Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Ходжкина: клиника и дифференциальный диагноз

На правах рукописи

КИЧИГИНА МАРИЯ ЮРЬЕВНА

ПЕРВИЧНАЯ МЕДИАСТИНАЛЬНАЯ В-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА И ЛИМФОМА ХОДЖКИНА: КЛИНИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ (14. 01. 12-онкология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ИЮЛ 2012

Москва-2012

005046436

005046436

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук Тумян Гаяне Сепуговна доктор биологических наук Ковригина Алла Михайловна

Официальные оппоненты:

Кадагидзе Заира Григорьевна доктор медицинских наук, профессор,

заведующая централизованным клинико-лабораторным отделом ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН Сусулева Наталья Александровна доктор медицинских наук, профессор,

заведующая учебной частью кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвигая России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится » ОС 2012 г. в « » часов на заседании диссертационного совета (Д.001.017.01) при ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

Автореферат разослан « 'it

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор [[/Ф^" Шишкин Юрий Владимирович

Актуальность работы.

Лимфопролифёративные заболевания Т- и В-клеточного происхождения составляют примерно 25% от общего числа злокачественных опухолей средостения, из них более 80% приходится на долю В-крупноклеточных лимфом -лимфомы Ходжина и. первичной медиастинальной (тимической) В-кругагоклеточной лимфомы. Являясь самостоятельными нозологическими формами, эти два заболевания демонстрируют целый ряд общих клинических, морфоиммунологических и молекулярно-биологических признаков. Молодой возраст больных, преимущественная локализация основного массива опухоли в пределах ограниченного пространства переднего верхнего средостения, инфильтративный рост с вовлечением прилежащих органов и тканей обуславливают развитие похожей клинической картины.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) характеризуется диффузной опухолевой инфильтрацией лимфоидными клетками среднего и крупного размера с морфологией центробластов и/или иммунобластов в различных количественных соотношениях. Могут встречаться крупные многоядерные формы типа клеток Березовского-Рид-Штернберга. Так же, как и при лимфоме Ходжкина (JIX), характерным признаком является стромальный склероз, часто обнаруживаются очаги некроза.

При иммуногистохимическом исследовании опухолевой ткани больных ПМВКЛ наблюдается экспрессия основных В-клеточных антигенов (CD 19, CD20, CD22, CD79a), отсутствие экспрессии CD 10, CD21 и поверхностных иммуноглобулинов. В отличие от диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ), опухолевые клетки ПМВКЛ экспрессируют активационный антиген CD23, который является типичным маркером для большинства В-лимфоцитов мозгового слоя тимуса. При ПМВКЛ, в отличие от ЛХ, отмечается невыраженная, гетерогенная мембранная экспрессия антигена CD30, dot-like реакция, как правило, отсутствует.

Опухолевые клетки при ПМВКЛ характеризуются уникальным профилем экспрессии генов, в целом отличным от ДВКЛ и имеющим большое сходство с молекулярным портретом клеток Березовского-Рид-Штернберга при ЛХ. Более

одной трети ключевых генов, (МАЬ, БИЛ, РБЬ2, ТАКС), экспрессирующихся при ПМВКЛ, типичны и для ЛХ. Все вышесказанное подтверждает гипотезу о возможном существовании единой клетки-предшественницы тимического происхождения при ПМВКЛ и ЛХ с преимущественным поражением средостения.

Таким образом, накопленные данные о сходстве клинических проявлений, открытие общих генетических нарушений и механизмов опухолевой трансформации заставляют обратить пристальное внимание и взглянуть под иным углом зрения на две отдельные нозологические формы: лимфому Ходжкина с преимущественным вовлечением средостения и первичную медиастинальную В-крупноклеточную лимфому. Локализация процесса в средостении, наличие склероза и некроза в опухолевой ткани при ЛХ и ПМВКЛ требуют тщательного изучения дифференциально-диагностических критериев разграничения этих вариантов крупноклеточных лимфом.

Несмотря на схожесть клинических и биологических характеристик, результаты терапии больных ПМВКЛ и ЛХ с вовлечением средостения значительно различаются. Дифференцированный подход к терапии с учетом объема опухолевой массы и определения группы риска больных, значительно повысил эффективность лечения ЛХ. Достижения в этой области, позволяющие добиваться полного излечения большей части пациентов, побуждают к поиску таких же эффективных терапевтических подходов к больным ПМВКЛ и представляют актуальную проблему сегодняшней онкогематологии.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучить клинические и морфоиммунологические особенности первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с преимущественным поражением средостения.

Задачи исследования.

1. Выделить группы больных с В-крупноклеточными лимфомами и преимущественным поражением средостения.

2. Сопоставить морфологические и иммуногистохимические характеристики опухолевой ткани больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина.с вовлечением средостения.

3. Изучить дифференциально-диагностические критерии, в частности, частоту и уровень экспрессии маркеров CD20, CD10, CD1 lc, CD23, MUM1, c-REL и TRAF1 при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме и лимфоме Ходжкина.

4. Оценить эффективность современных программ лечения больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина с учетом различных прогностических факторов.

5. Провести клинические и морфоиммунологические параллели между первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина с поражением средостения.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые на большом клиническом материале (144 первичных больных) проведен клинический и морфоиммунологический анализ двух наиболее распространенных вариантов В-крупноклеточных лимфом средостения. Показано, что все случаи лимфомы Ходжкина с поражением средостения представлены гистологическим вариантом - нодулярный склероз. Установлено, что морфологический полиморфизм первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы включает в себя признаки, характерные для лимфомы Ходжкина, а значит, четкая дифференциальная диагностика возможна только при проведении иммуногистохимического исследования. «Ключевыми» диагностическими маркерами для первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы следует считать коэкспрессию CD23 (выявлена в 74%), CDllc (90%), CD30 (мембранная реакция выявлена в 58% случаев). Маркеры c-REL и TRAF1 имеют важное дополнительное дифференциально-диагностическое значение и, в сложных случаях, должны входить в диагностическую панель иммуногистохимического исследования. В 26% случаев лимфомы Ходжкина была выявлена экспрессия

антигена CD20, что может создавать новые терапевтические возможности для лечения этого варианта заболевания. На собственном материале оценены и сопоставлены непосредственные и отдаленные результаты различных, в том числе интенсивных, программ лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, показана эффективность использования airra-CD20 моноклональных антител (ритуксимаб).

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены 04 октября 2011г. на совместной научной конференции с участием сотрудников отделения химиотерапии гемобластозов, радиологического отделения, лаборатории иммунологии гемопоэза, отдела патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, кафедры онкологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования и кафедры онкологии Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав с обзором литературы, изложением материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц и 64 рисунка. Библиографический указатель включает 4 отечественных и 82 зарубежных источников. '

Содержание работы

Материалы и методы исследования. В работу вошли данные клинического анализа и результаты морфологического исследования материала биопсии 144 больных ПМВКЛ и JIX с поражением средостения, которые наблюдались в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН с 2000 г. по 2010 г. С целью уточнения распространенности опухоли перед началом лечения и оценки ответа на терапию все пациенты проходили ряд обследований: рентгенологическое и компьютерно-томографическое исследование органов грудной клетки, гастроскопия, фибролярингоскопия, ультразвуковое исследование сердца, периферических

лимфатических узлов, органов брюшной полости и малого таза, трепанобиопсия подвздошной кости.

Диагноз ПМВКЛ или ЛХ устанавливался на основании гистологического исследования опухолевой ткани. При ПМВКЛ оценивался характер роста опухоли, наличие кольцевидного коллагенового или альвеолярного фиброза, некроза, клеточный состав опухолевой ткани. При ЛХ изучалась" степень выраженности эозинофильной инфильтрации, проводилась градация с выделением двух типов нодулярного склероза в соответствии с критериями Британской группы по изучению лимфом (BNLI) - NSl/(Grade 1) и NSII/(Grade 2). У 92 из 144 больных оценивались результаты иммуногистохимического исследования репрезентативного материала опухолевой ткани. Для дифференциальной диагностики крупноклеточных лимфом средостения использовалась расширенная панель антител: CD3, CD10, CDllc, CD15, CD20, CD23, CD30, РАХ5, CD45, MuM.l, HLA-DR, Ki-67. При наличии сохранного материала в достаточном объеме дополнительно исследовались маркеры активации сигнального пути NF-кВ (c-REL и TRAF1), отражающие молекулярные механизмы патогенеза опухоли.

Стадирование заболевания проводилось в соответствии с классификацией, предложенной в Ann-Arbor (1971г.), дополненной в Costwald (1989г.) для пациентов ЛХ и адаптированной для пациентов ПМВКЛ [DeVita V.T., 2001; Mauch P., 1999]. При верификации у больных ПМВКЛ с локальной опухолевой инвазией прилежащих структур внутри средостения, в том числе плевры, перикарда, легочной ткани и мягких тканей передней грудной стенки, устанавливалась II Е стадия заболевания [Savage K.J. et al., 2005].

Массивным (bulky) считалось поражение средостения, если по данным компьютерной томографии определялось наличие опухолевого поражения, равное или превышающее 6 см в диаметре [Zinzani P.L., 1999] и/или медиастинально-торакальный индекс (МТИ) превышал или был равен 0,33.

При ПМВКЛ проводилась оценка международного прогностического индекса (International Prognostic Index - IPI) и адаптированного к возрасту IPI (age-adjusted IPI).

В соответствии с рекомендациями GHSG (German Hodgkin's lymphoma Study Group - Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина) для выбора адекватного объема лечения все больные лимфомой Ходжкина были разделены на три прогностические группы: благоприятную, промежуточную и неблагоприятную.

Лечение пациентов ПМВКЛ проводилось по программам MACOP-B+R и CHOP+R. Контроль результатов осуществлялся после 4, 8 и 12 недель терапии по схеме МАСОР-В и после 2,4, 6 и 8 курсов лечения в режиме CHOP.

В зависимости от прогностической группы больные ЛХ получали химиотерапию по следующим режимам: ABVD, ВЕАСОРР-21, ВЕАСОРР-14.

Всем пациентам не позднее 28 дня после завершения лекарственного лечения при условии достижения полной или частичной ремиссии проводилась лучевая терапия на зоны первичного поражения. Облучение выполнялось на базе отдела радиационной онкологии и радиологического отделения РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. Разовая очаговая доза облучения составляла 2Гр, суммарная очаговая доза от 30 до ЗбГр. Облучение проводилось 1 раз в день, 5 дней в неделю.

