Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Значение количественных параметров клеток опухоли в оценке прогноза комбинированной и комплексной терапии рака молочной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Заурбекова, Заира Идрисовна :: 2003 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И 26 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование.
2.2. Методика ДНК-проточной цитофлуорометрии. Определение плоидности клеток, содержания анеуплоидных клеток, распределения клеток по фазам клеточного цикла и индекса пролиферации.
2.3. Статистическая обработка информации
ГЛАВА III. 3.1. Выживаемость больных раком молочной железы в 41 зависимости от классических клинико-морфологических факторов прогноза
3.2. Выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от плоидности, содержание анеуплоидных клеток, распределения клеток по фазам клеточного цикла и индекса пролифера
3.3. Различные виды лечения в зависимости от морфологических параметров.
ГЛАВА IV. ПАРАМЕТРЫ ДНК-ПРОТОЧНОЙ ЦИТОФЛУОРО
МЕТРИИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
4.1. Плоидность, содержание анеуплоидных клеток, распределение клеток по фазам клеточного цикла и индекс пролиферации при раке молочной железы.
4.2. Лечебный патоморфоз в зависимости от клинико-морфологических параметров.
4.3. Метастазы в регионарные лимфатические узлы в зависимости от клинико-морфологических параметров.
4.4. Оценка прогноза прогрессирования при раке молочной железы на основании клинико-морфологических факторов и параметров ДНК-проточной цитофлуором.
Введение диссертации по теме "Онкология", Заурбекова, Заира Идрисовна, автореферат
СОКРАЩЕНИЯ:
РМЖ-pak молочной железы
БРВ-безрецидивная выживаемость
OB-общая выживаемость РП-рецепторы прогестерона
РЭ-рецепторы эстрогена РМЭ-радикальная мастэктомия РР-радикальная резекция ДНК-ПЦ—днк проточная цитофлуорометрия иДНК -индекс днк
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Несмотря на значительный прогресс в лечении рака молочной железы, достигнутый в результате совершенствования хирургических и лекарственных методов;, это заболевание остается одной из основных причин смерти женщин, больных злокачественными новообразованиями. В связи с этим не теряет своей актуальности разработка новых подходов к общему прогнозу заболевания и выбору наиболее адекватных схем лечения для каждой больной(Летягин В.П. и соавт.,2000; Довгалюк А.3.,2001).
Несколько десятилетий назад были созданы первые приборы для объективизации морфологических исследований, последующее их совершенствование способствовало появлению и развитию нового направления - количественных методов исследования в морфологии. В настоящее время из этого направления наибольшего развития получили методы: морфометрия, проточная цитометрия,используемые для прогноза заболевания.
Для предсказания прогноза при раке молочной железы используются различные критерии: клиническая стадия, морфологическая градация опухоли, ее рецепторный статус, иммунологические параметры организма и др. Точность прогноза важна для отбора больных, которые должны получать ранюю терапию, предназначенную для предотвращения дальнейшего роста опухоли и отдаленного ме-тастазирования (Mariuzzies.et al., 1994 r.;De May R.,1998;Sagol О. et al.,2001;Bracko M.et.al.,2001;Ikratt F.et al.,2002).
Метастазы рака молочной железы весьма разнообразны по количественным характеристикам параметров клеток, что позволило использовать их для установления морфологического варианта опухоли. Так например, диаметр клетки ядра и ядрышка, а также ядерно-цитоплазматическое отношение были достоверно более высокие при протоковом инфильтративном раке, по сравнению с дольковым раком молочной железы.
Анализ морфометрических показателей наряду с количественной оценкой клеток опухоли, оказался эффективным для определения индивидуальной чувствительности опухолей человека к лучевой и лекарственной терапии (Ганина К.П., 1983)
Исследования других авторов показали, что чувствительность опухолей к химиопрепаратам зависит не столько от гистологической формы опухоли, сколько от особенностей ее клеточного состава.
В 34 клиниках Нидерландов Baak J.P.A. и соавт. (1989) на гистологических препаратах 3000 больных провели исследование прогностической ценности и воспроизводимости морфометрического муль-тивариантного индекса (MPI), индекса ДНК, других количественных параметров в сравнении с известными прогностическими критериями ( размер опухоли, статусом регионарных лимфатических узлов и уровнем рецепторов стероидных гормонов). Морфометрический многовариантный прогностический индекс в комбинации с индексом митотической активности, размером опухоли и статусом лимфатических узлов давал приблизительно на 20% более точный прогноз, чем только морфологическая оценка опухоли и регионарных лимфатических узлов. Авторы делают вывод, что применение MPI может способствовать лучшему выбору оптимального лечения пациентов при раке молочной железы, в то же время отмечают прогностическую важность индекса ДНК, определяемого методом проточной цитомет-рии.
