Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние антидепрессантов на гипоталамо-надпочечниковые механизмы и их взаимоотношения с эпифизом

На правах рукописи

ВЛИЯНИЕ АНТИДЕПРЕССАНТОВ А ГИПОТАЛАМО-НАДПОЧЕЧНИКОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ИХ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ С ЭПИФИЗОМ

14. 00.25 — ФАРМАКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

г. Ростов-на-Дону, 1995 г.

Работа выполнена в Ставропольской государственной медицине« академии.

Научный руководитель — доктор медицинских наук, профессор, заа

женный деятель науки России Лрушанян Э.

Официальные оппоненты: Доктор биологических наук,

профессор Козловская М. М.

Доктор медицинских наук,

профессор Гаевый М. Д.

Ведущая организация — Научно-исследовательский институт *

Фармакологии РАМН

» -ъиюмге- 1995 г. ^

Защита состоится «¿Г?-» _1995 г. в ча<

на заседании специализированного совета К 084.53.03 при Ростовск медицинском униЕерситете (344700, г. Ростов-на-Дону, Нахичев ский пер., 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовсю медицинского университета.

Автореферат разослан & »__1995 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Борщеп П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Несмотря на заметные успехи психофар-ологии последних лет, все еще остается открытым вопрос о пронесении специфических свойств психотропных средств различных :сов и, в том числе, антидепрессантов. Точку приложения действия педних традиционно принято искать в головном мозге, признавая ебральные нейромедиаторные системы управления неокортексом и циогенными структурами в качестве основной мишени для фарма-огического вмешательства (М. Д. Машковский и др., 1983). Между , факты свидетельствуют о непосредственном вовлечении в лекар-¡нный эффект эндокринных желез и подобное действие может слу-ь составным элементом специфической психотропной активности.

Достижения современной эндокринологии позволяют выделить в ее остоятельный раздел психонейроэндокринологию, в задачу которой пит изучение гормональной регуляции высшей нервной деятельнос-еловека и животных. Естественно, что такие сведения должны иметь ■лое отношение и к решению психофармакологических проблем, в ности, фармакологии антидепрессантов.

1реди эндокринных аппаратов, которые априори должны быть заин-гсованы как в генезе психической депрессии, так и специфического :твия антидепрессивных средств, наше внимание привлекли надпо-ники и эпифиз. Состоящий из двух компонентов — коры и мозгового ества, обладающих разной гормональной функцией,— надпочечник гролируется посредством двух различных нервно-гормональных сис-Гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная (ГАС) регулирует >ецию кортикостероидов, симпато-адреналовая (САС) — выработку эральных катехоламинов. Обе системы, согласно результатам экспе-ентальных и клинических исследований вовлекаются в формирование пивного поведения и его нарушений в форме аффективных расисте. Одновременно они обнаруживают чувствительность к анти-эессантам (Ю. Л. Нуллер, И. Н. Михайленко, 1988; В. Н. Синицкий, >; В. С. Чугунов, В. Н. Васильев, 1984). Однако до сих пор нельзя

признать решенным вопрос, в какой мере такое действие определ специфические свойства веществ.

С другой стороны, мозговая железа эпифиз, участвующая в обес чении циркадианного периодизма, также имеет непосредственное ношение к указанной проблеме. Установлено, что биологически акт ные соединения железы и прежде всего основной гормон мелатон который оказывает влияние на функцию различных желез внутреж секреции и в том числе надпочечников, могут участвовать в разви психической депрессии (Рейтер, 1991; Э. Б. Арушанян, 1991). Антидепр сивные вещества, отличающиеся по механизму клеточного действ способны вмешиваться в секреторные процессы эпифиза (Э. Б. Ару! нян, В. А. Батурин, 1990). Тем не менее вклад эпифизарно-надпочеч ковых отношений в специфический эффект препаратов не выяснен.

Указанные моменты определили цель и задачи настоящего иссле вания. Тема работы является составной частью плана НИР Ставропо ской медицинской академии (номер Государственной регистра! 01930009559 и утверждена на заседании Совета Ставропольской ме цинской академии (протокол № 9 от 26 мая 1993 г).

Цель и основные задачи исследования. Целью исследования явил изучение характера взаимодействия эпифиза и надпочечников, а тан место этих взаимоотношений в действии антидепрессивных сред( При этом было необходимо решить следующие конкретные задачи;

1. Изучить влияние удаления эпифиза и его гормона мелатонина выработку кортикостерона корой надпочечников и содержание гипс ламических и адреномедуллярных катехоламинов.

2. Определить сдвиги в работе ГАС И САС, возникающие при с дении депрессогенного агента резерпина.

3. Исследовать влияние антидепрессивных средств различных к; сов на секреторные процессы в коре и мозговом веществе надпоче1-ков и содержание катехоламинов в гипоталамусе.

