Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Значение скрининга папилломавирусной инфекции и комплексных элиминационных мероприятий в профилактике рака шейки матки (клинико-эпидемиологическое исследование на модели Гомельской области)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Значение скрининга папилломавирусной инфекции и комплексных элиминационных мероприятий в профилактике рака шейки матки (клинико-эпидемиологическое исследование на модели Гомельской области)
004616170
На правах рукописи
Аль-Яхири Ольга Викторовна
ЗНАЧЕНИЕ СКРИНИНГА ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
И КОМПЛЕКСНЫХ ЭЛИМИНАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ
В ПРОФИЛАКТИКЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
(Клинико-эпидемиологическое исследование на модели Гомельской области)
14.01.12- онкология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
" 2 2010
Ростов-на-Дону, 2010
004616170
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА НА КАФЕДРЕ ОНКОЛОГИИ С КУРСОМ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ
И ТЕРАПИИ УЧРЕЖДЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ «ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» (ректор университета - профессор А.Н. Лызиков)
Научный руководитель - доктор медицинских наук,
доцент В.Н. Беляковский
Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,
профессор Л.Ю. Голотина
- доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Луд
Ведущая организация: - Волгоградский государственный
медицинский университет
Защита диссертации состоится 2010 г. в ¿'¿''часов на за-
седании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Автореферат разослан « ^ » 2010 г.
Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корр. РАМН, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы диссертации
В последние годы отмечается рост заболеваемости раком шейки матки у женщин молодого возраста. Несмотря на улучшение ранней диагностики и преобладание больных с I—II стадией РШМ (75% женщин), агрессивное течение болезни сохраняет смертность от этой патологии на высоком уровне. Рост рака шейки матки обусловлен широким распространением вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска (Прилепская В.Н., Костава М.Н., 2006; Ammatuna Р., Giovannelli L. et al., 2008; Clifford G., Franceschi S. et al., 2008; Conesa-Zamora P., Ortiz-Reina S. et al., 2009; Da Silva I.F., Koifman R.J. et al., 2009). Изучение вирусного канцерогенеза рака шейки матки привело к созданию вакцин, которые внедряются в высокоразвитых странах. Однако в связи с высокой ценой вакцин продвижение ее применения в странах с низким экономическим развитием проблематично (Роговская С.И., 2005; Bruce A., Dianne J. et al., 2008).
Эпидемиологические исследования, проводимые в различных регионах мира, позволяют выявить географические типоспецифические особенности папилломавирусной инфекции, различные уровни инфицированности населения. Несмотря на достижения в молекулярной биологии и разработку высокочувствительных и специфичных методов выявления папилломавирусов, основным скрининговым методом остается цитологический, направленный на выявление уже развившихся вирус папилломы человека - ассоциированных проявлений. Потери в выявлении предопухолевой патологии при использовании цитологического метода у женщин молодого возраста составляют 30-35% и связаны с недостаточной чувствительностью. При лечении вирус папилломы человека - ассоциированной патологии шейки матки по-прежнему преследуется цель удаления или разрушения патологического участка. Назначаемая противовирусная терапия направлена в основном на предупреждение развития рецидивов данной патологии, а не для достижения стойкой элиминации вирус
папилломы человека (Роговская С.И., 2005; Почтаренко О.В. и соавт., 2007; Семенов Д.М., 2007).
Таким образом, поиск совершенных профилактических диагностических программ и разработка элиминационных методик лечения папилломавирусной инфекции является актуальной.
Цель исследования
С целью снижения заболеваемости раком шейки матки повысить эффективность ранней диагностики и лечения больных дисплазией шейки матки путем оптимизации профилактического осмотра и разработки метода элиминационно-го лечения папилломавирусной инфекции.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить распространенность генитальной папилломавирусной инфекции и определить наиболее часто встречающиеся генотипы вируса папилломы человека и папилломавирусной инфекции в женской популяции Гомельской области.
2. Определить угрожаемый контингент женщин по развитию дисплазии и рака шейки матки, нуждающийся в углубленном обследовании, на основании результатов ПЦР (полимеразной цепной реакции) диагностики.
3. Изучить вклад отдельных факторов риска в развитии инфицирования женской популяции Гомельской области вирусом папилломы человека путем расчета популяционного атрибутивного риска (ПАР%).
4. Разработать оптимальный алгоритм диагностики дисплазии и рака шейки матки с учетом результатов цитологического скрининга и теста на вирус папилломы человека.
5. Разработать методику элиминационного лечения папилломавирусной инфекции и изучить ее эффективность.
Научная новизна исследования
- Впервые проведено региональное эпидемиологическое обследование и установлена распространенность папилломавирусной инфекции среди здоровых женщин Гомельской области. Получены новые данные о региональных особенностях распространения типоспецифичности папилломавирусной инфекции оп-
ределены наиболее частые генотипы вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска, ассоциируемые с предраком и раком шейки матки.
- Разработан новый алгоритм диагностики патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией.
- Получена приоритетная справка национального центра интеллектуальной собственности, № а20091152 о выдаче Патента на изобретение РБ от 28.10.2009 «Способ элиминационного лечения генитальной папилломавирусной инфекции».
Практическая значимость исследования
Полученные эпидемиологические особенности распространения папилломавирусной инфекции среди здоровых женщин являются хорошей мотивацией как для врачей лечебно-профилактических учреждений, так и для пациенток, проведения первичной профилактики в виде вакцинации в регионе. Разработанный алгоритм диагностики, направленный на поиск папилломавирусоносительства, расширяет группу риска развития рака шейки матки, в которой применяемое углубленное исследование позволяет выявить в 13 раз больше дисплазий и преинва-зивного рака шейки матки в сравнении с традиционно проводимым профилактическим осмотром с цитологическим исследованием цервикальных мазков. Разработанная методика элиминационного лечения способствует не только профилактике развития рецидивов патологии шейки матки, но и наступлению элиминации папилломавирусов из организма, что в целом соответствует этиопатогенетиче-ской концепции развития рака шейки матки и его профилактики.
В работе сделано экономическое обоснование целесообразности внедрения алгоритма диагностики, включающего ПЦР, в государственную систему профилактических осмотров: обследование женщин репродуктивного возраста методом полимеразной цепной реакции и предупреждение патологии шейки матки, выявленной благодаря этой методике, дешевле в 1,7 раза стоимости потерь, связанных с лечением прогнозируемого развития инвазивного рака шейки матки.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Основные положения и рекомендации, изложенные в диссертационной работе, внедрены в практику гинекологического отделения Гомельского областно-
го клинического онкологического диспансера и Мозырского городского онкологического диспансера.
Положение, выносимое на защиту
Диагностика у женщин генитальной папилломавирусной инфекции моле-кулярно-генетическим методом ПЦР в дополнение к цитологическому скринингу позволяет повысить эффективность профилактического осмотра и лечения генитальной папилломавирусной инфекции, что ведет к снижению заболеваемости раком шейки матки.
Апробация результатов диссертации
Материалы работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития медицины в постчернобыльский период»: Гомель, 28-29 апреля 2008 г.
Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании научного собрания сотрудников кафедр УО «Гомельский государственный медицинский университет» 10 марта 2010 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 226 источников (54 работ отечественных и 172 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 52 таблицами и 19 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Объектом исследования были выбраны 798 женщин, проживающих в Гомельской области Республики Беларусь, в возрасте от 15 до 60 лет. Средний возраст обследованных женщин составил 33,2±9,1 лет. Основная масса обследован-
ных женщин (75,7%) была в молодом возрасте. Все женщины были разделены на 2 группы. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Рнс. 1. Схема дизайна исследования
В I группу вошли 600 здоровых женщин, проживающих в Гомельской области республики Беларусь, в возрасте от 15 до 59 лет, которые были обследованы молекулярно-генетическим методом ПЦР на вирус папилломы человека, а также цитологическим методом. Для них материалами исследования служили данные анкетирования; анкетированные исследования включали в себя общеклиническое и гинекологическое обследования; при сборе анамнеза особое внимание уделено возрасту, уровню образования, социальному статусу, семейному положению, жалобам, половой функции (возраст начала половой жизни, количество половых партнеров), особенностям репродуктивной функции (течению и исходам предыдущих беременностей), используемым методам контрацепции, вредным
привычкам (курению, употреблению алкоголя), наличию в анамнезе заболеваний дистального отдела репродуктивной системы. У всех женщин производился забор материала для цитологического исследования и ПЦР. Материал брался цитощет-кой путем соскабливания поверхностных клеток с шейки матки и из цервикально-го канала. Исследование мазков проводилось в цитологической лаборатории Гомельского областного клинического онкологического диспансера. ПЦР выполнялась в сертифицированной вирусологической лаборатории ЦНИЛ Гомельского государственного медицинского университета.
Во II группу вошли 198 пациенток, находившихся на лечении в Гомельском областном клиническом онкологическом диспансере в период с 2002 по 2009 год, ПВИ выявлена у всех обследуемых женщин.
Для изучения эффективности элиминационной терапии ВПЧ все пациентки II группы были разделены на 4 подгруппы. Две основные исследуемые подгруппы (I и II) составили 127 женщин. Из них 80 пациенткам I подгруппы проведено лечение интерферонами во второй фазе менструального цикла по разработанной нами схеме: суппозитории, содержащие интерферон-а-2Ь, вводятся эн-довагинально на протяжении второй половины менструального цикла ежедневно 10 дней подряд у стабильных сексуальных пар без запрета открытого полового вагинального акта и в течение последующих менструальных циклов до достижения элиминации вируса папилломы человека (приоритетная справка на патент №а20091152). У женщин II подгруппы (47 пациенток) применялись деструктивные методы лечения в сочетании с интерферонотерапией по вышеуказанной разработанной нами схеме (II подгруппа).
В контрольные подгруппы (III, IV) вошла 71 женщина. Из них 40 пациенткам III подгруппы проведены лишь деструктивные методы лечения, 31 пациентке IV подгруппы проведено традиционное противовирусное лечение интерферонами без учёта фазы менструального цикла отдельно от полового партнёра. Все женщины были практически сопоставимы по возрасту, характеру патологии шейки матки и данными цитологического, кольпоскопического и гистологического методов исследования.
Результаты собственных исследований
Результаты исследования больных I группы
Из 600 здоровых женщин у 197 были диагностированы генотипы вируса папилломы человека, что составило 32,8±1,9%.
