Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Значение опухолевого маркера р53 и уровня стабильного йода в дифференциальной диагностике новообразований щитовидной железы

?Г6 и«

эс£&?£1Ул5академия медицинских наук

ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

УДК 616.441-006.6-06-074/078:546.15

Трошина Екатерина Анатольевна

ЗНАЧЕНИЕ ОПУХОЛЕВОГО МАРКЕРА р53 И УРОВНЯ

СТАБИЛЬНОГО ЙОДА В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

(14.00.03 - эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-1996

Работа выполнена в Эндокринологическом научном центре Российск

Академии медицинских наук (директор - академик- РАМН, профессор И.И.Дедов)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

- доктор медицинских наук Г.А.Герасимов ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

- доктор медицинских наук, профессор Г.А. Мельниченко

- доктор медицинских наук, профессор В.А. Петеркова Ведущее учреждение - Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится в...<?^/Гчасов на заседании

Специализированного Ученого Совета Д 001.13.01 при Эндокринологическом Научном Центре РАМН ( 117036, Москва, ул.Д.Ульянова, д. 11.).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор медицинских наук

В.Я.Игнатков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Вопросы диагностик», лечения и профилактики новообразований щитовидной железы представляют собой важную проблему современной клинической эндокринологии. Актуальность проблемы обусловлена возрастанием частоты выявления тироидных новообразований, и особенно, в регионах, подвергшихся радиационному загрязнению в результате аварии на Чернобыльской АЭС (Дедов И.И. и соавт. 1994. Тронько НД. и соавт. 1994). Кроме того, до конца не выяснена роль йодного дефицита в патогенезе тироидных опухолей. Известно, что для клеток доброкачественных и злокачественных новообразовании, щитовидной железы характерно наличие целого ряда молекулярно-генетических нарушений. Происходит изменение активности генов-супрессоров роста опухоли, таких как р53 и Н-Ь, активация мутаций онкогенов - Н-газ, Кл-гак, И-гав, возрастание экспрессии протеогликанов €044, ГуГОМ2 и т.д. (Ганс! К. ег..а1. 1994 ). Полагают, что фолликулярный рак щитовидной железы, имеющий относительно неблагоприятный прогноз, встречается чаще в регионах с йодным дефицитом, а более доброкачественно текущий папиллярный рак - в местах с достаточный йодным обеспечением (ВеШоге А. et.al.1990). В литературе широко обсуждается вопрос о связи молекулярно-генетических нарушений, возникающих в ткани новообразований щитовидной железы, с потреблением йода, рассматривается возможность автономной регуляции клеточного

роста в новообразованиях щитовиднЬй железы ( Ван Миддлсворт, 1992).

Таким образом, данная проблема" представляется весьма актуальной, н ее решение может иметь практическое значение в профилактике, диагностике, и лечении злокачественных и доброкачественных новообразований щитовидной железы.

Цель исследования: изучение особенностей генов-супрессоров роста опухоли и состояния йодного обмена для усовершенствования дифференциальной диагностики

доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы.

Задачи исследования 1.Обобщить результаты клинического и лабораторного обследования больных с новообразованиями щитовидной железы из различных географических регионов, отличающихся по потреблению йода.

2.Выявить иммуногистохимические характеристики генов-супрессоров роста опухоли: р53, гена ретинобласТомы (Р.Ь) и плоидию ДНК в ткани новообразований щитовидной железы. З.Определить уровень стабильного интратироидного йода в различных типах тироидных новообразований, сопоставить ег о с гистологическим видом опухоли и выраженностью 'экспрессии р53. 4.0 ценить факторы неблагоприятного прогноза опухолей щитовидной железы, сопоставив клинические данные с результатами иммунногистохимического исследования ткани этих новообразований. -