4. Установить вклад эпифизарно-надпочечниковых отношений в р ствие антидепрессантов в норме и при экспериментальном моделирс нии депрессии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые комплексно изучены взаимоотно ния эпифиза с двумя системами управления функцией надпочечнико! ГАС и САС. Как установлено, эпифизарный гормон мелатонин при х ническом введении способен ограничивать секрецию кортикостер корой надпочечников. В то же время мелатониновый контроль за < тоянием центрального и периферического звеньев САС неодинако: чем свидетельствует вызываемое гормоном повышение содержа

эталамического норадреналина и дофамина с одновременным сни-ием уровня адреномедуллярных катехоламинов. Эпифизэктомия воцируег менее четкие эндокринные сдвиги, что говорит об отсут-1И тонического сдерживания железой деятельности надпочечников,

! поведенческих и биохимических исследованиях впервые представ->1 доказательства адекватности резерпиновой модели депрессивно-:остоянию у людей. На это указывает повышение резерпином рит-огического индекса депрессивности в динамике плавательного пове-)Я крыс, совпадающее со стимуляцией адренокортикальной секреции, тверждением является тот факт, что на фоне действия вещества ^ъявление дексаметазонового теста, используемого в клинике для ностики заболевания, не вызывает изменений плазменного содер-4Я кортикостерона. Обнаружено также существенное падение уров-орадреналина и дофамина в ткани гипоталамуса и надпочечников, рое может служить отражением депрессогенных и антистрессор-свойств резерпина.

помощью комплексного подхода впервые доказана непосредствен-заинтересованность ГАС и САС в специфическом действии антидеп-ивных средств. Антидепрессанты различных классов — трицикличе-соединэния (имипрамин, амитриптилин) и ингибиторы МАО (ниа-д, бефол) обнаруживают способность вмешиваться в работу обеих :м, но лишь в условиях, когда она предварительно нарушена. О том втельствует нормализующее влияние антидепрессантов на уровень генного кортикостерона и гипоталамических катехоламинов, если зоницеское введение предшествовало инъекции резерпина. Специ-ость возникающих сдвигов подтверждает и очевидный антагонизлл, занный в действии имипрамина и бефояа с резерпином на ритми-^ю структуру принудительного плавания животных,

1ервые представлены экспериментальные доказательства в пользу что специфические свойства антидепрессантов отчасти могут оп-пяться их влиянием на отношения между эпифизом и механизма-правления функцией надпочечников. Как продемонстрировано на ере имипрамина, эпифизэктомия усугубляет обусловленный резер-л гиперкортицизм и в то же время ослабляет антирезерпинсвый :кт антидепрессанта.

мтожсния, выносимые на защиту. 1. Мозговая железа эпифиз при деленных обстоятельствах сдерживает функцию ГАС и САС, ве-о, прежде всего благодаря способности основного эпифизарного эна Алелатонина ограничивать активность катехоламинергических 1Нов гипоталамуса. За счет этого может предупреждаться возникав поведенческих нарушений, сопутствующих стрессу и психиче-депрессии.

2. Резерпин с зависимости от дозы вызывает расстройства во менной динамике поведения и в эндокринной сфере, по своем/ хар теру близкие депрессивному состоянию у людей. Это, с одной сто| ны, подтверждает адекватность резерпиновой модели депрессии и п| вомерность ее широкого применения в экспериментальной практи с другой, свидетельствует о вовлечении систем управления надпочеч! ками в генез депрессии.

3. Антидепрессанты, обладающие разными механизмами клеточ го действия (трициклические соединения и ингибиторы МАО), менг функциональное состояние ГАС и САС, заметно ослабляя вызываем резерпином повышение уровня плазменного кортикостерона и исто!, ние запасов гипоталамического дофамина. Вмешательство в раб' систем управления надпочечниками может быть составной частью с цифической антидепрессивной активности веществ.

4. Антидепрессанты могут усиливать эпифизарный контроль за поталамо-надпочечниковыми механизмами, особенно в условиях дез ганизации их деятельности. На это указывает ослабление антагони: имипрамина с резерпином после эпифизэктомии, подтверждая заиь ресованность, в частности, мелатонина в происхождении антидепр сивного эффекта.

Научно-практическая ценность. Обнаружено своеобразное учас эпифиза в регуляции деятельности ГАС и САС, которое сводится к раничению их функции, но лишь в условиях существенного отклоне от нормального состояния. Это дает право рекомендовать вмешатс ства, приводящие к мобилизации железы, либо имитирующие ее гиг активность, с целью коррекции хронического стресса.

Комплексный подход к оценке фармакодинамики резерпина с пользованием поведенческого и биохимического методов, его ант. ■низм с традиционными антидепрессантами свидетельствуют о том, вещество в определенных дозах вызывает у животных состояние, б; кое депрессии у людей. Тем самым полученные факты устраняют с нение в адекватности резерпиновой модели и позволяют рекомендо! ее более широкое использование в практике скрининга новых анти^ рессивных средств.

Как установлено, депрессогенный эффект резерпина частично ределяется нарушением нормальных отношений эпифиза с систем управления работой коркового и медуллярного слоя надпочечни По этой причине правомерно ставить вопрос об апробации на докл! ческом и клиническом этапе эпифизарных факторов (гормональнс белковой природы) в качестве потенциальных лекарственных сре, для терапии психической депрессии.