Непосредственные осложнения лечения оценивались в соответствии со шкалой токсичности по критериям CTC-NCIC v.3.0 [Common Toxicity Criteria of National Cancer Institute, 2005].

Оценка эффективности противоопухолевого лечения выполнялась согласно рекомендациям международной рабочей группы [Cheson B.D., 1999].

При анализе отдаленных результатов лечения использовались следующие критерии:

Бессобытпйная выживаемость (EFS - event free survival) рассчитывалась от даты начала лечения до любого нежелательного события (прогрессирование, отсутствие ремиссии после завершения лечения, осложнения, вызвавшие прекращение лечения, рецидив, смерть от любой причины) или последней явки больного;

Выживаемость без прогрессирования (PFS - progression free survival) рассчитывалась от момента включения больного в исследование до прогрессирования, смерти от лимфомы или до даты последней явки больного;

Общая выживаемость (OS - overall survival) рассчитывалась от даты начала

лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного [Cheson B.D., 2007]."

Статистическая обработка результатов исследования выполнялась с использованием программы SPSS на основе созданной базы данных. Оценка включала корреляционный анализ, сравнение средних, анализ по таблицам сопряженности признаков с применением критерия Построение кривых выживаемости осуществлялось по методике Kaplan-Meier.

Результаты исследования и обсуждение.

При морфологическом исследовании опухолевой ткани у 86 из 144 пациентов (60%) крупноклеточными лимфомами средостения был установлен диагноз ПМВКЛ. Морфологическое своеобразие ПМВКЛ определяется преимущественно диффузным ростом опухоли с наличием альвеолярного фиброза (74%) и очагов некроза (60%). Клеточный состав опухоли может быть представлен тремя цитоморфологическими вариантами: ценгробластный (36%), смешанно-клеточный (57%) и полиморфноклеточный (7%). Последний, редкий вариант опухоли с присутствием лакунарных клеток и крупных многоядерных форм типа клеток Березовского-Рид-Штернберга морфологически сходен с лимфомой Ходжкина.

Диагноз лимфомы Ходжкина установлен у 58 из 144 пациентов (40%) с преимущественным опухолевым поражением средостения. Все случаи JIX соответствовали по гистологическим признакам только варианту с нодулярным склерозом. В 45% случаев из них диагностирован неблагоприятный второй тип нодулярного склероза (NSII) с обширными полями фиброза и наличием очагов некроза.

При анализе степени выраженности эозинофильной инфильтрации опухолевой ткани при JIX выделены три основных варианта: со слабой эозинофильной инфильтрацией - 15 (26%), с умеренно выраженной - 20 (35%) и с выраженной эозинофильной инфильтрацией - 23 (39%) случая.

Иммуногистохимическое исследование было проведено на репрезентативном материале 92 пациентов с массивным и преимущественным

поражением средостения. Опухолевый субстрат ПМВКЛ характеризовался следующей иммуногистохимической картиной: пан-В-клеточный маркер СБ20 присутствовал во всех случаях (интенсивная мембранная реакция), антиген СБЗ был всегда отрицателен, положительная реакция отмечалась с дискретно расположенными среди опухолевой ткани Т-лимфоцитами. Реакция с антигеном СБ 10 изучалась в 44 случаях, причем опухолевые клетки практически всегда (95,5%) не экспрессировали данный антиген. Проводилась оценка экспрессии опухолевыми клетками при ПМВКЛ антигена СБ 11с (молекула адгезии, член суперсемейства интегринов). В 28 (90%) образцах отмечалась положительная реакция с маркером СБ 11с. Коэкспрессия антигена СБ23 определялась в 42 (74%) случаях. Степень выраженности реакции с данным антигеном была неоднородной -от яркой мономорфной до слабой, проявлявшейся только в части опухолевых клеток (мембранная реакция). В 36 случаях ПМВКЛ изучалась коэкспрессия антигена СБЗО, из них в 21 (58%) реакция была положительной. Общелейкоцитарный антиген СБ45 исследовался в 47 случаях и во всех 47 (100%) был позитивен.

Экспрессия маркера МиМ1/1КР4 в нашем исследовании изучалась в 45 случаях и была однородно позитивна в 43 из 45 (95,6%) образцах ПМВКЛ. Позитивная реакция опухолевых клеток с РАХ5 в виде интенсивной ядерной реакции была выявлена во всех изученных 47 (100%) случаях. Степень экспрессии НЬД-БЯ определялась в 30 случаях и колебалась в опухолевых клетках от 10% до 100%. В 24 (80%) случаях позитивная реакция составляла более 50% клеток опухолевой популяции, только в 6 (20%) - не достигла 50%. Маркер пролиферативной активности опухолевых клеток Кьб7 был позитивен в среднем в 60-80% опухолевых клеток.

Опухолевый субстрат с морфологически установленным диагнозом ЛХ (23 образца) имел следующие иммуногистохимические характеристики: реакция с СБЗ была отрицательна в опухолевых клетках в 100% исследованных биопсий. Во всех 23 случаях ЛХ крупные опухолевые клетки экспрессировали СБ 15 и СБЗО (мембранная, цитоплазматическая, сЫ-Нке-реакция в зоне аппарата Гольджи). Опухолевые клетки слабо экспрессировали В-клеточный транскрипционный

фактор РАХ5 (по сравнению с В-клетками реактивного микроокружения -интенсивная ядерная экспрессия).

Антиген СБ20 изучался во всех 23 (100%) случаях ЛХ. Положительная экспрессия антигена СБ20 выявлена у б (26%) пациентов. Реакция оценивалась как положительная при наличии позитивной экспрессии СБ20 более чем в 10% опухолевых клеток. Степень экспрессии не была однородна: в 2 случаях слабая, составлявшей чуть более 10%, в 3 - гетерогенная реакция отмечалась в 30-40% опухолевых клеток, в одном случае отмечена выраженная экспрессия в 90-100% клеток.

Важное дифференциально-диагностическое значение при ПМВКЛ и ЛХ имеет определение маркеров активации сигнального пути ОТ-кВ (с-ИЕЬ и ТКА1М) характеризующих молекулярные этапы лимфомогенеза. Эти маркеры исследовались в опухолевой ткани при наличии сохранного, репрезентативного по объему диагностического материала. Ядерная локализация онкопротеина с-ЯЕЬ выявлена в 77%, а цитоплазматический онкопротеин ТЯАР1 определялся в 80% случаев ПМВКЛ. Во всех образцах опухолевой ткани при ЛХ отмечалась цитоплазматическая реакция с 'ШАР1 при отсутствии ядерной локализации онкопротеина с-ЯЕЬ (таблица №1).

Таблица №1

Сравнительная характеристика экспрессии маркеров с-ИЕЬ и ТИАР-! в

опухолевых клетках ПМВКЛ и ЛХ

Маркеры активации сигнального пути ОТ-кВ ПМВКЛ ЛХ

с-КЕЬ (ядерная экспрессия) 24 (77%) Не обнаружена

ПШ^ (цитоплазматическая экспрессия) 27 (80%) 23 (100%)

Данные сравнительного анализа иммуногистохимического исследования опухолевого субстрата при ПМВКЛ и ЛХ приводятся в таблице №2.

Таблица №2

Сравнительная характеристика опухолевого субстрата ПМВКЛ и ЛХ

Маркер ПМВКЛ Лимфома Ходжкина

CD3 - -

CD10 -/+ -

CDllc + Не определялся

CD15 - +

CD20 + -/+

CD23 + -

CD30 Мембранная реакция Мембранная, цитоплазматическая, dotlike реакция

РАХ5 Интенсивная ядерная Слабая ядерная

реакция экспрессия

CD45 + -

MuM.l + Не определялся

HLA-DR + Не определялся

Ki-67 60-80% Не определялся

c-REL + (ядерная экспрессия) - (ядерная экспрессия не обнаружена)

TRAF1 + (цитоплазматическая реакция) + (цитоплазматическая реакция)

В работе проанализированы клинические данные 86 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом ПМВКЛ. В исследовании было 48 (56%) женщин и 38 (44%) мужчин. Возраст больных колебался от 15 до 63 лет (медиана 30 лет). Медиана наблюдения составила 32,5 месяца.

Для ПМВКЛ характерен быстрый рост опухоли с симптомами компрессии органов средостения и развитием дыхательной недостаточности. Ведущим клиническим проявлением заболевания был синдром сдавления верхней полой вены, который определялся в 39 (45%) случаях. Прорастание опухоли в магистральные сосуды отмечено у 18 (21%) больных, у 14 (16%) - определялись тромбозы вен верхней конечности. Сочетание синдрома верхней полой вены с инвазией стенки сосудов средостения выявлено у 11 (13%) пациентов. Сочетание тромбоза и инвазии сосудов отмечено в 4 (5%) случаях. Наличие выпота в плевральной и перикардиальной полости выявлялось одинаково часто: плеврит в 32 (37%), перикардит в 31 (36%) случае. Сочетание плеврита и перикардита отмечено у 21 (24%) пациента.

У всех больных ПМВКЛ диагностировано массивное поражение средостения, причем у 64 (74%) больных размер опухоли превышал 10см в диаметре. Помимо поражения средостения, у 51 (59%) больного определялись увеличенные лимфатические узлы в шейно-надключичной области, у 17 (20%) - в подмышечных областях.. Вовлечение забрюшинных лимфатических узлов выявлялось значительно реже (9 больных - 11%), у 2 больных были увеличенные подвздошные лимфатические узлы.

У большинства пациентов ПМВКЛ отмечался местно-локализованный опухолевый процесс в пределах переднего верхнего средостения с вовлечением органов грудной клетки: I-IIE стадии установлены у 54 (63%), III стадия - у 3 (3%) и IV стадия заболевания у 29 (34%) больных. Экстанодальные вовлечения выявлены у 68 (79%) больных ПМВКЛ. Поражение органов вне средостения в дебюте болезни отмечено у 13 (15%) пациентов, причем у 3 (4%) имело место вовлечение нескольких экстранодальных органов за пределами средостения. Наиболее часто отмечалось поражение легочной ткани - 56 больных (65%), у 33 (38%) пациентов было вовлечении перикарда и у 25 (29%) - плевры. В убывающей последовательности следовали остальные экстранодальные локализации: мягкие ткани передней грудной стенки - 21 (24%), щитовидная железа - 5 (6%), органы желудочно-кишечного тракта - 4 (5%), надпочечники - 4 (5%), почки - 3 (4%), яичники - 2 (2%), кости - 1 (1,2%), печень - 1 (1,2%). Поражение центральной нервной системы выявлено у 5 пациентов (6%) и только при прогрессировании заболевания.