Из работ опубликованных за последнее время известно, что поведение злокачественной опухоли молочной железы связано не только с ее морфометрическими характеристиками клеток, но с их про-лиферативной активностью и плоидностью (Dressier L. и соавт., 1988, Kallioniemi О. Р. и соавт.,1988) Robisin J.P., 1993; De May R., 1998.
Ранее выполненые работы (Hedley D. И соавт., 1987: Jacobsen и соавт., 1984: Kute Т. И соавт., 1985) показали противоречивость результатов, отражающих прогностическую значимость плоидности опухоли и статуса аксилярных лимфатических узлов. Сходные данные получил Fallenius Аи соавт., 1986, при ректоспективном изучении 409 случаев рака молочной железы. На основании отдаленных результатов лечения, авторы считают, что отсутствие четкой корреляции между содержанием ДНК в клетках опухоли и характером процесса в подмышечных лимфатических узлах показывает, что оба эти параметра являются независимыми прогностическими факторами.
Hedley D.h соавт. (1984. 1987, 1997);Ostrowski M.et al.,(2001);Stenkvist B.(2002) считают более информативным прогностическим критерием не плоидность опухоли, а число клеток в Sфазе клеточного цикла. По мнению автора, оценка этих двух критериев вместе, делает прогноз еще более достоверным.
Haag D. и соавт.,(1984), Dressle L. и соавт.,(1988) и Wied G.h со-авт. 1994, пришли к выводу, что у больных раком молочной железы без метастазов в регионарные лимфатические узлы высокая проли-феративная активность опухоли (большое число клеток в S-фазе) является независимым неблагоприятным фактором прогноза.
Однако, до настоящего времени в доступной литературе мы не обнаружили существенных публикаций, связанных с анализом количественных параметров клеток опухоли с чувствительностью к лучевой терапии и лекарственной терапии у больных раком молочной железы. Поэтому нам представляется важным исследовать этот вопрос.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ -определение с помощью однофакторного и многофакторного анализа наиболее значимых критериев прогноза при различных вариантах лечения первичного рака молочной железы.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучение роли клинических(стадия болезни,число пораженных регионарных лимфатических узлов),морфологических (гистологическая структура ,рецепторный статус и патоморфоз в опухоли) и цитофлуорометрических ( иДНК,число клеток в S-фазе,плоидность,индекс пролиферации)факторов прогноза при различном нео- и адьювантном лечении рака молочной железы разных стадий.
2. Определение зависимости между морфологическими критериями и параметрами ДНК-проточной цитофлуорометрии.
3. На основании многофакторного анализа изучение значимости критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии ,как факторов прогноза течения рака молочной жеелзы.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые для выработки тактики лечения рака молочной железы, а также определения индивидуального прогноза течения заболевания использованы наряду с клиническими,морфологическими, ДНК- цитофлуорометрические показатели клеток опухоли (число клеток в GO/1, S u G2+M фазах клеточного цикла, число анеуплоидных клеток в опухоли, индекса пролиферации.) Определены прогностические факторы,позволяющие с высокой степенью достоверности предсказать индивидуальный прогноз заболевания на основе многофакторной модели.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные клинические ,морфологические данные и данные ДНК-проточной цитофлуорометрии позволяют выбрать более оптимальный вариант предоперационного и послеоперационного лечения,что в свою очередь предопределяет более высокие показатели ОВ и БРВ. Определенный в работе комплекс прогностических факторов позволяет более четко определить группы больных нуждающихся в более агрессивных методах лечения. В данной работе было выявлено,что плоидность и показатели пролиферативной активности являются достоверными факторами прогноза у больных раком молочной железы.,так в каждой группе лечения у больных с диплоидными опухолями более высокие показатели ОВ и БРВ ,по сравнению с больными из той же группы лечения с анеуплоидными опухолями.
Заключение диссертационного исследования на тему "Значение количественных параметров клеток опухоли в оценке прогноза комбинированной и комплексной терапии рака молочной железы"
ВЫВОДЫ.
1. У больных РМЖ без метастазов в регионарные лимфатические узлы достоверно чаще (р<0,05) наблюдались диплоидные опухоли 28(62,22%),чем у больных с метастазами в лимфатические узлы 32(34,4%).
Опухоли больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы содержали больше клеток в S-фазе клеточного цикла 9,9±0,51% , по сравнению с 7,85±0,53% больных при отсутствии метастазов в лимфатические узлы (р<0,01), а так же преобладали опухоли с индексом пролиферации >25%, (р <0,02)
2. Пятилетняя безрецидивная выживаемость достоверно выше у больных с умеренно-выраженным лечебным патоморфозом 71,1 ±12,4%, по сравнению с больными без признаков патоморфоза 36 ±8,6% (р<0,05).