С целью изучения особенностей вирусоносительства мы исследовали частоту встречаемости различных типов ВПЧ у здоровых женщин, результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Частота ВПЧ ВКР у всех обследованных женщин
№ Тип ВПЧ Количество жеишин (п=197)
абс. ч. М±ш
1 ДНК ВПЧ 16 типа 40 20,3±2,9 Р/ 1и 5; 1и 10* Р11и 2; 1и 3; 1и 6; 1ч 7; 1и 8; 1ч 11; 1и 12**
2 ДНК ВПЧ 18 типа 13 6,6±1,8
3 ДНК ВПЧ 45 типа 20 10,2±2,2
4 ДНК ВПЧ 56 типа 31 15,7±2,6 Р/ 4 и 7; 4 и 8; 4 и 11* Р~14и 12"
5 ДНК ВПЧ 31 типа 25 12,7±2,4
6 ДНК ВПЧ 33 типа 19 9,7±2,1
7 ДНК ВПЧ 35 типа 16 8,1 ±2,0
8 ДНК ВПЧ 39 типа 17 8,6±2,0
9 ДНК ВПЧ 51 типа 28 14,2±2,5
10 ДНК ВПЧ 52 типа 23 11,7±2,3
11 ДНК ВПЧ 58 типа 18 9,1 ±2,1
12 ДНК ВПЧ 59 типа 13 6,6±1,8
Примечание Рг -различия достоверны между пунктами; Р1 * - при Р<0,05; Р/"- при Р<0,01
Как следует из таблицы 1, наиболее часто встречается вирус папилломы человека 16 типа - 20,3±2,9% (р<0,05). Он выявлялся достоверно чаще всех типов, кроме 51 и 56. Обращает на себя внимание, что среди остальных 11 типов выделяется вирус папилломы человека 56 типа и встречается чаще, чем вирус папилломы человека 18 типа (%2, Р=0,02), он также достоверно чаще встречался, чем вирусы папилломы человека 35, 39, 58 и 59 типов (%2=3,7 , 4,5, 7,3 и 3,7; Р=0,05 , 0,03 0,01 и 0,05 соответственно), в сравнении с остальными вирусами папилломы человека различия статистически недостоверны (р>0,05). Вирус па-
пилломы человека 51 типа встречался у 15,3% женщин и достоверно чаще, чем вирусы папилломы человека 18, 39 и 59 типов.
Наиболее часто встречалось носительство в виде монотипа вируса папилломы человека, его удельный вес составил 66,6%, в то время как, ассоциации вируса папилломы человека - 33,4%.
Инфицированность исследуемых женщин зависела от ряда факторов: таких как возраст, уровень образования, социальный статус, семейное положение, возраст начала половой жизни, количество половых партнеров, особенности репродуктивной функции (течение и исходы предыдущих беременностей), используемые методы контрацепции, вредные привычки (курение, употребление алкоголя), наличие в анамнезе заболевания дистального отдела репродуктивной системы и др.
Самая высокая инфицированность вирусом папилломы человека выявлена у пациенток в возрасте 20-24 лет (61,5±5,0%), а риск инфицированности в этом возрасте оказался в 5 раз выше (011=4,99, 95%ДИ =3,94-6,33). Высокая инфицированность выявлена и у пациенток в возрасте 25-29 лет (30,0±4,6%), риск инфицированности в 1,5 раза выше (011=1,49, 95%ДИ =1,16-1,92) по сравнению со старшими возрастными категориями. Отмечается тенденция к ее снижению у пациенток в возрасте 30-34 лет, инфицированность составила 25,3±4,4%, такая же частота наблюдалась и у пациенток 35-39 лет, что может быть связано не с первичным инфицированием, а со способностью организма элиминировать данную инфекцию.
Закономерность снижения инфицированности с возрастом выявлена и в группах женщин 40-44, 45^19 и в 50 лет и старше (24,3±5,1, 18,4±5,5 и 8,1±4,5% женщин соответственно).
Самая высокая инфицированность вирусом папилломы человека обнаружена у женщин с неполным высшим образованием (55,6±6,7%), (р<0,01), риск инфицированности у них оказался в 2,7 раза выше, чем у остальных категорий (011=2,7, 95%ДИ =2,1-3,6). Почти одинаковая инфицированность вирусом папилломы человека у пациенток с высшим, средним специальным и средним об-
разованиями (31,7±2,9%, 31,1±3,0% и 30,8±6,4% женщин, а (Ж=0,9, 0,8, 0,9 соответственно).
Самая высокая инфицированность вирусом папилломы человека выявлена у студенток ВУЗов и школьниц (56,3±6,2%), а риск инфицированности у них в 1,7 раза выше, чем у остальных категорий ((Ж =1,7, 95%ДИ =1,3-2,3). По проценту инфицированности остальные социальные категории почти не различались между собой. Частота обнаружения онкогенных типов вируса папилломы человека среди незамужних женщин достоверно выше чем у замужних (43,1±3,1 и 24,5±2,4% соответственно, х2= 22,9; р<0,01), риск инфицироваться у них в 2,3 раза выше ((Ж=2,34, 95%ДИ =1,16-1,92), чем среди замужних.
При детальном анализе инфицированности в зависимости от семейного положения выявлено, что она достоверно оказалась выше у одиноких 52,5% (Х2=25,8 и 7,9, а р<0,001 и 0,005) и находивших в гражданском браке 52,9% (X2 =21,5 и 8,2, а р<0,001и 0,004), нежели у замужних и вдов. Риск инфицироваться у одиноких женщин в 2,7 раза выше ((Ж=2,7, 95%ДИ =2,2-3,3), чем у остальных категорий женщин. Почти такой же риск инфицироваться имеют женщины, находящие в гражданском браке ((Ж=2,5, а 95%ДИ =1,9-3,2). Минимальный риск инфицироваться вирусом папилломы человека оказался у женщин-вдов ((Ж=0,3, а 95%ДИ =0,2-0,7) по сравнению с остальными категориями женщин.
У женщин с началом половой жизни до 18 лет вирусы папилломы человека диагностировались в 1,2 раза чаще по сравнению с возрастной категорией начала половой жизни в 19-25 лет и в 1,7 раз чаще по сравнению с возрастной категорией начала сексуальных отношений после 25 лет (х2=0,7; р=0,4). Предположения о повышении риска инфицированности вирусом папилломы человека при раннем начале половой жизни (до 18 лет) подтвердились, так как (Ж=1,3, а 95%ДИ =1,04-1,52, т.е в данном исследовании шанс инфицироваться у женщин до 18 лет в 1,3 раза выше, чем у женщин, начавших половую жизнь после 19 лет. Полученные данные свидетельствуют о том, что раннее начало половой жизни (до 18 лет) увеличивает возможность инфицирования ВПЧ.
С увеличением количества половых партнеров у женщин возрастает инфи-цированность вирусом папилломы человека от 26,3% при наличии 1-го партнера и до 51,9% при количестве половых партнеров от 7 до 10 (х2=12,2, а р=0,0004). Риск инфицироваться повышается от 0,6, при наличии 1-го полового партнера, до 2,3, при наличии 7-10 половых партнеров (СЖ=0,6, 95%ДИ =0,5-0,7 и 2,3 при 95%ДИ =1,7-3,1 соответственно). При наличии более 10 половых партнеров не установлено достоверное увеличение частоты инфицирования ВПЧ по сравнению с женщинами, имеющими 1-го партнера, так как процент таких женщин в исследуемой группе очень мал (4,6%), что можно объяснить малой выборкой пациенток (9 женщин).
Не выявлено достоверного различия в инфицированности вирусом папилломы человека между женщинами, применявшими (34,2%) и не применявшими (32,0%) методы контрацепции. Барьерный метод, снижающий распространение папилломавирусной инфекции, также не может рассматриваться как метод, абсолютно предотвращающий опасность инфицирования ВПЧ. Подтверждением служит обнаружение ВПЧ у 34,9% пациенток, пользующихся презервативами.
Нами определено, что инфицированность женщин, не имевших беременностей, более чем в 2 раза выше по сравнению с женщинами, имевшими более 3-х беременностей (%2=27,4, а р<0,001), риск инфицироваться у не имевших беременностей в 3,3 раза выше ((Ж =3,3, 95%ДИ =2,7—4,0), чем у женщин, имевших беременности в анамнезе.
Достаточно наглядна высокая инфицированность у нерожавших женщин, она в 6,3 раза выше, чем у женщин имевших 3 и более родов (%2=$,2; р=0,004), риск в 3,3 раза выше (ОИ. =3,3, 95%ДИ =2,7-4,0), чем у рожавших.
Среди исходов беременностей преобладали роды в срок. Частота патологических исходов беременностей, в частности преждевременных родов, самопроизвольных выкидышей, замерших беременностей, не зависела от частоты инфицированности.
Среди женщин, которые курят, частота встречаемости вируса папилломы человека оказалась выше, чем среди не курящих (40,5 и 31,2% соответственно
X2 =4,5, р=0,03),а риск инфицироваться у курящих в 1,5 раза выше ((Ж =1,5, 95%ДИ =1,2-1,8) чем у не курящих. Зависимость частоты встречаемости вируса папилломы человека от длительности курения достаточно высокая. В частности, при длительности курения до 1 года и от 2-х и более лет она достигла 35,3 и 64,9% соответственно, а = 6,0; р=0,01. Практически с такой же частотой онко-генные типы папилломавирусной инфекции регистрировались при различном количестве выкуриваемых сигарет (39,8% -до 5 сигарет в день и 47,8% - более 10 сигарет в день), отношение шансов увеличивается с 0,7 при выкуривании до 5 сигарет в день до 1,4 при выкуривании более 10 сигарет в день ((Ж =0,7 и 1,4 соответственно).
Среди вирус папилломы человека -позитивных женщин у 67,1±3,6% имелась ассоциация онкогенных типов вируса папилломы человека с возбудителями других инфекций передающихся половым путем. Частота обнаружения уреа-плазменной, микоплазменной и герпесвирусной инфекций у больных с вирусом папилломы человека составила: 60,8±3,8; 20,4±3,1 и 6,0±1,8% соответственно (рис. 2).
Герпес
Рис. 2. Частота обнаружения инфекций, передаваемых половым путем у носителей вируса папилломы человека
В группе женщин с инфекциями, передаваемыми половым путем вирусы папилломы человека были обнаружены у 112 (38,8±2,9%) женщин, а в группе без инфекций, передаваемых половым путем -у 55 (21,1±2,5%) женщин. Особое внимание заслуживает тот факт, что у пациенток с инфекциями, передаваемыми
половым путем, достоверно чаще выявляется папнлломавирусная инфекция, она почти в 2 раза была диагностирована чаще, чем у женщин без инфекций, передаваемых половым путем (х,2 =20,3; р<0,01).
Большое значение для планирования стратегии профилактики в целом имеет оценка популяционного атрибутивного риска (ПАР%). Учитывая выше приведенные данные о значениях OR для различных факторов инфицирования папилломавирусной инфекцией, нами определен популяционный атрибутивный риск или атрибутивная фракция (ПАР%) - (population attributable risk - PAR%).
ПАР% определяет, какова доля заболеваний в общей популяции, связанная с воздействием данного фактора (Титова В.В., 2005; Varghese С., 2000). Рассчитан популяционный атрибутивный риск для основных высоких OR:
Ре (OR-1)
Фактор - семейный статус ПАР% = Ре (од-i) *
Ре = доля незамужних женщин среди вирус папилломы человека -отрицательных пациенток.