Распределение больных по группам риска в зависимости от международного прогностического индекса было следующим: низкая группа риска - 30 (35%), низкая промежуточная - 22 (26%), высокая промежуточная - 23 (27%), высокая 11 (12%) пациентов. В работе проводилась оценка междунар одного прогностического индекса, соотнесенного с возрастом (age-adjusted - aalPI). В группу низкого риска вошло 5 (6%) пациентов, низкого промежуточного - 29 (34%), высокого промежуточного - 29 (34%), группу высокого риска составила 23 (26%) больных. Таким образом, в соответствии с критериями IPI, более половины больных (61%) составили группы низкого и промежуточного низкого риска

раннего прогрессирования. При распределении больных по системе aalPI, низкую и низкую промежуточную группу составили всего лишь 34 (40%) пациента.

На разных исторических этапах больные ПМВКЛ получали лекарственное лечение по 4 различным программам: CHOP - 17 больных (20%), R-CHOP - 18 (21%), МАСОР-В - 13 (15%) и R-MACOP-B - 38 (44%) больных (рисунок№1).

Рисунок №1

Методы лекарственной терапии

Один больной умер в процессе лечения без признаков болезни, полные или неподтвержденные полные ремиссии (ПР\нПР) в группе в целом достигнуты у 56 (66%) из 85 больных, частичные - у 13 (15%). Прогрессирование опухоли в процессе лечения и вскоре после него отмечено у 16 пациентов. Результаты лечения расценены как неудовлетворительные при использовании программы CHOP: только у 5 из 17 больных достигнуты ПР/нПР, резистентными к терапии оказались - 6. В то же время, остальные 3 программы (МАСОР-В, R-MACOP-B, R-СНОР) оказались высоко эффективными и, что особенно важно, непосредственные результаты были приблизительно одинаковыми во всех группах: частота ПР/нПР составила 77%, 76% и 72% соответственно.

Изучено влияние различных факторов на непосредственные результаты

лекарственной терапии при ПМВКЛ. Оказалось, что статистически значимыми

14

признаками, ассоциированными с непосредственной эффективностью лечения, были стадия заболевания, международный прогностический индекс и возможность выполнения полной программы лечения. Так, при местно-локализованных стадиях заболевания без эффекта были пролечены 6 (11%) больных, а при распространенных стадиях - 10 (32%) больных.

Прогностический индекс больных ПМВКЛ, определяемый, как по шкале IPI, так и aalPI, достоверно влиял на эффективность лечения. Так, частота ПР\нПР составила 83% в группе больных с 1Р1=1 и 27% в группе высокого риска 1Р1>3 (р=0,001). Наличие у больных ПМВКЛ трех неблагоприятных факторов, определяемых по шкале aalPI, также достоверно снижало частоту ПР\нПР с 100% до 41% (р=0,01).

В то же время, наличие симптомов интоксикации, синдрома компрессии верхней полой вены, плеврального или перикардиального выпота, повышение уровня ЛДГ или снижение гемоглобина, достоверно не влияли на эффективность терапии.

Более чем у половины больных (49 из 86 пациентов - 57%) в процессе противоопухолевого лечения развились различные осложнения. Эффективность лечения больных, завершивших полную программу лечения без существенного нарушения, составила 85%, при уменьшении объема лечения до 4 курсов CHOP+R или 8 недель MACOP-B+R, общая эффективность снизилась до 22% (р=0,01).

Трехлетняя выживаемость без прогрессирования (PFS) 86 больных ПМВКЛ составила 66%, общая выживаемость (OS) - 73%. Признаки прогрессирования заболевания наблюдались в первые 12 месяцев, поздних рецидивов не было. К моменту настоящего анализа умерли 19 (22%) больных.

В нашем исследовании 42 из 85 (49%) больных ПМВКЛ после завершения лекарственного лечения была выполнена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Оказалось, что у 13 из 42 (31%) больных определялись очаги патологического накопления радиопрепарата в остаточной опухоли средостения. Этот фактор имел важное прогностическое значение, причем независимо от типа лечения - PFS и OS были достоверно выше в группе ПЭТ-негативных больных

(р=0,02). Так, трехлетняя РРв у ПЭТ-негативных больных составила 86%, а у ПЭТ-позитивных - 54%; трехлетняя ОБ была соответственно 86% и 58%.

Лучевая терапия на область средостения + шейно-надключичные зоны проведена 60 больным (70%). Оценить эффективность лучевой терапии в нашем исследовании невозможно, поскольку она проводилась по возможности всем больным, у которых был достигнут полный или частичный ответ на лекарственное воздействие.

Было изучено влияние лучевой терапии на отдаленные результаты лечения в группе 42 больных, которым выполнялась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) до облучения. Оказалось, что из 13 ПЭТ-позитивных больных 12 получили облучение и у 6 (51%) вскоре был выявлен рецидив заболевания. Из 29 ПЭТ-негативных больных лучевую терапию получили 23 и только у 1 из 23 (4%) пациентов вскоре было выявлено прогрессирование ПМВКЛ. Если же облучение не проводилась у ПЭТ-негативных больных, то рецидивы отмечены у 3 из 6 больных (таблица №3). Несмотря на небольшое число наблюдений, создается впечатление, что лучевая терапия показана всем ПЭТ-негативным больным, и пока нет оснований от нее отказываться, и в то же время, облучение не является достаточно эффективным методом консолидации у ПЭТ-позитивных больных.

Таблица №3

Результаты комбинированной терапии в зависимости от результатов

ПЭТ

ПЭТ активность Число больных Лучевая терапия Частота рецидива

ПЭТ+ 13 12 6 (51%)

ПЭТ- 29 23 1 (4%)

В процессе противоопухолевой терапии у 49 (57%) пациентов ПМВКЛ были отмечены одно или несколько осложнений, из них инфекционные (мукозиты, бронхиты, пневмонии) у 46 (53%), гематологические 3-4 степени - у 25 (30%), другие (метаболическая токсичность) - у 15 (17%) больных. Возбудителем инфекционных осложнений наиболее часто были бактерии - у 38 (44%) пациентов. Грибковые инфекции отмечены у 18 (21%), вирусные - у 4 (5%) больных.

Частота осложнений зависела от типа лекарственного лечения. Наиболее токсичной оказалась схема МАСОР-В (у 10 из 13 больных - 77%) и R-MACOP-B (у 32 из 38 больных - 84%). Значительно реже были отмечены осложнения при лечении по схеме СНОР (18%) и R-CHOP (22%).

При проведении терапии по схеме МАСОР-В и R-MACOP-B соответственно у 9 (70%) и 31 (82%) больного были выявлены различные инфекционные осложнения, у 38 пациентов (44%) противоопухолевая терапия была прервана на 2 и более недели. В нашем наблюдении у одного больного в полной ремиссии после программы R-MACOP-B развился некроз головки бедренной кости, ассоциированный с длительной терапией глюкокортикостероидами. Полученные данные послужили основанием для модификации программы МАСОР-В в виде редукции дозы глюкокортикостероидов (вместо ежедневного 12-недельного приема больные стали получать преднизолон в течение 1, 3, 5, 7, 9 и 11 неделей).

В нашей работе анализировалось влияние различных факторов на отдаленные результаты лечения больных ПМВКЛ. Так, наличие экстранодального вовлечения само по себе никак не влияло на выживаемость больных - трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 65% как при наличии, так и при отсутствии экстранодальных поражений (р=0,8). В то же время, вовлечение органов за пределами грудной клетки, соответствующее IV стадии заболевания, достоверно снижало показатели выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). Так, трехлетняя PFS при локальных стадиях составила 78%, при распространенных - 45% (р=0,001), трехлетняя OS была соответственно 82% и 49% (р=0,0001).

Симптомы интоксикации оказывали негативное влияние на течение заболевания. Так, при наличии Б-симптомов трехлетняя PFS составила 58%, а при отсутствии - 86% (р=0,03), трехлетняя OS была соответственно 61% и 94% (р=0,01).

Высокий прогностический индекс является неблагоприятным фактором, влияющим на течение заболевания. Так, показатели трехлетней PFS и OS при 1Р1=1 составили 80% и 85%, при 1Р1=2 - 72% и 75%, 1Р1=3 - 54% и 58%, в группе высокого риска (1Р1=4)-только 36% и 44% соответственно (р=0,01).

Отдаленные результаты лечения больных ПМВКЛ ассоциировались также и с международным прогностическим индексом, соотнесенным с возрастом. Так, трехлетняя РББ и ОБ при аа1Р1 =1 составили 77% и 83%, при аа1Р1=2 - 72% и 73%, при 1Р1= 3 - 36% и 39% соответственно (р=0,002 и р=0,004).

В то же время, присутствие симптомов компрессии верхней полой вены, высокий уровень ЛДГ, наличие плеврита и/или перикардита не оказывали достоверного влияния на прогноз заболевания (р>0,1).

На основании статистического анализа полученных данных четко обозначены два наиболее важных фактора, влияющих на исход ПМВКЛ. Это метод лекарственного лечения и его непосредственная эффективность (рисунок №2). Трехлетняя общая выживаемость больных с ПР\нПР составила 95% (медиана не достигнута), с ЧР - 38% (медиана 36 месяцев), при отсутствии эффекта на первой линии терапии всего лишь 10% (медиана 12 месяцев-р=0,00001).

Рисунок №2

Общая выживаемость больных ПМВКЛ в зависимости от эффекта терапии

ПР\нПР

0.8-

§ 0.6-ш <0

В 0,5-

^ 0,4т

о,э-0.20.1-

ЧР

без эффекта

п=86 р=0,00001

месяцы

При анализе выживаемости больных без прогрессирования в зависимости от варианта лекарственной терапии, показано несомненное преимущество интенсифицированных программ лечения, причем эта интенсификация может идти как по пути добавления анти С020 моноклональных антител, так и при усилении режима химиотерапии.

Трехлетняя PFS в группе больных, получавших МАСОР-В, была 84% (медиана не достигнута), в группе CHOP - 27% (медиана 6 месяцев - р=0,004). Если же рассматривать трехлетнюю PFS в группе больных, получавших или нет ритуксимаб, то различия также оказались достоверными - 72% и 52% соответственно (р=0,03 - рисунок №3).

