Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Значение прогностических факторов при лечении больных фиброзной крупноклеточной В-клеточной лимфомой антрациклинсодержащими режимами химиотерапии

Актуальность проблемы.

К проблемам злокачественных неходжкинских лимфом (HXJI) привлечено внимание исследователей самых различных специальностей: гематологов, онкологов, терапевтов, иммунологов и других.

В последние годы заболеваемость HXJI имеет неизменную тенденцию к росту; она выше в развитых странах, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет и по темпу прироста превышает лимфогранулематоз (15). Наиболее часто встречающимся вариантом HXJI высокой степени злокачественности является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома ( ДККЛ ).

Течение ДККЛ характеризуется склонностью к быстрой генерализации опухолевого роста, что определяет крайне неблагоприятный прогноз и высокую летальность больных: пятилетняя выживаемость в среднем 38%, а медиана выживаемости нелеченых больных менее 1 года (76).

Несмотря на достигнутые успехи в лечении ДККЛ, связанные с применением интенсивной полихимиотерапии, выживаемость больных диффузной В-крутшоклеточной лимфомой остается неудовлетворительной, а различная чувствительность больных к стандартным схемам лечения заставляет исследователей искать пути индивидуализации лечебных программ. Важным этапом решения этой проблемы является оценка прогностического значения ряда клинико-лабораторных характеристик заболевания у каждого пациента до начала специфической терапии.

В последние годы вопросы прогнозирования течения заболевания, эффекта различных терапевтических программ активно разрабатываются многими исследователями. В области изучения неходжкинских лимфом основное внимание уделяется прогностической ценности различных морфологических вариантов заболевания, при этом диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома определяется как наиболее неблагоприятный.

Не вызывает сомнений прогностическое значение клинической стадии заболевания. Результаты всех исследований отчетливо указывают на более низкую продолжительность жизни больных III-IV стадиями в сравнение с I-П. Доказана зависимость течения лимфомы от возраста, наличия экстранодальных очагов, общего состояния больного и уровня сывороточной лактатдегидрогеназы. Эти факторы легли в основу Международного прогностического индекса. Недостаточно изученными остаются вопросы прогностической ценности симптомов интоксикации, исходного уровня гемоглобина, общего белка и альбуминов сыворотки крови, большой опухолевой массы и т.д. Литературные сведения по этим вопросам неоднозначны и противоречивы.

Большинство сообщений в литературе по исследованию критериев прогноза представляют собой описания многочисленных наблюдений всей гетерогенной группы неходжкинских лимфом. Однако, различия в клиническом течении и чувствительности больных к химиотерапии требуют детального изучения факторов прогноза внутри каждого морфологического варианта HXJI.

Широкое внедрение в медицинскую практику электронной вычислительной техники открыло большие перспективы для реализации возможности индивидуального прогнозирования. Успехи использования многофакторных методов математического анализа для решения проблем индивидуального прогноза при различных злокачественных новообразованиях диктуют необходимость проведения подобных исследований при ДККЛ.

В доступной нам отечественной и зарубежной литературе отсутствуют сообщения о детальном изучении как отдельных, так и комплекса факторов, определяющих наиболее вероятный исход диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Отсутствие алгоритма индивидуального прогнозирования течения ДККЛ и его важное значение для выбора оптимальной тактики лечения определяет актуальность настоящей работы.

Цель исследования.

Целью работы явилось изучение факторов прогноза, оказывающих влияние на течение диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы при использовании антрациклинсодержащих режимов химиотерапии.

Задачи исследования.

1. Определить значение клинических факторов для прогноза диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы.

2. Выяснить влияние на прогноз ДККЛ биохимических параметров сыворотки крови.

3. Определить прогностическое значение исходного уровня гемоглобина у больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

4. Установить прогностическое значение непосредственных результатов лечения больных ДККЛ.

5. Изучить суммарное влияние на выживаемость выявленных прогностически значимых факторов и на основании этого определить возможность индивидуального прогнозирования течения заболевания.

Научная новизна работы.

Впервые произведено всестороннее комплексное изучение прогностического значения клинических (распространенность заболевания, общее состояние, возраст, наличие эктранодальных поражений и большой опухолевой массы - "bulky"), биохимических ( исходный уровень ЛДГ, общего белка и альбумина ) и гематологических ( исходный уровень гемоглобина ) характеристик диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы до начала специфической терапии. Определено влияние прогностических факторов как на непосредственную эффективность антрациклинсодержащих режимов химиотерапии, так и на отдаленные результаты лечения.

С помощью современных методов медицинской кибернетики впервые выработан алгоритм индивидуального прогнозирования 1 2- и 3-летней выживаемости больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

Практическая ценность работы.

Проведенное исследование поможет определить объем необходимых диагностических мероприятий у больных ДККЛ.

Применение предложенного метода прогнозирования не требует от врача специальной математической подготовки или использования дорогостоящего редкого оборудования.

Алгоритм позволит сформировать группу больных повышенного риска еще на этапе диагностики, что позволит врачу выбрать наиболее эффективную программу лечения в каждом конкретном случае, что будет способствовать улучшению результатов лечения и повышению выживаемости больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. s

Выводы.

1. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома является агрессивной опухолью с неблагоприятным прогнозом. В исследуемой группе 1-летняя выживаемость составила 70%, 2-летняя

- 45%, а 3-летняя выживаемость - 36%. Медиана общей выживаемости составляет 16 месяцев.

2. Наиболее значимым клиническим прогностическим фактором, оказывающим высоко достоверное влияние на течение диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, является ее распространенность: 2-летняя общая выживаемость при I стадии составляет 89%, при П-1П стадиях - 63%, а при IV стадии лимфомы

- 30%. Отмечено увеличение частоты выявления неблагоприятных факторов при распространенных ( Ш - IV ) стадиях: более 2 экстранодальных локализаций, большой опухолевой массы (>10см ), повышения уровня лактатдегидрогеназы более 750 Ед/л, наличия анемии и более 7 зон специфического поражения.

3. Выявлены клинические проявления, относимые к неблагоприятным факторам прогноза. Достоверное негативное влияние на 2-летнюю выживаемость оказывают: тяжелое общее состояние ( соответствующее 3-4 степени по шкале ECOG ), локализация опухоли ( модальная - внутрибрюшные и забрюшинные лимфоузлы, экстранодальная - костный мозг, легкие, ЦНС, щитовидная, поджелудочная и слюнные железы, надпочечники, яичники и почки), объем опухолевой массы ( наличие более 2-х экстранодальных или более 7 специфических очагов поражения, большие ( >10см ) размеры опухолевых узлов ) и симптомы интоксикации. В подавляющем большинстве случаев отмечено сочетание большой опухолевой массы и симптомов интоксикации: у 90% больных с наличием В-симптомов зарегистрировано наличие "bulky".

4. При анализе совокупности неблагоприятных факторов по МПИ отмечено высоко достоверное отрицательное влияние на 2-летнюю выживаемость сочетания 4-5 факторов ( группа высокого риска раннего прогрессирования по МПИ ).

5. Достоверное отрицательное влияние на прогноз заболевания оказывают следующие лабораторные показатели: повышение уровня лактатдегидрогеназы выше 750 Ед/л, анемия ( <100г/л ), гипопротеинемия и, в большей степени, гипоальбуминемия.

6. Особым наиболее значимым прогностическим фактором является непосредственная эффективность I линии химиотерапии: достижение полной ремиссии является благоприятным фактором и значительно повышает 2-летнюю выживаемость, а частичный эффект следует отнести к неудачам лечения. Снижение интенсивной дозы противоопухолевых агентов, т.е. несоблюдение режима химиотерапии ухудшает эффективность лечения и снижает общую выживаемость.

7. Достоверного влияния возраста на 2-летнюю выживаемость при однофакторном анализе не отмечено. При многофакторном анализе установлено, что у больных моложе 60 лет достоверно чаще регистрируется высокий уровень лактатдегидрогеназы ( >750 Ед/л ) и выявляется поражение средостения и легких.

8. Многофакторный анализ позволил выявить 14 факторов, статистичеки значимо влияющих на выживаемость. Наиболее информативные клинико-лабораторные характеристики заболевания вошли в решающее правило индивидуального прогноза 2-летней выживаемости больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Полученный алгоритм позволяет прогнозировать исход заболевания с вероятностью 85%.

Заключение.

Неходжкинские лимфомы относятся к наиболее злокачественным формам гемобластозов, характеризующихся опухолевым поражением преимущественно лимфоидной ткани. Заболеваемость HXJI составляет 2,7% от всей онкологической заболеваемости, а смертность - 2,3% от всей онкологической смертности (26). Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома ( ДККЛ )- наиболее часто встречающийся вариант лимфом высокой степени злокачественности, неоднородный по морфологическим характеристикам, клиническим проявлениям и чувствительности к терапии. К моменту постановки диагноза генерализованную стадию болезни имеют 2/3 больных. Течение ДККЛ характеризуется склонностью к быстрой генерализации опухолевого процесса, что определяет крайне неблагоприятный прогноз и высокую летальность больных: пятилетняя выживаемость в среднем 38%, а медиана выживаемости нелеченых больных менее 1 года (76).

Разработанные в последние годы программы лечения больных позволили увеличить продолжительность ремиссии и жизни, но не решили проблему полного излечения больных. Повышение интенсивности терапевтических программ способствует увеличению эффективности, с одной стороны, и развитию тяжелых осложнений на фоне миело- и иммунодепрессии - с другой, и поэтому является оправданной не во всех случаях. Остаются малоразработанными критерии выбора оптимального объема и длительности лечения в каждом конкретном случае. Важным этапом решения проблемы индивидуализации лечебных программ является оценка прогностического значения рада клинико-лабораторных характеристик заболевания у каждого больного до начала специфической терапии.

Несмотря на большой интерес исследователей к возможности прогнозирования течения и исхода лимфом, эта проблема остается разработанной недостаточно. Подавляющее большинство исследований направлено на выяснение прогностического значения различных морфологических вариантов неходжкинских лимфом, при этом диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома оценивается как наиболее неблагоприятный по течению и исходу.