0,4 (2,3-1)
Ре = 0,4 OR=2,3 ПАР% =-г1-г2— X 100 = 32,5%
0,4(2,3-1)4-1
ПАР% для фактора - количество половых партнеров =30,0%.
ПАР% для фактора - количество беременностей =31,5%.
ПАР% для фактора - курение и употребление алкоголя =16,7%.
Исходя из выше описанных данных, мы можем сказать, что 32,5% случаев инфицирования вирусом папилломы человека можно было бы предупредить стабильными супружескими отношениями; 30% инфицирования можно предупредить за счет снижения количества половых партнеров до 1-го за период сексуальной жизни; 31,5% - за счет повышения числа беременностей и родов среди женщин репродуктивного возраста; 16,7% - за счет отказа женщин от вредных привычек.
Из 197 женщин I группы, у которых тест полимеразной цепной реакции на вирус папилломы человека был положительным, углубленное исследование,
включающее расширенную колыюскопию и коническую биопсию шейки матки, выполнено у 148 (75,1±3,1%).
В ходе анализа результатов кольпоскопического исследования выяснилось, что у женщин I группы с вирусом папилломы человека патологическая картина выявлена у 84 (56,8±4,1%) женщин, наиболее частым было выявление ацетобелого эпителия плоского и микропапиллярного - у 52 пациенток (63,4±5,3%), (р<0,01). Далее шли: эктопия цилиндрического эпителия (18,2±3,2%), эктропион (13,5±2,8%), атипические сосуды (12,2±2,7%) и пунк-тация (10,1±2,5%).
Результаты гистологического исследования представлены в таблице 2.
Таблица 2
Результаты гистологического исследования (п-78)
Клннико-морфологический диагноз Количество
абс. ч. р±т, %
Рак in situ 1 1,3±1,3
Дисплазия шейки матки 38 48,7±5,7
Лейкоплакия 15 19,2±4,5
Койлоцитоз МПЭ 27 34,6±5,4
Папилломатоз шейки матки 8 10,3±3,4
Полип цервикального канала 1 1,3±1,3
Наботовые кисты 47 60,3±5,5
Цервициты 49 62,8±5,5
Эрозия 6 7,7±3,0
Псевдоэрозия 10 12,8±3,8
Эктропион 3 3,8±2,2
Реактивная атипия 6 7,7±3,0
Признаки вирусной инфекции 1 1,3±1,3
Гиперплазия 1 1,3±1,3
Признаки герпесвирусной инфекции 3 3,9±2,2
Примечание * - количество гистологических форм превышает количество пациенток
Как следует из таблицы 2, у 39 (50,0±5,7%) пациенток диагностирована вирусассоциированная патология шейки матки: дисплазия и рак in situ шейки матки. В 48 случаях (61,5±5,5%) выявлены папилломавирусные субклинические проявления в виде койлоцитоза, лейкоплакии и реактивной атипии. У всех больных патологические процессы диагностированы в зоне трансформации.
Из данных, представленных в таблице 3 следует, что больные дисплазией II и III степени и преинвазивным раком составили 51,1±7,5% из числа выявленных с атипической патологией шейки матки (по системе ВеШезс1а-Н81Ь). Больные дисплазией I степени и реактивной атипией диагностированы в 22 (48,9±7,5%) случаях (по системе ВеШе5с1а-Ь51Ь).
Таблица 3
Распределение больных по степени тяжести основной патологии шейки матки (п-45)
Степень тяжести патологии шейки матки Количество больных
абс. ч. р±ш, %
Реактивная атипия 6 13,3±5,1
CIN I 16 35,6±7,1
CIN 11 14 31,1±6,9
CIN III 8 17,8±5,7
Рак in situ 1 2,2±2,2
Всего 45 100
Таким образом, выполнение ПЦР диагностики у здоровых женщин с последующим проведением расширенной кольпоскопии с конической биопсией, позволила диагностировать у 1 (0,7±0,7%) женщины рак in situ, у 38 (25,7±3,6%) дисплазию I—III степени.
После получения результатов цитологического заключения было проведено сопоставление их с результатами имеющихся гистологических исследований. Из 8 цитологических заключений дисплазии диагноз подтвердился лишь у 3 и соответствует специфичности цитологического метода исследования 0,4. Ни в одном из 3 случаев степень дисплазии не совпала с данными гистологического заключения: при цитологически определённой дисплазии легкой степени в био-псийном материале у 2-х женщин обнаружена дисплазия умеренной степени и у 1-й - дисплазия тяжелой степени.
При анализе эффективности используемых методов диагностики атипичных изменений шейки матки выявлено, что использование ПЦР-диагностики у женщин I группы с последующим проведением углубленного исследования с помощью кольпоскопии и прицельной биопсии выявило 39 случаев дисплазии и
рак in situ из 40 (39/40), в то время как, цитологический метод исследования выявил 3 случая из 40 (3/40) (рис. 3).
Рис. 3. Сравнительная характеристика ПЦР теста с последующим углубленным исследованием вирусы папилломы человека положительных женщин (ВПЧ+) и цитологического метода исследования
Таким образом, использование ПЦР-диагностики в 13 раз эффективнее цитологического метода в выявлении дисплазии и рака in situ шейки матки (Х2=29,9; р<0,001).
Расчет эффективности ПЦР теста на вирусы папилломы человека
Учитывая что ПЦР тест для выявления папилломавирусной инфекции не является скрининговым методом, был проведен анализ эффективности затрат, связанных с его применением. Использование данного метода предупредило «потерю» 39 больных дисплазией шейки матки молодого возраста.
Величина предполагаемого материального ущерба в связи с развитием ин-вазивного рака шейки матки у молодых женщин с дисплазией шейки матки II-III
степени и раком in situ, которые могут быть не диагностированы при профилактическом осмотре при проведении рутинного общепринятого скрининга с использованием цитологического метода, равна 44 099 862,5 долларов США.
Затраты на ПЦР исследования угрожаемого контингента женщин составят: затраты = 25 673 396 долларов США. Эффективность ПЦР метода при проведении профилактического осмотра составила: 44099862,5 / 25673396 =1,7.
Применение ПЦР метода для исследования женщин молодого и среднего возраста с патологической зоной трансформации предупредило нанесение ущерба, связанного с развитием инвазивного рака шейки матки, превышающего затраты на выполнение ПЦР тест на ВПЧ в 1,7 раза.
Существует и социальная сторона предполагаемого ущерба, связанная с рождаемостью. В Беларуси среднее количество детей на одну женщину в детородном возрасте в 2008 г. составляет 1,3. Если учесть, что женщины находятся в молодом, т.е., в репродуктивном возрасте, то потери рождения детей составят 4325 х 1,3=5623 ребенка. Этот социальный ущерб приобретает принципиальное значение, так как усугубляет депопуляцию, характерную для старого населения Беларуси.
Результаты элиминационного лечения
Контроль эффективности элиминационной терапии осуществляли через 3, 6 и 12 месяцев после начала лечения. Также проведено контрольное обследования, которое включало обнаружение вируса папилломы человека (методом ПЦР), кольпоскопию. Учитывали длительность элиминационного периода от начала лечения.
Как следует из таблицы 4, где представлены результаты лечения пациенток II группы, элиминация вируса папилломы человека на фоне лечения наиболее эффективно происходила у пациентов II подгруппы (95,7±2,9%) и достоверно отличалась от остальных исследуемых I, III и IV подгрупп (х2 = 0,4, 52,3 и 54,9 соответственно; р<0,01), т.е. самая высокая эффективность оказалась при использовании лечения, включающего коническую биопсию шейки матки с последующим назначением свечей «Виферон».
Таблица 4
Результаты лечения пацненток II группы (п=198)
Элиминация Подгруппы Х2
I (п=80) II (п=-»7) III (п=40) IV (п=31)
Наступила п 58 45 8 4 1 и 2*=10,4 1 и 3=29,7 1 и 4=32,3 2 и 3=52,3 2 н 4=54,9 3 и 4=0,4
% 72,5±5,0 Pi 1 и 2**; Pi I и 3**; Pi1 и 4** 95,7±2,9 Pi 2 и 3**; Pi 2 и 4** 20,0±6,3 Pi 3,4 =0,6 12,9±6,0
Не наступила п 22 2 32 27
% 27,5±5,0 4,3±2,9 80,0±6,3 87,1±6,0
Примечание Р/ -различия достоверны между подгруппами; Р/' - при р<0,05; Р1 " - при р<0,01. х2 - при сравнении подгрупп.
Клиническая эффективность интерферонотерапии в I подгруппе пациенток по разработанной нами схеме отмечена в 72,5±5,0% случаев. Элиминация ВПЧ в I подгруппе достоверно была выше, чем у пациенток III и IV подгрупп (х2=29,7 и 32,3 соответственно, а р<0,01) (рис. 4).
1.0 0.9 0.9 0.7 0.6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0.0 ■0.1
0 2 4 6 в 10 12 14 16 1S 20 22 24 28 28 30 32 34 38 38 40 42 44 46 4в 50 52 54 5в 58 60
Мес.
Рис. 4. Длительность вирусоносительства по основным и контрольным подгруппам
При выполнении лишь конизации без дополнительного лечения элиминация наступила у 20,0±6,3% женщин III подгруппы, а при применении «Виферо-на» без учета фаз менструального цикла у пациенток IV подгруппы элиминация вируса наступила у 12,9±6,0% женщин, что достоверно не отличалось от результатов лечения пациенток III подгруппы (yv2 =0,4; р=0,4).
о Элиминация наступила + Элиминация не наступила
- Основные группы (I, II)
— Контрольные группы (Ш и IV)
Мы проанализировали длительность вирусоносительства и ее зависимость от метода лечения. В основных подгруппах элиминация наступила у 37,0% женщин в течение 3-х месяцев, у 81,9% женщин - в течение 6-ти мес, у 91,8% - в течение 9-ти мес и у 94,5% женщин - в течение 12 месяцев. Длительность вирусоносительства (или длительность элиминационного периода) была достоверно ниже среди пациенток, основных подгрупп, Р (116,90) =2,1 и р=0,0002.
Одной из главных задач проведенного исследования была разработка алгоритма ведения женщин репродуктивного возраста при профилактическом осмотре (рис. 5).
Рис. 5. Алгоритм ведения женщин репродуктивного возраста патологией шейки матки
Таким образом, применение разработанного алгоритма обследования женщин молодого возраста при профилактическом осмотре является этиопато-генетически обоснованным, эффективным и экономически выгодным, так как позволяет снизить размер ущерба, связанный с развитием инвазивного рака шейки матки, за счет увеличения количества выявленных больных дисплазией шейки матки и своевременного их лечения.
ВЫВОДЫ
1. Частота обнаружения онкогенных вирусов папилломы человека у здоровых женщин Гомельской области составила 32,8±1,9%, с максимумом в возрастной группе 20-24 года (61,5±5,0%), а риск инфицирования в этом возрасте в 5 раз выше (ОЯ =4,9, 95% ДИ =3,94-6,33), чем у остальных возрастных категорий. У инфицированных женщин преобладало носительство монотипа вируса папилломы человека (66,6%), что встречалось чаще, чем ассоциации вируса папилломы человека (33,4%).
