
38. Сингер П. Тиреоидит.// Эндокринология. Под ред. Н.Лавина. -М.:Практика, 1999. - С.519-550.
39. Старкова Н.Т., Кандрор В.И. Причины и механизмы развития эндокринных заболеваний//Руководство по клинической эндокринологии/Под ред. Старковой Н.Т. СПб., 1996. - С. 7-14.
40. Тертон Б., Бангхем Д.Р., Колкотт К. А. и др. Новые методы иммуноанализа:Пер. с англ./Под ред. У.П. Коллинза. М.:Мир, 1991. -280с.
41. Толстухина T.JL, Трухина Л.В., Осипова Т.А., Бровкина А.Ф. Антитела к рецептору ТТГ при эндокринной офтальмопатии на фоне диффузноготоксического зоба и при эутиреоидной болезни Грейвса// Иммунология.—2003.—Т. 5.-№3-4.—С.273-274.
42. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу//Пробл. эндокринологии. 2001. -Т.47. №4. - С.24-30.
43. Фадеев В.В.Диагностика и лечение токсического зоба//Русский медицинский журнал.—2002. Т.10. — №11.
44. Фанченко Н.Д. Иммуноферментная диагностика в эндокринологии//Клин. Лаб. диагностика. 1994. - №4. - С. 31-35.
45. Шилин Д.Е. Исследование антитиреоидных антител и тиреоглобулина в диагностике и контроле терапии заболеваний щитовидной железы// Лаборатория. -1998. №11.- С. 3-4.
46. Эванс. А., М. де Вециана, М. Бенбарка. Беременность и болезни эндокринных желез//Акушерство. Под ред. А. Эванс. М.:Практика, -1999.
47. Adams D.D. The presence of an abnormal thyroid-stimulating hormone in the serum of some thyrotoxic patients//J Clin Endocrinol Metab. 1958. - Vol. 18: - P.699.
48. Adams D.D., Fastier F.N., Howie J.B., et al. Stimulation of the human thyroid by infusions of plasma containing LATS protector// J Clin Endocrinol Metab. -1974.-Vol. 39. P. 826.
49. Adams DD, Purves HD. Abnormal responses to the assay of thyrotropin//Proc Universiti Otago Med. School. 1956. - №.34. - P. 11-12.
50. Ader R., Cohen N., Felten D. Psychoneuroimmunology: Interactions between the nervous system and the immune system//Lancet. 1995. - №. 345. - P.99-103.
51. Allannic H. Antithiroid drugs and Graves' disease: A prospective randomized evaluation of the efficacy of treatment duration//.! Clini Endocrinol Metab. -1990. №.70. - P.675-678.
52. Alper M. G. Endocrine ophthalmopathy// Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia.: J/В/ Lippincott Company, -1990.-P. 347-349.
53. Armin E. Heufelder. Pathogenesis of ophthalmopathy in autoimmune thyroid disease//Reviews in Endocrine @ Metabolic Disorders. 2000. - №1. - P.87-95.
54. Bahn R.S., Dutton C.M., Natt N., et all. Thyrotropin receptor expression in Graves' orbital adipose/connective tissues:Potential autoantigen in Graves' ophthalmopathy//Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998., -- №. 83.,-- P. 998-1002.
55. Bahn R.S., Heufeider A.E. Mechanisms of disease:Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy//New England Journal of Medicine.—1997., №.329., — P. 1468-1475.
56. Bartalena L., Bogazzi F, Manetti L., et all. Cigarette smoking and the thyroid//Eur J Endocrinol. -1995.-№.133.-P. 507-512.
57. Bartanella L., Marcocci C., Bogazzi F. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves' ophthalmopathy//New England Journal of Medicine.—1998., -- №.338., P. 73-78.
58. Bastenie P.A, et al. Natural history of primary myxedema//Am J Med Metab. -1985. -№1.79. -P.91-93.
59. Becker D.V., Bigos S.T., Gaitan E., et al. Optimal use of blood tests for assessment of thyroid function//JAMA.- 1993. ~ №.269. -P.2736.
60. Benaroch P., Yilla M., Raposo G., et al. How MHC class II molecules reach the endocytic pathway//EMBO J. 1995. - №.14. - P.37-49.