Общепризнанными прогностическими факторами в настоящее время считаются стадия распространения заболевания, пожилой возраст, наличие экстранодальных очагов, тяжелое общее состояние больного и повышение уровня сывороточной. лактатдегидрогеназы. Эти факторы легли в основу Международного прогностического индекса. По данным Miller Н (2001) для I-П стадий ДККЛ наиболее значимыми неблагоприятными факторами являются: возраст старше 60 лет, наличие большой опухолевой массы, II стадия, повышение уровня ЛДГ выше нормы, общее состояние по шкале ECOG выше 1 степени. Существуют расхождения в оценках прогностической роли целого ряда клинических, гематологических, биохимических параметров. Кроме указания на неблагоприятный прогноз диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы в * целом, в 'современной литературе имеются лишь немногочисленные попытки изучить прогностическое значение отдельных ее характеристик.

Исследования по построению прогностических моделей с применением многофакторного анализа при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме в доступной нам отечественной и зарубежной литературе отсутствуют.

Все вышеизложенное и определило цель данной работы: изучение факторов прогноза, оказывающих влияние на течение диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы при использовании антрациклинсодержащих режимов химиотерапии.

Для решения задач исследования проанализированы исходные характеристики и течение заболевания 136 больных ДККЛ, поступивших под наблюдение отделения химиотерапии гемобластозов ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН за период с января 1995г по январь 2003г. Медиана наблюдения составила 18,5 месяцев.

Распределение больных по полу существенно не отличалось от данных литературы: общее соотношение мужчин и женщин составило 51% - 49% ( 1/1 ). Возраст больных варьировал от 14 до 87 лет, составляя в среднем 50,76 ± 1,62 лет. В исследуемой группе 54 (40%) пациента были старше 60 лет.

С целью уточнения распространения опухолевого процесса и определения стадии лимфомы больным проводилось комплексное обследование, включающее тщательный сбор анамнеза, клинический осмотр, общие анализы периферической крови и мочи, биохимический анализ крови, цитологическое и гистологическое исследование костного мозга, рентгенологические, радиоизотопные, эндоскопические методы исследования, ультразвуковую и компьютерную томографии и др.

Определение распространенности заболевания осуществлялось в соответствии с клинической классификацией злокачественных лимфом, предложенной в Анн-Арбор в 1971г. I стадия заболевания была диагностирована у 10 (7,5%) больных, II стадия - у 36 (26,5%), Ш стадия -у И (8%) больных, а IV стадия - у 79 (58%) пациентов. Таким образом, к моменту постановки диагноза генерализованную стадию заболевания имели более половины ( 66% ) больных.

Экстранодальные проявления лимфомы были выявлены в подавляющем большинстве случаев - у 115 (84,5%) больных, причем вовлечение более одной экстранодальной зоны изначально обнаружено у 47 (34,6%) пациентов. Общее состояние 1/3 ( 50-37% ) больных расценивалось как тяжелое, соответствующее 3-4 степени по шкале ECOG. Повышение уровня лактатдегидрогеназы (LDH) выше нормы ( до 2613 Ед/л ) отмечалось у 87 (64%) пациентов, причем в 31 ( 23%) случае уровень этого фермента составил более двух норм ( > 900 Ед/л ). Следует отметить, что высокий уровень лактатдегидрогеназы (>750Ед/л) достоверно чаще регистрировался у больных моложе 60 лет ( р = 0,042 ).

Таким образом, в соответствие с Международным прогностическим индексом (МПИ), пациенты распределились следующим образом: к низкой степени риска раннего прогрессирования (0-1 фактор) были отнесены 37 больных ( 27% ), к промежуточной/низкой (2 фактора) - 35 больных ( 26% ), в группу промежуточной/высокой степени (3 фактора) вошел 31 больной (23% ), а высокой степени (4-5 факторов) - 33 больных ( 24% ).

Таким образом, около половины пациентов ( 47% ) были отнесены в неблагоприятную прогностическую группу.

Кроме основных факторов, входящих в Международный прогностический индекс были выявлены симптомы интоксикации ( В-симптомы ), включающие снижение массы тела на 10% и более в течении 6 месяцев, наличие лихорадки (> 38 С) в течении не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса и ночной профузный пот. В нашем наблюдении симптомы интоксикации сопровождали заболевание в 29 (21%) случаях. Следует отметить, что частота выявляемости этого признака была прямо пропорциональна количеству неблагоприятных факторов по МПИ. Так, при низкой степени риска раннего прогрессирования В-симптомы были выявлены в 11% случаев, в группе промежуточной низкой степени - 14%, при наличии 3 факторов неблагоприятного прогноза - у 23% больных, а в группе высокого риска - у 39% пациентов.