2. У женщин Гомельской области наиболее часто выявляются вирусы папилломы человека (в порядке убывающей частоты): 16, 56, 51, 31, 52, 45, 33, 58, 39, 35, 59, 18 типов. Частота выявления вируса папилломы человека 16 типа составила 21,0%, 56 типа - 15,8%, что было достоверно чаще, чем частота выявления вируса папилломы человека 18 типа, которая составила 6,6% (р=0,02), что можно отнести к географической особенности региона.
3. Популяционный атрибутивный риск (ПАР%) для таких факторов как семейный статус, количество беременностей, количество половых партнеров и вредные привычки составил 32,5; 31,5; 30,0 и 16,7% соответственно, что имеет значение при разработке социальных программ профилактики РШМ.
4. Применение ПЦР-теста с использованием кольпоскопического и морфологического методов обследования в 13 раз эффективнее, чем использование традиционного цитологического метода исследования: частота выявления пре-допухолевой патологии шейки матки - дисплазии и рака ¡п эки, составила 6,5%
против 0,5%. Применение ПЦР-теста с последующим использованием кольпо-скопического и морфологического методов для обследования женщин молодого возраста позволит предупредить нанесение ущерба, связанного с развитием ин-вазивного рака шейки матки. Экономический ущерб превышает затраты на выполнение ПЦР в 1,7 раза.
5. Клиническая эффективность местной интерферонотерапии по разработанной нами методике при латентной форме папилломавирусной инфекции оказалась в 5 раз выше, чем при использовании традиционной методики: частота элиминации папилломавирусной инфекции, при годичном мониторинге, составила 72,5 против 12,9% (р<0,01). При выявленной цервикапьной патологии применение разработанной нами методики, в комбинации с конизацией шейки матки, привело к элиминации ПВИ в 95,7% случаев, тогда как при изолированном использовании конизации шейки матки - лишь в 20,0% случаев (р<0,01).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
При проведении профилактических осмотров здоровых женщин необходимо использовать кроме традиционного скринингового цитологического метода молекулярно-генетический метод полимеразной цепной реакции,
При лечении вирус папилломы человека - ассоциированной патологии шейки матки с использование инвазивных (аблативных) методов целесообразно назначать в послеоперационном периоде во время эпителизации шейки матки интерферонсодержащие свечи (виферон по 1 млн. ЕД во влагалище в течение 10 дней). После эпителизации шейки матки необходимо выполнить тест на вирус папилломы человека и при положительном результате рекомендовать проведение элиминационного лечения супружеским и стабильным сексуальным парам до наступления элиминации ВПЧ.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Аль-Яхири О.В. Типоспецифичность вирусов папилломы человека высокого онкогенного риска у пациенток с дисплазией шейки матки и у женщин с
нормальной цитологией / O.B. Аль-Яхири, В.Н. Беляковский // Врач-аспирант. -2010.-№3.1(40). С. 96-102.
2. Аль-Яхири О.В. Лечение предраковой патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией // Врач-аспирант - 2010. -№3.2(40). С. 184-189.
3. Аль-Яхири О.В. Типоспецифические особенности папилломавирусной инфекции у здоровых женщин Гомельской области / В.Н. Беляковский, О.В. Аль-Яхири, А.К. Аль-Яхири // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2009. -№2(12). - С.174-182.
4. Аль-Яхири О.В. Типоспецифические особенности папилломавирусной инфекции у здоровых женщин и у пациенток с патологией шейки матки / О.В. Аль-Яхири, А.К. Аль-Яхири, В.Н. Беляковский, Е.В. Воропаев // Проблемы здоровья и экологии. - 2008. -№3. - С.129-133.
5. Аль-Яхири О.В. Способ элиминационной эндовагинальной интерфе-ронотерапии в лечении папилломавирусной инфекции / В.Н. Беляковский, О.В. Аль-Яхири, А.К. Аль-Яхири // Проблемы здоровья и экологии. - 2010. -№1. С. 7-14.
6. Аль-Яхири О.В. Элиминационное лечение генитальной папилломавирусной инфекции, ассоциированной с различной патологией шейки матки / О.В. Аль-Яхири // Проблемы здоровья и экологии.-2010.-№1. С. 3-10.
7. Аль-Яхири О.В. Типоспецифические особенности папилломавирусной инфекции у здоровых женщин и у пациенток с патологией шейки матки / О.В. Аль-Яхири // Научно-практическая конференция студентов и молодых ученых « Проблемы и перспективы развития медицины в постчернобыльский период». - 28-29 апреля 2008 г., Гомель.
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме», Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1944. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Оглавление диссертации Аль-Яхири, Ольга Викторовна :: 2010 :: Ростов-на-Дону
Введение.
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭПИДЕМИОЛОГИЮ, ФАКТОРЫ ИНФИЦИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ.
1.1. Эпидемиология папилломавирусной инфекции.
1.2. Факторы риска инфицирования ВПЧ.
1.3.Лечение ПВИ.
1.3.1 Хирургические методы лечения.
1.3.2. Химические деструктивные методы лечения.
1.3.3. Интерферонотерапия.
1.3.4. Вакцинация против ВПЧ.
Глава 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика исследуемых групп.
2.2. Методы исследования.
2.2.1 Метод полимеразной цепной реакции.
2.2.2. Кольпоскопический метод исследования.
2.2.3. Цитологический метод исследования.
2.2.4. Гистологический метод исследования.
2.3. Методы математического анализа и статистической обработки результатов исследования.
2.4. Характеристика обследованных групп женщин.
2.4.1. Характеристика женщин I группы.
2.4.2. Характеристика пациенток II группы.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН I ГРУППЫ.
3.1. Инфицированность женщин I группы в зависимости от социально-демографических показателей.
3.2. ИППП как факторы риска инфицированности ВПЧ.
3.3. Результаты цитологического обследования.
Глава 4. УГЛУБЛЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЖЕНЩИН I ГРУППЫ
С ВЫЯВЛЕННОЙ ПВИ.
4.1. Результаты кольпоскопического метода исследования.
4.2 .Сравнительная характеристика результатов обследования.
4.3. Обоснование использования ПЦР-метода диагностики ПВИ для женщин молодого и среднего возраста.
4.4. Расчет эффективности ПЦР-теста на ВПЧ.
Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.
5.1. Методы лечения пациентов II группы.
5.2. Результаты лечения выявленных больных I группы.
5.3. Алгоритм ведения женщин репродуктивного возраста.
Введение диссертации по теме "Онкология", Аль-Яхири, Ольга Викторовна, автореферат
Актуальность темы
В последние годы отмечается рост заболеваемости раком шейки матки у женщин молодого возраста. Несмотря на улучшение ранней диагностики и преобладание больных с I—II стадией РШМ (75% женщин), агрессивное течение болезни сохраняет смертность от этой патологии на высоком уровне. Рост рака шейки матки обусловлен широким распространением вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска (Прилеп-ская В.Н., Костава М.Н., 2006; Ammatuna P., Giovannelli L. et al., 2008; Clifford G., Franceschi S. et al., 2008; Conesa-Zamora P., Ortiz-Reina S. et al., 2009; Da Silva I.F., Koifman RJ. et al., 2009). Изучение вирусного канцерогенеза рака шейки матки привело к созданию вакцин, которые внедряются в высокоразвитых странах. Однако в связи с высокой ценой вакцин продвижение ее применения в странах с низким экономическим развитием проблематично (Роговская С.И., 2005; Bruce A., Dianne J. et al., 2008).
Эпидемиологические исследования, проводимые в различных регионах мира, позволяют выявить географические типоспецифические особенности папилломавирусной инфекции, различные уровни инфицированно-сти населения. Несмотря на достижения в молекулярной биологии и разработку высокочувствительных и специфичных методов выявления папил-ломавирусов, основным скрининговым методом остается цитологический, направленный на выявление уже развившихся вирус папилломы человека - ассоциированных проявлений. Потери в выявлении предопухолевой патологии при использовании цитологического метода у женщин молодого возраста составляют 30-35% и связаны с недостаточной чувствительностью. При лечении вирус папилломы человека - ассоциированной патологии шейки матки по-прежнему преследуется цель удаления или разрушения патологического участка. Назначаемая противовирусная терапия направлена в основном на предупреждение развития рецидивов данной патологии, а не для достижения стойкой элиминации вирус папилломы человека (Рогов-ская С.И., 2005; Почтаренко О.В. и соавт., 2007; Семенов Д.М., 2007).
Таким образом, поиск совершенных профилактических диагностических программ и разработка элиминационных методик лечения папилломавирусной инфекции является актуальной.
Цель исследования
С целью снижения заболеваемости раком шейки матки повысить эффективность ранней:диагностики и лечения. больных дисплазией шейки матки путем оптимизации профилактического осмотра и разработки метода элиминационного лечения папилломавирусной инфекции.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить распространенность генитальной папилломавирусной» ин-фекции и определить наиболее часто встречающиеся- генотипы вируса папилломы человека и папилломавирусной инфекции в женской популяции Гомельской области.
2. Определить угрожаемый контингент женщин по развитию диспла-зии и рака шейки-матки, нуждающийся в углубленном, обследовании, на основании результатов ПЦР (полимеразной цепнойреакции) диагностики.
3. Изучить вклад отдельных факторов риска в развитии инфицирования женской популяции Гомельской «области вирусом папилломы человека путем расчета популяционного атрибутивного риска (ПАР%).
4. Разработать оптимальный алгоритм диагностики дисплазии и рака шейки матки с учетом результатов цитологического скрининга и теста на вирус папилломы человека.
5. Разработать методику элиминационного лечения папилломавирусной инфекции и изучить ее эффективность.
Научная новизна исследования
- Впервые проведено региональное эпидемиологическое обследование и установлена распространенность папилломавирусной инфекции среди здоровых женщин Гомельской области. Получены новые данные о региональных особенностях распространения типоспецифичности папил-ломавирусной инфекции определены наиболее частые генотипы вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска, ассоциируемые с предраком и раком шейки матки.
- Разработан новый алгоритм диагностики патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией.
- Получена приоритетная справка национального центра интеллектуальной собственности, № а20091152 о выдаче Патента на изобретение РБ от 28.10.2009 «Способ элиминационного лечения генитальной папилломавирусной инфекции».
Практическая значимость исследования
Полученные эпидемиологические особенности распространения па-пилло-мавирусной инфекции среди здоровых женщин являются хорошей мотивацией как для врачей лечебно-профилактических учреждений, так и для пациенток, проведения первичной профилактики в виде вакцинации в регионе. Разработанный алгоритм диагностики, направленный на поиск папилломавирусоносительства, расширяет группу риска развития рака шейки матки, в которой применяемое углубленное исследование позволяет выявить в 13 раз больше дисплазий и преинвазивного рака шейки матки в сравнении с традиционно проводимым профилактическим осмотром с цитологическим исследованием цервикальных мазков. Разработанная методика элиминационного лечения способствует не только профилактике развития рецидивов патологии шейки матки, но и наступлению элиминации папилломавирусов из организма, что в целом соответствует этиопатогене-тической концепции развития рака шейки матки и его профилактики.