61. Benvenga S., Trimarchi F., Robbins J. Circulating thyroid hormone autoantibodies// J Endocrinol Invest. 1987. -№.10. -P.605.
62. Braverman L.E., Utiger R.D(eds). Werner and Ingbar's The Thyroid,(6th ed),1991. Philadelphia,Lippincott.
63. Brix Т.Н., Kyvik K.O., Hegeds L. What is the evidence of genetic factors in the etiology of Graves' disease? A brief review//Thyroid. 1998. №.8. - P. 727-734.
64. Brodsky F.M., Guagliardi L. The cell biology of antigen processing and presentation// Annu Rev Immunol. 1991. - №.9. - P.707-744.
65. Brostoff J., Scadding G.K., Male D., et al. Clinical Immunology, 1991. -London:Gower Medical Publishing.
66. Carayanniotis G., Rao V.P. Searching for pathogenic epitopes in thyroglobulin: parameters and caveats//Immunol Today. 1997. - №. 18.—P.83-88.
67. Chappel H.M., Haeney M. Essentials of Clinical Immunology (3rd ed), 1992. -Oxford:Blackwell Scientific Publications.
68. Chiovato L., Pinchera A. Stressful life events and Graves' disease//Europ J Endocrinol. 1996. - №. 134. - P.680-682.
69. Cornelis S., Uttenweiler-Joseph S., Panneels V., et al. Purification and characterization of a soluble bioactive amino-terminal extracellular domain of the human thyrotropin receptor//Biochemistry.— 2001.— №.40. p.9860-9869.
70. Costagliola S., Morganthaler N.G., Hoermann R., et al. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves' disease//J Clin Endocrinol Metab.- 1999.—№.84. -P.90-97.
71. Costagliola S., Svvillens S., Niccoli P., et al. Binding assay for thyrotropin receptor autoantibodies using the recombinant receptor protein//J Clin Endocrinol Metab. -1992.— №.75.—P.1540-1544.
72. Crisp M.S., Lane C., Halliwell., et all. Thyrotropin receptor transcripts in human adipose tissue//Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1997., №. 82., -- P. 2003-2005.
73. Cuddihy R.M., Dutton C.M., Bahn R.S. A polymorphism in the extracellular domain of the thyrotropin receptor is highly associated with autoimmune thyroid disease in females//Thyroid. 1995. - №.5. - P.89-95.
74. Doullay F., Ruf J., Codaccioni J.L., et al. Prevalence of autoantibodies to thyroperoxidase in patients with various thyroid and autoimmune diseases//Autoimmunity.— 1991.— №.9. P.237-244.
75. Drexhage H.A. Autoimmunity and thyroid growth. Where do we stand?//European Journal of Immunology. 1996. -№. 135. -P.39-45.
76. Drexhage H.A., Bottazzo G.F., Doniach D., et al. Evidence for thyroid growth-stimulating immunoglobulins in some goitrous thyroid diseases//Lancet . ~ 1980. -№.2.-P.287-291.
77. Ekins R. Analytical measurements of free thyroxine//Clinics Lab Med. ~ 1993. -№.13. P.599-630.
78. Ekins R. Measurement of free hormones in blood//Endocrine Rev. —1990. -№11.-P. 5-46.
79. Endo K., Kasagi K., Konishi J., et al. Detection and properties of TSH-binding inhibitor immunoglobulins in patients with Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis//! Clin Endocrinol Metab. 1978.— №46. - P.734-738.
80. Epstein F.H. Molecular mimicry and autoimmunity//New Engl J Med. 1999. -№ 341. - P.2068-2074.
81. Evans C., Morgenthaler N.G., Lee S., et al. Development of a luminescent bioassay for thyroid stimulating antibodies// J Clin Endocrinol Metab. 1999. -№ 84. - P.374.
82. Farid N.R., Stone E., Johnson G. Graves' disease and HLA: Clinical and epidemiologic associations//Clin Endocrinol. 1980.— №. 13.—P.535.
83. Feldt-Rasmussen U. Analytical and clinical performance goals for testing autoantibodies to thyroperoxidase, thyroglobulin and thyrotropin receptor//CHn Chem. --1996.— №42.—P. 160-163.