Массивным поражением ( "bulky" ) принято считать любые опухолевые образования диаметром более 10 см. Для определения массивного поражения лимфоузлов средостения введен медиастинально-торакальный индекс ( МТИ ) - отношение максимальной ширины тени средостения к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте, на уровне Th V-VH. Согласно этому определению, массивным ( "bulky" ) поражением предложено считать медиастинальные лимфатические узлы, если МТИ выше 1/3. В нашем исследовании довольно часто к моменту постановки диагноза первичная опухоль достигала больших ( более 10 см ) размеров - в 86 (63%) случаях, причем у 29 больных (21,3%) это было массивное поражение лимфоузлов средостения. Отмечена высокоинформативная зависимость этого признака от количества неблагоприятных факторов МПИ. Так, в группе низкого риска наличие "bulky " зарегистрировано у 49% больных, при наличии 2 факторов - в 51% случаев, 3 факторов - у 61%, в группе высокого риска по МПИ- у 94% больных ( отмечена статистически достоверная разница частоты выявляемости большой опухолевой массы в группе высокого риска в сравнение со всеми другими группами, р = 0,001 ).

В большинстве случаев было отмечено сочетание этих двух признаков, так у 26 (90%) больных из 29-ти наличие В-симптомов сочеталось с большой опухолевой массой ("bulky").

Также были изучены дополнительные данные, не относимые к общепринятым неблагоприятным факторам. В этой группе необходимо отметить такой показатель как общее количество зон поражения: у 82 (60%) пациентов к моменту постановки диагноза было выявлено менее 4 зон поражения, в 28 (21%) случаях их было от 4 до 7, более 7 зон поражения изначально было диагностировано у 26 (19%) больных.

Снижение уровня общего белка сыворотки крови ниже нормы ( минимальное значение составило 53,5 г/л ) отмечалось у 15 (11%) пациентов. Уровень альбумина сыворотки крови ниже 35 г/л ( до 26,1 г/л ) зарегистрирован у 14 (10%) больных. Анемия ( Нв < 120 г/л ) зафиксирована в 58 ( 42%) случаях, причем уровень гемоглобина ниже 100 г/л отмечен у 14 (10%) больных.

Таким образом, в общей сложности 90 пациентов (66%) на момент поступления в клинику имели генерализованные стадии заболевания ( III-IV ) с наличием симптомов интоксикации ( в 29 — 21% случаях ) и биологической активности процесса ( в 87 - 64% случаях ). Только у 46 (34%) больных лимфома была распознана в локальных ( 1-П ) стадиях. В ряду причин позднего поступления больных в специализированное отделение можно назвать низкую специфичность начальных симптомов болезни, трудность диагностики основных локализаций в ранней стадии и недостаточную онкологическую настороженность населения и врачей общей практики

Все больные получали антрациклинсодержащие режимы химиотерапии ( CHOP, CNOP, СЮР, СНОЕР, R-CHOP, R-CIOP ).

Стандартную схему CHOP получили 92 ( 67,6% ) пациента. Полностью запланированная программа лечения ( 6-8 курсов ) была выполнена 60 (65%) больным. Схема СЮР назначалась 5 (3,7%) пациентам, каждый из которых получил полную программу лечения. Режим СНОЕР проведен 11 ( 8% ) больным, причем 7 (64%) из них получили по 6-8 курсов. Комбинация CNOP была назначена 1 (0,7%) пациенту, всего 8 курсов.

Схема R-CHOP была проведена 19 ( 14% ) больным. Полностью запланированная программа лечения ( 6-8 курсов ) была выполнена 13

68%) из них. Комбинацию R-CIOP получили 8 (6%) пациентов. В 3 (37,5%) случаях было проведено 6-8 курсов химиотерапии.

Профилактика специфического поражения центральной нервной системы в виде эндолюмбального введения метотрексата, цитозара и дексаметазона была проведена 6 (4,4%) больным: в 5 случаях это была первичная лимфома яичка, у 1 пациента было массивное поражение лимфоузлов средостения ("bulky"). С лечебной целью люмбальные пункции с интратекальным введением химиопрепаратов производились 1 (0,7%) больному генерализованной лимфомой яичка с вовлечением ЦНС.

6 (23%) больным на I этапе лечения выполнено радикальное оперативное вмешательство: 5 орхфуникулэктомий при I стадии лимфомы яичка и 1 гастрэктомия при I стадии лимфомы желудка. Еще 2 пациентам было произведено оперативное удаление резидуальной опухоли после проведения полной программы I линии химиотерапии: в первом случае после 6 курсов СНОЕР выполнена гастрэктомия, во втором случае после 6 курсов CHOP выполнена спленэктомия.

Лучевая терапия на различных этапах лечения была проведена 43 (31,6%) больным.

При начальных (1-И ) стадиях заболевания в 23 случаях проводилась дистанционная локо-регионарная гамма-терапия: 10 (43,5%) больным с поражением периферических лимфоузлов (в суммарной дозе 30-40 Гр), в 7 (30,5%) случаях первичной лимфомы кольца Вальдейра ( СД - 36-40 Гр), 4 (17,4%) больным на область средостения ( СД - 28-38Гр ), по 1 (4,3%) пациенту в случае первичной лимфомы яичка ( СД - 14Гр ) и шейки матки (СД-40Гр).