В работе сделано экономическое обоснование целесообразности внедрения алгоритма диагностики, включающего ПЦР, в государственную систему профилактических осмотров: обследование женщин репродуктивного возраста методом полимеразной цепной реакции и предупреждение патологии шейки матки, выявленной благодаря этой методике, дешевле в 1,7 раза стоимости потерь, связанных с лечением прогнозируемого развития инвазивного рака шейки матки.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Основные положения и рекомендации, изложенные в диссертационной работе, внедрены в практику гинекологического отделения Гомельского областного клинического онкологического диспансера и Мозырского городского онкологического диспансера.
Положение, выносимое на защиту
Диагностика у женщин генитальной папилломавирусной инфекции молекулярно-генетическим методом ПНР в дополнение к цитологическому скринингу позволяет повысить эффективность профилактического осмотра и лечения генитальной папилломавирусной инфекции, что ведет к снижению заболеваемости раком шейки матки.
Апробация результатов диссертации
Материалы работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития медицины в постчернобыльский период»: Гомель, 28-29 апреля 2008 г.
Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании научного собрания сотрудников кафедр УО «Гомельский государственный медицинский университет» 10 марта 2010 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения,
Заключение диссертационного исследования на тему "Значение скрининга папилломавирусной инфекции и комплексных элиминационных мероприятий в профилактике рака шейки матки (клинико-эпидемиологическое исследование на модели Гомельской области)"
выводы
1. Частота обнаружения онкогенных ВПЧ у здоровых женщин Гомельской области составила 32,8±1,9%, с максимумом в возрастной группе 20-24 года (61,5±5,0%), а риск инфицирования в этом возрасте в 5 раз выше ((Ж =4,9, 95% ДИ=3,94-6,33), чем у остальных возрастных категорий. У инфицированных женщин преобладало носительство монотипа ВПЧ ВКР (66,6%), что встречалось чаще, чем ассоциации ВПЧ (33,4%).
2. У женщин Гомельской области наиболее часто выявляются ВПЧ (в порядке убывающей частоты): 16, 56, 51, 31, 52, 45, 33, 58, 39, 35, 59, 18 типов. Частота выявления ВПЧ ВКР 16 типа составила 21,0%, 56 типа -15,8%, что было достоверно чаще, чем частота выявления ВПЧ 18 типа, которая составила 6,6% (р=0,02), что можно отнести к географической особенности региона.
3. Популяционный атрибутивный риск (ПАР%) для таких факторов как семейный статус, количество беременностей, количество половых партнеров и вредные привычки составил 32,5%; 31,5; 30,0 и 16,7% соответственно, что имеет значение при разработке социальных программ профилактики РШМ.
4. Применение ПЦР-теста с использованием кольпоскопического и морфологического методов обследования в 13 раз эффективнее, чем использование традиционного цитологического метода исследования: частота выявления предопухолевой патологии шейки матки - дисплазии и рака т БЙи, составила 6,5 против 0,5%. Применение ПЦР-теста с последующим использованием кольпоскопического и морфологического методов для обследования женщин молодого возраста позволит предупредить нанесение ущерба, связанного с развитием инвазивного рака шейки матки. Экономический ущерб превышает затраты на выполнение ПЦР в 1,7 раза.
5. Клиническая эффективность местной интерферонотерапии по разработанной нами методике при латентной форме ПВИ оказалась в 5 раз выше, чем при использовании традиционной методики: частота элиминации ПВИ, при годичном мониторинге, составила 72,5 против 12,9% (р<0,01). При выявленной цервикальной патологии применение разработанной нами методики, в комбинации с конизацией шейки матки, привело к элиминации ПВИ в 95,7% случаев, тогда как при изолированном использовании конизации шейки матки - лишь в 20,0% случаев (р<0,01).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Учитывая неудовлетворительные результаты традиционного цитологического скрининга, целесообразно рекомендовать молекулярно-генетический метод полимеразной цепной реакции при проведении профилактических осмотров здоровых женщин репродуктивного возраста.
При лечении ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки с использование инвазивных (аблативных) методов целесообразно назначать в послеоперационном периоде во время эпителизации шейки матки с целью профилактики рецидивов интерферонсодержащие свечи (виферон по 1 млн. ЕД во влагалище в течение 10 дней). После эпителизации шейки матки необходимо выполнить ВПЧ-тест и при положительном результате рекомендовать проведение элиминационного лечения супружеским и стабильным сексуальным парам до наступления элиминации ВПЧ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Аль-Яхири, Ольга Викторовна
1. Александрова Ю.Н., Лыщев A.A., Сафронникова Н.Р. ПВИ у здоровых женщин // Вопросы онкологии. — 2000. — Т.6. — №2. — С. 175-179.
2. Беляковский В.Н. Лечение больных дисплазией шейки матки химиотерапевтическим и хирургическим методами: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1995. - 20 с.
3. Беляковский В.Н. Лечение папилломавирусассоциирован-ных кондилом наружных половых органов // Иммунопатология. -2003.-№1.-С. 88-93.
4. Беляковский В.Н. Современные технологии скрининга рака шейки матки // Медицинские новости. 2003. - № 8. - С. 8-11.
5. БеляковскийВ.Н., Воропаев Е.В. Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки // Проблемы здоровья и экологии. 2006. - № 10. -С. 18-23.
6. Богатырёва И.И. Клиника, диагностика и комбинированный метод лечения ПВИ человека на слизистых оболочках урогенитального тракта // Вестник дерматолога венеролога — 1997. - № 3. - С. 70-72.
7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — СПб.: Фолиант, 2002. 542 с.
8. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Кишинев, Штини-ца.- 1991.-239 с.
9. Вакуленко Г.А., Манжура Е.П., Щепотин И.Б. Ключевые звенья патогенеза рака шейки матки, определяющие клинические перспективы // Здоровье женщины. 2006. - №2(26). - С. 202-206.
10. Ван Крог Д., Лейси С. Д., Гросс Д. и др. Европейское руководство по аногенитальным бородавкам // ИППП. 2002. - № 3. - С. 29-37.
11. Вишневский A.C. и др. Оценка эффективности применения эпигена при комбинированном лечении папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология 2005. - № 5. - С. 50-53.
12. Волошина H.H., Петрова О.Ю., Шатовский Ю.А. и др. Комбинированное лечение преинвазивного рака шейки матки у пациенток репродуктивного возраста // Репродуктивное здоровье женщины. — 2000. — №1(21).-С. 86-88.
13. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Лечение поражений аногени-тальной области, вызванных папилломавирусной инфекцией // Вестник дерматолога-венеролога — 2000. — № 2. С. 23-27.
14. Дмитриев Г.А., Биткина О. А. Папилломавирусная инфекция. -М.: Медицинская книга, 2006. — С.80.
15. Дуда И.В., Дуда Вл.И., Дуда В.И. Клиническая гинекология. В 2 т. Минск.: Вышэйшая школа, 1999. - Т. 1. - 352 с.
16. Залуцкий И.В. и др. Эпидемиология злокачественных новообразований в Беларуси. Минск: Зорны верасень, 2006. - 207 с.
17. Злокачественные новообразования Беларуси. Национальный отчет канцер-регистра. — Минск, 2008.
18. Иванян А.Н. , Мелехова Н.Ю., Гурова Т.Ю. Оптимизация лечения поражений наружных половых органов вирусом папилломы человека // Акушерство и гинекология. 2005. - №4. - С. 57-58.
19. Казаченко В.П., Краснопольский В.И., Казаченко М.А. и др. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1996. - №4. - С. 29-31.
20. Кирющенков А.П. Гинекология // М. 2003. — 645 с.
21. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова A.A. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем, и онкологических заболеваний урогенитального тракта // Вестник дерматологии. 2000. - №6. -С. 20-23.
22. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М., 2003. — 90 с.
23. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т.2. №4. - С. 31-38.
24. Костава М.Н. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки // Гинекология. 2005. - № 2. - С. 87-89.
25. Костава М.Н., Прилепская В.Н. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки // Гинекология. 2005. - № 2. - С. 87-89.
26. Кубанова A.A., Кисина В.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путём. — М.: Литтер-ра, 2005.-888 с.
27. Кулаков В.И. Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы. М., 1999.-С. 153-159.
28. Кулаков В.И. и др. Современные подходы к диагностике па-пилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки // Гинекология. 2005. - №2. - С. 90-94. .
29. Лялина Л.В. Эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями, и развитие системы эпидемиологического надзора: автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 2005.
30. Мазуренко H.H. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки // Современная онкология. — 2003. — Т.5. №1. - С. 37-44.
31. Малевич К.И. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях. Минск.: Вышэйшая школа, 1994. - 368 с.
32. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Агикова Л.А. и др. Вагинальная экопатология и факторы местного иммунитета у больных с папилломави-русной инфекцией шейки матки // Журнал акушерских и женских болезней. 1998. (спец. Выпуск). - С. 53-54.
33. Мелехова H.A. Вирусные поражения гениталий у женщин. М., 2005. 66 с.
34. Михайлов И.Г. и др. Сравнительная оценка некоторых способов лечения генитальной ПВИ у женщин с различными генотипами ВПЧ // Вопросы онкологии. 2000. - Т.46. - № 3. - С. 340-343.
35. Молочов В.А. и др. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение. М.: Русский врач, 2004. — 44 с.
36. Новикова Е.Г, Антошечкина М.А. Репродуктивная функция после органосохраняющего лечения ранней онкологической патологии // Акушерство и гинекология. 1994. - № 2. - С. 44-47.
37. Новикова Е.Г. и др. Репродуктивная функция как показатель обоснованности и эффективности органосохраняющего лечения онкогине-кологических больных // Российский онкологический журнал. 2006. -№2.-С. 4-11.
38. Новикова Е.Г. Эволюция методов лечения начальных форм рака шейки матки // Вопросы онкологии. 1991. - Т.37. - №2. - С. 224-226.
39. Новикова Е.Г., Антипов В.А. Физические факторы воздействия в лечении начальных форм РШМ // Вопросы онкологии. 1995. - №41. - • С. 139-140.
40. Почтаренко О.В. и др. Способ комплексного лечения кондилом наружных половых органов // Врач и аптека XXI века. 2007. - №3. - С. 28.
41. Прилепская В.Н., Костава М.Н. Патология шейки матки: теория и практика // Генитальные инфекции. 2006. - № 1 (3). - С. 3-6.
42. Прилепская, В.Н. Кольпоскопия: практическое руководство. — М., Гоэтар Медицина, 1997. 100 с.
43. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин // Вестник дерматолога-венеролога. 1998. - № 6. — С. 48-51.
44. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2005. - 144 с.
45. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Кондиломы гениталий, обусловленные папилломавирусной инфекцией // Русский медицинский журнал. 1998. - № 5. — С. 309-311.