Отсутствие лечебного патоморфоза наблюдается чаще в анеуплоидных опухолях, чем в диплоидных, [25 больных (71,42%) и 10(28,57%) ], соответственно. При умеренно-выраженном лечебном патоморфозе диплоидные опухоли выявлены чаще, 82,35%, по сравнению с анеуплоидными 17,64% (р<0,05%).
3.Пяти и десятилетняя общая выживаемость составляет 78,3 ± 6,1% и 51,8±10,9% у пациенток при диплоидном РМЖ и соответственно 38±8,8% и 15±7,4% при анеуплоидном раке молочной железы (р<0,001).
Достоверное снижение общей и безрецидивной выживаемости наблюдается у больных, опухоли которых содержат более 10% клеток в G2+M фазе клеточного цикла (р<0,05) и индекс пролиферации составляет более 25% (р<0,02).
1. 4.При одном и том же варианте лечении прогноз при диплоидном РМЖ более благоприятный, чем при анеуплоидном РМЖ. Для комбинированного лечения (РР или РМЭ + л/т) пяти и десятилетняя общая выживаемость при диплоидных опухолях 64,2±21%,по сравнению с отсутствием выживших больных при анеуплоидных опухолях (р<0,002). Общая пятилетняя выживаемость для консервативного лечения (х/т + л/т СОД=70гр) при диплоидных опухолях составляет 50±27,3%,при анеуплоидных 21,2±10,7% и 14,1±8% десятилетняя. Для комплексного лечения (л/т + РМЭ или РР +х/т) пяти и десятилетняя общая выживаемость при диплоидных опухолях составляет 71,3+11% и 47,5±16,5%, соответственно, для анеуплоидных 33,4±11,1% и отсутствие выживших больных,соответственно, (р<0,02). Пяти и десятилетняя безрецидивная выживаемость для лечения в радиохирургическом варианте (л/т +РР или РМЭ +в/тканевая терапия) при диплоидных опухолях составляет
83,8%±10% и 62,7±20%, а при анеуплоидных опухолях 46,5±12% и отсутствие выживших больных, соответственно (р<0,001).
5. При многофакторном анализе в зависимости от проведенного лечения РМЖ установлен ряд наиболее информативных прогностических факторов: стадия процесса, поражение регионарных лимфатических узлов,плоидность, число клеток опухоли в S-фазе клеточного цикла, индекс пролиферации, степень выраженности лечебного патоморфоза. Определены для каждого вида лечения достоверные коэффициенты индивидуального прогноза пяти и десятилетней общей выживаемости больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Полученные клинические, морфологические данные и данные ДНК-ПЦ позволяют выбрать более оптимальный вариант предоперационного и послеоперационного лечения, что в свою очередь предопределяет более высокие показатели ОВ и БРВ. Установленный в работе комплекс прогностических факторов позволяет более четко определить группы больных, нуждающихся в наиболее «агрессивных» методах лечения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Заурбекова, Заира Идрисовна
1. Андросов Н.С., Нечушкин М.И., Меленчук И.П. Внутритканевое гамма-облучение парастернальной зоны при раке молочной железы. (Мед. радиол. 1988-33, № 6. - С. 44-49.
2. Барканов А.И. Роль лучевой терапии в лечении рака молочной железы // Маммология. 1996. - № 2. - С. 50-53.
3. Бассалык Л.С., Муравьева Н.И., Смирнова К.Д., Кузьмина З.В., Вишнякова В.В. Прогностическое значение определения рецепторов стероидных гормонов в опухолях молочной железы//Вопр.онкол.-1982-Е.28,№5-С82-87.
4. Богатырев В.Н. Изучение содержания ДНК и РНК в клетках опухоли методом лазерной проточной цитофлюорометрии и иммунологических показателей у больных с новообразованиями молочных желез (Дисс.канд., М., 1983, 176 с.)
5. Борисов В.И., Сарибекян Э.К. Неоадьювантная химиотерапия рака молочной железы.// Новое в терапии рака молочной железы/Под ред.проф. Н.И. Переводчиковой.-Мюб1998.-С.43-47.
6. Возный Э.К.,Бяхов М.Ю.,Васюта Н.Ю., Мещерякова Н.Г. Неоадьювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной желе-зы//Сов.медицина.-1988.-№ 10.-С.96-99.
7. Волкова М.А., Воскресенская Т.И., Коннова JI.B. Дистанционная гамма терапия в комбинированном лечении рака молочной железы // Вопр.онкол. - 1980. - Т.26, №5. - С. 3-9.
8. Голдобенко Г.В.,Канаев С.В. Современные проблемы радиационной онкологии//Вопр.онкол.-1997.-Т.43,№5.-с.481-487.