В опытах с использованием антидепрессантов различных кла<

<азана их способность вмешиваться в деятельность как ГАС, так и С. Судя по антогонизму с резерпином, такое омешятельство может ть составной частью специфической антидепрессивной активности, сюда рациональным представляется для усиления фармакологиче->го эффекта одновременно использовать воздействия, направленные ослабление гипоталамической функции и устранении гиперкортициз-Поскольку ограничение эпифизарного сдерживания надпочечников >ицательно сказывается на действии имипрамина и его конкуренции »езерпином, резонно в последующем изучение мелатонина как воз-жного корректора антидепрессивных свойств традиционных препа-ов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всерос-¡ской конференции по клинической фармакологии (Волгоград, 1993), 'чной конференции Ставропольского медицинского института (1993), 11 Международных конференциях «Циклические процессы в приро-и обществе» (Ставрополь, 1993, 1994), Всероссийской конференции нейроэндокринологии (Санкт-Петербург, 1995), 1 Съезде Российского 'чного общества фармакологов (Волгоград, 1995), заседаниях Став-юльского фармакологического общества (1992—1995), 1 Конгрессе зопейских фармакологов (Милан, 1995).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литера-|Ы, объекта и методов исследования, из результатов собственных ледований и их обсуждения, выводов и библиографического указз-1Я, включающего в себя 68 отечественных и 151 иностранных источ-:а. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и 1Юстрирована 15 рисунками и 3 таблицами.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты выполнены на 570 белых нелинейных крысах-самцах. Живот? содержались в условиях вивария при стандартной температуре, бодном доступе к пище и воде, естественном световом режиме. Для определения кортикостероидов в плазме крови использовали :окочувствительный флюориметрический микрометод (Ю. Г. Бала-в, 1990). По сравнению со стандартным методом (Ю. А. Панкова, Я. Усватов, 1965) он позволяет снизить объем исследуемых проб в раз, вдвое улучшая при этом точность и чувствительность опреде-1ИЯ.

Концентрацию катехоламинов в гипоталамусе и надпочечниках оце-|али также флюориметрическим методом (Euler U. S. von, Lishajko F.,

1960), модифицированным Б. М. Коганом и Н. В. Нечаевым (1979); техолемины экстрагировали из тканей органическим растворите; (бутанолом) с последующим перераспределением их в неорганичен фазу (0,1 н раствор НС!) при изменении полярности элюата. Опреде ние каждого катехоламина проводили по индивидуальным спект| возбуждения их флюорофоров.

Для оценки специфической активности антидепрессантов исполь вали тест принудительного плавания (Рогво^ 1983) в хронобиологичес модификации, разработанный в нашей лаборатории (Е. В, Щетини др., 1989). Плавательную активность животных изучали в течение 24 нут в стеклянном сосуде, заполненном теплой водой. Учитывали п должительность состояния неподвижности (иммобилизации), активн и пассивного плавания, а также количество их эпизодов. По соотно нию числа самых коротких (до 6 сек.) циклов неподвижности и обш количества периодов активного плавания рассчитывали ритмологк ский показатель депрессивности.

Влияние эпифиза на состояние надпочечников оценивали путем и тации недостаточности железы (эпифизэктомия) либо введения ее новного гормона мелатонина. Удаление эпифиза производили хиру| ческим путем под нембуталозым наркозом по оригинальной мето,п (К. Б. Ованесов, 1987). Она позволяет экстирпировать железу без пс вязки синуса и нарушения мозговой гемодинамики. В качестве кон1 ля для этой серии экспериментов использовали ложную операци обязательным широким разрезом твердой мозговой оболочки без г реждения эпифиза. Мелатонин (в дозах 0,1; 1 и 10 мг^кг) вводили однократно, так и хронически.

В качестве депрессогенного средства использовали резерпин (0 2 мг/кг за 24 часа до определения), При оценке специфической ак ности антидепрессантов (имипрамин, амитриптилин, ниаламид и 6ес( прибегали к их острому (каждое вещество в разовой дозе 10 мг/к хроническому (в течение 14 дней) введению. Последнюю инъек! производили за 24 часа до забора биологического материала. Все следованные вещества применяли внутрибрюшинно в объеме 0,8

Результаты опытных серий сопоставляли с разными видами I трольных определений посредством статистических методов Стьюд< и Вилкоксона-Манна-Уитни для попарно связанных величин (Е. В. ! лер, 1987).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Влияние мелатонина и эпифнзэктомии на системы управления надпочечниками.

На первом этапе работы было исследовано влияние эпифизар

ерактивности (введение разных доз мелатонина) и удаление железы :остояние ГАС и САС.

Как установлено, однократное введение различных доз мелатонина актным крысам по-разному сказывалось на уровне плазменного кор-остерона. Ответ на гормон не носил доза-зависимого характера, ле наименьшей дозировки мелатонина (0,1 мг/кг) содержание кор-эстерона обнаруживало явную, статистически недостоверную тенден-

> к снижению, хотя в обследованной группе такой сдвиг был отме-в 86% случаев. В более высоких дозах (1 и 10 мг/кг) мелатонин, на-тив, значимо повышал плазменную концентрацию кортикостерона.

На фоне хронического введения различных доз мелатонина выявле-^силение его депримирующего эффекта. Это проявилось в том, что те самой низкой дозы вещества снижение уровня кортикостерона грь оказывалось статистически достоверным. Обнаружена тенденция алогичному сдвигу и от 1 мг/кг вещества. Врочем, у 30% крыс этой ты какие-либо нарушения вообще отсутствовали. Прирост же кон-грации кортикостерона при повторном введении 10 мг/кг мелато-з становился незначимым.