46. Русакевич П.С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки. — Минск.: Вышэйшая школа, 1998. — 367 с.
47. Сельков С.А. и др. Ранняя диагностика и лечение предраковых состояний шейки матки // Акушерство и гинекология. — 2005. — №3. С. 17.
48. Семенов Д.М. Лечение различных клинических вариантов папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста // Онкологический журнал. 2007. - №3. - С. 24-29.
49. Титова В.В. Клиническое исследование с позиций эпидемиологии и доказательной медицины // Вопросы наркологии Казахстана. 2005- Т.5. -№1.
50. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки // Российский онкологический журнал. -2005.-№1.-С. 45-51.
51. Фросина Е.В., Петров С.В., Габитов Н.А. Значение вируса папилломы человека в этиологии и патогенезе рака шейки матки // Казанский медицинский журнал. 1996. - № 26. - С. 445-448.
52. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. - Т.З.- №3. -С. 145-155.
53. Человеческий потенциал Беларуси: экономические вызовы и социальные ответы. Национальный отчет о человеческом развитии. -Минск, 2008.- 118 с.
54. Эпидемиологическая ситуация по папилломавирусной инфекции в США (выдержки из рекомендаций Консультативного совета по вакцинальной практике США, опубликованных в MMWR №56, март 2007 г.) // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007. - №2. - С. 30-35.
55. Alaniz A., Flores Martinez A., et al. Chlamydia trachomatis and cervix dysplasia // Ginecol. Obstet. Мех., 1995. - Vol.63. - P. 377-381.
56. Althoff K.N., Paul P., Burke A.E. et al. Correlates of cervicovaginal human papillomavirus detection in perimenopausal women // J. Womens Health (Larchmt). 2009. - №18(9). - P.1341-1346.
57. Ammatuna P., Giovannelli L., Domenica M. et all. Prevalence of Genital Human Papilloma Virus Infection and Genotypes among Young Women in Sicily, South Italy // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008. - №17(8).
58. Andersson S., Rylander E., Larsson B. et al. The role of human papillomavirus in cervical adenocarcinoma carcinogenesis // Eur. J. Cancer. -2001.-№37.-P. 246-250.
59. Anhang R. et al. News media coverage of human papillomavirus // Cancer. -2004. -№100 (2). P. 308-314.
60. Anttila et al. // Br. J. Cancer. 2004. Aug. 31 - №91(5). - P.935-941.
61. Arossi S., Sankaranarayanan R., Parkin D.M. Incidence and mortality of cervical cancer in Latin America // Salud Publica Mex. 2003. - №45. -P. 306-314.
62. Atlante M., Pagnini M., Villaccio B. et al. L'infezione da HPV come malattia di coppia. Prevalenza dell'infezionenel partner maschile // Minerva Ginecol. 1999. May. - 51(5). - 161-164.
63. Bauer H.M., Hildesheim A., Schiffman M.N. et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in low-risk women in Portland, Oregon // Sex. Transm. Dis. 1993. - Vol. 20. - P. 274-278.
64. Bezerra A.L., Lopes A., Landman G. et al. Clinicopathologic features and human papillomavirus DNA prevalence of warty and squamous cell carcinoma of the penis // Am. J. Surg. Pathol. 2001. - № 25. -P.673-678.
65. Boch F.X., Marios M.M., Munoz N. et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective // J. Natl. Cancer. Inst. 1995. - Vol.87. - P. 796-802.
66. Bosch A. Epidemiology of HPV and associated neoplasia //
67. Book of abstracts, HPV conference. Hannover. - 2005.
68. Bray F.J., Pisani P., Parkin D.M. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide // IARC cancer database, IARC Press. Lyon. 2004. - Version 2.0,№5.
69. Bruce A., Dianne J., Hoffman M. et al. Cervical Human Papillomavirus (HPV) Infection in South African Women: Implications for HPV Screening and Vaccine Strategies // Journal of clinical microbiologi. 2008. - Vol. 46. - №2. — P. 740-742.
70. Carter J .J., Koutsky L.A., Hughes J.P. et al. // J. Infect. Dis. 2000. -Vol.181.-P. 911-919.
71. Chan K.W., Lam K.Y., Chan A.C. et al. Prevalence of human papillomavirus types 16 and 18 in penile carcinoma: a study of 41 cases using PCR // J. Clin. Pathol. 1994. - №> 47. - P.823-826.
72. Chan P.K. et al. High prevalence of human papillomavirus type 58 in Chinese women with cervical cancer and precancerous lesions // J. Med. Virol. 1999. - Vol.59/ - №2. - P. 232-238.
73. Chan P.K., Ho W.C., Wong M.C. et al. Epidemiologic risk profile of infection with different groups of human papillomaviruses // J. Med. Virol. — 2009. №81(9). - P. 1635-1644.
74. Chan P.K., Lam C.W., Cheung T.H. et al. Association of human papillomavirus type 58 variant with the risk of cervical cancer // J. Natl. Cancer Inst.-2002.-№94.-P. 1249-1251.
75. Chan P.K., Lam C.W., Cheung T.H. et al. Human papillomavirus type 16 intratypic variant infection and risk for cervical neoplasia in Southern China//J. Infect. Dis. -2002. -№186. -P. 696-700.
76. Chanen W. Electrocoagulation diathermy // Baillieres Clin. Obstet. Gynecol.-1995.-Vol.9.-№ l.-P. 157-172.
77. Cho H., Kim J.H. Treatment of the patients with abnormal cervical cytology: a "see-and-treat" versus three-step strategy // J. Gynecol. Oncol.2009. №20(3). - P. 164-168.
78. Ciavattini A., Chiri A., Grechi G. Infezione persistente da HPV e carcinoma cervicale early stage: un nuovo fattore nella valutasione del rischio di recidiva // J. ital. obstet. ginecol. 2000. - Vol. 22. - №4. - P. 203-211.
79. Clifford G., Franceschi S. Members of the human papillomavirus type 18, family (alpha-7 species) share a common association with adenocarcinoma of the cervix // Int. J. Cancer. 2008. - №122(7). - P.1684-1685.
80. Clifford G.M., Smith J.S., Aguado T. et al. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a metaanalysis // British Journal of Cancer. 2003. - № 89(1). - P. 101-105.
81. Clifford G.M., Smith J.S., Plummer M. et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis // Br. J. Cancer.- 2003. № 88(1). - P.63-73.
82. Cruickshank M.E. et al. Fertility and pregnancy outcome following large loop excision of the cervical transformation zone // Br. J. Obstet. Gynecol.- 1995. Vol.102. - №6. - P. 467-470.
83. Cupp M.R., Malek R.S., Goellner J.R. et al. The detection ofhuman papillomavirus deoxyribonucleic acid in intraepithelial, in situ, verrucous and invasive carcinoma of the penis // J. Urol. — 1995. — № 154. — P.1024-9.
84. Cuschiere K.S., Cubie H.A.,Whitley M.W. et al. Multiple high risk HPV infections are common in cervical neoplasia and young women in a cervical screening population // J. Clin. Pathol. 2004. - № 57(1). - P. 68-72.
85. Cuzick J., Mayrand M., Ronco G. et al. New dimensions in cervical cancer screening // Vaccine. 2006. - № 24(3). - P. 90-97.
86. Cuzick J., Szarewski A., Terry G. et al. Human papillomavirus testing m primary cervical screening // Lancet. 1995. - Vol.345. - P. 1533-1536.
87. De Sanjose S., Diaz M., Castellsague X. et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis // Lancet Infect Dis. 2007. -№7(7).-P. 453-459.
88. Diakomanolis E. et al. Laser C02 conization: a safe mode of treating conservatively microinvasive carcinoma of the uterine cervix // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. - Vol.113/ - №2. - P. 229-233.
89. Diakomanolis E., Elsheikh A. et. al. Cervical intraepithelial neoplasia in the young female. Diagnosis and management // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2001. - №22(3). - P.236-237.
90. Dunne E. F., Unger E. R., Sternberg M. et al. Prevalence of HPV Infection Among Females in the United States // JAMA. 2007. - Vol.297. -№8.-P. 813-819.
91. Dunne E.F., Markowitz L.E. Genital human papillomavirus infection // Clin Infect Dis. 2006. - №43(5). - P.624-629.
92. El-Shourbagy M., Abd-El-Maeboud K., Diab K.M. et al. Genital Chlamydia trachomatis infection in Egyptian women: incidence among different clinical risk groups // J. Obstet. Gynaecol. Res. 1996. - Vol.22. - №5. - P.467-472.
93. Fambrini M., Penna C., Pieralli A. et al. C02 laser cylindrical excision or standard re-conization for persistent-recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia (HG-CIN) in women of fertile age // Anticancer Res. -2008. №28(6B). - P.3871-3875.
94. Fanning, J., Padratzik J. Cold knife conization LEEP. Are they the same procedure? // J. Reprod. Med. 2002. - Vol.47.- №1. - P. 33-35.
95. Favalli G. et al. The use of carbon-dioxide laser surgery in the treatment of intraepithelial neoplasia of the uterine cervix // Przegi Lek. 1999. - Vol.56.-№1.-P. 58-64.
96. Feher E, Szalmas A. Prevalence of Chlamydia trachomatis and oncogenic human papillomavirus types in cytologic atypia of the uterine cervix // Acta Microbiol Immunol Hung. 2006. Dec; 53(4): 479-87.
97. Ferency A. Management of patients with high squamous intraepithelial lesions // Cancer. 1995. - Vol.76. - №10. - P. 1928-1933.
98. Ferreccio C., Prado R.B., Luzoro A.V. et al Population-based prevalence and age distribution of human papillomavirus among women in Santiago, Chile // Cancer Epidemiol. Biomarkers. 2004. - №12. - P.2271-2276.
99. Ferrera A., Velema J.P., Figueroa M. Human papillomavirus infection, cervical dysplasia and invasive cervical cancer in Honduras: a case-control study // Int. J. Cancer. 1999. - №82. - P.799-803.
100. Franceschi S., Plummer M., Clifford G. et al. Differences in the riskof cervical cancer and human papillomavirus infection by education level // Br. J. Cancer. 2009. - №101(5). - P. 865-870.
101. Franco E.L., Villa L.L., Sobrinho J.P. et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer // J. Infect. Dis. 1999. - №180. - P.1415-1423.
102. Frega A., Stentella P., Villani C et al. Correlation between cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus male infections: a longitudinal study // Eur J Gynaecol Oncol. 1999. - 20(3). - 228-230.
103. Gentile V., Vicini P., Giacomelli L. et al. Detection of human papillomavirus DNA, p53 and ki67 expression in penile carcinomas // Int. J. Immu-nopathol. Pharmacol. -2006. -№19. -P.209-215.
104. Gregoire L., Cubilla A.L., Reuter V.E. et al. Preferential association of human papillomavirus with high-grade histologic variants of penile-invasive squamous cell carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. 1995. - № 87. - P.1705-9.