9. Демидов В.П.,Островцев Л.Д.,Странадко Е.Ф. и др. Кооперированное исследование по лечению рака молочной железы//Сов.медицина.-1986.-№7.-С.65-70.
10. Ю.Доценко B.C. Эволюция методик предоперационной лучевой терапии при раке молочной железы (Вопр. Онк. 1990. - 36, №12. - С. 14481454).
11. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы (М., Медицина, 1980).1Г рмилова В.Д.,Соколова И.Г. Лекарственный патоморфоз рака молочной железы(Арх.пат. 1980,№8,с.9-13).
12. Зубовский Г.А.,Габуния Р.И.-Основы радионуклидной диагности-ки.В: Клиническая рентгенорадиология.Москва,Медицина,1985,т.4,6-59.
13. Н.Летягин В.П., Высоцкая И.В. Первичный рак молочной железы (диагностика,лечение,прогноз) //Москва-1996- 161с.
14. Летягин В.П. Лечение первичного рака молочной железы // В кн. «Новое в терапии рака молочной железы» / Под ред.проф. Перево-дчиковой Н.И. Москва. - 1998. - С. 33-35.
15. Летягин В.П. Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы// Маммология-1998.-№ l-c.34-40.
16. Летягин В.П. Опухоли молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз)-Москва-2000, с.113-128.
17. Муравская Г.В., Милевская Т.Г. Применение нетрадиционного режима облучения при раке молочной железы (Здравоохранения Белоруссия. 1989.-№4.-С. 47-50).
18. Павлов А.С., Даценко B.C. Эволюция лучевой терапии при раке молочной железы // Мед. радиология. 1989. - Т. 34, №8. - С. 27-31.
19. Попникодов, Христов К., Милев А., Александрова Е., Тодоров В., Гетов Хр., Крапчева М., Цчигилев Д. Некоторые морфологические и биологические особенности рака молочной железы. /Онкология. -1990-27, №4.-С. 26-28).
20. Портной С.М. Рак молочной железы(факторы прогноза и лечение): Автореф.дис. д-ра мед. Наук.-М., 1997.-40с.
21. Семиглазов В.Ф. Адьювантное лечение рака молочной железы //Новое в терапии рака молочной железы /Под ред. Проф. Н.И.Переводчиковой.-М., 1998.- с.48-56.
22. Семиглазов В.Ф. Лечение ранних форм рака молочной желе-зы//Маммология.-1996.-№2-с.З-8.
23. Семиглазов В.Ф. Разработка новых подходов к лечению рака молочной железы //Вопр.онкол.- 1997.-43, №1.- с.22-26.
24. Семиглазов В.Ф. Адьювантное лечение рака молочной железы: перспективы на ближайшие годы // «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей» 2-я ежегодная Российская онкологическая конференция.-М., 1998.- с.35-38.
25. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы: Дис.кан.мед.наук.-М., 1983.-143с.
26. Харченко В.П., Паньшин Г.А., Хмелевский В.Е., Сотников В.М., Страхов Ю.С. Крупнофракционированное предоперационное облучение в сочетании с органосохраняющей операцией при раке молочной железы I-II ст. /Сов.Мед. 1989. №1. - С. 15-17).
27. Харченко В.П., Паньшин Г.А.,Чхиквадзе В.Д. и др. Варианты органо-сохраняющего лечения рака молочной железы. //Актуал. пробл. про-фил. и леч. р.м.ж.: Тез. симп., Орел, 9-10 июня 1993. /Орл. обл. онкол. дисп.- СПб.- 1993.- с.115-116.
28. Alvarez F., Dodyk P., Mickiewicz E.et al. Multimodally treatment in stage III breast cancer(BC). Our experience (meeting abstract) //Proc. Annu. Meet. Soc. Clin. Oncol.- 1993- vol. 12- Abstr.131.
29. Ваак J.P.A., Van Dop H., Kurver P.H., Hermans J. The value of morphometry to classic prognosticators in breast cancer //Cancer.-1985.-vol. 56, №2- P.374-82.
30. Barnadas M.A. Es possible la curacion del cancer de mama? //Med.clin.-1995/-105, №19.- P.738-739.
31. Bedwinek J.,Rao V.D.,Perez C.,Lee J.Stage III and localized stage IV breast cancenirradiarion alone vs irradiation plus surgery//Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.-1982-Vol.8-P.31-36.
32. Blichert-Toft M., Smola M.G., Cataliotti L., O'Higgins N. Principles and guidelines for surgeons management of symptomatic breast cancer : On behalf of the European society of surgical oncology // Ann.chir.et gynaecol.- 1998.-87, №1.- P.100-109.