В 10 (43,5%) случаях при I-II стадиях НХЛ больные получали лучевую терапию в составе комбинированного лечения после 3-х курсов химиотерапии с последующим проведением еще 3-х курсов ("sandwich").

На фоне полной ремиссии облучение проводилось 7 (30,5%) пациентам, на фоне частичной ремиссии 3 (13%) больным.

После полной программы лечения ( 6-8 курсов химиотерапии ) лучевую терапию получили 13 (56,5%) пациентов, причем в 10 (43,5%) случаях на фоне полной, а в 3 (13%) - на фоне частичной ремиссии.

Рецидивы у больных с I и П стадиями ДККЛ после химио-лучевого лечения были выявлены в 11 (48%) случаях, причем в 9 (39%) из них лучевая терапия проводилась в составе "sandwich", и лишь в 2 (9%) случаях - после полной программы лечения. Перед началом лучевого лечения, у 8 (34,5%) больных с возвратом заболевания была констатирована полная, а у 3 (13,5%) - частичная ремиссия.

Таким образом, в подавляющем большинстве случаев ( в 9 случаях из 11-ти ) рецидивы лимфомы отмечены у больных, у которых лучевая терапия проводилась после первых 3-х курсов химиотерапии в составе "sandwich". В то же время, нами продемонстрировано, что проведение лучевой терапии на фоне частичной ремиссии не влияет на частоту возникновения рецидивов.

При генерализованных ( III-IV ) стадиях заболевания 20 больным также проводилась лучевая терапия: 13 (65%) пациентам на область специфического поражения костей ( СД - 24-42Гр ), 4 (20%) больным при первичной лимфоме средостения в случае массивного "bulky" поражения медиастинальных лимфоузлов ( СД - 30-38Гр ), по 1 (5%) пациенту на область конгломерата "bulky" забрюшинных лимфатических узлов ( СД -34Гр ), селезенку ( СД - ЗбГр ) и небную миндалину ( СД - ЗОГр ).

Согласно современной классификации оценки эффективности при НХЛ, разработанной Международной Рабочей группой (В. Cheson, 1999), в результате I линии терапии полная ремиссия была достигнута в 85 (62%) случаях: у всех 10 (100%) пациентов с I стадией НХЛ, у 28 (78%) больных со II стадией, в 10 (91%) случаях у больных с III стадией и в 37 (47%) - с IV стадией ДККЛ. Выявлена статистически достоверная разница частоты полных ремиссий при IV стадии в сравнение с остальными ( 1-1П ) стадиями НХЛ ( р = 0,001 ).

Частичная ремиссия была достигнута в 23 (17%) случаях: у 3 (8%) больных со II стадией, у 1(9%) пациента с Ш стадией и у 19 (24%) - с IV стадией ДККЛ. Точный критерий Фишера выявил достоверную разницу между частотой получения частичной ремиссии при П и IV стадиях НХЛ (Р = 0,023 ).

Стабилизация процесса отмечена у 1 (1%) пациента со П стадией первичной лимфомы желудка, умершего после проведения 2-го курса химиотерапии по схеме СНОЕР от острой сердечной недостаточности.

Из 85 пациентов, достигших полной ремиссии, у 32 (37,6%) отмечено развитие рецидива лимфомы в различные сроки. Наибольшая частота зарегистрирована в течение первого года наблюдения - у 26 (70%) пациентов, причем, в первые 6 месяцев - у 21 (57%) пациента. У 5 (13,5%) больных рецидив был выявлен позже 24 месяцев наблюдения, и только в 1 (2,7%) случае рецидив возник в сроки от 12 до 24 месяцев.

Среди 23 больных, у которых была получена частичная ремиссия, у 5 (22%) пациентов выявлены рецидивы НХЛ, причем, во всех случаях - в первые 6 месяцев наблюдения ( в 2-х случаях - через 2 месяца, в 3-х -через 3-5 месяцев ). Медиана бессобытийной выживаемости составила всего 4 месяца.

Прогрессирование заболевания на фоне лечения отмечено у 27 (20%) больных: в 4 (11%) случаях в группе со II стадией НХЛ против 23 (29%) пациентов с IV стадией лимфомы. Разница статистически достоверна, р = 0,005. У 17 (63%) больных из 27 было зарегистрировано раннее прогрессирование заболевания ( после 1-3 курсов химиотерапии ): в 12

13%) случаях в группе CHOP, у 3 (16%) больных, получавших лечение по схеме R-CHOP, и по одному больному в группах CHOEP (9%) и R-CIOP (12,5%). Следует отметить, что подавляющее большинство этих пациентов ( 15-88% ) имели IV стадию заболевания и относились к группам неблагоприятного прогноза ( 3-4 фактора по МПИ ). Лишь 2 (12%) пациента имели II стадию НХЛ: у одного из них, 79 лет, с поражением лимфоузлов выше диафрагмы, отмечено прогрессирование после 3 курсов CHOP; у другого, 68 лет, страдающего первичной лимфомой желудка, прогрессирование зарегистрировано после нерадикально выполненной операции и 3 курсов R-CIOP.