Удаление эпифиза, подобно ложной операции, существенно не ска-алось на секреторных процессах в коре надпочечников. На один-^атые сутки после оперативного вмешательства отмечено повыше-содержания плазменного кортикостерона, но статистически значи-различий не наблюдалось.

)пифизарная гиперфункция сказывается и на состояние САС. Пока-|, что хроническое применение мелатонина (0,1 мг/кг) способство-

> достоверному увеличению концентрации как норадреналина (до 1,5 нг/кв. м, так и дофамина (до 5,5±1,39 нг/мг) в гипоталамусе. В "овом веществе надпочечников при этом обнаружены разнонаправ-1Ые изменения в концентрации катехоламинов со значимым паде-л уровня норадреналина (27,26±2,7 нг/мг при Р<0,001) и одновре-ной тенденцией к подъему содержания дофамина (7,7±0,8 нг/мг Р<0,1).

1а фоне удаления эпифиза выявлены возрастания обоих катехола->в в гипоталамусе, Впрочем, ложная операция давала сходный ре-тат. Иначе изменение эпифизарной функции отражалось на уровне /ллярных катехоламинов. У эпифизэктомированных животных обна-гно достоверное снижение концентрации норадреналина надпочеч-в. Его содержание в этом случае составляло всего лишь 47,7±4,7нг/мг >нтроле 125±9,5 нг/мг, при Р<0,001). В то же время после ложной >ации сдвиг оказался менее резким (84,5±3,7 нг/мг при Р<0,05). ¡ень же дофамина существенно понижался только у эпифизэктоми-

рованных животных (2,05±0,44 нг/мг в сравнении с 6,3±0,54 нг/мг в к троле, при Р<0,001).

Таким образом, удаление эпифиза и сведение его основного гор) на мелатонина не вызывает четкой разнонаправленной перестройк содержании гипоталамических и адреномедуллярных кaтcxoлaми^ Однотипный подъем уровня норадреналина и дофамина в гипоталам ставит под сомнение его специфичность. Скорее всего это неспеци! ческий ответ на само оперативное вмешательство. В то же время, ходя из полученных результатов, следует, по-видимому, признать ществование сдерживающего контроля со стороны эпифиза за ф> цией мозгового вещества надпочечников. Падение здесь содержа катехоламинов более выраженное при эпифизэктомии, чем лож операции, можно считать свидетельством активации надпочечников за устранения эпифизарного сдерживания.

2. Влияние резерпина на гилоталамо надпочечннковые механизмы и их отношения с эпифиз

В данном разделе работы предстояло определить адекватность пользованной модели депрессии, а также получить дополнительную формацию об участии эндокринного фактора в фармакодинам резерпина.

На модели плавательной активности крыс с использованием хрс биологического подхода было установлено, что резерпин (2мг/кг) зывал существенную реорганизацию временной структуры плаванк изменением его статических и динамических характеристик. В ит пребывание в воде складывалось из коротких, часто сменяющих { друга циклов покой — активность со значительным ростом кратко! менных эпизодов иммобилизации. Поскольку в такой ситуации чк циклов активного плавания мало менялось или даже несколько пад интегральный показатель — индекс депрессивности под действиелл зерпина существенно возрастал.

Свидетельством правомерности использования резерпина в изу ной дозе для экспериментального моделирования психической деп| сии служат также результаты биохимических определений. Под в. нием вещества концентрация кортикостерона в крови во всех без ключения случаях регулярно возрастала вне какой-либо зависимост! величины исходных показателей (с 258±6,8 до 548±27 мкг/л Р<0,001).

Если при изолированном использовании мелатонин (0,1 мг/кг, I торно) явно ограничивал адренокортикальную активность, то та! действия гормона оказалось недостаточно, чтобы модифицировать докринный ответ на резерпин. После повторных инъекций мeлaтo^

по-прежнему усиливал секреторные процессы в коре надпочечников 1Ти о том же объеме, что и без гормона, Однако эффект резерпина ко менялся nit фоне .чпифизэктомии. Концентрация кортикостсроня ерь существенно возрастала, Такой сдвиг статистически достоверно :вышал и ответ на резерпин у интактных крыс.

Таким образом, согласно полученным результатам, депрессогенное 1ствие резерпина сопровождается возрастанием плазменной концепции кортикостерона и<0это судя по данным, полученным у эпифиз-эмированных крыс, определенный вклад вносит эпифиз. В то же мя мелатонин с его слабыми антидепрессивными свойствами (по йней мере в использованной нами дозе и схеме введения) оказался з состоянии противодействовать эффекту резерпина.

В действии резерпина оказывается заинтересована и вторая система авления функцией надпочечников — САС. Вещество достоверно сни-ю концентрацию обоих изученных катехоламинов в ткани гипотала-:а. Необходимо подчеркнуть, что по сравнению с данными кон-льной серии такое падение уровня медиаторов было почти пяти-тным (см. табл.). Если учитывать степень сдвига, то норадреналин зывается в большей мере, чем дофамин заинтересован в фармако-ическом ответе.

На фоне эпифизэктомии эффект резерпина отчетливо потенциро-;я (уровень норадреналина падал до 0,83, а дофамина до 1,4 нг/мг, Р<0,05). Между тем, при использовании одного резерпина он был ез того крайне низким (соответственно 2,2 и 2,8 нг/мг). Обращает себя внимание в данной ситуации большее возлечение в действие |,ества норадренергических механизмов.