Научная новизна

Проведено сопоставление выявляемости новообразований щитовидной железы у лнц, проживающих на территории с природным йодным дефицитом, загрязненной в результате аварии на ЧАЭС с "чистыми" контрольными регионами. Выполнено комплексное исследование молекулярно-генетических изменений в ткани злокачественных новообразований щитовидной железы, полученной от лиц, проживающих в географических регионах с различным потреблением иода. Впервые методом рентгенофлюоресцентного анализа (РФА) исследовано содержание интратироиднего стабильного йода в ткани новообразований щитовидной железы, отличающихся по морфологическому строению. Выявлено, что по мере снижения дифференцировки новообразований происходит обеднение их ткани йодом. С учетом выраженности экспрессии молекулярных маркеров выделена группа риска неблагоприятного прогноза рака щитовидной железы, в которую вошли лица в возрасте 50 лет и старше, с позитивной нммунореактивностью р53 и недиплоидной ДНК. Впервые показано, что увеличение экспрессии р53 в ткани злокачественных новообразований щитовидной железы коррелирует с наличием недиплоидной ДНК и возрастом более 50 лет, но не связано с уровнем интратироидного стабильного йода.

Научно-практическая ценность

Полученные данные позволяют оптимизировать диагностику и лечение больных с новообразованиями щитовидной железы. Это поможет избежать недостаточно обоснованных и дорогостоящих

хирургических вмешательств, нередко чреватых тяжелыми осложнениями , уменьшить смертность больных н на возможно долгий срок продлить жизнь пациентов, оперированных по поводу рака щитовидной железы. Выявление опухолевых маркеров и их характеристика дают возможность проводить диагностику рака щитовидной железы на ранних стадиях заболевания, прогнозировать отдаленные результаты оперативного лечения, снизить стоимость до- и

послеоперационного обследования больного за счет разработки четких показаний к тому или иному вицу диагностической процедуры. Определение уровня стабильного йода непосредственно в узловом новообразовании может стать дополнительным диагностическим мероприятием в комплексном обследовании больных с новообразованиями щитовидной железы.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Конгрессе по тиродологии (Вена, 1994г.); конференции "Радиоэкологические, медицинские и социально-экономические последствия аварии на Чернобыльской АЭС: реабилитация территорий и населения"(Голицыно, 1995 г.); международном конгрессе по тиродологии (Торонто. 1995 г.): конференции, посвященной проблемам радиационного воздействия на эндокринную систему (Москва, 1995 г.); на первой международной конференции, посвященной проблемам последствий аварии на ЧАЭС (Минск, 1996 г.), на 3-ем Всероссийском съезде эндокринологов (Москва. 1996).

Внедрение результатов научных исследований Определение уровня стабильного интратироидного йода в ткани новообразований щитовидной железы внедрено в практику работы ЭНЦ РАМН и эндокринологического отделения ЦМСЧ 119 МЗ РФ. Иммуногистохимические исследования ткани опухолей щитовидной железы, проводятся по показаниям, совместно Эндокринологическим научным центром РАМН и Медицинским центром г.Олбани Нью-Йорк (США).

Объем и структура диссертации

Работа носит клинико инструментальный характер. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, главы обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 124 названия (29 отечествен ныл и 95 иностранных). Приложение содержит 10 рисунков, 10 таблиц и I «ему. Работа была выполнена на базе терапевтического отделения Института клинической эндокринологии ЭНЦ РАМН (дир.-проф., д.м.н. Ь.И.Марова), лаборатории морфологии ЭНЦ РАМН (зав.- к.б.н. М.И .Бронштейнлаборатории эндокринного метаболизма Медицинского Центра г.Олбани (Нью-Йорк, США) (зав, - Д.Фитте) и рааиойзотопной лаборатории ЦМСЧ 119 М'З РФ (зав.-к.м.н. И.О.Томашевский).

ПК/К пики ним

.По.теме диссертации опубликовано 15 работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика обследованных больных Было обследовано 300 больных узловым зобом (280 женщин и 20 мужнин), из которых 109 человек проживало в сельских районах Тульской области, 106 человек - в г. Москве и 85 человек были жителями г.Олбани (штат Нью-Йорк, США). Средний возраст больных составил 50+/-6.5 лет. Больные узловым зобом го Тульской области были отобраны в результате скринингового обследования населения двух районов - Арсеньевского (загрязненного в результате аварии на ЧАЭС с плотностью загрязнения по С 5-137, от 5 до 15 Кюри/квлсм) и Ясногорского (контрольный "чистый" регион).