84. Feldt-Rasmussen. Meta-analysis evaluation of the impact of thyrotropin receptor antiboides on long-term remission after medical therapy of Graves' disease//J Clin Endocrinol Metab.- 1994.— №78. P.98-102.
85. Finke R., Bogner U., Kotulla P., Schleusener H. Anti-TPO antibody determinations using different methods//Exp Clin Endocrinol.-- 1994.— №102. -P.145-150.
86. Fisfalen M.-E., Palmer E.M., Van Seventer G.A., et al. Thyrotropin-receptor and thyroid peroxidase-specific T cell clones and their cytokind profile in autoimmune thyroid disease//J Clin Endocrinol Metab. — 1997. №82. -P.3655-3663.
87. Fisfalen M.-E., Soliman M., Okamoto Y., Soltani K., DeGroot L.J. Proliferative responses of T-cells to thyroid antigens and synthetic thyroid peroxidase peptides in autoimmune thyroid disease//J Clin Endocrinol Metab.— 1995.— №.80.-P.1597-1604.
88. Gerding M.N., van der Meer Jolanda W.C., Broenink M., et al. Association of thyrotropin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy//С1 in Endocrinol.-- 2000. -№.52. -P.267-271.
89. Getzoff E.D., Tainer J.A., Lerner R.A. The chemistry and mechanism of antibody binding to protein antigens//Adv Immunol. 1990. - Vol.43. - P.l-98.
90. Giovanella L., Ceriani L., Garancini S. Clinical applications of the 2nd. generation assay for anti-TSII receptor antibodies in Graves' disease. Evaluation in patients with negative 1st. generation test//Clin Chem Lab med—. 2001.—№39.-P.25-28.
91. Gupta M.K. Thyrotropin-receptor antibodies in thyroid diseases: advances in detection techniques and clinical application//Clin Chem Acta. —2000.— №293.—P. 1-29.
92. Hamada N., DeGroot L.J., Portmann L., et al. Thyroid microsomal antigen in Graves' thyroid is not different from that in normal thyroid//Endocrinol Japon. 1991.-№.38.-P.471-478.
93. Hauffa B.P., Heithorn R., Reinwein D. Thyroid antibodies in children of mothers with auto-immune thyroid disease//European Journal of Pediatrics. -1999. Vol. 1. -№158. - P.24-28.
94. Helfand V., Crapo L.M. Screening for thyroid disease//Ann Intern Med.— 1990,—№112.-P.840.
95. Herman A., Kappler J.W., Marrackp., et al. Superantigens: mechanisms of T cell stimulation and role in immune responses// Annu Rev Immunol. 1991. -№9. - P.745-772.
96. Heufelder A.E. Involment of the orbital fibroblasts and TSH receptor in the pathogenesis of Graves' ophthalmopathy//Thyroid. 1995., ~ №.5., —P. 331-340.
97. Hiromatsu Y., Yang D., Bednarczuk Т., et al. Cytokine profiles in eye muscle tissue and orbital fat tissue from patients with thyroid-associated ophthalmopathy//.! Clin Endocrinol Metab. -2000. -№85.—P.l 194-1199.
98. Johnston A.M., Eagles J.M. Lithium-associated clinical hypothyroidism. Prevalence and risk factors//Br. J Psychiatry. 1999.— №175.—P.336-339.
99. Kailajarvi M., Takala Т., Gronroos P., et al. Reminders of drug effects on laboratory test results//Clin Chem.~ 2000 —№46. P.1395-1400.
100. Kasagi K., Kousaka Т., Higuchi K., et al. Clinical significance of measurements of antithyroid antibodies in the diagnosis of Hashimoto's thyroiditis: Comparison with histological findings//Thyroid.— 1996.— №6. -P.445.
101. Kazuo, K., Fujikado, Т., Ohmi, G., et all. Value of thyroid stimulating antibody in the diagnosis of thyroid associated ophthalmopathy of euthyroid patients//British Journal of Ophthalmology. 1997. -№81. - Vol. 12. - P. 1080-1083.