Эбнаруженные нами изменения в обмене адреномедуллярных кате-аминов не во всем совпадали с тем, что установлено при изучении эталамуса, В мозговом веществе надпочечников резерпин провоци-ал разнонаправленные сдвиги, способствуя дальнейшему падению вня норадреналина, но относительному приросту дофамина.

Повторные инъекции мелатонина (0,1 мг/кг) способствовали пониже-содержания адреномедуллярного норадреналина при одновремен-росте концентрации дофамина. Такого рода обратно направленная ;енция нарастала в случае сочетания гормона и резерпина. Эпифиз->мия сопровождалась снижением концентрации медиаторов при со--авлении с данными контрольных определений у интактных крыс. В эм, однако, эпифизарный дефицит обусловливал более значитель-сдвиг, чем ложная операция. На уровне дофамина последняя вооб-не отражалась. В таких условиях заметно ослабевал депримирующий >ект резерпина. Впрочем, если его сравнивать в группах эпифизэк-

Таблица. Влияние различных аптидспрессаптов и их комбинации с резерпином содержание катехоламинов (М±т) пг/мг в гипоталамусе н надпочечниках крыс

ГИПОТАЛАМУС НАДПОЧЕЧНИКИ

Группы НА ДА НА/ДА НА ДА НА/,

Контроль (физ. р-р) 12,05±0,5 п = 5 12,025+1,5 п = 5 1 41,51+2,7 п = 9 2,41 ±0,49 п = 5 20,;

Ниаламид 24,17±G,4 31,45±5,9 0,77 23 ±3,86 2,93±0,9 7,i

п = 5 * п = 6 ** п= 12 ** п= 12

Бефол 12,22±3,1 41,85+10 0,29 12.66±1,25 2,93+2,3 4,з:

п = 5 п =6 ** п = 6 ** п = 6

Имипрамин 30,14+7,6 35,04+9,1 0,86 12,88+2,4 3,4 +0,42 3,7

п = 5 ** п = 6 ** п= 12 * п= 12

Амитрипти- 12,65±4,14 14,8+5,1 0,85 5,39±1,4 2,8 ±0,68 1,9

лин п = 5 и = 5 п = 5 п = 5

Резерпин 3,75±1,49 3,96+0,88 0,88 2,06±0,81 4,49±0,71 0,4

п = 5 ** п = 5 ** п = 6 ** п = 6 *

Нпаламид-f 1,66+1,17 39,5±0,2 0,04 1,9 ±0,3 5,19±1,45 о,г

резерпин п = 5 ** п = 5 ++ п= 10 ** п —9 *

Имипрамип± 5,91 + 1,13 19,84+7,14 0,25 2,25±0,5 5,89+1,28 0,2

резерпин п = 5 ** п=5 + п = 9 ** п = 9 *

Примечание: статистически достоверные сдвиги при сравне нии с данными контг ной серии (* —Р<0,05; ** — Р<0,001), а также при сопоставлении с эффектом зерпина (+—Р<0,05 и ++ — Р<0,01).

омированных и ложнооперированных животных, то следует констати->овать, что на фоне удаления железы действие вещества проявлялось се таки сильнее.

3. Влияние антидепрессантов на гипотапамо-надпочечниковые механизмы.

Поведенческим и биохимическим методами изучено взаимодействие ффектов разных антидепрессантов (трициклические соединения и инги-иторы МАО) и резерпина, а также их влияние на функциональное сос-ояние ГАС и САС.

Было установлено, что антидепрессивные средства заметно меняли арактер плавательного поведения. Основные сдвиги установлены со тороны ритмической структуры плавания. Если общее число циклов ктивного плавания имело тенденцию к некоторому снижению, то коли-ество самых коротких эпизодов иммобилизации (короче 6 сек.) падало есьма ощутимо (для имипрамина, например, с 39±5,2 в контроле до 8±3, при Р<0,01). Это определяло значимое снижение интегрального итмологического показателя индекса депрессивности.

При использовании резерпина на фоне повторных инъекций имипра-ина и бефола эффективность депрессогена существенно ослабевала, •тражением этого служил тот факт, что продолжительность активного пассивного плавания, а также длительность иммобилизации приближа-ись к контрольным величинам с незначительной тенденцией к усилению эдвижности крыс. Одновременно нивелировались сдвиги со стороны итмической структуры плавания. Особенно важным представляется езкое снижение количества коротких циклов иммобилизации, рост ко-эрых весьма типичен для резерпина. В итоге индекс депрессивности ыл достоверно понижен в сравнении с группой животных, получавших элько один резерпин, а при введении бефола и по отношению к кон-зольным крысам.

Тем самым можно констатировать, что в использованной дозе и при юническом введении изученные вещества в поведенческих экспери-ентах демонстрируют явную антидепрессивную активность.

Вместе с тем после острого введения антидепрессивных средств эзличных классов в большинстве случаев отсутствовали статистически эстоверные изменения в плазменной концентрации кортикостерона. злее отчетливые сдвиги получены в случае их хронического примене-1я. Для имипрамина и ниаламида этот сдвиг принимал значимый вид м. рис.).

Резерпин в соответствии с ранее сделанными наблюдениями повы-

?ло\

Г

т 1со

Е 220

т

140

т

г

*

*Г

■

1 | | | I |

**

1 I I

2

Рис Влияние хронического введения различных антидепрессантов ( и их комбинации с резерпином (11) на плазменное содержание

кортикостерона.