Данные о пациентах с новообразованиями щитовидной железы из г. Москвы и г. Олбанн оценивались как проспективно, так и по данным катамнеза. Для исследования отбирались образцы ткани щитовидной железы больных, оперированных по повозу различных форм узлового зоба в хирургическом отделении ЭНЦ РАМН (зав.- к.м.н.С.Ю.Серпухов1гшн) и в Медицинском Центре г.Олбани (США) за периоде 1994 по 1995гг,

Характеристика методов исследования Метод скртшгового пояееого исспедования В ходе научных экспедиций специалистами ЭНЦ РАМН проводилось скрининговое обследование сельского населения Арсеньевского и Ясногорского районов Тульской области. Было осмотрено 331 человек (женщин - 312, мужчин - 19) в возрасте от 15 до 83 лет (средний возраст - 49+/-11 лет) в Арсеньевском

районе и 389 человек (женщин -362 , мужчин-27 ) в возрасте от 15 до 85 лет (средний возраст - 50+/-10 лет) в Ясногорском. Обследование включало: осмотр врачом-эндокринологом и пальпацию щитовидной железы, ультразвуковое исследование (при помощи портативного ультразвукового сканера Philips SDR-1200 (Япония) в режиме реального времени с линейным датчиком 5Мгц) в положении больного лежа. У больных узловым зобом, при величине узла I см и более, выполнялась тонкоигольная пункционная биопсия щитовидной железы (без аспирации) с последующим цитологическим исследованием пунктатов. Эта процедура была проведена у 35 человек из Арсеньевского района и у 51 - изЯсногорского. На основании результатов клинического и цитологического исследований, ряду больных было рекомендовано оперативное лечение. Показаниями к операции являлись : большие размеры зоба, подозрение на наличие аденомы и/или рака щитовидной железы по данным цитологического исследования. 27 человек из Арсеньевского района и 20 человек из Ясногорского были прооперированы в ЭНЦ РАМН. Для оценки уровня обеспеченности йодом жителей Арсеньевского и Ясногорского районов Тульской области в ходе популяционного обследования определяли концентрацию йода в разовой порции мочи при помоши церий-арсенитового метода. Было исследовано 109 проб из Арсеньевского района и 79 из Ясногорского. Концентрация йода выражалась в мкг на 100 мл (мкг/%). Исследование проводилось в лаборатории биохимии ЭНЦ РАМН (зав. д.м.н. Б.П.Мищенко).

Метод рентгенофтооресцентного анализа

Методом рентгенофтооресцентного анализа (РФА) с помощью промышленного образца специального анализатора проводилось определение уровня стабильного интратироидного йода. Для исследования было отобрано 173 образца ткани

новообразований щитовидной железы толщиной от 3 до 5 мм. Из них 99 образцов ткани опухолей щитовидной железы было из г-Москвы, 27 из Тульской области и из г. Олбани (США) - 47. Сущность метода заключается в том, что при облучении ткани щитовидной железы гамма-квантами от источника (Аш-241), возникает ответное характеристическое излучение стабильного йода. ■ Выраженность этого излучения является эквивалентной концентрации стабильного интратироидного йода в исследуемой ткани. Средняя концентрация йода (в мкг/г ткани) расч!ш>шзлась по оригинальной программе с использованием ЭВМ. В качестве контроля при исследовании in vitro использовались гистологически подтвержденные непораженные участки ткани щитовидной железы (п= 20).

Гистохимические методы исспедосант

Гистологическое исследование, полученной в результате оперативного лечения ткани новообразований щитовидной железы, было проведено по стандартной методике .и с использованием одинаковых реактивов в лабораториях патоморфологии ЭНЦ РАМН (зав. к.б.н. М.И.Бронштейн) и лаборатории эндокринного метаболизма Медицинского центра г.Олбанн (штат Нью-Йорк, США).

