Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Особенности течения рака молочной железы в зависимости от морфологического варианта опухоли и фоновых диспластических процессов

На правахрукописи

Завьялова Марина Викторовна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МОРФОЛОГИЧЕСКОГО ВАРИАНТА ОПУХОЛИ И ФОНОВЫХ ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

14.00.14 - онкология 03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск- 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирском государственном медицинском университете Минздрава России, ГУ Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Перельмутер Владимир Михайлович

доктор медицинских наук,

профессор Слонимская Елена Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Тузиков Сергей Александрович

доктор медицинских наук,

профессор Суходоло Ирина Владимировна

Ведущая организация: Российский Онкологический Научный

Центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 001.032.01 при НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

В.А. Евтушенко

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В России рак молочной железы продолжает занимать ведущее место по показателям заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин репродуктивного возраста (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2000).

Актуальной остается проблема выделения факторов, позволяющих прогнозировать течение опухолевого процесса и определять тактику его лечения. В этом аспекте широко исследуются гистологические параметры опухоли, которые определяют степень злокачественности процесса (Лобода В.И., 1985) и увеличивают риск развития регионарного и отдаленного метастазирования. Так установлено, что метастазирование РМЖ в регионарные лимфатические узлы зависит от гистологической формы рака молочной железы и выраженности инвазивного компонента инфильтрирующего протокового рака (ИПР) (Волчен-ко Н.Н., 1998). Вместе с тем недостаточно данных о прогностическом значении гистологического строения инфильтративного компонента РМЖ, а также морфологических особенностей центра и периферии опухолевого узла для регионарного и отдаленного метастазирования.

До сих пор в онкоморфологии фиброзно-кистозная мастопатия, как правило, рассматривалась как потенциальный источник развития рака молочной железы (Ермилова В.Д., 1993; Золотаревский В.Б., 1990; Семиглазов В.Ф., Орлова АА., 1992). Доказано увеличение степени риска возникновения рака молочной железы при пролиферативных формах ФКБ (Пантюшенко ТА., 1985; Ермилова В.Д., 1993; Автандилов Г.Г., 2001). В последнее время появились данные и о большей частоте развития РМЖ у больных с непролиферативными формами ФКБ (W. Jiping, 2004). Несмотря на многочисленные исследования, в которых ФКБ рассматривается как фон для развития рака, в литературе практически отсутствуют данные об особенностях течения РМЖ в зависимости от характера фоновой патологии, и о взаимосвязи гистологического строения рака молочной железы с вариантом диспластических процессов.

В последнее время в качестве прогностического и предсказательного фактора при раке молочной железы широко исследуется рецепторный статус опухоли. Показана зависимость содержания РЭ и РП от степени дифференцировки РМЖ (Волченко Н.Н., Завалишина Л.Э, Щимберева И.Б., 1999; Potzlaw H., Ley-gue E., Watson P.H., Murphy L.C., 1997; Santen R.J, 2001). Несмотря на многочисленные исследования, проводящиеся в данной области, нет указаний на особенности экспрессии РЭ и РП в зависимости от стороны локализации РМЖ.

Для определения риска возможного развития рецидива РМЖ бесспорное значение имеет выявление мультицентрического роста опухоли. Согласно данным литературы, мультицентрический рак молочной железы встречается в 2-26% и может быть представлен различными-гнетологичаспими формами РМЖ (Семиглазов В.Ф., Орлов A.A., Нейштадт Э.ДО^у^ЖЙШ^Я 1 Под-

СП 09

Вязников CO., 1987; Волченко Н.Н., 1998, 1999). По данным Волченко Н.Н. (1999) лимфогенное метастазирование наблюдается одинаково часто как при уни-, так и при мультицентричном росте РМЖ (43%). Вместе с тем следует отметить, что при изучении закономерностей мультицентрического роста РМЖ не делается достаточного акцента на случаи с множественным ростом микроскопических очагов опухоли. Нет сведений о значении характера инфильтра-тивного компонента в макроскопически выявляющемся опухолевом узле и в микрофокусах мультицентрического РМЖ для прогнозирования заболевания.

Терапевтический патоморфоз опухолевой ткани изучается достаточно широко (Т.П. Якимова, 1985, Г.А. Галил- Оглы и др., 1986, Э.К. Сарибекян, К.А. Агамова, 1997, Н.Н. Волченко, 1998). В то же время исследования, касающиеся характера изменений тканевых элементов фоновых процессов, являющихся реакцией на проводимое лечение (лучевую и химиотерапию) крайне немногочисленны. Между тем, «отклик» тканевых элементов диспластических процессов на лечение может иметь самостоятельную прогностическую ценность.