Рисунок №3

Выживаемость без ирогрессирования пациентов ПМВКЛ в зависимости от

применения мабтеры

В то же время, добавление ритуксимаба изменило течение болезни только в группе больных, получавших CHOP - трехлетняя PFS возросла с 27% (медиана 6 месяцев) до 64% (р=0,01). Трехлетняя OS составила 30% (медиана 16 месяцев) и 68% соответственно (р=0,02). При проведении химиотерапии по схеме МАСОР-В добавление ритуксимаба существенно не изменило отдаленные результаты: трехлетняя PFS при лечении по схеме МАСОР-В составила 84%, по программе R-МАСОР-В - 76% (р=0,5), трехлетняя OS была 92% и 79% соответственно (р=0,2).

Таким образом, отдаленные результаты лечения больных ПМВКЛ по программам МАСОР-В, R-MACOP-B и R-CHOP оказались приблизительно одинаковыми и представлены на рисунке №4.

Рисунок №4

Общая выживаемость больных ПМВКЛ при лечении по программам МАСОР-В, И-МАСОР-В и Я-СНОР

6

§

о а а

ш

0.00 12,00 24,00 36,00 46.00 60,00 72,00

месяцы

В нашей работе анализировались данные 58 пациентов лимфомой Ходжкина. Мужчин было 21 (36%), женщин 37 (64%), возраст колебался от 16 до 57 лет (медиана - 29 лет). Медиана наблюдения составила 47 месяцев.

Вовлечение лимфатических узлов средостения выявлено во всех 58 (100%) случаях, причем массивное поражение (МТИ>0,33) отмечалось у 45 (77%) больных. У большинства больных ЛХ поражение средостения сопровождалось периферической лимфаденопатией: вовлечение шейных лимфатических узлов отмечено у 50 (86%), подмышечных - у 16 (27%) пациентов. Поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы отмечалось редко (5%). Симптомы интоксикации выявлены у 37 (64%) пациентов.

Преимущественно больные ЛХ в дебюте имели местно-локализованные стадии заболевания (39 пациентов - 67%), более редко регистрировались П1 (2 больных - 3,5%) и IV стадии (17 больных - 28,5%). Вовлечение экстранодальных органов отмечено у 29 (50%) больных, причем у 12 - имело место прорастании опухоли из медиастинальных лимфатических узлов. В отличие от больных ПМВКЛ, отдаленных метастазов за пределами средостения при ЛХ не отмечено.

20

1,0" 0,00,60,7" 0,6" 0,50,40,30.20,10,0-

МАСОР-В

Я-МАСОР-В

Г1-СНОР

р=0,4 п=68

Из экстранодальных зон выявлено поражение легочной ткани (31%), перикарда (15%), костей (6%), мягких тканей (5%), плевры (3%).

Значительна реже по сравнению с больными ПМВКЛ, при ЛХ определялся выпот в грудной клетке: плевриты отмечены у 10 (17%), перикардиты у 6 (10%) больных. Сочетание плеврита и перикардита наблюдалось в 5 (8,6%) случаях. Несмотря на то, что у большинства больных определялось массивное поражение средостения, тромбоз отмечался у 2 (4%), инвазия опухоли в магистральные сосуды у 8 (14%) пациентов. Синдром компрессии верхней полой вены был только у одного больного ЛХ.

Повышение уровня ЛДГ встречалось у 13 (22%) пациентов, повышение СОЭ в 24 (41%) случаях, снижение уровня гемоглобина в дебюте заболевания отмечено у 22 (38%) больных.

С учетом распространенности заболевания (III-IV стадии), наличия массивного поражения средостения (bulky) и/или изолированного экстранодального вовлечения («Е»), 49 больных (84%) относились к группе с неблагоприятным прогнозом. Остальные 9 (15%) пациентов вошли в группу промежуточного прогноза.

Результаты терапии оценены у 58 (100%) пациентов лимфомой Ходжкина с поражением средостения. Вне зависимости от варианта проведенной терапии были получены следующие результаты: полные и неуверенные полные ремиссии (ПР\нПР) достигнуты у 32 (56%) больных, частичные ремиссии - в 23 (40%) случаях. У двух больных (4%) лечение без эффекта, 1 (2%) пациентка умерла в процессе терапии от инфекционных осложнений без признаков прогрессирования опухоли.

На момент анализа полученных данных, рецидив заболевания отмечен у 11 (19%) больных, 6 (10%) из них умерли в результате прогрессирования заболевания. Трехлетняя бессобытийная выживаемость пациентов ЛХ вне зависимости от проведенной терапии составила 81%, общая выживаемость - 90%.

В отличие от больных ПМВКЛ, при которой признаки прогрессирования заболевания наблюдались в первые 12 месяцев лечения, при ЛХ кривая

бессобытийной выживаемости (EFS) со временем несколько снижается. Так, трехлетняя EFS составляет 81%, а пятилетняя EFS - 75%.

Большинство больных ЛХ (43 пациента - 74%) получили терапию в режиме ВЕАСОРР: 36 (62%) пациентов лечились по схеме ВЕАСОРР-21, 7 (12%) - по программе ВЕАСОРР-14. Остальные 15 больных (27%) получали лечение по программам ABVD. У двух пациентов, получавших терапию по программе CHOP, в дебюте заболевания был установлен иной диагноз.

Из-за небольшого числа наблюдений в каждой группе достоверно судить об эффективности различных режимов химиотерапии не представляется возможным. В отличие от пациентов ПМВКЛ, большинству больных JIX программа химиотерапии была проведена в полном объеме, только у 2 (4%) лечение было редуцировано в связи с осложнениями.

Изучено влияние различных факторов на непосредственные и отдаленные результаты лекарственной терапии. Из всех проанализированных параметров только наличие плеврита достоверно снижало трехлетнюю OS больных JIX с 95% до 51% (р=0,002). Все остальные клинические факторы в нашем исследовании не оказали достоверного влияния на сроки жизни больных.

Оценить в нашем исследовании эффективность лучевой терапии невозможно, поскольку она проводилась по возможности всем больным ЛХ, у которых был достигнут противоопухолевый ответ на химиотерапию. Всего лучевая терапия на область средостения (с или без включения шейно-надключичных областей) проведена 46 больным (80%).

Чувствительность опухоли к проводимой терапии является основным фактором, определяющим сроки жизни больных ЛХ. Трехлетняя OS составила 95% в группе пациентов с ПР/нПР и 67% в группе больных, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной (р=0,002 - рисунок №5).

Особенно наглядными являются показатели трехлетней бессобытийной выживаемости в зависимости от эффективности терапии, которые составили 93% и 22% соответственно (р=0,0001).

Рисунок №5

Общая трехлетняя выживаемость пациентов ЛХ в зависимости от достигнутого противоопухолевого эффекта

ё

§

ф га оа

л ОН

0.00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00

месяцы

Более половины больных ЛХ (31 из 58 больных - 53%) в ходе проведения программной терапии имели различные инфекционные осложнения. Наиболее часто осложнения диагностированы у пациентов, получавших лечение по схеме ВЕАСОРР-14 (у 6 из 7 больных). В нашем исследовании был также проанализирован спектр осложнений, отмечаемых у пациентов ЛХ в ходе терапии. Гематологические осложнения 3-4 степени встречались у 19 (33%), инфекционные у 28 (48%), пульмониты - у 13 (22%). Структура инфекционных осложнений отличалась гетерогенностью: в 23 (39%) случаях выявлена их бактериальная природа, в 14 (24%) грибковая, в 12 (21%) - вирусная. Токсические осложнения отмечены у 6 (10%) больных.

Несмотря на то, что лечение прерывалось у 11 (19%) пациентов на сроки от 2 до 6 недель, достоверного влияния на отдаленные результаты перерыв в терапии не оказал. Тем не менее, трехлетняя ЕББ в группе больных, у которых были осложнения, была все же несколько ниже и составила 76% и 88% соответственно (р=0,2).

ПР/нПР

ЧР,Ст,Прог

п=57 р=0,002

месяцы

В целом, можно заключить, что проведенный анализ в нашей работе позволил выделить и подчеркнуть различия в клинических проявлениях и предложить четкие дифференциально-диагностические критерии для разграничения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с преимущественным поражением средостения.

ВЫВОДЫ

1. Морфологическое своеобразие первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы определяется смешанно-клеточным составом опухоли (57%), а также наличием в ней альвеолярного фиброза (74%) и очагов некроза (60%). Полиморфноклеточный состав опухоли с присутствием лакунарных клеток и крупных многоядерных форм типа клеток Березовского-Рид-Штернберга встречается в 7% случаев и морфологически сходен с лимфомой Ходжкина.

2. При лимфоме Ходжкина с преимущественным поражением средостения (58 больных) был установлен только вариант с нодулярным склерозом. В 45% случаев из них диагностирован неблагоприятный второй тип (N811) с обширными полями фиброза и наличием очагов некроза.

3. При первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме, помимо экспрессии основных В-клеточных антигенов (СБ20, СБ79а, РАХ5), ключевым диагностическим событием следует признать коэкспрессию опухолевыми клетками антигенов СБ23 (74%) и СБ11с (90%). У 58% больных первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой наблюдается невыраженная гетерогенная мембранная экспрессия антигена СБЗО, что отличает ее от лимфомы Ходжкина.

4. Важное дифференциально-диагностическое значение имеет определение маркеров с-ЯЕЬ и Т11АР-1, характеризующих молекулярные этапы лимфомогенеза. Ядерная локализация онкопротеина с-ШЗЬ выявлена в 77%, а цитоплазматический онкопротеин ТКАР-1 в 80% случаев первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы. Во всех

образцах опухолевой ткани при лимфоме Ходжкина отмечалась цитоплазматическая реакция с TRAF-1 при отсутствии ядерной локализации онкопротеина c-REL.

5. При лимфоме Ходжкина экспрессия антигена CD20 наблюдается в 26% случаев, что создает дифференциально-диагностические сложности при разграничении с первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой. Одновременно открываются новые возможности терапии, в частности, использование моноклональных антител.

6. При первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме синдром сдавления верхней полой вены встречается в 45% случаев, прорастание опухоли в магистральные сосуды - в 21%, тромбозы вен верхних конечностей в - 16%. У больных лимфомой Ходжкина синдром компрессии верхней полой вены практически не диагностируется. При первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме экстранодальные поражения за пределами средостения наблюдались в 15% случаев. Поражение центральной нервной системы установлено у 6% больных. При лимфоме Ходжкина отдаленных метастазов за пределами грудной клетки не было.

7. При лимфоме Ходжкина лечение по программе ВЕАСОРР получили 74% больных. Трехлетняя общая выживаемость (OS) больных составила 90%; бессобытийная выживаемость (EFS) - 81%.