Мммуногистохпмическое исследование для определения

экспрессии генов-супрессоров роста опухоли р53 и Rb выполнялось на базе лаборатории эндокринного метаболизма Медицинского центра г.Олбани (США). Исследование проводилось при помоши авидин-биотин пероксидазного комплексного метода с некоторыми модификациями (Felgm 1991). Поскольку изменение экспрессии р53 и Rb характерно только для злокачественных новообразований, для исследования были отобраны заключенные в парафин образцы ткани дифференцированного рака щитовидной железы (28 из г.Москвы и 2" ш г.Олбпнн). Диаметр опухоли во всех исследованных случаях не превышал 4 см. Локальные и/или отдаленные метастазы отсутствовали во всех случаях. Позитивная нммунореактивносгь генов-супрессоров роста опухоли оценивалась по характерному окрашиванию ядер. Наблюдалось фи его вида: диффузное ядерное, региональное ядерное и фокальное ядерное. Новообразование расценивалась как имеющее пнк'р'жтрегсню иротсинов-супрессоров р.чта опухоли, только с- том олучае. koi/i;« п двух пробах, проводимых для каждого n;j»eiu>ro oOp.i ям, окрашивание было выражено значмсльно. а при третьей пробе умеренно. И целях обнаружения точечных мугации р. отдели п.in чкчонзх pV\ Rb в ткани новообразований щнич-нднол ,ht дс«..I. .1 также кижии-нии п.зондиц ДНК выполнялась полимеразиая ценная реакция амплификации. Геномная ДНК подвергались полимердзной цепной реакции ампдмфпкампи (хк'тоны р53 от 5 до 9 и -жданы Rb от 4 до 8). ДН К-индекс более 1,08 был расценен как недиплоидный.

Статистическая обработка данных

Статистическую обработку результатов проводили с помощью I-критерия Стъюдента и £-критерия Фишера с учетом неоднородности дисперсий в исследуемых группах. Данные представлены в вше средней +/- ошибка средней. Результаты оценивались с уровнем значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты скриттотго исследования

В ходе скринингоного обследования населения в Арсеньевском районе был осмотрен 331 человек в возрасте от 15 до 83 лет (средний возраст - 49+/-II лет), в Ясногорском соответственно 389 человек, в возрасте от 15 до 85 лет (средний возраст - 50+/-10 лет). В Арсеньевском районе было выявлено 85 (25,6 V") человек с различными заболеваниями щитовидной железы, из которых у 51 (15%) диагностирован узловой зоб. В Ясногорском районе заболевания щитовидной железы выявлялись у 103 ( 26%) человек, а узловой зоб был у 58 (16%) пациентов. Больные узловым зобом из обоих регионов составили две группы (группа 1 - больные узловым зобом из Арсеньевского района, группа 2 -больные из Ясногорского района). Узловой зоб был представлен в 1 группе солитарными узлами у 26 (51%) человек, во 2 группе у 30 (52%): многоузловым зобом - в 1 группе у 25 (49%), в группе 2 у 28 (48%) больных (таблица 1).

Таблица 1

НОВООБРАЗОВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (по данным УЗИ)

ГРУППА 1 ГРУППА 2

выявлено узловых новообразований щитовидной гсслсзы 51 58

солитарный узел (%) 26 (51%) 30 (52%)

многоузловой зоб "{%) 25 (49%) 28 (48%)

диаметр узла > 1 см 35 (69%) 38 (65%)

При проведении цитологического, а затем гистологического исследовании ткани новообразовании щитовидной железы, выяснилось, что в обоих регионах преобладал коллоидный пролиферирующий узловой зоб, чю может быть связано с пониженным потреблением йода жителями этой области. Это было подтверждено в ходе популяционного исследования экскреции йода с мочой в Тульской области. Был выявлен йодный дефицит легкой степени в соответствии с критериями Международного Совета по контролю за йод-дефицитными заболеваниями/ЮНИСЕФ/ВОЗ. Медиана уровня зкскрецни йода с мочой составила 9,0 мкг/% в Арсеньевском, и 9,8 мкг/% в Ясногореком районах.