33. Bonadonna J., Brusamolino E., Valagussa P.et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer //N. Engl.J. Med.- 1976-294.- P.405-410.
34. Bonneterre J., Mercier M. Response to chemotherapy after relapse in patients with or without previous adjuvant chemotherapy for breast cancer. The French epirubicin stady group//Cancer Treat.Rev.-1993.-19 Suppl.B.-P.21-3G.
35. Boogerd W., Vos V.W.,Hart A.M.,Baris G.Brain metastases in breast cancer: natural history,prognostic factors and outcome.//J.Neurooncol.-1993 .-Vol. 15,№2.-P. 165-174.
36. Bozzetti C., Nizzoli R., Naldi N.,Yuazzi A., Camisa R., Manotti L., F.P Pilato,Y.Mazzini,Y.Cocconi "Nuclear grading and flow cytometric DNA pattern in fine-needle aspirates of primary breast cancer."-Diagn.Cytopathol., 1996,v. 15 ,P. 116-120.
37. Bracko M., Us-Krasovec M., Cufer Т., J. Lamovec, A. Zidar, W.Yoehde "Prognostic significance of DNA ploidy determined by High-Resolution flow cytometry in breast carcinoma."-Analyt .Quant.Cytol.,2001, v.23, №1, P.56-66.
38. Brodie Graeme N.,Elefanty Andrew. Breast cancer.Advances in management //Drugs.-1988-35,№5.-P.584-595.
39. Calitchi E., Otmezquini Y., Fenilhade F., Brun В et all / Consensus et controversews les indications des traitements conservateurs. (Pathol. Biol. 1990. - 38, №8. - C. 839-840).
40. Chang J., Ormerod M., Powles Т., Allred D., S.Ashley, M.Dowsett "Apoptosis and proliferation as predictors of chemotherapy respouse in patients with breast carcinoma."-Cancer, 2000, v.89, P.2145-2152.
41. Clark Gary M., Dressier Lynn G., Owens Marylin A., Pounds George, Oldaren Teri, McGuire William L. Prediction of relapse or survival in patients with node-negative breast cancer by DNA flow cytometry // N.EnglJ. Med.- 1998- 320, №10- P.627-633.
42. Clark G.M.,Mathieu M.C.,Owens M.A.,et al. Prognostic significance of S-phase fraction in good risk node-negative breast cancer patients//J.Clin.Oncol.-1992.-Vol.lO.-P.428-432.
43. Deatch Melvin. The seqmental mastectomy marqini: Do millimeters matter. (Int. J. Radiant., Oncal, Biol, Phys. 1991. - 21, №2. - P. 521-52).
44. Diab S.G., Elledge R.M., Clark G.M. Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer // J.Natl Cancer Inst.-2000.-Apr 5:92(7):550-6.
45. Dressier L., Mangalik A., Bartow S.et al. The use of DNA flow cytometry to characterize breast cancer cells affected by presurgical (neoadjuvant) chemotherapy (meeting abstract) // Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res.-1992.-Vol.33- Abstr.1277.
46. Ferriere J.P.,Assier I.,Cure H.,Charrier S.,Kwiatkowski F.,Achard J.L.,Chollet P. Primary chemotherapy in breast cancer: correlation between tumor response and patient outcome// Am.J.Clin. Oncol.- 1998.-Vol.21 ,№ 2.-P. 117-20.
47. Feldman L.D.,Hortobagyi G.N.,Buzdar A.U. Pathological assessment of response to induction chemotherapy in breast cancer//Cancer.Res.-1986.-Vol.46,№5.-P.2578-81.
48. Fisher В., Osborn K. et all. Neoplasms of the breast. (Cancer Medicine. -1997.-2:2349-2429.
49. Fisher Bernard, Anderson Stewart, Fisher Edwin R., Redmond Card et all. Significance of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy (lancet. 1991. № 8763. -P. 327-331.)
50. Francis I., Adeyanju M., Yeorge S., Junaid Т., U. Luthra "Manual versus image analysis estimation of PCNA in breast carcinoma."-Analyt. Quant. Cytol. Histol., 2000, v.22,№l, P.l 1-16.
51. Fregene T.A.,Khanuja P.S.,George J. et al. Nuclear morphometry predicts for disease recurrence in early stage breast cancer(meeting abstract)// Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res.-1994-Vol.35.-Abstr. 1354.
52. Gardin G., Rosso R., Campora E.et al. Locally advanced nonmetastatic breast cancenanalysis of prognostic factors in 125 patients homogeneously treated with a combined modality approach // Eur.J.Cancer.- 1995.-vol.31A, №9.- P.1428-33.
53. Gillert Colleen J. Managment of patients with breast cancer: From chemotherapy to step cell suppor. (Pharmacotherapy. 1996.16, №3, pt 2. P. 85-87.)