Таким образом, выявлена высокоинформативная обратная зависимость стадии заболевания и частоты полных ремиссий, которая постепенно уменьшается со 100% при I стадии до 47% при IV стадии НХЛ ( р = 0,001 ). Частичная ремиссия и прогрессирование оказались в прямой зависимости от распространенности лимфомы: чем выше стадия заболевания, тем больше частота частичных эффектов и неудач в лечении.

Для больных, которым было проведено более 3-х курсов химиотерапии I линии были вычислены интенсивные дозы ( количество химиопрепарата, введенное за определенный период времени - мг/м /нед ) противоопухолевых агентов.

В результате выявлено снижение интенсивной дозы подавляющего большинства противоопухолевых агентов в среднем на 11,5% в группе больных с неблагоприятным исходом. Это связано с нарушением режима химиотерапии в виде удлинения интервалов между курсами. В то же время в группе больных с благоприятным исходом интенсивные дозы большинства химиопрепаратов соответствовали норме, а, в нескольких случаях, незначительно ее превышали.

Для оценки значимости снижения интенсивной дозы каждого из химиопрепаратов в отдельности, было произведено сравнение общей выживаемости в 2-х группах пациентов: в 1-ю вошли больные, получившие нормальную или превышающую норму интенсивную дозу, во И-ю - пациенты, у которых интенсивная доза была снижена. Построение кривых выживаемости производилось по методу Kaplan-Meier. В результате выявлено статистически значимое негативное влияние на общую выживаемость снижения интенсивной дозы циклофосфана ( р = 0,012; рис 1), адриамицина ( р = 0,005; рис 2 ) и винкристина ( р = 0,012; рис 3 ).

Возможно, в ряде причин ухудшения эффективности терапии и общей выживаемости имеет место и снижение интенсивной дозы противоопухолевых агентов.

Анализ выживаемости показывает, что более половины больных умерли в течение первого года заболевания ( 41 - 56,2% от всех умерших ), причем в течение первых 6 месяцев - 11 (15%) пациентов; в течение второго года смертность падает ( в сроки от 12 до 24 месяцев умерло 20 — 27,4% больных ), от 24 до 60 месяцев - представлена 12 случаями ( 16,4% от всех умерших пациентов ). Медиана общей выживаемости составила всего 16 месяцев.

В соответствие с литературными источниками, общепринятым сроком оценки прогноза НХЛ является 2-летняя выживаемость. В нашем наблюдении к 2-летнему периоду из исследования были исключены 25 (18,4%) выживших пациентов, у которых срок наблюдения не превышал 24 месяца. Таким образом, в исследовании осталось 111 больных ДККЛ, из которых 61 (55%) пациент умер ( 41 - 37% больной в первые 12 месяцев и 20 - 18% больных в сроки от 12 до 24 месяцер ).

На I этапе создания решающего правила для индивидуального прогноза, с учетом однофакторного анализа выживаемости, определяется совокупность наиболее значимых прогностических признаков, между градациями которых различия в 2-летней выживаемости статистически достоверны (р < 0,05 ). С этой целью нами проведено сравнение основных клинико-лабораторных параметров, характеризующих течение диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, в двух группах: в первую вошли пациенты, пережившие 2-летний период, во вторую - больные, умершие в течение 2 лет после начала лечения.

Исходя из данных однофакторного анализа более 1/3 пациентов в каждой группе были старше 60 лет, причем отмечено большее количество пожилых пациентов в группе умерших ( 43% против 36% больных в группе с благоприятным исходом). Однако, статистические различия выживаемости по всем возрастным группам не достоверны ( р > 0,05 ).

При всестороннем анализе взаимосвязи возраста с другими клинико-лабораторными характеристиками диффузной В-крупноклеточной лимфомы выявлено несколько закономерностей: высокий уровень лактатдегидрогеназы сыворотки крови ( > 750 Ед/л ) достоверно чаще встречается у молодых пациентов ( р = 0,042 ), с высокой степенью достоверности у пациентов моложе 60 лет чаще наблюдается поражение средостения и легких ( р < 0,005 ), а первичная лимфома желудка, напротив, достоверно чаще бывает у пожилых больных ( р = 0,007 ).

Прослежена четкая зависимость выживаемости от стадии лимфомы, установленной в момент диагностики заболевания, согласно Анн-Арборской классификации. Если в I стадии 2-летняя выживаемость составляет 89%, то во П-1П - 63%, а в IV - 30%. Различия высоко достоверны. Эта зависимость сохраняется во все контрольные сроки наблюдения.