В группе I обнаруживалось достоверно больше аденом с низкой степенью днфференцировки, по сравнению с группой 2 (р<0,02).

Количество раков, выявленных во 2-ой группе, преобладало над количеством злокачественных новообразовании в 1-ой группе (таблица 3).

Таблица 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ группа 1 группа 2

прооперировано человек Узловой коллоидный пропифгрурующий 300 27 10 (37%) 20 И (55%)

Аденомы 13 (48*/;) б (30%)

Аденокарциномы 1 (3,7%) 3 (15%)

Тир о ид ит Хашимото 3 (И'/.)

При проведении гистологического исследования ткани щитовидной железы из групп 1 и 2, узловой коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб выявлялся в 10 случаях (37%) в 1 группе и в 11 случаях (55%) во 2 группе. Аденом в ! группе было выявлено 13(48%), причем микрофолликулярных - б, фетальных -4, фетально-эмбриональных - 1, эмбриональных-2. Во второй труппе аденомы выявлялись в меньшем количестве случаев- 6 (30%), из них фетальных было 3, фетально-эмбриональных - 1, В-клеточных -1, токсических -1. Аденокарциномы выявлялись: в 1 группе - у одной больной (3.7%) был папиллярный рак, в 1руппс 2 злокачественные новообразования были выявлены у 1рех больных (15%), причем у одной пациентки был папиллярный рак,

у другой - рак из С-клеток, а третья больная имела первично-множественный рак щитовидной железы (были обнаружены фокусы папиллярного, папиллярно-фолликулярного и С-клеточного раков).

По данным гистологического исследования, у больных из г. Москвы (!06 человек) и т. Олбани (85 человек), новообразования щитовидной железы были представлены: узловым коллоидным в разной степени пролнферируюшим зобом - 13 (27%) (Олбани) и 16 (21%) (Москва) ; аденомами - 35 (73 %) (Олбани) и 60 (79%) (Москва); аденокарциномами 37 (43,5% ) (Олбани) и 30 (28% ) (Москва). Результаты РФА

Проводилась регистрация концентрации стабильного интратироидного йода в ткани новообразований различного строения. При сравнении с контрольными непораженными образцами ткани щитовидной железы в которых уровень йода составил 38У4-/-6,0 мкг/г ткани, наименьшая концентрация йода отмечалась в случаях рака щитовидной железы (папиллярный, фолликулярный), и составляла в среднем 196+/-5,0 мкг/г ткани из России и США (р<О,01). Обнаруживалось уменьшение концентрации стабильного йода в ткани аденом щитовидной железы по мере снижения их дифференцировки. И, если в микрофолликулярных аденомах он практически не отличался от нормы (376+/-24 мкг/г ткани), то фетальные и эмбриональные аденомы содержали стабильного йода достоверно ниже, чем нормальная ткань (р<0,001). Такая тенденция к снижению йода в аденомах была выявлена как в образцах ткани из России так и из США. В случаях же коллоидного узлового в разной степени

пролиферирующего зоба напротив, было отмечено увеличение концентрации йода по сравнению с нормой (р<0,001). Достоверного различия в концентрации стабильного интратирондного йода в ткани новообразований щитовидной железы от больных из Тульской области, Москвы получено не было, поэтому данные случаи объединены в единую группу "Россия"(таблица А). С одной стороны, это объясняется тем, что все эти регионы имеют легкую степень йодного дефицита, а с другой стороны тем, что при формировании новообразований щитовидной железы происходит обеднение пораженной ткани йодом (ВеШоге А. еЫ.,1990). Таблица 4.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА УРОВНЯ СТАБИЛЬНОГО ИНТРАТИРОНДНОГО ЙОДА В ТКАНИ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ ИЗ РОССИИ И США

Морфологический дналюз страна (число случаев) Квнцштрацда йода (мкг/г) Статистач^ское pausrmt мсгщу группами