8. При первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме трехлетняя общая выживаемость (OS) составила 73%, а выживаемость без прогрессирования (PFS) - 66%. Признаки прогрессирования заболевания наблюдались в первые 12 месяцев, поздних рецидивов не было.

9. Исход первичной медиастинальной В-крупноклеточной (тимической) лимфомы зависит от выбора метода лекарственной терапии и ее эффективности. Результаты лечения по схеме CHOP (без ршуксимаба) расценены как неудовлетворительные. Высокоэффективными оказались программы R-CHOP, R-MACOP-B и МАСОР-В (без ритуксимаба). При достижении полной и неподтвержденной полной ремиссии трехлетняя

общая выживаемость (OS) составила 95%, частичной - 38%, при отсутствии эффекта - 10% (р=0,00001).

10. Применение ритуксимаба увеличило трехлетнюю выживаемость без прогрессирования в группе больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой с 52% до 72% (р=0,03). Добавление ритуксимаба к схеме CHOP достоверно (р=0,01) повлияло на сроки жизни больных (трехлетняя выживаемость без прогрессирования возросла с 27% до 64%). Комбинация ритуксимаба с программой МАСОР-В не оказала существенного влияния на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных.

Список работ, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ

1. Тумян, Г.С. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома: диагностика, клиническая картина и лечение. / Г.С. Тумян, A.M. Ковригина, М.Ю. Кичигина, E.H. Сорокин, Д.А. Быков, Т.Т. Кондратьева, H.A. Пробатова, О.П. Трофимова, O.A. Коломейцев, И.В. Поддубная, H.H. Тупицын, В.Б. Ларинова, Д.Ш. Османов // Современная онкология. - 2008. -Т.10, №3. -С. 66-68.

2. Павлиш, O.A. Мутации гена LMP1 вируса Эшнтейн-Барр у российских больных лимфоидной патологией и здоровых лиц. / O.A. Павлиш, C.B. Дидук, К .В. Смирнова, Л.Н. Щербак, Е.В. Гончарова, H.A. Шалгинских, В.В. Архипов, М.Ю. Кичигина, В.Н. Степина, Н.В. Белоусова, Е.А. Османов, Л.С. Яковлева, В.Э. Гурцевич // Вопросы вирусологии. - 2008. - №1. - С. 1016.

3. Кичигина, М.Ю. Морфоиммунологическая характеристика крупноклеточных лимфом средостения. / М.Ю. Кичигина, A.M. Ковригина, Г.С. Тумян, Д.А. Быков, O.A. Коломейцев, A.A. Чекан, О.П. Трофимова, И.В. Поддубная, Д.Ш. Османов // Вестник РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН. - 2010. -Т. 21, №2. С. 38-42.

4. Кпчнгина, М.Ю. Первичная медиаспгаальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома: обзор литературы и собственные данные. / М.Ю. Кичигина, Г.С. Тумян, A.M. Ковригина, О.П. Трофимова, В.Б. Ларионова, А.А Чекан, Д.А. Быков, Д.Ш. Османов // Терапевтический архив. - 2011. -№7. - С.38-46.

Тезисы конференций, конгрессов и симпозиумов

5. Pavlish, O.A. Epstein-Barr virus LMP 1 gene variants in Russian patients with lymphoproliferative disorders. / O.A. Pavlish, S.V. Diduk, K.V. Smirnova, L.N. Scherbak, E.V. Goncharova, N.A. Shalginskikh, M.Y.Kichigina, V.V. Arkhipov, N.V. Belousova, V.N. Stepina, E.A. Osmanov, L.S. Yakovleva, and V.E. Gurtsevitch // Russian Journal AIDS, Cancer and public health. - 2007. - V.l 1. -№1. - P.123.

6. Кичигина, М.Ю. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома: диагностика, клиника и лечение. / М.Ю. Кичигина, Г.С. Тумян, А.М. Ковригина, E.H. Сорокин, Д.А. Быков, Т.Т. Кондратьева, H.A. Пробатова, О.П. Трофимова, O.A. Коломейцев, И.В. Поддубная, H.H. Тупицын, В.Б. Ларинова, Д.Ш. Османов. // Материалы XII Российского онкологического конгресса. - М.: издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. -2008. - С. 149-150.

7. Кичигина, М.Ю. Клиника и результаты терапии больных первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой (ПМВКЛ). / М.Ю Кичигина, Г.С. Тумян, A.M. Ковригина, E.H. Сорокин, О.П. Трофимова, O.A. Коломейцев, И.В. Поддубная, Д.Ш. Османов // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда 14-16 мая 2008 г. Ташкент. - 2008. - С. 415.

8. Кичигина, М.Ю. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома: клинико-морфологические особенности, результаты лечения. Кичигина М.Ю., Тумян Г.С., Ковригина A.M., Сорокин E.H., Быков Д.А., Трофимова О.П., Поддубная И.В., Османов Д.Ш. // Материалы XIII Российского онкологического конгресса. - М.: издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2009. - С. 276-278.

9. Kichigina, M. Efficacy and safety of MACOP-B+R and radiotherapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a report on 21 patients treated in single institution. / M. Kichigina, G. Tumyan, A. Kovrigina, E. Sorokin, O. Kolomeytsev, N. Tupitsin, O. Trofimova, I. Poddubnaya, D. Osmanov. // Haematologica. 13th Congress of the European Hematology Association. Denmark, Copenhagen, June 12-15. - 2008. - 93 (si). - P. 558. Abstract 1481.

10. Kichigina, M. Rituximab+MACOP-B (R+MACOP-B) and radiotherapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a single institution experience. / M. Kichigina, G. Tumyan, A. Kovrigina, E. Sorokin, L. Mazurok, O. Trofimova, I. Poddubnaya, D. Osmanov // 10th International Conference on Malignant Lymphoma. - Switzerland, Lugano. - June 04-07. - 2008. - Abstract 480.

11. Kichigina, M. Central nervous system involvement in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a single institution experience. M. Kichigina, G. Tumyan, A. Kovrigina, A. Chekan, O. Trofimova, D. Bykov, N. Tupitsin, D. Osmanov // «Haematologica». 15th Congress of the European Hematology Association. -Spain, Barcelona, June 10-13.-2010. - 95 (s2). P. 619. Abstract 1564.

12. Chekan, A. Central nervous system recurrence in aggressive B-cell lymphoma: a single institution experience. / A. Chekan, M. Kichigina, G. Tumyan, A. Kovrigina, N. Tupitsin, O. Trofimova, D. Bykov, I. Poddubnaya, D. Osmanov // «Haematologica». 15th Congress of the European Hematology Association, Spain, Barcelona, June 10-13. - 2010. - 95 (s2). - P. 635-636. Abstract 1613.

13. Кичигина, М.Ю1 Клиническая характеристика и результаты лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. М.Ю. Кичигина, Г.С. Тумян, А.М. Ковригина, Е.Н. Сорокин, Д.А. Быков, А.А. Чекан, О.П. Трофимова, И.В. Подцубная, Д.Ш. Османов. // Злокачественные лимфомы. Сборник статей под редакцией член-корр. РАМН, проф. И.В.Поддубной. -2010. - С.55.

Подписано в печать 28.03.12 . Формат 60x84/16. Бумага офисная «5уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ №390 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

Актуальность

Лимфопролиферативные заболевания Т- и В-клеточного происхождения составляют примерно 25% от общего числа злокачественных опухолей средостения, из них более 80% приходится на долю В-крупноклеточных лимфом - лимфомы Ходжина и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. Являясь самостоятельными нозологическими формами, эти два заболевания демонстрируют целый ряд общих клинических, морфоиммунологических и молекулярно-биологических признаков. Молодой возраст больных, преимущественная локализация основного массива опухоли в пределах ограниченного пространства переднего верхнего средостения, инфильтративный рост с вовлечением прилежащих органов и тканей обуславливают развитие похожей клинической картины.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) характеризуется диффузной опухолевой инфильтрацией лимфоидными клетками среднего и крупного размера с округло-овальными или многодольчатыми ядрами, с морфологией центробластов и/или иммунобластов в различных количественных соотношениях. Нередко видны крупные клеточные элементы с широкой светлой артифициально разрушенной цитоплазмой, напоминающие лакунарные клетки. Кроме того, могут встречаться крупные многоядерные формы типа клеток Березовского-Рид-Штенберга. Так же как и при лимфоме Ходжкина (ЛХ), характерным признаком является стромальный склероз с формированием альвеолоподобного рисунка строения, что объясняет частое присутствие остаточной массы в средостении после завершения эффективного противоопухолевого лечения.

При иммуногистохимическом исследовании опухолевой ткани больных ПМВКЛ наблюдается экспрессия основных В-клеточных антигенов (СЭ19,

CD20, CD22, CD79a), отсутствие экспрессии CD 10, CD21 и поверхностных иммуноглобулинов. В отличие от диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ), опухолевые клетки ПМВКЛ экспрессируют активационный антиген CD23, который является типичным маркером для большинства В-лимфоцитов мозгового слоя тимуса. При ПМВКЛ, в отличие от ЛХ, отмечается невыраженная, гетерогенная мембранная экспрессия антигена CD30, dot-like реакция, как правило, отсутствует.

Опухолевые клетки при ПМВКЛ характеризуются уникальным профилем экспрессии генов, в целом отличным от ДВКЛ и имеющим большое сходство с молекулярным портретом клеток Березовского-Рид-Штернберга при ЛХ. Все вышесказанное подтверждает гипотезу о возможном существовании единой клетки-предшественницы тимического происхождения при ПМВКЛ и ЛХ с преимущественным поражением средостения.

В пользу этой гипотезы свидетельствует наличие редкой области морфологического перекреста между двумя нозологиями, в виде композитных или метахронных опухолей, то есть одновременно или последовательно представленных ПМВКЛ и ЛХ. В классификации опухолей гематопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2008г. подобные лимфомы «серой зоны» выделены в отдельную нозологическую группу, которая получила название В-клеточной неклассифицируемой лимфомы, занимающей промежуточное положение между лимфомой Ходжкина и диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Несмотря на схожесть клинических и биологических характеристик, результаты лечения ПМВКЛ и ЛХ с вовлечением средостения значительно различаются. Дифференцированный подход к лечению больных в зависимости от группы риска с учетом объема опухолевой массы позволил значительно повысить эффективность лечения ЛХ. Достижения в терапии ЛХ, позволяющие добиваться полного излечения большей части пациентов, побуждают к поиску таких же эффективных терапевтических подходов в лечении ПМВКЛ.