54. Gradishar W.J. Docetaxel as neoajuvant chemotherapy in patients with stage III breast cancer//Oncology Huntingt.-1997.-Vol. 11(8 Suppl 8).-P.15-18.
55. Goldenberg G.J.,Froese E.K. Antagonism of the cytocydal activity and uptake of melphalan by tamoxifen in human breast cancer cells in vitro//Biochem.Pharmacol.l985.-Vol.34.-P.763-70.
56. St.Gallen, Switzerland, 1-4 March, 1995,Abstr./Anti-Cancer Drugs.-1995.-vol.6,suppl.2.-P.57-58.
57. Gray James R., Mc Cormick Beiye, Cox Lowise, Yahalom Joachim, Primary breast irradiation in large-breasted or heavy women: Analysis of consmetic outcome. (Int. J. Radiat., Oncol., Biol., Rhis. 1991. - 21, № 2 -P. 347-354.
58. Harris J.R., Recht A., Connoly J., Cady B. Et all. Conservative surgery and radiotherary for earty breast cancer (Cancer. 1990. - 66, №7, Suppl. P. 1438.)
59. Hellriegel K.P. Brusterhaaltennde therapie beim Mammarazzinom indiration and ronseguenzen-ergebnisse einer multidisziplinazen ronsensustagung. (Gynarol. Prax. 1990. 14, №4. - P. 725-729.)
60. Негу M. Le traitement du cancer du sem chez la femme agee // Gyn. Obs. 1996.- 354.-P. 15-18.
61. Hery M.Le traitement du cancer du sein chez la femme agee//Gyn.Obs.-1996.-№ 354.-P.15-18.
62. Hiratsuka J.,Imajo Y.,Shimozuma K.,Kurebayashi J.et ai.A retrospective stady of results of conservative therapy for breast cancer in Japan // Kawasaki Med.J.- 1997. -23, №1- P.35-42.
63. Hortobagyi G.,Ames F.C.,Buzdar A.U. et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy,surgery,and radiation therapy//Cancer.-1988.-Vol.62,№12.-P.2507-2516.
64. Holland R.Multifocality and multicentricity of breast cancer // Acta chir austr.- 1997.-29,№3 p. 132-133.
65. Honkoop A.H.,van Diest P.J.,de Jong J.S.et al.Prognostic role of clinical,pathological and biological characteristics in patients with locally advanced breast cancer // Br.J. Cancer.- 1998.-vol.77, № 4- P.621-626.
66. Huter J. Die tumoradaptierte onkoplastische Mastopexie und Reduktionsplastik: {Vortr.} Organerhalten. und rekonstrukt.
67. Therapieverfahr. gynakol. Oncol.: Beitr. Expert.-Workshops, Heidelberg, 12-14 Okt., 1995. Teil 2. // Zbl. Gynakol. -1996.-118, № 10.- P.549-552.
68. Hunt K,K.,Ames F.C.,Singletary S.E.,Buzdar A.U.,Hortobagyi G.N. Locally advanced noninflammatory breast cancer.//Surg.Clin.North.Am.-1996.-Vol.76.-№2-P.393-410.
69. Joensun H., Toirrnen S., Klemi P.J. DNA index and S-phase fraction and their comfination as prognostis factors in operable ductal breast carcinoma, (cancer. 1990. - 66, №2. - P. 331-340.)
70. Jouve M., Palangie Т., Dorval Т., et al. Breast cancer. Development of the concentration of hormonal receptors under cytotoxic chemotherapy// Bull. Cancer.- 1986.-Vol.73, №3.-P.271-8.
71. Kajawara Т., Haga S., Shimuzu Т., Lida Lmamura H., Oorawa Т., Conservation surgery breast cancer. (J. Cancer. 1991. - 37, №12.,P. 1267-1272.)
72. Kaufmann M., von Minckwitz G. Das primare Mammakarzinom // Dtsch. Arztebl.- 1996.-93, № 12.- P.598-601.
73. Kroll S.S. Immediate breast reconstruction^ review // Ann.chir. et gynaecol.-1997.-86, №1, P.5-12.
74. Kuerer H.M.,Newman L.A.,Buzdar A.U. et al.Residual metastatic axillary lymph nodes following neoadjuvant chemotherapy predict disease-free survival in patients with locally advanced breast cancer // Am.J.Surg.-1998.- vol.176, №6, P.502-509.
75. Kurtz J.M.-Radiotherapy in the curate treatment of breast cancer: cerent status and future trends. An opinion sample of radiation oncologists acts in breast cancer research. // Radiotherapy& Oncology, 1994, vol.32, №1, P.21-28.