1. ПР* Россия - 28 196+/-5.0 1,8 р<0,001

2. ФР* Россия -12 181+/-8,7 2,8р<0,01

3. МА* Россия - 23 376+/-24 3,8 pNS

4. ФА* Россия -16 306+/-21 :4.8 р<0,02

5. ЭА* | Россия-13 252+/-17 5,8 р<0,02

|6. В-А* ; Россия-14 360+/-46 6,8 p<NS

7. УКПЗ * Россия - 20 848+/-9,0 7,8 р<0,001

8. Непораженная ткань Россия - 20 389+/-6,0

9. TIP* США-32 182 +/-5,0 l,9p=NS

10. MA41 США-10 1112+/-47 10,3 р<0,001

11. УКПЗ* США-5 1584 +/-103 11,7 р<0,001

(*) ПР-папшшярный рак; ФР-фолликулярный рак; МА-

микрофошшкулярная аденома; ФА-фетальнзя аденома; ЭА-эмбриональная аденома; В-А- аденома из клеток Ашкенази; УКПЗ-узловой коллойдный пролиферирующий зоб

Результаты иммупогисто химических исследований При проведении иммунногистохимических исследовании тканн опухолей щитовидной железы было установлено, что накопление протеинов-сулрессоров роста опухоли происходит в ткани раков щитовидной железы и может идти двумя путями: либо за счет увеличения экспрессии немугантных форм, либо за счет гиперпродукции мутантных протеинов. В тканевых образцах из России наблюдалось увеличение немутантного р53 и в целом составило 29% от всех исследованных образцов. В случаях же из США определялось накопление данного протеина и обнаруживались его точечные мутации в экзонах 5-9, а в целом только 7% опухолей демонстрировали его позитивную иммунореакгивностъ (р< 0,03 ) ( таблица 5). Таблица 5.

ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬ р53 В ТКАНИ ПАПИЛЛЯРНЫХ РАКОВ ______ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (РОССИЯ, США)_______

Страна/количество случаев количество р53-позитивных случаев

Россия (28) 8 (29%)

США (27) 2 (.7%)

Точечные мутации р53 в ткани раков щитовидной железы из России не обнаруживались, что может быть связано с несколькими моментами, а именно: в результате альтернативного повреждения ДНК под дс-апвием радиации, р53 не мутирует, но теряет способность оказывать супрессорное влияние на рост опухоли. Кроме того, точечные мутации иногда могут возникать не в экзоиа.х 5-9, где они обычно обнаруживаются, а .иметь место в других локусах р53. Выраженность экспрессии р53 сопоставлялась нами с классическими факторами

неблагоприятного прогноза опухоли: возрастом больных более 50 лет и наличием недиплоидной ДНК. Было показано, что в группе больных с наличием этих факторов 33% случаев рака демонстрировали ядерную р53 иммуннореактивность. тогда как в фуппе с низким риском она составляла только 6% (р< 0,015 ) (таблица 6, рис.1). Таблица 6.

ДНК - 1ЫОИДИЯ V ЛИЦ С РАЗЛИЧНЫМ ПРОГНОЗОМ РАКА

______ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ___

_________Характеристика групп______I___________ДНК' •I 1ЛОНДИЯ

1. 24 человека |

Возраст >50 лет |

размер опухоли <4 см _[__________ДНК-плоидия >1.0Х

31 человек ;

Возраст <50 лет I ДМК-плоидия < 1,08

__размер опухоли <4 см__|__

дисунок I.

ЭКСПРЕССИЯ В ГКд!Ш ПАПИЛЛЯРНОГО ГИРОИДНОГО РАКА "И1СК"-1,"К'ОЦ | РОЛЬ" 1

|6%2 ! [

ИЗ

. . ] ........ - 1 _.' !

0% 10% ?о% зо% 4«%

Таким образом, возраст пациента с дифференцированным раком щитовидной Железы от 50 лет и более в сочетании с неднплоидной

ДНК и позитивной иммунореактивностью р53, могут служить маркерами неблагоприятного прогноза опухоли, и наблюдение за такими пациентами должно быть особенно тщательным в послеоперационном периоде. При сопоставлении уровня

интратироидного стабильного йода в ткани раков щитовидной железы с иммунореактивностью р53, корреляционной зависимости между этими показателями получено не было.