Столбиками показано среднее содержание гормона (мкг/л) в крое у отдельных групп крыс, получавших: 1 — физ. раствор, 2—имипр МИН( 3 —амитриптилин, 4 —бефол, 5 — ниаламид. 11,1 —изолированное введение резерпина.

*—статистически достоверный сдвиг по отношению к результате

1-й группы при Р<0,05; ** — Р < 0,01.

1ал уровень плазменного кортикостерона. Введение депрессогена на юне действия трициклических соединений существенно не сказывалось а его эффекте. Больше того, в комбинации с амитриптилином показа-а некоторая тенденция к дальнейшему росту содержания гормона в пазме крови. Однако оба использованных ингибитора МАО обнару:ги-эли явную антирезерпиновую активность. Как бефол, так и ниаламид этих условиях резко понижали содержание гормона, и такой сдвиг ^лел значимый вид.

Сдвиги в обмене гипоталамических катехоламинов под действием -1тидепрессивных средств, независимо от особенностей механизма кле-зчного действия, в целом характеризовались тенденцией к его усиле-1Ю. Для ниаламида и имипрамина это проявлялось в однонапраплен-эм нарастании уровня норадреналина и дофамина (см. табл.). Бефол взывал менее четкие сдвиги, тогда как после амитриптилина они прак-1чески отсутствовали. Эффект резерпина на фоне действия антидеп-зссантоз проявлялся неодинаково. Содержание норадреналина осталось по-прежнему низким, однако концентрация дофамина была на эстаточно высоком уровне. В результате этого существенно падала гличина норадреналин/дофаминового коэффициента.

При исследовании ткани надпочечников получены иные результаты. :е вещества, независимо от их центральных свойств, статистически эстоверно понижали уровень норадреналина. Из антидепрессантов дан-||й сдвиг наименее резко вызывал ниаламид. Введение депрессогена комбинации с антидепрессивными средствами ни по одному из кги-риев не противодействовало активности последних (см. табл.). Это юалось также величины коэффициента норадреналин/дофамин.

Таким образом, обнаруженные изменения, на наш взгляд, ставят под 'мнение непосредственную заинтересованность медуллярных гормо->в в специфическом антидепрессивном эффекте. Вместе с тем, сохранив повышенного уровня дофамина в гипоталамусе животных, полу-|вших комбинацию антидепрессантов и резерпина, правомерно при-ть за показатель значимости данного медиатора для возникновения бственно антидепрессивного эффекта.

4. Влияние антидепрессантов на отношения эпифиза с системами управления функцией надпочечников.

Среди антидепрессивных средств для более подробного изучения в ом разделе избраны имипрамин и амитриптилин, основываясь на пред-рительно полученных данных о характере их влияния на уровень азменного кортикостерона.

Эпифизэктомия, заметным образом, модифицировала ответ Г АС на

имипрамин. Теперь антидепрессант не только не понижал, как при изс лированном применении, но по сравнению с интактными крысами даж( повышал содержание кортикостерона в крови у крыс. В то же врем* эпифизарный дефицит существенно потенцировал эффект резерпине о чем свидетельствовало резкое возрастание концентрации гормон (до 298±22 мкг/л, при использовании одного резерпина 229±37,6 мкг/л] На таком фоне практически не выявлялся эффект имипрамина, которы был тем не менее сохранен у ложнооперированных животны (163,7+30 мкг/л по сравнению с 289±19,5 мкг/л при эпифизэктомии пр Р<0,02).

Таким образом, на основании полученных сведений можно говорит о том, что эпифизарные факторы вносят определенный вклад в способ ность имипрамина ограничивать секрецию кортикостерона. Это дей ствие,. по-видимому, имеет непосредственное отношение к специфиче ской анти/^рессивной активности Еещества, поскольку при удалени эпифмза имипрамин не вызывает обычного ослабления гиперкортици; ма, обусловленного депрессогенным агентом.

На фоне эпифизэктомии заметно ослабляется действие имипрамин на содержание гипоталамического норадреналина. Введение одног антидепрессанта сопровождалось достоверным нарастанием концентрг ции медиатора в мозговой ткани (до 30,1 ±7,6 нг/мг по сравнению 12±0,5 нг/мг в контроле, при Р<0,05). Однако, после экстирпации же лезы такого рода подъем отсутствовал (уровень норадреналина тепер составлял лишь 11,5±2,4 нг/мг). У ложнооперированных крыс подобны сдвиг не столь значителен. Аналогичная закономерность показана в отношении гипоталамического дофамина.

Резерпин снижал уровень норадреналина в гипоталамусе и это де£ ствие потенцировалось при удалении эпифиза. Если же депрессоге комбинировала с имипрамином у эпифизэктомированных животных, т ответ на резерпин заметно ослабевал, указывая тем самым на возмом ность антагонистических отношений между веществами. Однако тако антагонизм выражен слабее, чем у интактных крыс. Другими словамI гипоталамический норадреналин может быть непосредственно заинт« ресован в происхождении специфического антидепрессивного эффект и это участие определяется состоянием эпифизарной функции. Суд по тому, что снижение концентрации дофамина, обусловленное резер пином, не менялось имипрамином, данный медиатор, видимо, не игр. ет решающей роли в таком действии вещества.