Мы предположили, что влияние на прогноз лимфомы оказывает не только стадия заболевания, но и характер распространения опухолевого процесса к моменту начала специфической терапии. Нами проанализировано влияние на выживаемость 22 выявленных локализаций опухолевого поражения у больных ДККЛ в исследуемой группе. Результаты позволили сказать, что из нодальных поражений лишь изменение внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов оказывает достоверное влияние на прогноз диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Из экстранодальных проявлений нами выделена группа локализаций, влияние которых на 2-летнюю выживаемость не было статистически достоверно при однофакторном анализе. Однако, при анализе совокупности всех признаков ДККЛ в решающем правиле, диагностические коэффициенты этих зон поражения оказались достаточно высокими. В группу экстранодальных локализаций, повышающих прогностическую значимость решающего правила вошли: поражение кольца Вальдейра, легких, костного мозга, ЦНС, щитовидной, поджелудочной и слюнных желез, надпочечников, яичек, яичников и почек.

Экстранодальные поражения заболевания были выявлены у 89 (80%) из 111 наблюдаемых пациентов ( в 38 - 76% случаях в группе выживших против 51 - 84% в группе с летальным исходом ). Более 2 экстранодальных локализаций зарегистрировано у 13 - 26% выживших больных против 28 - 46% среди пациентов, умерших в течение 24 месяцев после начала специфического лечения.

Высокоинформативным при однофакторном анализе и обладающим высоким диагностическим коэффициентом при создании прогностического алгоритма оказался признак, не упоминающийся в доступной нам отечественной и зарубежной литературе — общее количество специфически пораженных зон. Отмечено четкое снижение 2-летней выживаемости по мере увеличения количества зон поражения. Если при наличии у пациентов менее 4 локализаций 2-летняя выживаемость составляет 61,5%, то при выявлении более 7 специфически измененных зон она составляет всего 8%. Различия высоко достоверны ( р = 0,001 ). Такая зависимость сохраняется во все контрольные сроки наблюдения.

Анализ прогностической ценности наличия или отсутствия симптомов интоксикации выявил ее высокую достоверность ( р = 0,003). Присоединение В-симптомов в 3 раза чаще отмечается в группе больных с летальным исходом. Несмотря на противоречивость литературных данных о прогностическом значении симптомов интоксикации у больных HXJI, на основании полученных данных мы считаем, что их наличие значительно ухудшает прогноз течения болезни.

При оценке тяжести общего состояния больных по шкале ECOG до начала специфического лечения отмечена статистически достоверная корреляция IV степени ECOG с неблагоприятным исходом лимфомы. Так, среди 17 пациентов в крайне тяжелом состоянии 23% умерли, а всего 6% пережили 2-летний срок.

Произведен анализ выживаемости больных ДККЛ от наличия или отсутствия большой опухолевой массы ("bulky"). Эта клиническая ситуация была выявлена в 74% случаях в группе с летальным исходом против 54% среди выживших пациентов, р = 0,025.

В нашем наблюдении у всех больных с наличием "bulky" отмечено развитие компрессионного синдрома, чаще всего это были пациенты с поражением медиастинальных, внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов. Симптомы компрессии проявлялись в виде нарушения проводимости верхних дыхательных путей: сдавления трахеи и бронхов с развитием дыхательной недостаточности II-III степени — при увеличении лимфоузлов средостения; в виде нарушения функции тазовых органов, развития отеков нижних конечностей — при абдоминальной локализации. Таким образом, наличие компрессионного синдрома, который в нашем наблюдении характеризует выраженность опухолевой массы, во все контрольные периоды наблюдения достоверно снижает выживаемость ( р = 0,025).

Прогностическая роль содержания гемоглобина обсуждается во многих работах, посвященных изучению НХЛ, мнения по этому вопросу достаточно разноречивы. В нашем исследовании низкое содержание гемоглобина ( < 100 г/л ) достоверно чаще ( р = 0,034 ) наблюдалось в группе больных, умерших в течение 2 лет после начала лечения, в то время как нормальный уровень гемоглобина с той же степенью достоверности превалировал в группе выживших пациентов, что позволило отнести этот параметр к прогностически значимым.

Подтверждена статистически достоверная ( р = 0,003 ) корреляция высокого уровня лактатдегидрогеназы с наиболее низкой 2-летней выживаемостью: уровень фермента > 750 Ед/л зарегистрирован в 48% случаев в группе больных с летальным исходом против 20% выживших пациентов. Помимо лактатдегидрогеназы, уточнить прогноз течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы можно с помощью определения содержания в сыворотке крови больного общего белка и альбуминов. Нами выявлено достоверное отрицательное влияние на 2-летнюю выживаемость снижения уровня общего белка ниже 65 г/л и, в большей степени -альбуминов ниже 35 г/л ( р = 0,004 ).

В нашем исследовании было проанализировано влияние на выживаемость каждого из пяти неблагоприятных факторов, вошедших в

Международный прогностический индекс в отдельности. Однако, мы посчитали необходимым определить прогностическую значимость совокупности того или иного количества этих показателей согласно четырем группам риска раннего прогрессирования по МПИ. Так, среди выживших пациентов 40% были отнесены к группе низкого риска, в сравнение с 10% в группе с летальным исходом ( р = 0,012 ). Отмечено высоко достоверное ( р = 0,001 ) влияние на 2-летнюю выживаемость совокупности 4-5 факторов: среди выживших пациентов лишь 6% были отнесены к высокой степени риска против 42% в группе больных с летальным исходом. Такая же закономерность наблюдается при анализе 1 -и 3-летней выживаемости.