102. Kenny F.M., Iturzaeta N., Preeyasombat C., et al. Cortisol production rate. VII. Hypothyroidism and hyperthyroidism in infants and children//J Clin Endocrinol. 1967. - № 27. - P. 1616.
103. Kerr M.A. The structure and function of Human IgA//Biochem J. 1990. -№271. - P.285-296.
104. Kim WB, Chung HK, Park YJ, et al.Clinieal significance of classification of Graves' disease according to the characteristics of TSH receptor antibodies//Korean J Intern Med.—2001.—Vol.3.-№l6.—P. 187-200.
105. Klavinskis L.S., Notkins A.L., Oldstone M.B.A. Persistent viral infection of the thyroid gland: alteration of thyroid function in the absence of tissue injury//Endocrinology . 1988. Vol.122. -P.567.
106. Kohn L. D., Shimojo N., Kohno Y., Suzuki K. An animal model of Graves' disease: understanding the cause of autoimmune hyperthyroidism//Reviews in Endocrine @ Metabolic Disorders. 2000. - Vol.1. - P.59-67.
107. Корр. P. Human genome and diseases: review the TSH receptor and its role in thyroid disease// Cellular and Molecular Life Sciences. 2001. - Vol.58. -№9.-P. 1301-1322.
108. Kubota S., Gunji K., Stolarski C., et al. Reevaluation of the prevalences of serum autoantibodies reactive with "64-kd eye muscle proteins" in patients with thyroid-associated ophthalmopathy// Thyroid. — 1998. —Vol. 8. P. 175.
109. Ladenson P.W., Singer P.A., Ain K.B., et al. American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction//Arch Intern Med.— 2000.— Vol.160. -P.1573-1575.
110. Landsberg L. Catecholamines and hyperthyroidism//Clin Endocrinol Metab. -1977.—Vol.6.-P.697.
111. Lindberg G., Svensson J., Ericsson U-B., et al. Comparison of some different methods for analysis of thyroid autoantibodies: Importance of thyroglobulin autoantibodies//Thyroid./ -- 2001. Vol. 11.—P.265-269.
112. Loeb P.B., Drash A.L., Kenny P.M. Prevalence of low-titer and "negative" antithyroglobulin antibodies in biopsy-proved juvenile Hashimoto's thyroiditis// J Pediatr. 1973. - Vol.182. - P. 17-21.
113. Ludgate M. Animal models of Graves' disease// Europ J Endocrinol. 2000. - Vol.142. -P.l-8.
114. Ludgate M.E., Vassart G. The thyrotropin receptor as a model to illustrate receptor and receptor antibody diseases//Baillieres Clin Endocrinol Metab.--1995.—Vol.9.-P.95-113.
115. Marcocci C., Chiovato L. Thyroid -directed antibodies. In Werner and Ingbar's "The Thyroid'TEds: L E Braverman and R D Utiger. J В Lippincott, Philadelphia, 2000. -P. 414-431.
116. Mariotti S., Anelli S., Ruf J., et all. Comparison of serum thyroid microsomal and thyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases// J Clin Endocrinol Metab. 1987. - Vol.65. - P.987-993.
117. Mariotti S., Caturegli P., Piccolo P., et al. Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases//.! Clin Endocrinol Metab. -- 1990. Vol.71. -P.661-669.
118. Matos-Santos A., Nobre E.L., Costa J.G., et al. Relationship between the number and impact of stressful life events and the onset of Graves' disease and toxic nodular goiter//Clin Endocrinol. 2001. -Vol.55.—P.15-19.
119. McKenzie M.J., Zakarija M. Antibodies in autoimmune thyroid disease. In Werner and Ingbar's "The Thyroid"/Eds: L E Braverman and R D Utiger. J В Lippincott, Philadelphia, 1996. P.416-432.
120. Menendez Т. E., Anda A.E., Barberia JJ, et al.Recurrence and prognostic factors after treatment with antithyroid agents in Graves-Basedow disease. Multicenter study in Northern Spain//Rev Clin Esp—2000.—Vol.2.--№200.— P.69-73.
121. Michelangeli V., Poon C., Taft J., et al. The prognostic value of thyrotropin receptor antibody measurement in the early stages of treatment of Graves' disease with antithyroid drugs//Thyroid. -1998—Vol.8. P. 119-124.