В надпочечниках падение уровня норадреналина, вызываемое им) прамином, отчетливо предупреждалось после эпифизэктомии. И здес подобно гипоталамусу, обнаруживается определенная зависимость эй фекта вещества от целостности эпифиза. Правда, ослабление влиянк

И

езерпина на содержание адренолледуллярного катехстламина,. возни-ающее в случае удаления железы, не менялось имипрамином. Сдвиги :с □ обмене дофамина во всех группах экспериментов вообще были ли-1ены какой-либо закономерности.

Таким образом, судя по представленным результатам, эпифизарные |акторы оказываются, в первую очередь, заинтересованы в действии нтидепрессантов на функцию гипоталамических норадренергических еханизмов.

Заключение

Согласно полученным результатам, эпифиз способен контролиро-)ть деятельность основных механизмов управления функцией надпо-;чников — ГАС и САС. При моделировании депрессивного состояния эзерпином отмечается нарушение этого контроля, тогда как антидеп-гссивные средства облегчают его запуск.

Между тем, эпифизарная гиперфункция, моделируемая повторными едениями физиологических дозировок основного гормона железы мезонина, заметным образом отражается на состоянии ГАС и САС. Сви-¡тельством тому является снижение плазменной концентрации корти-1Стерона и повышение содержания норадреналина и дофамина в гипо ламусе крыс.

Сопоставление собственных результатов и литературных данных >зволяет говорить о том, что усиление выработки эпифизарного меланина с его модулирующим влиянием на нейрональные и эндокринные юцессы происходит прежде всего в ситуациях, когда гормональный 1сбапанс, определяющий поведенческие расстройства, существенно ¡ходит за рамки нормы и может стать источником заболевания. Это утверждает изучение сдвигов в состоянии ГАС и САС при введении ¡прессогенного агента резерпина.

Тот факт, что последний вызывает поведенческие нарушения, близ-е психической депрессии, подтверждает оценка эффектов вещества

модели принудительного плавания крыс. Использованный хронобио-гический подход для определения этого состояния свидетельствует его своеобразной реорганизации с ростом числа коротких циклов подвижности в структуре плавательного поведения. В результате су-гственно повышается ритмологический индекс депрессивности, при-маемый за объективный критерий депрессивного состояния.

Доказательством сходства резерпиновой модели депрессии и аф-;ктивных нарушений у людей служат результаты биохимических оп-

отделений. Под влиянием вещества, нами обнаружена мобилизац! адренокортикальных механизмов, судя по росту уровня плазменно кортикостерона, что совпадает с клиническими и экспериментальные находками других исследователей. Одновременно с этим отмечает угнетение функции САС со снижением концентрации норадреналина дофамина в гипоталамусе и надпочечниках.

В определенной мере эндокринные сдвиги, обусловленные резерп ном, зависят от функционального состояния эпифиза, поскольку удал ние железы потенцирует резерпиновый гиперкортицизм и падение с держания гипоталамических катехоламинов. Следовательно, у инта! ных животных эпифиз может быть источником биологически активн соединений, которые в обычных условиях противостоят действию де рессогена, являясь неким противовесом депрессивному состояни Иными словами, зпифизарные факторы (в частности, мелатонин) изн чально должны обладать антидепрессивными свойствами. Вместе с те в периферическом звене САС — мозговом слое надпочечников — в < личие от гипоталамических структур под влиянием резерпина на фо зпифизэктомии показан парадоксальный рост концентрации кaтexoJ минов. Такая ситуация получает объяснение, если согласиться с точк зрения отдельных авторов, по которой между гипоталамусом и надг чечниками при депрессии складываются ярко выраженные сопряж< ные отношения. При этом в ответ на крайнее ограничение функи центральных механизмов (а эпифизэктомия, несомненно усугубляет л диаторный дефект, обусловленный резерпином) должно прсисход& компенсато.рное включение периферических аппаратов.

Как свидетельствуют полученные факты, антидепрессивные средс-различных классов (трициклические соединения и ингибиторы МА способны вмешиваться в деятельность обеих систем управления фу цией надпочечников. Это вмешательство может быть частью их спе1 фической активности, коль скоро по ряду критериев вещества осл ляют поведенческие и биохимические сдвиги, вызываемые резерпин«

Исследованные препараты (имипрамин, амитриптилин, ниаламид, фол) хоть и в разной степени, но ограничивают резерпиновый гиперк< тицизм. Причиной может служить усиление влияния норадренергичес механизмов голубого пятна мозгового ствола на гипоталамические ра, поскольку, подавляя обратный захват моноаминов пресинапсом бо ингибируя МАО, изученные антидепрессанты так или иначе уси вают различные моноаминергические процессы. На вероятность под ного механизма указывает повышение имипрамином и ниалами.п уровня гипоталамических катехоламинов.

В результате проведенного исследования удалось не только оп делить вовлечение ГАС и САС в действие целого класса психотроп}

едств, но и обосновать участие в этом эпифиза. Как показано на при-гре имипрамина, эпифизэктомия заметным образом отражается на о способности противодействовать резерпиновому гиперкортицизму нарушениям в работе САС. Это позволяет предполагать, что мобили-ция эпифиза может быть составным элементом влияния антидепрес-вных средств на эндокринную сферу.