Таким образом, тщательно собранный анамнез и клиническое обследование больного позволяют выделить критерии раннего прогнозирования. К ним относятся такие клинические факторы, как возраст старше 60 лет, симптомы интоксикации, характер распространения опухолевого роста и более 7 зон поражения, наличие экстранодальных локализаций, распространенная стадия заболевания, наличие большой опухолевой массы ( "bulky" ) и тяжесть общего состояния, и такие изменения лабораторных параметров, как повышение уровня ЛДГ, анемия, гипопротеинемии и гипоальбуминемия.

В особую группу прогностических факторов необходимо выделить непосредственные результаты I линии химиотерапии: полная ремиссия, частичная ремиссия и прогрессирование; определяющие чувствительность опухоли к специфическому лечению. Так, в группе больных с благоприятным исходом полная ремиссия была достигнута в подавляющем большинстве случаев (94%), тогда как среди умерших пациентов полный эффект получен лишь у 28% больных. Если в результате I линии химиотерапии получена лишь частичная ремиссия, то имеет место обратная тенденция: 26% больных в группе с летальным исходом против 6% среди выживших пациентов. В случае прогрессирования заболевания во время лечения ни один больной не пережил 2-летний период. Результаты высоко достоверны.

Выявленная высокая информативность большинства клинических и лабораторных признаков позволяет надеяться на успешность создания решающих правил для индивидуального прогноза, которое происходит в два этапа: на первом - с учетом однофакторного анализа выживаемости, определяется совокупность наиболее значимых прогностических признаков, между градациями которых различия в 2-летней выживаемости были статистически достоверны ( р < 0,05 ) ; на втором этапе формируются диагностические коэффициенты, интерпретирующие различие частот встречаемости каждого признака как "голоса", подаваемые каждым признаком в пользу каждого из исходов.

В качестве методологической основы исследования был использован алгоритм, основанный на байесовском методе восстановления распределения вероятности ( Баевский Р.М., Парин В.В. 1970 ). Структурная единица этого соотношения для каждой градации прогностического признака была названа весовым коэффициентом, величина которого отражает удельный вес градации признака в формировании решающего правила. Диагностические коэффициенты представляют собой умноженные на десятичный логарифм отношения частот встречаемости каждого из признаков в сравниваемых группах ( "благоприятный исход" и "неблагоприятный исход" ). Для удобства использования полученный результат умножают на 10 и округляют с точностью до единицы.

Следует помнить, что, хотя численное значение каждой градации признака является ее характеристикой в баллах, прогностическая значимость решающего правила определяется взаимозависимостью совокупности признаков, входящих в него.

Анализируя результаты нашего исследования все наблюдаемые признаки можно выстроить по убыванию степени их прогностической значимости следующим образом: достижение полной ремиссии в результате I линии терапии, прогрессирование во время лечения, группа риска раннего прогрессирования по МПИ, стадия заболевания по Анн-Арборской классификации, уровень лактатдегидрогеназы сыворотки крови, общее количество зон специфического поражения, наличие симптомов интоксикации, уровень альбумина сыворотки крови, поражение забрюшинных и внутрибрюшных лимфоузлов, достижение частичной ремиссии в результате I линии терапии, тяжелое общее состояние больного по шкале ECOG, наличие большой опухолевой массы ("bulky"), снижение уровня гемоглобина, снижение уровня общего белка сыворотки крови, поражение костного мозга, возраст, наличие экстранодальных зон поражения, другие экстранодальные локализации лимфомы, представленные в решающих правилах.

На основании суммы весовых коэффициентов этих признаков получено медико-математическое решающее правило для индивидуального прогнозирования исхода заболевания на период 1, 2 и 3 года у больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

Для оценки точности диагностики полученного алгоритма проводился « скользящий экзамен » ( "jack-knife" ) правильности автоматического отнесения каждого индивидуума к одной из сравниваемых групп с помощью последовательной байесовской процедуры распознавания. В результате этой процедуры отмечена достаточно высокая достоверность решающих правил для всех сроков наблюдения, которая составляет, в среднем, более 80%.

Работа с таблицей несложна. Необходимо произвести алгебраическое сложение весовых коэффициентов, соответствующих определенным градациям. По большей сумме баллов в одном из столбцов таблицы у каждого конкретного больного можно предположить тот или иной исход лимфомы с вероятностью более 80% ( скользящий экзамен по Байесу ).

Таким образом, полученные алгоритмы индивидуального прогнозирования 1-, 2- и 3-летней выживаемости больных ДККЛ включают в себя основные клинические, гематологические и биохимические параметры, характеризующие особенности течения этого заболевания. Применение предложенного алгоритма раннего прогнозирования позволит определить наиболее вероятный исход заболевания у больных ДККЛ еще на стадии диагностики с помощью общедоступных клинико-лабораторных методов исследования. Вариабельность прогностических заключений открывает широкие возможности для индивидуального подбора терапевтических программ для каждого больного, способствуя повышению эффективности лечения.