105. Grio R. et al. Therapy for cervical intraepithelial neoplasia and fertility // Minerva Ginecol. 2002. - Vol.54.- №4. - P. 325-331.
106. Guerrero D., Guarch R., Ojer A. et al. Hypermethylation of the thrombospondin-1 gene is associated with poor prognosis in penile squamous cell carcinoma // B. J. U. Int. 2008. - №102. - P.747-755.
107. Hagen B. et al. C02 laser conization for cervical intraepithelial neoplasia grade II-III: complications and efficacy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1998. - Vol.77.-№5. - P. 558-563.
108. Handley J., Dinsmore W. Treatment of anogenital warts // Review J. European Acad. Dermatol. Venerol. 1994. - Vol.3. - P.251-265
109. Harris T.G., Miller L., Kulasingam S.L. et al. Depotmedroxyproge-sterone acetate and combined oral contraceptive use and cervical neoplasia among women with oncogenic human papillomavirus infection // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. - №200(5). - P.489.
110. Heideman D.A., Waterboer T., Pawlita M. et al. Human papillomavirus-16 is the predominant type etiologically involved in penile squamous cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2007. - №25. - P. 4550-6.
111. Henderson C.W. Preliminary trial results presented on HPV Cancer Screening Test // Cancer Weekly. 2000. - №28. - P. 21-22.
112. Herrero R., Hildesheim A., Bratti C. A population-based study of all grades of cervical neoplasia in rural Costa Rica // J. Natl. Cancer. 2000. — №92(6). - P.464—473.
113. Hildesheim A., Gravvit P., Schiffman M.N. et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in low-income women in Washington // Sex. Transm. Dis. 1993. - Vol. 20. - P. 279-285.
114. Ho G.Y.F., Bierman R., Beardsley L. et al. Natural history of cervi-covaginal papillomavirus infection in young women // N. Engl. J. Med. — 1998. №338. - P.423-428.
115. Hogewoming C., Bleeker M., Van den Brule A. at al. Condom use promotes regression of cervical intraepithelial neoplasia and clearance of human papilloma virus: a randomized clinical trial // International Journal of Cancer.2003.-№107.-P. 811-816.
116. Holmes K. K., Levine R. Effectiveness of condoms in preventing sexually transmitted infections // Marcia Weaver Bull World Health Organ.2004.-Vol.82.-№6.
117. Hsieh C.Y., You S.L., Kao C.L. et al. Reproductive and infectious risk factors for invasive cervical cancer in Taiwan // Anticancer Res. 1999. -Vol.19. -№5.C. - P. 4495-4500.
118. Huang L.M., Hwang J.L. A comparison between loop electrosur-gical excision procedure and cold knife conization for treatment of cervical dysplasia: residual disease in a subsequent hysterectomy specimen // Gynecol. Oncol. 1999.-Vol.73.-№1.-P. 12-15.
119. Hulman G., Pickles C., Gie C. Frequency of cervical intraepithelial neoplasia following large loop exision of the transformation zone // J. Pathol. -1998.-Vol.186.-№1.-P. 25-30.
120. Hyo-Sung H., Misun P., Sei-Young L. Distribution and Prevalence of Human Papillomavirus Genotypes in Routine Pap Smear of 2,470 Korean Women Determined by DNA Chip // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2004.-№13(12).
121. Insinga R., Glass A., Rush B. Diagnosis and outcomes in cervical cancer screening: a population-based study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. -Vol.191. №1.-P. 105-113.
122. Iwasawa A., Kumamoto Y., Fujinaga K. Detection of human papillomavirus deoxyribonucleic acid in penile carcinoma by polymerase chain reaction and in situ hybridization // J. Urol. 1993. - №149. - P.59-63
123. Jancar N., Rakar S., Poljak M. et al. Efficiency of three surgical procedures in eliminating high-risk human papillomavirus infection in women with precancerous cervical lesions // Eur. J. Gynaeco. Oncol. 2006. - №27(3). -P.239-242.
124. Javanbakht M., Gorbach P.M., Amani B. et al. Concurrency, Sex Partner Risk, and High-Risk Human Papillomavirus Infection Among African, American, Asian, and Hispanic Women // Sex Transm Dis. 2009, Oct 9.
125. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics 2007 // CA Cancer J. Clin. 2007. - №57(1). - P.43-66.
126. Jones W.B., Shingelton H.M., Russel A. Patterns of care for invasive cervical cancer: results of a national survey of 1984-1990 // Cancer. 1995. -Vol.76.-№10.-P. 1941-1947.
127. Karlsson R., Jonsson M., Edlund K. et al. Lifetime number of partners as the only independent risk factor for human papillomavirus infection: a population-based study // Sex.Transm. Dis. 1995. - Vol.22. - P. 119-127.
128. Kedzia W., Gozdzicka-Jozefiak A., Kwasniewska A. et al. Relationship between HPV infection of the cervix and blood serum levels of steroid hormones among pre- and postmenopausal women // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2000.-№21(2).-P. 177-179.
129. Kiyabu M.T., Shibata D., Arnheim N. et al. Detection of human papillomavirus in formalin-fixed, invasive squamous carcinomas using the polymerase chain reaction // Am. J. Surg. Pathol. 1989. - №13. - P.221.
130. Kjaer S.K., Svare E.I., Worm A.M. et al. Human papillomavirus infection in Danish female sex workers: decreasing prevalence with age despite continuously high sexual activity // Sex. Transm. Dis. 2000. - №27. - P.43 8-445.
131. Korey A., Mc Carty J.M., Miller B.H. Human papillomavirus and cancer // Int. Cohgr. Clin. Dermatol. -1996. P. 150-154.
132. Koskela P., Anttilla T., Bjorge T. et al. Chlamydia trachomatis infection as a risk factor for invasive cervical cancer // Int. J. Cancer. 2000. -Vol.85.-№1.-P. 35-39.
133. Krigh G. et al. European course on human papillomavirus associated pathology: guidelines for primary care physicians for the diagnosis end management of anogenital warts // Sex. Transm. Infect. — 2000. №76. — P.162-168.
134. Lazcano E., Herrero R., Munoz N. Epidemiology of HPV infection among Mexican women with normal cervical cytology // Int. J. Cancer. — 2001. -91(3). -P.412-420.
135. Lehtinen M., Eriksson T., Apter D. HPV and effectiveness of chlamydia control // Duodecim. 2009. - №125(13). - P.1377-1384
136. Lehtinen V. Effectiveness of preventive human papillomavirus vaccination // Int. J. STS AIDS. 2004. - Vol.14. - №12. - P.787-792.
137. Levi J.E., Rahal P., Sarkis A.S. et al. Human papillomavirus DNA and p53 status in penile carcinomas // Int. J. Cancer. 1998. - №76. - P.779-783.
138. Ley C., Bauer H.M., Reingold A. et al. Determinants of human papillomavirus infection in young women // J. Natl. Cancer Inst. — 1991. Vol.83. -P. 997-1003.
139. Li X., Suping Z., Yuling L. The treatment of vulvar warts with cream Brucea Juvanica // J. Henan. Med. Univ. 2000. - Vol.35. - №2. - P. 133-134.
140. Lin C. et al. Value of human papillomavirus DNA testing after conization in the prediction of residual disease in the subsequent hysterectomy specimen // J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol.184.- №5. - P. 940-945.
141. Lont A.P., Kroon B.K., Horenblas S. et al. Presence of high-risk human papillomavirus DNA in penile carcinoma predicts favorable outcome in survival // Int. J. Cancer. 2006. - № 119. - P. 1078-81.
142. Ludicke F., Stalberg A., Vassilokos P. et al. High and intermediate risk human papillomavirus infectionin sexually active adolescent females // J.Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2000. - Vol. 14. - N4. - P. 171-174.
143. Madeleine M.M., Daling J.R., Carter J.J. et al. Cofactors with human papillomavirus in a population-based study of vulvar cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1997. - №89(20). - P. 1516-1523.
144. Mancino P. et al. Diagnosi e trattamento della CIN in gravidanzo // G. ital. obstet. ginecol. 1999. - Vol.21. -№12. -P. 561-563.
145. Manhart L.E., Koutsky L.A. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta analysis // Sexually Transmitted Diseases. - 2002. - №29. - P.725-735.
146. Marais D., Rose R.C., Lane C. et al. Seroresponses to virus-like particles of human papillomavirus types 16, 18, 31, 33, and 45 in San people of Southern Africa // J. Med. Virol. 2000. - №60.
147. Markowska J., Fisher N., Filas V. et al. The role of Chlamydia trachomatis infection in cervical cancer development // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -1999.-Vol.20.-№2.-P. 144-146.
148. Markus J., Steiner Ph.D., Willard C. Condoms and Sexually-Transmitted Infections // Jr., M.D., M.P.H. n engl j med. 2006. - №354. -P.25.
149. Mele G.A. Puolo della conizzacione ambulatoriale con ansa diater-mica nella diagnosi e nel trattament della CIN // Minerva ginecol. 1996. - №4. -P. 155-157.
150. Michiaka Y. Current status and problems of therapy for gynecologic cancer // Asian. Med. J. 1998. - Vol.41. - №10. - P. 482-487.
151. Molano M., Posso H., Weiderpass E. et al Prevalence and determinants of HPV infection among Colombian women with normal cytology // Br. J. Cancer. 2002. - №87(3). - P.324-333.
152. Molano M., Van Den B.A., Plummer L. et al. // Am. J.Epidemiol. -2003. Vol.158. -P.486-494.
153. Monsonego J., Zerat L., Catalan F. et al. Genital human papillomavirus infections: correlation of cytological, colposcopic and histological features with viral types in women and their male partners // Int. J. STD AIDS. 1993. -№4(1). - P. 13-20.
154. Moodley M., Sewart S., Herrington C S. et al. The interaction between steroid hormones, human papillomavirus type 16, E6 oncogene expression, and cervical cancer // International Journal of Gynecological Cancer. -2003. №13(6). - P. 834-842.
155. Moscicki A.B., Schiffman M., Kjaer S. et al. // Vaccine. 2006. -V.24. — P.542-551.
156. Munoz N. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? Thy international perspective // Int. J. Cancer. — 2004. -№111.- P.278-285.
157. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose ' S. et al. The role of HPV in the etiology of cervical cancer // Mutat. Res. 1994. - №305(2). - P.293-301.
158. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer // N. Engl. J. Med. 2003. - №348. - P.518.
159. Nene B.M., Hiremath P.S., Kane S. et al. Effectiveness, safety, and acceptability of cryotherapy by midwives for cervical intraepithelial neoplasia in Maharashtra, India // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2008. - №103(3). - P.232-236.
160. Noar S., Cole C., Carlyle K. Condom use measurement in 56 studies of sexual risk behavior: review and recommendations // Arch. Sex. Behav. 2006. - №35. - P.327-345.
161. Pascual A., Pariente M., Godinez J.M. et al. High prevalence of human papillomavirus 16 in penile carcinoma // Histopathol. 2007. - №22. -P.177-183.