122. Morgenthaler N.G., Hodak K., Seissler J., et al. Direct binding of thyrotropin receptor autoantibody to in vitro translated thyrotropin receptor: a comparison to radioreceptor assay and thyroid stimulating bioassay//Thyroid. —1999. -Vol.9. P.466-475.
123. Morgenthaler NG, Nagata A, Katayama S, et al.Detection of low titre TBII in patients with Graves' disease using recombinant human TSH receptor//Clin Endocrinol.—2002.—Vol.2.~№57.—P. 193-198.
124. Morris J.C. Clinical use of immunological assays of TSH Receptor autoantibodies//Thyroid Today. -1998.—Vol.21.—P.l-7.
125. Morris J.C., Hay I.D., Nelson R.E., Jiang N-S. Clinical utility of thyrotropin-receptor antibody assays: comparison of radioreceptor and bioassay methods//Mayo Clin Proc.« 1988,—Vol.63. P.707-717.
126. Myslivviec J, Kretowski A, Stepien A, et al.Thyrotropin receptor antibodies detected by the human recombinant TBII assay—a surrogate marker for autoimmune activity in Graves' ophthalmopathy?//Med Sci Monit.—2002. -Vol.8.—№9.—P. 159-162.
127. Nagata A., Morgenthaler N. G., Katayama S., et all. Detection of low titer TBII in patients with Graves' disease using recombinant human TSH receptor// Clinical Endocrinology. 2002. - Vol.57. - №2. - P. 193-198.
128. Naparstec Y., Plotz P.H. The role of autoantibodies in autoimmune disease//Annu Rev Immunol. 1993. - Vol.11. - P.79-104.
129. Nicoloff J.T., Spencer C.A. The use and misuse of the sensitive thyrotropin assays//J Clini Endocrinol Metab. 1990. - Vol.71. - P.553.
130. Norden A.G.M., Jackson R.A., Norden L.E., Griffin A.J. Misleading results for immunoassays of serum free thyroxine in the presence of rheumatoid factor//Clin Chem. 1997. - Vol. 43. - P.957-962.
131. Ochi Y, Kajita Y, Hamazu M, Nagata A. Interaction of thyroid-stimulating antibody with graves' thyroid-stimulating hormone-binding antibody// Horm Res. 2003. - Vol.5., - №59. - P.222-228.
132. Ochi Y., DeGroot L.J. Vitiligo in Graves' disease//Ann Intern Med.— 1969.— Vol.71.-P.935.
133. Orgiazzi J, Williams D.E., Chopra I.J., Solomon D.H. Human thyroid adenyl cyclase-stimulating activity in immunoglobulin G of patients with Graves' disease//J Clin Endocrinol Metab. 1976.—Vol.42. - P.341.
134. Orgiazzi J, Madec AM.Reduction of the risk of relapse after withdrawal of medical therapy for Graves' disease//Thyroid.—2002.—Vol.10. — №12.— P.849-853.
135. Paggi A., Caccavo D., Ferri G.M., et al. Anti-cardiolipin antibodies in autoimmune thyroid diseases//Clin Endocrinol.—1994. -Vol.40. P.329-333.
136. Paschke R., Vassart G., Ludgate m. Current evidence for and against the TSH receptor being the common antigen in Graves' disease and thyroid-associated ophthalmopathy//Clinical Endocrinology. 1995., - Vol.42., - p. 565-569.
137. Peterson R.E.The influence of the thyroid on adrenal cortical fimction// J Clin Invest. 1958. - Vol. 37. - P.736.
138. Portmann L., et al. Characterization of thyroid microsomal antigen and its relaitionship to thyroid peroxidase, using monoclonal antibodies//J Clin Invest. -- 1988.-Vol.81.-P. 1217-1224.
139. Prabhakar B.S., Fan J-L., Seetharamaiah G.S. Thyrotropin-receptor-mediated diseases: A paradigm for receptor autoimmunity//Immunol Today. 1997. -Vol. 18.-P. 437-442.