Таким образом, накопленные данные о сходстве клинических проявлений, открытие общих генетических нарушений и механизмов опухолевой трансформации заставляют обратить пристальное внимание и взглянуть под иным углом зрения на две отдельные нозологические формы: лимфому Ходжкина с преимущественным вовлечением средостения и первичную медиастинальную В-крупноклеточную лимфому. Локализация процесса в средостении, наличие склероза и некроза в опухолевой ткани требуют тщательного изучения дифференциально-диагностических критериев разграничения этих вариантов крупноклеточных лимфом. Актуальность этой проблемы связана еще с тем, что публикации по данной тематике в отечественной литературе малочисленны и касаются, в основном, общей характеристики ЛХ и ПМВКЛ без проведения клинических и морфоиммунологических параллелей и сопоставлений. В зарубежных источниках имеются разноречивые данные о факторах, оказывающих влияние на общую и безрецидивную выживаемость больных ПМВКЛ, а четкие рекомендации в отношении адекватной терапии отсутствуют.

Цель работы

Целью настоящего исследования явилось изучить клинические и морфоиммунологические особенности первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с преимущественным поражением средостения.

Задачи исследования

1. Выделить группы больных с В-крупноклеточными лимфомами и преимущественным поражением средостения.

2. Сопоставить морфологические и иммуногистохимические характеристики опухолевой ткани больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина с вовлечением средостения.

3. Изучить дифференциально-диагностические критерии, в частности, частоту и уровень экспрессии маркеров CD20, CD10, CDllc, CD23, MUM1, c-REL, TRAF1, при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме и лимфоме Ходжкина.

4. Оценить эффективность современных программ лечения больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина с учетом различных прогностических факторов.

5. Провести клинические и морфоиммунологические параллели при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме и лимфоме Ходжкина с поражением средостения.

Научная новизна

В данной работе впервые на большом клиническом материале - 144 первичных больных - проведен анализ двух наиболее распространенных вариантов В-крупноклеточных лимфом средостения. Показано, что все случаи лимфомы Ходжкина с поражением средостения представлены гистологическим вариантом - нодулярный склероз. Установлено, что морфологический полиморфизм первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы включает в себя признаки, характерные для лимфомы Ходжкина, а значит, четкая дифференциальная диагностика возможна только на основании проведения иммуногистохимического исследования. «Ключевыми» диагностическими маркерами для первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы следует считать коэкспрессию антигенов CD23 (выявлена в 74%), CDllc (90%), CD30 (мембранная реакция выявлена в 58% случаев). Сочетание использования маркеров c-REL и TRAF1 имеет дополнительное дифференциально-диагностическое значение и позволяет дифференцировать нодальные диффузные В-крупноклеточные лимфомы с вовлечением средостения и первичную медиастинальную В-крупноклеточную лимфому. В 26% случаях лимфомы Ходжкина была выявлена экспрессия антигена CD20, что может создавать новые терапевтические возможности для лечения этого варианта заболевания. На собственном материале оценены и сопоставлены непосредственные и отдаленные результаты различных, в том числе интенсивных, программ лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, показана эффективность использования анти-CD20 моноклональных антител (ритуксимаб).

Научно-практическая значимость работы

Исследование имеет важное научно-практическое значение, поскольку впервые на большом клиническом материале представлен всесторонний анализ клинических и морфоиммунологических характеристик В-крупноклеточных лимфом средостения. Определены четкие дифференциально-диагностические критерии первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с вовлечением средостения. Проведен анализ эффективности различных режимов лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, что позволяет предложить тактические подходы к ведению данного контингента больных.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ. Основные положения диссертации доложены на VI и VII ежегодной Российской онкологической конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы».

Заключение

В основе нашей научной работы лежит анализ двух самостоятельных В-клеточных злокачественных заболеваний лимфатической системы, объединенных единой преимущественной зоной анатомической локализации - средостением. Именно расположение опухоли в пределах переднего верхнего средостения обуславливает развитие схожей клинической картины при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме (ПМВКЛ) и лимфоме Ходжкина (ЛХ), что, в первую очередь, требует проведения дифференциально-диагностических мероприятий.

Нами анализированы клинические и морфологические данные 144 больных с В-крупноклеточными лимфомами средостения, из них в 92 случаях на репрезентативном материале проводился дополнительный иммуногистохимический анализ. Первичный и преимущественный очаг опухолевого роста у всех больных располагался в переднем верхнем средостении, причем в 75% случаев речь шла о массивном поражении средостения. В нашем исследовании у 86 больных (60%) был установлен диагноз ПМВКЛ, у 58 (40%) пациентов диагностирована ЛХ.

Морфологическая картина первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы характеризуется следующими особенностями: преимущественно диффузный рост опухоли с альвеолярным рисунком фиброза, выраженными некрозами. Клеточный состав опухоли может быть представлен 3-мя цитоморфологическими вариантами: центробластный, смешанно-клеточный, полиморфноклеточный. В нашем исследовании отмечено наличие альвеолярного фиброза в 74% и некроза в 60% случаев, смешанно-клеточный состав опухолевой ткани определялся у 57% больных. Кроме этого, в ряде случаев (7%) ПМВКЛ установлен полиморфноклеточный морфологический состав с присутствием в ткани опухоли лакунарных клеток и крупных клеток с морфологией клеток Ходжкина/Березовского-Штернберга, что делало невозможным верификацию диагноза на светооптическом уровне.

Лимфома Ходжкина с преимущественным поражением средостения по морфологическим признакам отличалась от всей популяции больных ЛХ других локализаций. В частности, в нашем исследовании во всех 58 случаях ЛХ был установлен только один гистологический вариант - нодулярный склероз, причем в 32 (55%) образцах определялся нодулярный склероз первого типа (NSI), в 26 (45%) образцах - второго неблагоприятного типа (NSII). При исследовании степени выраженности эозинофильной инфильтрации при лимфоме Ходжкина выделялись три основных варианта: вариант со слабо выраженной эозинофильной инфильтрацией отмечался в 15 (26%>) случаях, вариант с умеренно выраженной эозинофильной инфильтрацией - в 20 (35%) и вариант с выраженной эозинофильной инфильтрацией опухолевой ткани отмечен в 23 (39%) случаях.

Изучено влияние морфологических особенностей субстрата ПМВКЛ и ЛХ на отдаленные результаты лечения больных. Статистически достоверных различий выявить не удалось, однако обращает внимание, что опухолевый субстрат ПМВК характеризовался следующей иммуногистохимической картиной:

- в 100%) присутствие пан-В-клеточных маркеров (CD20); определялась мономорфная отрицательная реакция с CD 10 (неприлизин).

Ключевыми» диагностическими маркерами при ПМВКЛ, позволяющими дифференцировать этот вариант от ДВКЛ с вовлечением средостения следует считать коэкспрессию антигена CD23 (выявлена в 74%), CDllc (выявлена в 90%), CD30 (мембранная реакция, выявлена в 58%) случаев).

Опухолевый субстрат с установленным диагнозом лимфомы Ходжкина имел следующие иммуногистохимические характеристики:

- во всех случаях крупные опухолевые клетки экспрессировали CD 15 (мембранная, цитоплазматическая, dot-Пке-реакция в зоне аппарата Гольджи) и СЭЗО (мембранная, цитоплазматическая, сЬьПке-реакция в зоне аппарата Гольджи); опухолевые клетки слабо экспрессировали В-клеточный транскрипционный фактор РАХ5 (по сравнению с В-клетками реактивного микроокружения - интенсивная ядерная экспрессия).

В нашей работе проводилось исследование экспрессии антигена С020 в опухолевой ткани пациентов с лимфомой Ходжкина. Реакция на наличие С020 антигена проведена на 23 биоптатах ЛХ и в 26% случаев выявлена положительная экспрессия антигена СВ20. Небольшое число наблюдений не позволяет установить прогностическое значение экспрессии антигена СЭ20 при ЛХ. Однако этот факт может открывать новые терапевтические возможности для использования моноклональных антиСЭ20 антител при данной форме заболевания.

В нашей работе исследовались маркеры активации сигнального пути ИР-кВ (с-ЫЕЬ и Т11АР1) в опухолевой ткани больных ПМВКЛ и ЛХ при наличии сохранного, репрезентативного по объему диагностического материала. При ПМВКЛ ядерная локализация онкопротеина с-ЯЕЬ выявлена в 77%) случаях, цитоплазматический онкопротеин ТЯАР1 - в 80% образцах. Во всех исследованных 23 случаях лимфомы Ходжкина ядерной локализации онкопротеина с-ЯЕЬ не обнаружено, отмечалась лишь цитоплазматическая реакция. Ядерная реакция отмечалась в клетках микроокружения. Этот факт имеет важное дифференциально-диагностическое значение. В то же время, как и при ПМВКЛ, во всех биоптатах ЛХ отмечалась цитоплазматическая реакция с ТЯАР1.

Таким образом, сочетание использования двух маркеров с-ЫЕЬ (ядерная экспрессия при ПМБКЛ) и ТКАР1 (цитоплазматическая экспрессия при ПМБКЛ и ЛХ) имеет дополнительное дифференциально-диагностическое значение и позволяет дифференцировать нодальные диффузные В-крупноклеточные лимфомы с вовлечением средостения [29]. Кроме этого, определение данных маркеров, отражающих активацию сигнального пути №-кВ, подчеркивают сходные молекулярные основы патогенеза ПМВКЛ и ЛХ с поражением средостения.

В нашем исследовании представлены два редких клинических наблюдения лимфомы «серой зоны». Выявление «химерного» иммунофенотипа в первом клиническом наблюдении или метахронное возникновение двух В-клеточных опухолей во втором случае обосновывают точку зрения о молекулярно-биологическом «родстве» медиастинальных крупноклеточных лимфом, имеющих общую клетку предшественницу -тимическую медуллярную В-клетку, дающую начало первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме и тимической лимфоме Ходжкина с нодулярным склерозом. По данным литературы клетки композитных и метахронных опухолей представленных ПМВКЛ и ЛХ имеют идентичную клональную перестройку генов тяжелых цепей иммуноглобулинов [15].

В работе проанализированы клинические данные 48 (56%) женщин и 38 (44%>) мужчин с ПМВКЛ. Возраст 86 больных колебался от 15 до 63 лет (медиана 30 лет). Среди 58 больных ЛХ мужчин было 21 (36%), женщин 37 (64%), медиана возраста составила 29 лет.