76. Logrono R, Kurtycz D.F., Inhorn S.L. "Criteria for reporting fine needle aspiration on palpable and nonpalpable masses of the breast."-Acta cytol., 1997, v.41, №3, P.623-627.
77. Majdic E. Ling term local control and survival in breast cancer patients stage I and II after breast conserving treatment: {Pap} Int.Symp. "Organ Sparing Treat. Oncol.",Ljubljana, 19-21 June, 1997.// Radiol, and Oncol.-1997.-31, №2, P.122.
78. Mansour Edward G., Ravdin Peter M., Dressier lynn. Prognostic factors in early breast carcinoma, (cancer. 1994. - 74, №1, - P. 381-400.)
79. Marsan C.Tumeurs du sein // Rev. fr.lab.-1996.-26, №286, P.122.
80. Marzetti L., Flamario Dei Malatesta M., Yacoub M. et al. La chemioterapia neoadiuvante nel trattamento del carcinoma della mammella. Risultati e prospettive // Minerva Ginecol.-1997., vol.49, №4, P.601-32.
81. Maurias J., Durand M., Dilhnydy J. Et all Randomized trial comparing induction chemotherapy to mastectomy for operable breast cancer larger than 3. (Breast cancer Rer. Treat., 1992,23, 181.)
82. Mc Guire William 1. Prognostic factors for recurrence and survival in breast cancer (Progr. Endocrinol. 1988.2. - P. 1415-1418.)
83. Meien Von K., Weih E.H. Verbauf skontrollen bei nodal negativen Patientinen mit Mamma carcinom (Zbl. Gynarol - 1989 - 111, № 11 - P. 19-28.)
84. Merajver S.D., Weber B.L., Cody R. et al. Breast conservation and prolonged chemotherapy for locally advanced breast cancer: the University of Michigan experience // J. Clin. Oncol.-1997.- vol.15, №8, P.2873-81.
85. Miruriya Sh., Konoeda K., Hatano K. (J. Jap. Loc. Cancer Therapy. -1990.-25, №6, P. 1215-1220.)
86. Mokbel K., Reed M.J. Benefits of post-mastectomy radiotherapy // Lancet.-1998.-351, №9097.- P.219.
87. Moore M.P.,Kinne D.W. Axillary lymphadenectomy:A diagnostic and therapeutic procedure// J.Surg. Oncol.- 1997.-66, №1, P.2-6.
88. Normah Amos, Mc Dride William. Prognostic indicators in node-negative breast cancer. 1990. - 13, P. 269-270.)
89. О Reilly S. M., Camplejohn R.S., Barnrs D.M., Milles R.R., Rubens R.D., Richards M.A., nodenegative breast cancer: Prognostic subgroups defined by tumor size and frow cytometry ( J. Clin. Oncol. 1990. -№12.- P. 2040-2046.)
90. Oliani C., Gulisano M., Fosser V., Bevilagua P.A., Marschese G., Bottone M.G., Mazzini G. Cytometry in human breast cancer (Cell and Tissue Kinet. 1989. - 22, №2. - P. 147.)
91. Olson J.E.,Neuberg D.,Pandya K.J.,et.al. The role of radiotherapy in the management of operable locally advanced breast carcinoma :results of a randomized trial by the Eastern Cooperative Oncology Group//Cancer.-1997.Vol.79,№6-P.l 138-49.
92. Osborn M.P.,Borgen P.I. Role of mastectomy in breast cancer.Surgical Clinics of North America, 1990,70,5,1023-1046.
93. Pade David J. Prognosis and breast cancer Recognition ot lethal and favorable prognostic types. (Ames. 1991. - 15, № 4. - P. 334-349.)
94. Payne S.,Heys S.D.,Davidson J.,Eremin O.,Miller I.D. Is breast cancer in young women (<36 years)a more biologically aggressive tumor?:Abstr.l74th Meet. Pathol. Soc. Brit.Irel., London, 8th-10th Jan.,1997. // J.Pathol.-1997.-181, Suppl., P.25.
95. Perera F.,Engel J.,Holliday R.,Scott L.et al.Local resection and brachytherapy confines to the lumpectomy site for early breast cancer :A pilot study // J.Surg.Oncol.- 1997.-65, №4, P.263-268.
96. Philbert Paulo de Paula, Pereira, luis Carlos de Sousa et all. A actual estrategia cirurgica no hlanejamento terapeutico do cancer inicial dj mama (J. Bras. Ginecd., 1992. 102, № 6. C. 193-198).
97. Piccart M.J. Les cancers du sein operables sans envahissement axillare: nouveaux concepts therapeuvtigues // Rev.Med.Bruxelles.-1989.-10, №10.- P.424-431.