1. Узловой зоб занимает ведущее место в структуре заболеваний щитовидной железы как в загрязненных радионуклидами, так и в "чистых" регионах, что в первую очередь может быть связано с наличием дефицита йода в обследованных областях России.

2. Как в загрязненном радионуклидами, так и в "чистом" регионах узловой зоб представлен в основном доброкачественными новообразованиями щитовидной железы с разной степенью дифференцировки.

3. Уменьшение уровня интратироидного стабильного йода в ткани новообразований щитовидной железы происходит по мере снижения их дифференцирован.

4. Отмечается достоверное увеличение экспрессии гена-супрессора роста опухоли р53 в ткани дифференцированных папиллярных раков щитовидной железы у лиц из России по сравнению с пациентами из США.

5. Выраженность экспрессии гена-супрессора роста опухоли р53 не зависит от концентрации стабильного йода в злокачественном новообразовании щитовидной железы.

6. Гиперэкспрессия р53 в ткани папиллярного рака щитовидной железы из России происходит только за счет немутантных форм, тогда как в ткани рака из США определяется мутантный ген-супрессор роста опухоли.

7. Степень повышения экспрессии р53 в ткани папиллярного рака щитовидной железы коррелирует с такими классическими факторами неблагоприятного прогноза опухоли как наличие недиплоидной ДНК и возраст старше 50 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рентгенофлюоресцентный анализ уровня стабильного йода в ткани щитовидной железы может использоваться для оценки уровня йода в доброкачественных и злокачественных тироидных новообразованиях. как дополнительный метод лх дифференциальной диагностики.

2. Больные узловым зобом, с содержанием интратироидного стабильного иода в новообразовании ниже 200 мкг/г, должны направляться на пункционнуто биопсию щитовидной железы в обязательном порядке.

3. Пациенты в возрасте моложе 50 лет, имеющие нормальный

или высокий уровень интратироидного йода в узле при отсутствии клинических показаний к оперативному лечению, благоприятном результате цитологического исследования могут наблюдаться консервативно, с контрольными обследованиями в динамике не реже одного раза в год.

4.Ткань злокачественных новообразований щитовидной железы, полученная от пациентов старше 50 лет, должна быть исследована

для определения плоидии ДНК и иммунореактивности р53. Наличие недиплоидиой ДНК и позитивной иммунореактивности р53 у лиц в возрасте 50 лет и старше может служить плохим прогностическим маркером.

5. Ткань злокачественных новообразований, полученная от лиц, проживающих в экологически неблагополучных регионах (радиационное загрязнение и йодный дефицит) должна типироваться для выяснение иммунореактивности р53 не зависимо от возраста пациента.

1.Nuclear p53 immunoreactivity in papillary thyroid cancers is associated with two established indicators of poor prognosis // Experimental and Molecular Pathology. - 1995. - Vol.62, N1, P.52-62. ( G.Gerasimov, M.Bronstein, GAlexandrova, I.Dedov, TJennings, B.Kallakury, R.Izquierdo, A.Bogunie\vicz, H.Figge, L.Robinson, K.Breese, J.Ross, J.Figge)

2.Deregulated alternative splicing of CD44 messenger RNA transcripts in neoplastic and nonneoplastic lesions of the human thyroid' // Cancer Research. 1995. - Vol.55, N15. P.4594-4598. (G.Ermak, G.Gerasimov, TJennings, L.Robinson, J.Ross, J.Figge)

3.Preferential expression of the cell adhesion molecule CD44 in

papillary thyroid carcinoma, ii Experimental and Molecular

Pathology. 1994. - Vol.61, N3, P.203-211. (J.Figge, A. del Roserio,

G.Gerasimov, I.Dedov, M.Bronstein, GAlexandrova, B.Kallakuiy, u v t>..: r.D„.,in„.u.

il.jV.J_IU!, V_I.UidlSi»lVSfv.V, J.1VCIO>J

4.p53 in papillary thyroid cancer: comparison of cases from Moscow and Albany. New York. II J. Endocrinol .Invest. 1994 - Vol.17, Sup. 1,