Данное положение подкрепляется тремя группами фактов, в том еле и теми, которые получены в ходе настоящего исследования. На

указывает наличие эпифизарного сдерживающего контроля за дея-льностью систем управления надпочечниками, собственные, впрочем, >вольно слабые антидепрессивные свойства самого мелатонина и спо-бность антидепрессантов усиливать секреторные процессы в эпифизе.

ВЫВОДЫ

1. Эпифизарные факторы способны обеспечивать сдерживающий нтроль за функцией гипоталамо-адренокортикальной и симпато-ад-наловой систем. Хроническое введение гормона эпифиза мелатоки-

(0,1 мг/кг) сопровождается снижением уровня плазменного кортико-ерона и повышением концентрации норадреналина и дофамина в поталамусе крыс. На фоне удаления эпифиза, напротив, падает со-ржание адреномедуллярных катехоламинов.

2. Резерпин (2 мг/кг) оказывает депрессогенное действие на житных, способствуя перестройке временной динамики плавательного ведения с ростом ритмологического индекса депрессивности. Вещего вызывает подъем уровня кортикостерона в крови и такой фарма-логический ответ потенцируется у эпифизэктомированных крыс.

3. Установлено ингибиторное влияние резерпина на функцию симпа--адреналовой системы. Это проявляется в снижении концентрации ка-холаминов гипоталамуса и надпочечников. Сдвиги в уровне гипотала-(ческих норадреналина и дофамина, обусловленные депрессогеном, зрастают при эпифизэктомии, а со стороны адреномедуллярных ка-холаминов установлены обратно направленные изменения.

4. Антидепрессивные вещества с различными механизмами клеточ-го действия (имипрамчн и бефол) при хроническом введении (10 мг/кг,

дней) вызывают реорганизацию ритмической структуры плаватель-й активности крыс и снижение интегрального показателя депрессив-сти. Одновременно ослабляется эффект резерпина, применяемого на фоне.

5. Исследованные антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, ниа-

ламид, бефол) только в случае хронического, но не острого использове ния п разной мере снижают концентрацию плазменного кортикостерс на. Показана их способность ограничивать резерпиновый гиперкорти цизм.

6. Имипрамин и ниаламид вызывают однонаправленное повышени уровня норадреналина и дофамина в гипоталамусе, под влиянием бефс ла этот сдвиг выражен слабее. На фоне антидепрессантов резерпин меньшей степени истощает запасы гипоталамического дофамина, че/ норадреналина. В ткани надпочечников все исследованные веществ; независима от центральных свойств, снижают содержание норадрене лина, что ставит под сомнение заинтересованность медуллярных кате холаминсв в специфическом антидепрессивном эффекте.

7. Эпифизарные факторы вносят определенный вклад в способност имипрамина ограничивать секреторную активность коры надпочечни ков, поскольку при удалении эпифиза антидепрессант не вызывает обь^ ного ослабления гиперкортицизмо, обусловленного резерпином. Анти резерпиновое действие амитриптилина успешно реализуется и у эпи физэктомированных животных.

8. На фоне эпй*зэктомии отсутствует активирующее влияние имипре мина на содержание гипоталамических катехоламинов. Одновременн ослабляется обычная потенциация эффекта резерпина в отношени норадреналина гипоталамуса. Установленный факт позволяет предпе лагать прямую заинтересованность данного медиатора в специфическое действии антидепрессантов и зависимость этого от состояния эпифи зарной функции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неодинаковые сдвиги в содержании плазменного кортикостерона и различных дозах и схемах введения мелатонина.— //Тез. Всеросс. нф. по клинической фармакологии. Волгоград.— 1993.— С. 94.

2. Место эпифизарно-адренокортикальных отношений в поправочной гуляции поведения (Э. Б. Арушанян, J1. Г. Арушанян) — //Успехи фи-ологических наук.— 1993.— 4. — С. 12—27.

3. Участие эпифиза в контроле адренокортикальной функции у ыс — //Тез. 1 международной конф.: «Циклические процессы в при-де и обществе» — Ставрополь.— 1993.— С. 219.

4. Различные сдвиги в содержании плазменного кортикостерона в жсимости от дозы и схемы введения мелатонина. (Э. Б. Арушанян). Эксперим. и клин, фармакология — 1994.— 5,— С. 34—35.

5. Изменение суточных колебаний секреции кортикостерона при бло-je ß — адренергических механизмов. (Э. В. Бейер) — // Тез. 11 Между э. конф. «Циклические процессы в природе и обществе» — Ставро-пь.— 1994. — С. 82.

6. Изменение уровня катехоламинов в гипоталамусе и надпочечни-: крыс под действием антидепрессантов (Э. Б. Арушанян) — // Тез. <л. 1 Всеросс. конф. «Нейроэндокринология — 95» —СанктПетер-эг.— 1995.—С. 11.

7. Эндокринный фактор в специфической активности антидепрес-1тов. (Э. Б. Арушанян) —// Тез. докл. 1 съезда Российского научного щества фармакологов.— Волгоград, — 1995.

3. Behavioral and biochemical evidences of antidepressive activity of pineal atonin (Arushanian E. В., Arushanian А. E. and Ovanesov К. B.) —// First opean Congress of Pharmacology.— Milan.—1995.— P. 25.