98. Refsum S.B., Wang Y., Nesland J., Mand Thoresen S.O. The tumor size at the dissemination of the cellular metastases in breast cancer: Abstr. 2nd Meet.Cell Prolifer. Soc., Baltimore, Md, 13-16 March, 1997. // Cell Proliferate 1997.-30, №5 .-P.243.
99. Remvicos Y., Beuzeboc P., Zajdela A. et al. Correlation of pretreatment proliferative activity of breast cancer with the respobse to cytotoxic chemotherapy.//J.Natl.Cancer inst.-1989.-81 .-P. 13 83-1387.
100. Sagol O., Culhaci N., Yorukoglu K., Ozen E., T.Canda "Quantification of tumor cellularity and mitotic index in invasive ductal carcinoma of the brest"- Analyt.Quant.Cytol.Histol.,2001 ,v.23,№ 1 ,P.21 -26.
101. Salmon RJ. Les triatements conservateurs locj-regionaux et lebrs modalites. (Pathol. 1989. - 37, № 2. - P. 132-133.)
102. Sauery Ph.,Guillemin F.,Verhaeghe J.L. Cancer du quadrant inferieur du sein:Un traitement conservateur et esthetique par mastectomie partielle selon la technique de Strombeck//Ann.med.Nancy et Est.-1996.-35,№2.-P.85-88.
103. Schaake-Koning C., van der Linden E.,Hart G.,Engelsman E. Adjuvant chemo- and hormonal therapy in locally advanced breast cancer: Arandomized clinical study//Int.J.Radiat.Oncology Biol.Phys.-1989.-Vol. 11 ,№ 10.-P. 1759-1763.
104. Scholl S.M., Asselain В., Benzeboc P. Et all Improved survival rates folloving first line chemotherary in operable breast cancer: 4 tear resalts of a randorized trial/ (Proceeding of the 14 th Int. Congress on Anticancer Chemotherapy, 1993, 64.)
105. Schulte Eric K.W. Die Bedentung micromorphologischer Veranderugen an Zellrernen von Mamma-Karcinomen als prognostische Parameter. (Ann. 1992. - 174, №2. - P. 175.)
106. Silvestrini R., Diadone M.G., Del Bino G., Selvic., Canova S. Tumor cell Kinetics and clinical outcome in resectable breast cancer (Ctll and Nissue Kinet. 1989. - 22, №2. P. 131.)
107. Stenkvist B. "A possible new principle for adjuvant treatment of cancer in humans revealed by image analysis cytology."- Analyt. Quant. Cytol. Histol., 2002, v.24, №5, P. 303-304.
108. Temvikos Y, Beuzeboc P, Zajdela A., Voillemot N, Magdelenat H., Pouillart P. Conelation of Pretreatment Proliferative activity of Breast Cancer With the Response to Cytotoxic Chemotherapy // J. Nati. Cancer Inst.- 1989.-Vol. 81, N 18.- P.1383-1387.
109. Uyterlinde A.M.,Baak J.P.,Schipper N.W.,Peterse H.JMatse E.,Meijer С J. Futher evaluation of the prognostic value of morphometric and flow-cytometric parameters in breast cancer patients with long follow-up/Ant. J.Cancer.- 1990.-Vol.45,№ 1 .-P. 1 -7.
110. Valagussa P.,Zambetti M.,Bonadonna G. et al.Prognostic factors in locally advanced noninflammatory breast cancer // Breast Cancer Res. Treat.-1990.-vol.15. -P.137-147.
111. Valero V., Bazdar A.U., Hortobagyi G.N. Locally Advanced Breast Cancer// Oncologist.-1996.-Vol. 1 (1 &2)-P.8-17.
112. Wang H.C.,Lo S.S. Future prospects of neoadjuvant chemotherapy in treatment of primary breast cancer//Semin. Surg. Oncol.-1996.-Vol. 12,№ 1 ,P.59-66.
113. Witzig Т.Е., Ingle J.N., Cha S.S., et all DNA proily and the persentage of cells in S phase as prognostic fastors for women with lymph node negative breast cancer. 1994, 74, 6, P. 1752-1761.
114. Witzig Т.Е., Ingle J.N., Schaid D., et all. DNA ploidy and percent S -phase as prognostic factors in node-positive brest cancer: results from patients enrolled in two prospective randomized trials. J. Clin Oncol, 1993, 11,2. P. 351-359.
115. Witzig Т.Е.,Ingle J.N.,Cha S.S.,et all DNA ploidy and the percentage of cells in S-phase as prognostic factors for women with lymf node negative breast cancer.Cancer, 1994, 74,6, P. 1752-1761.
116. Yu Zi-hao. Result of remote observing after economic operation with radiation therary or illness breast cancer. 1,2 stage (Clin. J. Oncol. 1991. - 13, №3, P. 229-231.)