140. Rapoport В., Chazenbalk G.D., Jaume J.C., McLachlan S.M. The thyrotropin (TSH)-releasing hormone receptor: interaction with TSH and autoantibodies//Endocrine Rev. 1998.—Vol. 19.—P. 673-716.
141. Rappoport b., et al. Clinical experience with human thyroid cell bioassay for thyroid-stimulating immunoglobulin//.! Clini Endocrinol Metab. 1984. -Vol.58. - P.332-335.
142. Ravetc J.V., Kinet J.-P. Fc receptors//Ann Rev Immunol. 1991. - Vol.9. -P.457-492.
143. Rees S. B,. McLachlan S.M., Furmaniak J. Autoantibodies to the thyrotropin receptor//Endocr Rev.- 1988.—Vol.9. P. 106-121.
144. Rittmaster R.S., Zwicker H., Abbott E.C.,et all. Effect of methimazole with or without exogenous L-thyroxine on serum concentrations of thyrotropin
145. TSH) receptor antibodies in patients with Graves' disease// J Clin Endocrinol Metab. 1996. - Vol.81. - № 9. - P.3283-3288.
146. Roitt I.M., Doniach D., Campbell R.N. Autoantibodies in Hashimoto's thyroiditis//Lancet. 1956, - Vol.2, -- P. 820-821.
147. Romagnani S. Cytocine production by human T cells in disease states// Annu Rev Immunol. 1994. - Vol. 12. - P.227-257.
148. Rongen H.A., Hoetelmans R.M., Bult A., van Bennekom. Chemiluminescence and immunoassays//.! Pharmaceut Biomed Anal.—-1994.—Vol.l2.-P.433-62.
149. Ross D.S. The use and limitations of a chemiluminescent thyrotropin assay as a single thyroid function test in an outpatient endocrine clinic//J Clini Endocrinol Metab. 1990. - Vol.71. - P.764.
150. Schleusener H., Schernthaner G., Mayr W.R., et all. HLA-DR3 and HLA-DR5 associated thyrotoxicosis—two different types of toxic goiter//Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1983., - Vol. 56., - P. 781-785.
151. Schott M., Feldkamp J., Bathan C., et al. Detecting TSH-Receptor antibodies with the recombinant TBII assay: technical and clinical evaluation// Horm Metab Research.-- 2000.—Vol.32.—p.429-435.
152. Seetharamaiah G.S., Kurosky A., Desai R.K., et al. A recombinant extracellular domain of the thyrotropin (TSH) receptor bindsTSH in the absence of membranes//Endocrinol. --1994. Vol.134. - P.549-554.
153. Shewring, G., Rees-Smith B. An improved radioreceptor assay for TSH receptor antibodies//Clin Endocrinol.- 1982.—Vol.17. P.409-417.
154. Siddiqi A., Monson J.P., Wood D.F., et al. Serum cytokines in thyrotoxicosis//! Clin Endocrinol Metab.- 1999. Vol.84.—P.435-439.
155. Smith B.R., McLachlan S.M., Furmaniak J. Autoantibodies to the thyrotropin receptor//Endocrinol Rev.-- 1988.-Vol. 9. -P.106-121.
156. Soliman M., Kaplan E.L., Yanagawa Т., Hidaka Y., et al. T-cells recognize multiple epitopes in the human thyrotropin receptor extracellular domain// J Clin Endocrinol Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 905-914.
157. Solomon B. Current trends in the management of Graves' disease//.! Clini Endocrinol Metab. 1990. - Vol.71. - P. 1518-1522.
158. Sorisky A., Pardasani D., Gagnon A., et all. Evidence of adipocyte differentiating in human orbital fibroblasts in primary culture//Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism/ 1996., - Vol. 81., -- P.3428-3431.
159. Spencer C.A. Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal measure of thyroid function//.! Clini Endocrinol Metab. 1990. -Vol.70.-P.453.
160. Spencer C.A., Wang C.C. Thyroglobulin measurement:- Techniques, clinical benefits and pitfalls//Endocrinol Metab Clin N Amer— 1995. Vol.24. -p.841-863.
161. Stanbury J.B., Ermans A.E., Bourdoux P., et al. Iodine-induced hyperthyroidism: Occurrence and epidemio!ogy//Thyroid. 1998.—Vol. 8.— P.83-100.