Молодой возраст больных, преобладание женщин, преимущественная локализация основного массива опухоли в пределах ограниченного пространства переднего верхнего средостения, вовлечение прилежащих органов и тканей в грудной клетке обуславливают развитие схожей клинической картины при ПМВКЛ и ЛХ. Тем не менее, при анализе наших данных выявлены значительные различия в схожих на первый взгляд клинических проявлениях двух этих болезней. Для ПМВКЛ характерен быстрый рост опухоли с симптомами компрессии органов средостения и развитием дыхательной недостаточности. Ведущим клиническим проявлением заболевания являлся синдром сдавления верхней полой вены, который выявлялся у 39 (45%о) пациентов. Прорастание опухоли в магистральные сосуды отмечено в 18 (21%) случаях, у 14 (16%) больных определялись тромбозы вен верхней конечности. Несмотря на то, что у большинства больных ЛХ определялось массивное поражение средостения, тромбоз отмечался у 2 (4%), инвазия опухоли в магистральные сосуды у 8 (14%) пациентов, синдром компрессии верхней полой вены был выявлен только у одного больного.

У больных ПМВКЛ синдром компрессии верхней половой вены клинически протекал тяжелее из-за частого сочетании его с плевритом (37%) или перикардитом (36%). У 24% больных отмечено сочетание плеврита и перикардита. По сравнению с больными ПМВКЛ, при лимфоме Ходжкина значительно реже определялся выпот в грудной клетке. Плевриты отмечены у 10 (17%) пациентов, перикардиты у 6 (10%), сочетание плеврита и перикардита наблюдалось в 5 (8,6%) случаях.

В отличие от больных ПМВКЛ, состояние пациентов ЛХ оставалось относительно удовлетворительным, только у 23% было средней тяжести и тяжелым. Симптомы интоксикации отмечались у 64% больных ЛХ и у 75% пациентов ПМВКЛ.

У большинства больных ЛХ поражение средостения сопровождалось периферической лимфаденопатией: вовлечение шейных лимфатических узлов отмечено у 86%, подмышечных - у 27% больных. При ПМВКЛ в 59% случаев отмечено вовлечение лимфатических узлов шейно-надключичной зоны, в основном, за счет инфильтративного роста опухоли из переднего верхнего средостения.

Первичным экстранодальным происхождением опухоли при ПМВКЛ, по-видимому, можно объяснить особенности отдаленного метастазирования этого варианта лимфомы, а именно, вовлечение органов и тканей за пределами грудной клетки (почки, надпочечники, поджелудочная железа, мягкие ткани, центральная нервная система) без дополнительных нодальных поражений. У большинства пациентов ПМВКЛ отмечался местно-локализованный опухолевый процесс в пределах переднего верхнего средостения с вовлечением органов грудной клетки - 1-ПЕ стадии установлены в 63% случаев. Вовлечение экстанодальных органов выявлено у 79% больных. Наиболее часто отмечалось поражение легочной ткани (65%), перикарда (38%) и плевры (29%). Экстранодальное поражение вне средостения в дебюте болезни отмечено у 15% больных, у 5 больных диагностировано поражение центральной нервной системы.

Так же как при ПМВКЛ, при лимфоме Ходжкина в дебюте чаще имели место локализованные стадии заболевания (67%), однако вовлечение экстранодальных органов диагностировалось существенно реже - у 29 (50%) больных, причем у 12 из них имело место прорастание опухоли из медиастинальных лимфатических узлов, обозначаемое символом «Е». Отдаленных метастазов за пределами средостения не было отмечено ни в одном случае.

В соответствии с критериями IPI (международный прогностический индекс - МПИ), более половины больных ПМВКЛ (60%) составили группы низкого и промежуточного низкого риска раннего прогрессирования. Это объясняется тем, что частое отсутствие трех из пяти неблагоприятных факторов, обозначенных в 1PI (пожилой возраст, 11I-IV стадии, ECOG>2) снижали суммарную прогностическую шкалу. В то же время при распределении больных по системе aalPI (международный прогностический индекс адаптированный к возрасту) низкую и промежуточную низкую группу составили всего лишь 34 (40%) больных.

При лимфоме Ходжкина прогностическая модель строилась иначе. С учетом распространенности заболевания (III-IV стадии), наличия массивного поражения средостения (bulky) и/или изолированного экстранодального вовлечения (II bulky + «Е»), большинство больных (84%) относились к группе с неблагоприятным прогнозом.

Помимо изучения клинических проявлений, основной целью нашей работы был анализ эффективности терапии различных режимов при ПМВКЛ. Небольшое число больных ЛХ, включенных в наше исследование, леченных в основном по программе ВЕАСОРР, не позволяет делать каких-то сравнительных выводов по оценке результатов терапии этой категории больных.

На разных исторических этапах больные ПМВКЛ получали лекарственное лечение по 4 различным программам: CHOP - 17 больных (20%), R-CHOP - 18 (21%), МАСОР-В - 13 (15%) и R-MACOP-B - 38 (44%) больных. В процессе лечения по программе R-MACOP-B один больной скончался от инфекционных осложнений без признаков прогрессирования опухоли и исключен из оценки эффективности. Полные или неподтвержденные полные ремиссии (ПР\нПР) в группе в целом достигнуты у 56 (66%>) больных, частичные - у 13 (15%). Прогрессирование опухоли в процессе лечения и вскоре после него отмечено у 16 пациентов. Результаты лечения расценены как неудовлетворительные при использовании программы СНОР-21: только у 5 из 17 больных достигнуты ПР/нПР; резистентными к терапии оказались - 6. В то же время остальные 3 программы, МАСОР-В, R-MACOP-B, R-CHOP оказались высоко эффективными и, что особенно важно, непосредственные результаты были приблизительно одинаковыми во всех группах: частота ПР/нПР составила 77%), 76%) и 72%о соответственно.

Необходимо отметить, что только у 11 из 85 больных (13%) после окончания химиотерапии была достигнута полная регрессия опухоли в средостении, в связи с чем, выполнение ПЭТ на этом этапе являлось наиболее важным и информативным исследованием. В нашем исследовании 42 больным из 86, была выполнена ПЭТ диагностика перед началом лучевой терапии. Оказалось, что у 13 больных из 42 (31%) после завершения лекарственного лечения определялись очаги патологического накопления радиопрепарата в остаточной опухоли в средостении. Этот фактор имел важное прогностическое значение, причем независимо от типа лечения -выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были достоверно выше в группе ПЭТ-негативных больных до облучения (р=0,02).

Лучевая терапия на область средостения (с включением или без включения шейно-надключичных областей) проведена 60 больным (70%). Облучение не проводилось по разным причинам (прогрессирование заболевания, инфекционные осложнения химиотерапии, технические трудности из-за отсутствия возможности проведения конформной лучевой терапии, отказ пациентов) 26 больным.

Оценить эффективность лучевой терапии в нашем исследовании невозможно, поскольку она проводилась по возможности всем больным, у которых был достигнут полный или частичный ответ на лекарственное воздействие. Однако нам показалось интересным изучить влияние лучевой терапии на отдаленные результаты лечения в группе 42 больных, которым было выполнено ПЭТ до облучения. Оказалось, что из 13 ПЭТ-позитивных больных 12 получили облучение и у 6 больных (50%) вскоре был выявлен рецидив заболевания. Из 29 ПЭТ-негативных больных лучевую терапию получили 23 и только у 1 из 23 (4%) пациентов вскоре было выявлено прогрессирование первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.

У 46 больных ПМВКЛ (53%) в процессе противоопухолевого лечения развились различные инфекционные осложнения - пневмонии, бронхиты, мукозиты. Гематологическая токсичность 3-4 степени развилась у 25 (29%) больных. В основном, инфекционные осложнения (пневмонии) и очень редко у отдельных больных токсические осложнения послужили основанием для прерывания противоопухолевой терапии на 2 и более недели у 38 пациентов (44%).

Частота осложнений достоверно зависела от типа лекарственного лечения. Наиболее токсичной оказалась схема МАСОР-В (77%) и Я-МАСОР-В (84%). По-видимому, данный контингент больных требует более тщательного мониторирования и назначения адекватной сопроводительной терапии.

Поражение вещества головного мозга было диагностировано у 5 больных (5,8%). Все они с самого начала заболевания входили в группу высокого риска раннего прогрессирования. Продолжительность жизни больных с поражением ЦНС различались: 4 пациента погибли на 11, 12, 15 и 22 месяцах от времени установления заболевания, 1 пациентка с общей продолжительностью жизни 43 месяца находится под наблюдением без признаков болезни.

Трехлетняя выживаемость без прогрессирования (PFS) в группе в целом составила 66%, а общая (OS) - 73%). Необходимо отметить, что признаки прогрессирования ПМВКЛ обычно наблюдались в первые 12 месяцев программной терапии. Поздних рецидивов не было. Все больные с рецидивами или первично резистентным течением погибли вскоре после прогрессирования заболевания.

Изучено влияние различных клинических факторов на непосредственные и отдаленные результаты лечения. Оказалось, что наличие дополнительных очагов экстранодального поражения в пределах грудной клетки достоверно не влияет на исход заболевания (р=0,4) и, в то же время, распространение опухоли за пределы средостения (IV стадия) значительно ухудшает прогноз. Показатели трехлетней PFS составили 77% и 44% (р=0,0008), а трехлетней OS - 81% и 48% соответственно (р=0,0004). Наличие симптомов интоксикации (р=0,01) оказывают неблагоприятное влияние на течение заболевания. Присутствие симптомов компрессии верхней полой вены, высокий уровень ЛДГ, наличие плеврита и/или перикардита не влияют на прогноз заболевания (р>0,1).

Международный прогностический индекс (I Pi), а также адаптированный к возрасту IPI (aal PI), разработанные для большой популяции больных ДВКЛ, при тестировании ПМВКЛ имеют ряд недочетов. В первую очередь, это касается возраста больных и разной трактовки понятия «локальная стадия». В итоге более половины больных входят в низкую или промежуточную низкую группу риска согласно критериям IPI по нашим данным 60% больных). Если же использовать другую прогностическую модель (aalPI), то при ее составлении не учитывается такой важный фактор, как число зон экстранодального поражения. Не исключено, что при накоплении достаточного клинического материала будет разработан IPI, специально для больных ПМВКЛ, как это было сделано для фолликулярной и мантийноклеточной лимфом, когда учитывались специфические особенности каждого иммуноморфологического варианта опухоли. Тем не менее, по нашим данным, при отсутствии неблагоприятных факторов (аа1Р1=0) трехлетняя PFS и OS составляет 100%) (группа с очень хорошим прогнозом) и в то же время, эти же параметры у больных группы высокого риска (аа1Р1=3) снижают трехлетнюю общую выживаемость до 40% (р<0,0044).