162. Patrick J. Cervical screening: English experience in screening hard-to-reach women // Acta Cytol. 1999. - Vol.43. - №4. - P. 690-695.
163. Perceau G., Derancourt C., Clavel C. et al. Lichen sclerosus is frequently present in penile squamous cell carcinomas but is not always associated with oncogenic human papillomavirus // Br. J. Dermatol. 2003. - №148. -P.934-938.
164. Petry K.U. Human papillomavirus in gynecology: assotiation with
165. CIN and cervical cancer // Int. J. STS AIDS. 2001. - Vol.12. - №2. - P. 18-20.
166. Peyton C.L., Gravitt P.E., Hunt W.C. et al. // J. Infect. Dis. 2001. -Vol.183. -P.554-564.
167. Picconi M.A., Epn A.M., Distefano A.L. et al. Human papillomavirus (HPV) DNA in penile carcinomas in Argentina: analysis of primary tumors and lymph nodes // J. Med. Virol. 2000. - №61. - P.65-69.
168. Pospisil L. Chlamydiae — still new surprises // Cas. Lek. Cesk. -1999. Vol.138. -№15. - P. 451-455.
169. Prowse D.M., Ktori E.N., Chandrasekaran D. et al. Human papil-lomavirus-associated increase in pl6INK4A expression in penile lichen sclero-sus and squamous cell carcinoma // Br. J. Dermatol. 2008. - №158. - P.261-265.
170. Quint W. G. V. et al. Human papillomavirus infection in honduran women with normal cytology // Cancer Causes Control. 2009. - № 20. -P. 1663-1670.
171. Reeves W.C., Brinton L.A., Garcia M. et al. Human papillomavirus infection and cervical cancer in Latin America // N. Engl. J. Med. 1989. -№320(22). - P. 1437-1441.
172. Reeves W.C., Ruparelia S.S., Swanson K.I. et al. // Arch. Othola-ryngol. Head Neck Surg. 2003. - V.129. - P.976-982.
173. Rerenczy A., Management of patients with high grade squamous intraepithelial lesions // Cancer. 1995. - Vol.76. - №10. - P.1928-1933.
174. Ribaldone R., Boldorini R., Capuano A. et al. Role of HPV testing in the follow-up of women treated for cervical dysplasia // Arch. Gynecol. Obstet.
175. Richardson H., Franco E., Pintos J. et al. Determinants of low-risk and high-risk cervical human papillomavirus infections in Montreal University students // Sex Transm. Dis. 2000. - Vol.27. - P.79-86.
176. Rivas C.H., Isido B.R. Neoplasia residual post conizacion // Rev. Obstet. Ginecol. 1992. - №2. - P.81-85.
177. Rolon P.A., Smith J.S., Munoz H. et al. Human papillomavirus infection and invasive cervical cancer in Paraguay // Int. J. Cancer. 2000. -Vol.85.-P.486-491.
178. Rozendaal L., Walboomers J.M.M. et al. PCR-based high risk HPV test in cervical cancer screening gives objective risk assessment of women with cytomorphologically normal cervical smears // Int. J. Cancer. 1996. - Vol.68. -P. 766-769.
179. Rubin M.A., Kleter B., Zhou M. et al. Detection and typing of human papillomavirus DNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways of penile carcinogenesis // Am. J. Pathol. 2001. - №159. -P.1211-1218.
180. Saint M., Gildengorin G., Sawaya G. Results of cervical carcinoma screening//Am. J. Obstet. Gynecol. -2005. Vol.192, № 2. -P. 414-421.
181. Salder L., Saftlas A., Wang W. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery // JAMA. 2004. - Vol.291. - №17. -P. 2100-2106.
182. Salvatore V., Herrero R., Snijders P. J. F. Smoking and human papillomavirus infection: pooled analysis of the International Agency for Researchon Cancer HPV Prevalence Surveys // International Journal of Epidemiology. — 2008. №37. - P.536—546.
183. Sargent A., Bailey A., Almonte M et al. Prevalence of type-specific HPV infection by age and grade of cervical cytology: data from the ARTISTIC trial // British Journal of Cancer. 2008. - №98. - P.1704-1709.
184. Sarkar F.H., Miles B.J., Plieth D.H. et al. Detection of human papillomavirus in squamous neoplasm of the penis // J. Urol. — 1992. №147. — P.389-392.
185. Schiffman M.H. Epidemiology of cervical cancer human papillomavirus infection // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1994. - Vol.186. - P.55-81.
186. Schifman M.H. Epidemiology of cervical cancer human papillomavirus infection // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1994. - Vol. 186. - P. 55-81.
187. Senba M., Kumatori A., Fujita S. et al. The prevalence of human papillomavirus genotypes in penile cancers from northern Thailand // J. Med. Virol. -2006. -№78. P. 1341-6.
188. Sherman M.E. Prospects for a prophylactic HPV vaccine // Diagn. Cytopathol. 1998. - Vol.18. -№1. -P. 5-9.
189. Shew M. L., McGlennen R., Zaidi N. et al. Oestrogen receptor transcripts associated with cervical human papillomavirus infection // Sex. Transm. Infect. 2002. - №78. - P.210-214.
190. Shikary T., Bernstein D.I., Jin Y. et al. Epidemiology and risk factors for human papillomavirus infection in a diverse sample of low-income young women // J. Clin. Virol. 2009. - №46(2). - P. 107-111.
191. Shinji S., Jun-ichi I., Kiyoshi M .Prognostic features of cervical dysplasia associated with specific types HPV DNA and cytologic features characteristic of HPV infection in displasia // Acta Cytol. 1998. - Vol.42. - №6. --P. 1377-1381.
192. Singer A., Monaghan J.M. Lower genital tract precancer. Colposcopy, pathology and treatment. — Oxford, Blackwell, 2000.
193. Smith J.S., Green J., Berrington de Gonzalez A. et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review // Lancet. — 2003. — Vol.361.-P. 1159-1167.
194. Smith J.S., Lindsay L., Hoots B. et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: A metaanalysis update // Int .J. Cancer. 2007. - 121(3). - C.621-632.
195. Soutter W.P., de Barros Lopes A., Fletcher A. et al. Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia // Lancet. 1997. - №349. - P.978.
196. Steiner M J., Cates W. Jr. Condoms and sexually-transmitted infections // N. Engl. J. Med. 2006. - №354. - P.2642-2643.
197. Suzuki H., Sato N., Kodama T. et al. Detection of human papillomavirus DNA and state of p53 gene in Japanese penile cancer // Jpn. J. Clin. Oncol. 1994. -№24. - P. 1-6.
198. Tornesello M.L., Duraturo M.L., Guida V. et al. Analysis of TP53 codon 72 polymorphism in HPV-positive and HPV-negative penile carcinoma // Cancer Lett. -2008. -№269. P. 159-164.
199. Tornesello M.L., Duraturo M.L., Losito S. et al. Human papillomavirus genotypes and HPV 16 variants in penile carcinoma // Int. J. Cancer. -2008.-№122.-P.132-137.
200. Townsend D.E. Cryosurgery. In: R.M. Richart and B. Winkler (Eds) Clinical Practice of Gynecology. Elsevier Science Publishing Co., Inc. New York, 1989. 174-186.
201. Trope C., Schaistroen M., Makar A.P. Fertility preservation in gynecologic cancer // Tiddskr. Nor. Laegeforen. 2001. - Vol.121. - №10. - P. 1234-1239.
202. Tu J. J., Kuhn L., Denny L. et al. Molecular variants of human papillomavirus type 16 and risk for cervical neoplasia in South Africa // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. - №16(2). - P.736-742.
203. Tyring S.K. Vulvar squamous cell carcinoma: guidelines for earlydiagnosis and treatment // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - №189(3). - P.17-23.
204. Van de Vijver A., Poppe W., Verguts J. et al. Pregnancy outcome after cervical conisation: a retrospective cohort study in the Leuven University Hospital // BJOG. 2010. - №117(3). - P.268-273.
205. Varghese C. Prevalence and determinants of human papillomavirus infection (HPV) in Kerala, India.: Ac. Dissertation, Tampere 2000. - P.79.
206. Varma V.A, Sanchez-Lanier M., Unger E.R. et al. Association of human papillomavirus with penile carcinoma: a study using polymerase chain reaction and in situ hybridization // Hum. Pathol. 1991. - №22. - P.908-913.
207. Villa L.L. Human papillomavirus and cervical cancer // Adv. Cancer Res. 1997. - Vol.71. - P. 321-341.
208. Villa L.L., Costa R.L., Petta C.A. et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 LI virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up // Br. J. Cancer. — 2006. №95. — P.1459.
209. Villa L.L., Lopes A. Human papillomavirus DNA sequences in penile carcinomas in Brazil // Int. J. Cancer. 1986. - №37. - P.853-855.
210. Von Krogh. Primary topical therapy focus on podophyllotoxin // Int. Congr., Seville. - 1997. - P. 67.
211. Walboomers J.M.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J. Pathol. 1999.-Vol.189.-P. 12-19.
212. Wheeler C.M. et al. Determinants of genital human papillomavirus infection among cytoiogically normal women attending the University of New Mexico student health center // Sex. Transm. Dis. 1993. - Vol.20. - P. 286-289.
213. Winer R.L., Feng Q., Hughes J.P. et al. Risk of female human papillomavirus acquisition associated with f irst male sex partner //J. Infect. Dis. -2008. №197. - P.279-282.
214. Winer R.L., Hughes J.P., Feng Q. et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women // N. Engl. J. Med. -2006. №354. - P.2645-2654.
215. Winer R.L., Lee S.-K., Hughes J.P. at al. Genital human papillomavirus infection:incidence and risk factors in cohort of female university students // American Journal of Epidemiologi. 2003. - №157. - P. 218-226.
216. Woodman C.B.J, et al. Human papillomavirus infection and risk of progression of epithelial abnormalities of the cervix // Br. J. Cancer. 1996. -Vol.73.-P. 553-556.
217. Wu Y. et al. Assotiacions of high-risk HPV types and viral load with cervical cancer in China // J. Clin. Virol. 2006. - Vol.35. - №3. -P.264-269.
218. Yalcin O.T. et al. Vaginal intraepithelial neoplasia: treatment by carbon-dioxide laser and risk factors for failure // Eur. J. Obstet. Gynecol. Re-prod. Biol. 2003. - Vol.106. - №1. - P. 64-68.
219. Yanagawa N., Osakabe M., Hayashi M. et al. Frequent epigenetic silencing of the FHIT gene in penile squamous cell carcinomas // Virchows Arch. 2008. - №452. - P.377-382.
220. Zawislak A. et al. Efficacy of cervical intraepithelial neoplasia treatment by cold coagulation // Ulster Med. J. 2003. - Vol.72. - № 1. - P. 10-15.
221. Zeng S.Y., Liang M.R., Li L.Y. et al. Efficacy of complications of different surgical treatments in cervical intraepithelial neoplasia III // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2009. - №44(8). - P.574-577.