162. Surks M.I. American Thyroid Association guidelines for use of laboratory tests in thyroid disorders//JAMA. 1990. - Vol.263. - P. 1529.
163. Tada H, Izumi Y, Watanabe Y, Takano T, et al.Blocking type anti-TSH receptor antibodies detected by radioreceptor assay in Graves' disease//Endocr J.—2001.—Vol.6.—№48.—P.703-710.
164. Tahara K, Ishikawa N., Yamamoto K, et all. Epitopes for thyroid stimulating and blocking autoantibodies on the extracellular domain of the human thyrotropin receptor//Thyroid. 1997. - Vol.7. - P.867-877.
165. Takasu N., Oshiro C., Akamine H., et al. Thyroid-stimulating antibody and TSH-binding inhibitor immunoglobulin in 277 Graves' patients and in 686 normal subjects// J Endocrinol Invest. 1997. - Vol. 20. - P.452-461.
166. Vali M., Rose N.R., Caturegli P. Thyroglobulin as autoantigen: Structure-function relationships//Rev Endocr Met Dis—2000. Vol. 1.—P.69-77.
167. Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., French J.M., et. al. Incidence of thyroid disorfers in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey//Clin Endocrinol. -1995. Vol. 43. - P.55-68.
168. Volpe' R.B-lymphocytes in autoimmune thyroid disease (AITD)// Reviews in Endocrine @ Metabolic Disorders. 2000. - Vol.1. - P.79-86.
169. Weetman A.P., Ajjan R.A., Watson P.F. Cytokines and Graves' disease//Bailliere's Clin Endocrinol Metab. 1997. Vol. 11. - P.481-497.
170. Weetman AP. Grave's disease 1835-2002// Horm Res—2003.--№59.— P.l 14-118.
171. Weetman A.P., Ajjan R.A. Cytokines and autoimmune thyroid disease//Hot thyroidology. 2002, - №1.
172. Weetman A.P., McGregor A.M. Autoimmune thyroid disease: Further developments in our understanding//Endocrine Rev. 1994. - Vol. 15.— P.788-830.
173. Weetman A.P., So A.K., Warner C.A., et all. Immunogenetics of Graves' ophthalmopathy// Clinical Endocrinology. 1988., -- Vol. 28., - P. 619-628.
174. Weetman A.P., Wiersinga W.M. Current management of thyroid-associated ophthalmopathy in Europe. Results of an international survey// Clinical Endocrinology. 1998. - Vol.49. -P.21-28.
175. Wenzel B.E., Franke T.F., Heufelder A.E. Autoimmune thyroid diseases and enteropathogenic Yersinia enterocoliitica// Autoimmunity. 1990. Vol. 7. - P. 295-303.
176. Wilder R.L. Neuroendocrine-immune system interactions and autoimmunity//Annu Rev Immunol. 1995. - Vol.13. - P.307-338.
177. Williams D.B., Vassilacos A., Suh W.K. Peptide presentation by MHC class I molecules//Trends Cell Biol. 1996. - Vol.14. - P.369-396.
178. Wolf M.W., Misaki Т., Bech K., et al. Immunoglobulins of patients recovering from Yersinia enterocolitica infections exhibit Graves' disease-like activity in human thyroid membranes//Thyroid. 1991. - Vol. 1.—P.315-320.
179. Yokoyama N et al. Studies with purified human thyroid peroxidase and thyroid microsomal autoantibodies//! Clin Endocrinol Metab. -1990. Vol.70. -P.758-765.
180. Yokoyama N., Taurog A., Klee G.G. Thyroid peroxidase and thyroid microsomal autoantibodies//! Clin Endocrinol Metab. -1989. Vol.68. -P.766-773.
181. Zakarija M., McKenzie J.M. Isoelectric focusing of thyroid-stimulating antibody of Graves' disease//Endocrinology.~ 1978. Vol.103. - P. 14691471.
182. Zakarija M., McKenzie J.M. The spectrum and aignificance of autoantibodies reacting with the thyrotropin receptor// Endocrinol Metab Clin North Am. -1987.-Vol.16.-P.343-346.