В настоящем исследовании на основании статистического анализа полученных данных четко обозначились два наиболее важных фактора, влияющих на исход ПМВКЛ. Это метод лекарственного лечения и его непосредственная эффективность. Трехлетняя общая выживаемость больных с ПР\нПР составила 95% (медиана не достигнута), а с 4P - 38% (медиана 36 месяцев), при отсутствии эффекта на первой линии терапии всего лишь 10%) (медиана 12 месяцев, р=0,00001) Непосредственная эффективность различалась в группах больных, выделенных с учетом метода лекарственного противоопухолевого воздействия. Необходимо отметить что, добавление ритуксимаба к химиотерапии увеличило трехлетнюю выживаемость без прогрессирования с 52%о до 75% (р=0,03). По нашим данным отдаленные результаты лечения больных ПМВКЛ по программам МАСОР-В, R-MACOP-В, R-CHOP оказались приблизительно одинаковыми. Так, показатели трехлетней PFS составили на программе МАСОР-В 84%, R-MACOP-B 78%, R-CHOP 64%), а общая выживаемость соответственно 92%, 82% и 68%) (р>0,05).

На наш взгляд заслуживает внимание тот факт, что если добавление ритуксимаба к СНОР существенно улучшило ситуацию, то комбинация ритуксимаба с МАСОР-В не увеличила частоту ремиссий и показатели выживаемости больных. Более того, эта комбинация оказалась несколько более токсичной. По нашим данным, частота осложнений на программе R-MACOP-B составила 84%, при лечении по схеме МАСОР-В - 77%, а R-CHOP - всего лишь 22% (р=0,0001). Полученные результаты ставят под сомнение необходимость применения схемы R-MACOP-B, хотя мы понимаем, что небольшое число наблюдений не позволяет сформулировать достоверные выводы. Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что использование схемы R-MACOP-B требует тщательного мониторинга больных, назначения ростовых факторов и антимикробных средств.

Таким образом, больные ПМВКЛ нуждаются в интенсификации лекарственного лечения, которое может идти либо по пути добавления моноклональных антител к стандартной химиотерапии CHOP, либо благодаря использованию схем третьей генерации (МАСОР-В).

Эта концепция значительно раньше была подтверждена на больных лимфомой Ходжкина. В частности, было показано, что применение интенсивных режимов лечения (различные варианты схемы ВЕАСОРР) позволяет значительно улучшить результаты лечения. Кроме того, важным моментом при ЛХ является дифференцированный подход к лечению больных в зависимости от группы риска с учетом объема опухолевой массы.

Большинство больных ЛХ в нашем исследовании (74%) получили терапию в режиме ВЕАСОРР. Остальные 27% больных лечились по программам ABVD или CHOP. Вне зависимости от варианта проведенной терапии были получены следующие результаты: полные и неуверенные полные ремиссии (ПР\нПР) достигнуты у 32 (56%) больных ЛХ, частичные ремиссии - в 23 (40%) случаях. У двух больных (4%) лечение без эффекта, 1 (2%) пациентка умерла в процессе терапии.

Необходимо отметить, что при проведении адекватной для неблагоприятной прогностической группы лечения по схеме ВЕАСОРР эффективность составила 60%, во второй лечебной группе - 47%.

Значительно лучше оказались и отдаленные результаты при лечении по программе ВЕАСОРР - частота рецидивов составила 16%, а в группе пациентов, получавших терапию по схемам АВУЭ\СНОР, рецидивы отмечены в 27% случаев.

На момент анализа полученных данных, рецидив заболевания отмечен у 11 (19%) пациентов ЛХ, 6 (10%) из них умерли в результате прогрессирования заболевания. Общая трехлетняя выживаемость больных ЛХ составила 90%, выживаемость, свободная от неудач лечения - 81% .

В отличие от ПМВКЛ, при которой признаки прогрессирования заболевания обычно наблюдались в первые 12 месяцев лечения и не бывает поздних рецидивов, при ЛХ кривая выживаемости без прогрессировании со временем несколько снижается.

Большинству пациентов лимфомой Ходжкина программа химиотерапии проведена в полном объеме. Наличие осложнений в ходе программной терапии отмечено у 53% больных. Гематологические осложнения встречались у 19 (33%) пациентов, инфекционные у 28 (48%), пульмониты после лучевой терапии диагностированы в 13 (22%) случаях. Структура инфекционных осложнений отличалась гетерогенностью, в 23 (39%) случаях выявлена их бактериальная природа, в 14 (24%) грибковая, а в 12 (21%) - вирусная этиология. У 33% больных вышеизложенные осложнения явились основанием для перерыва в лечении на сроки от 2 до 6 недель.

Изучено влияние различных факторов на непосредственные и отдаленные результаты лекарственной терапии при ЛХ. Из всех проанализированных параметров, только наличие плеврита достоверно снижало общую трехлетнюю выживаемость больных с 95% до 51% (р=0,002). Все остальные клинические факторы в нашем исследовании не оказали достоверного влияния на выживаемость больных ЛХ.

Так же при ПМВКЛ, основным фактором, определяющим сроки жизни больных ЛХ, оказалась чувствительность опухоли к проводимой терапии.

Трехлетняя безеобытийной выживаемости в зависимости от эффективности терапии составила 93% и 22% соответственно (р=0,0001). Трехлетняя общая выживаемость была 95% в группе больных, у которых была достигнута ПР/нПР, и только 67%о в группе больных, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной (р=0,002).

Таким образом, являясь самостоятельными нозологическими формами, первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Ходжкина с преимущественным поражением средостения демонстрируют ряд общих клинических, морфологических и иммуногистохимических признаков. Тщательное изучение данных вариантов заболеваний позволило нам выделить и подчеркнуть различия в клинических проявлениях и предложить четкие дифференциально-диагностические критерии для разграничения этих двух наиболее распространенных вариантов В-крупноклеточных лимфом средостения.

1. Морфологической особенностью первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы является наличие в опухолевой ткани альвеолярного фиброза (74%) и некроза (60%), смешанно-клеточный состав опухолевой ткани определяется у 57% больных. В 7% случаев установлен полиморфноклеточный состав опухоли с присутствием лакунарных клеток и крупных многоядерных форм типа клеток Березовского-Рид-Штенберга, что крайне затрудняет дифференциальную диагностику с лимфомой Ходжкина на светооптическом уровне.

2. У всех 58 больных лимфомой Ходжкина с преимущественным поражением средостения был установлен только один гистологический вариант - нодулярный склероз, в 45% определялся неблагоприятный второй тип нодулярного склероза (NSII) с обширными полями фиброза и наличием очагов некроза.

3. Помимо экспрессии основных B-клеточных антигенов (CD 19, CD20, CD22, CD79a), «ключевыми» диагностическими маркерами при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме следует считать коэкспрессию опухолевыми клетками антигенов CD23 (74%) и CD 11 с (90%). В отличие от лимфомы Ходжкина, лишь в 58% случаев отмечалась невыраженная, гетерогенная мембранная экспрессия антигена CD30.

4. В опухолевой ткани больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой в 77% случаев выявлена ядерная локализация онкопротеина c-REL и в 80% - цитоплазматический онкопротеин TRAF1. При лимфоме Ходжкина во всех образцах отмечалась цитоплазматическая реакция с TRAF1 при отсутствии ядерной локализации онкопротеина c-REL. Определение сочетания маркеров с-ЯЕЬ и ТЯАР1 имеет большое значение для дифференциальной диагностики этих заболеваний.

5. Опухолевые клетки при лимфоме Ходжкина в 26% случаев экспрессировали антиген СБ20, что, с одной стороны, может создавать дифференциально-диагностические сложности, но, в то же время, открывает новые терапевтические возможности для использования моноклональных антиСБ20 антител.

6. Для первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы характерен инвазивный рост опухоли с развитием синдрома сдавления верхней полой вены (у 45% больных), прорастанием опухоли в магистральные сосуды (21%) и с тромбозами вен верхних конечностей (16%). Экстранодальное поражение вне средостения в дебюте болезни отмечено в 15%) случаев, у 6% - диагностировано поражение центральной нервной системы. У больных лимфомой Ходжкина с массивным поражением средостения (45 из 58 больных - 77%) синдром компрессии верхней полой вены был выявлен только в одном случае, а отдаленных метастазов за пределами грудной клетки не было отмечено ни у одного больного.

7. Большинство больных лимфомой Ходжкина входили в неблагоприятную по прогнозу группу и получили терапию в режиме ВЕАСОРР (74%). Трехлетняя общая выживаемость больных составила 90%о, выживаемость, свободная от неудач лечения - 81%). Рецидив заболевания отмечен у 11 больных, из них у 5 диагностированы поздние рецидивы в сроки от 23 до 48 месяцев.

8. Трехлетняя общая выживаемость в группе больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой составила 73%>, а выживаемость без прогрессирования - 66%. Признаки прогрессирования заболевания у всех больных наблюдались в первые 12 месяцев терапии, поздних рецидивов не было.

9. Наиболее важными факторами, влияющими на исход первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, оказались непосредственная эффективность лечения и метод лекарственного воздействия. Трехлетняя общая выживаемость в группе больных с полной и неподтвержденной полной ремиссией составила 95%, с частичной - 38%), при отсутствии эффекта на первой линии терапии всего лишь 10%) (р=0,00001). Результаты лечения расценены как неудовлетворительные при использовании схемы СНОР-21. Высокоэффективными оказались программы МАСОР-В, R-МАСОР-В и R-CHOP, при этом статистически значимых различий между ними не получено (р>0,05).

10. Применение ритуксимаба в целом увеличило трехлетнюю выживаемость без прогрессирования в группе больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой с 52%о до 75%) (р=0,03). В тоже время, если добавление ритуксимаба к схеме CHOP достоверно (р=0,01) повлияло на сроки жизни больных (трехлетняя выживаемость без прогрессирования возросла с 21% до 64%), то добавление ритуксимаба к схеме МАСОР-В не увеличило частоты ремиссий и не улучшило показателей выживаемости больных. Более того, эта комбинация оказалась несколько более токсичной: частота осложнений при лечении по программе R-МАСОР-В составила 84%, МАСОР-В - 77%, R-CHOP - 22% (р=0,0001).