P.47.-abstract. (M.Bronstein, G.Gerasimov, T.Jennings, B.Kallakuiy, G.Aiexandrova, I.Dedov, A.Boguniewicz, J.Ross, M.Gamble, R.Izquierdo, J.Figge)

5.Preferential expression of the ceil adhesion molecule CD44 in papillaiy thyroid carcinoma. // Thyroid. 1995. - Vol.5. Sup.l, P.S-216. -abstract.(J .Figge,G.Gerasimov ,I.Dedov,M.Bronstein,G.Alexandrova) 6.Iodine deficiency disorders (IDD) in regions of Russia affected by Chernobyl. // The radiological consequences of the Chernobyl accident. Minsk. Belarus. 1996. - T.i, P.813-815 ( G.Gerasimov, GAIcxandrova. M Arbuzova. S.Butrova, G.Kotova, M.Kenzhibaeva, B.Mishenko. A.Nazarov, N.PIatonova. N.Svindenko, T.Chemova, I.Dedov)

7.Differentiatioji between malignant and benign thyroid tumors by X-ray fluorescent analysis - comparison of cases from Russia and Albany, New York ,'/The radiological consequences of the Chernobyl accident. Minsk. Belarus. 1996. - T.I. P.SI7-820 (I.Tomashevsky. G.Gerasimov. GAlexandrova, S.Serpukhovitin, M.Bronstem)

8.Nuclear accumulation of MDM2 protein in well-differentiated papillaiy thyroid carcinomas // Exp. and Mol. Pathol. 1995. - In Press. ( Jennings I'., Bratslavsky (.}., Gerasinurv G.. Bronstein M.. Dedov L. Aiexandrova G., Figge D.)

9Л1олекулярно-па'Ю1'енетнческпе аспекты диагностики рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. 1995. - Т.41, Мб, С.42-47 (соавторы - Г.А.Герасимов, Г.Ф.Александрова) М.Уровень стабильного ингратироидного йода при различных новообразованиях щитовидной железы //Проблемы эндокринологии. 1996.-Т.42, N3, С.6-8. (соавт. И.О.Томашевскйй. Г .А.Герасимов, Г.Ф.Алексзндрова, М.И.Бронштейн, Д.Фигте)

П.Сравнительный анализ иммунореактивности р53 в дифференцированных раках щитовидной железы у больных из России и США. - 1995. //тезисы на конференции "Радиоэкологические, медицинские и социально-экономические последствия аварии на Чернобыльской АЭС. Реабилитация территорий и населения"(соавт. И.И.Дедов, Г.А.Герасимов, М.И.Бронштейн, Г.ФАлександрова, Д.Фнгге)

12.Дифференцнальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы с помощью метода рентгенофлзооресцентного анализа -сопоставление случаев из России и США. //Тезисы.Всероссийский съезд эндокринологов. Москва 1996г.(соавт.И .О.Томашевский,Г.А.Герасимов,Г.Ф.Алекса ндрова.С.Ю.Серпуховитин.М.И .Бронштейн, Д.Фигте)

13.Иоддефицитные заболевания в регионах России, загрязненных в результате аварии на ЧАЭСЖезисы.Всероссийскнй съезд энзокринологов.Москвз1996г.(соавт.Г.А.Гера симов, Г.Ф .Александрова, М.ИАрбузова, О.А.Бугрова, Г.А.Котова. Н.М.Платонова, Н.Ю.Свириденко, Т.О.Чернова, И.И Дедов)

14.Comparison of nuclear accumulation of MDM2 protein and p53 protein in well-differentiated papillary thyroid carcinomas (Thyroid -1996. In press. G.Gerasimov, TJennings, M.Bronstein, I.Dedov, G.Alexandrova, J.Figge)

15. p53- иммунореактивпость при папиллярных раках щитовидной железы из России и США //Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. Москва-1996.-в печати(соавт. - И.И.Дедов. ГА.Герасимов, Г.ФАлександрова, М.И.Бронштейн, Дж.Фигге)