Вопрос об асимметрии РМЖ рассматривается, как правило, в двух аспектах: частоты встречаемости рака в правой или левой молочной железе и прогностической значимости локализации (К. Аарелейд, Э.К. Хинт, 1987, I.C. McManus, 1977, F. Hartveit, M. Tanger, E. Hartveit, 1984). Однако вопрос ла-терализации рака молочной железы целесообразно изучить более широко.

Цель исследования

Выявить дополнительные морфологические параметры, характеризующие опухоль и фоновые диспластические процессы при РМЖ и оценить их взаимосвязь с особенностями клинического течения и прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить морфологические параметры тканевой и клеточной атипии в центре и периферической зоне опухоли. Сопоставить фоновые диспластические процессы и гистологический тип рака молочной железы.

2. Оценить характер фоновых диспластических процессов в разных квадрантах молочной железы при наличии злокачественной опухоли.

3. Изучить морфо-клинические особенности мультицентрическо-го/мультифокусного рака молочной железы.

4. Провести анализ частоты поражения метастазами регионарных лимфатических узлов в зависимости от характеристики морфологических параметров первичного опухолевого узла и варианта фоновой патологии.

5. Изучить характер терапевтического патоморфоза рака молочной железы и оценить изменения в элементах фоновой патологии, возникающие под воздействием предоперационной химио- и химио-лучевой терапии.

6. Определить морфо-клинические особенности рака молочной железы, связанные с локализацией опухоли в правой или левой молочной железе.

Научная новизна

Обнаружены клинико-морфологические различия в характере течения заболевания при раке молочной железы, связанные со стороной развития злокачественного новообразования. При локализации опухоли в левой молочной железе чаще встречаются случаи без экспрессии рецепторов к эстрогенам и наблюдается более выраженная склонность к лимфогенному метастазированию. При правосторонней локализации РМЖ более отчетливо выражены различия морфологического строения центра и периферии опухолевого узла.

Показано, что мультицентрический/мультифокальный рост микрофокусов РМЖ - прогностически неблагоприятный вариант РМЖ, так как обусловливает более выраженное лимфогенное метастазирование. Вероятность лимфогенного метастазирования возрастает на фоне пролиферативной протоковой формы ФКБ, при преобладании в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур и зависит от стороны развития РМЖ. Лимфогенное метастазирование в условиях неоадъювантной химиотерапии взаимосвязано с вариантом имму-номорфологического статуса регионарных лимфатических узлов. Показано, что увеличение количества курсов неоадъювантной химиотерапии хотя и способствует значительной регрессии первичной опухоли, однако не всегда препятствует лимфогенному метастазированию РМЖ.

Практическая значимость

Определены дополнительные морфологические критерии прогноза заболевания при раке молочной железы. Полученные результаты могут использоваться при исследовании биопсийного материала для планирования комплексного лечения РМЖ, прогнозирования вероятности мультицентрическо-го/мультифокального роста микрофокусов опухоли, как наиболее неблагоприятного варианта РМЖ, лимфогенного метастазирования; быть основой для углубленного изучения феномена клинико-морфологической асимметрии РМЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. Лимфогенное метастазирование при раке молочной железы более вероятно при наличии в структуре опухоли инфильтративного компонента микроальвеолярного строения. Частота лимфогенного метастазирования РМЖ увеличивается при развитии новообразования на фоне пролифера-тивной протоковой гиперплазии в правой молочной железе.

2. Вероятность развития мультицентрического/мультифокусного роста микрофокусов РМЖ выше при локализации макроскопически выявляемого опухолевого узла в центральных отделах молочной железы и наличии в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур. РМЖ с мультицентрическим/мультифокусным ростом сопровождается более выраженным лимфогенным метастазированием.

3. Морфо-клиническая характеристика РМЖ зависит от стороны локализации опухоли.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на втором конгрессе молодых ученых и специалистов, г. Томск, 17-18 мая 2001 г.; третьем конгрессе молодых ученых и специалистов, г. Томск, 16-17 мая 2002 г.; городской научно-практической конференции, посвященной 40-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории СГМУ, г. Томск, 2002 г.; конференции, посвященной 150-летию со дня рождения выдающегося отечественного ученого, одного из основоположников нейрогистологии, члена-корреспондента Российской Академии Наук, профессора Александра Станиславовича Догеля, г. Томск, 2002 г., региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 19-20 сентября 2002 г., III съезде онкологов и радиологов СНГ, г. Минск, 25-28 мая 2004г., Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 июня 2004 г. Результаты исследования опубликованы в 13 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 5 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов (заключения), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 224 источника, в том числе 42 зарубежных, приложения. Диссертация иллюстрирована 51 таблицей и 30 рисунками.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 97 больных раком молочной железы стадии T2-4N0-2M0 в возрасте от 29 до 80 лет (средний возраст 54,3 ± 1,1 года), находящихся на лечении в отделении общей онкологии НИИ онкологии ТНЦ СОРАМН с 1999 по 2001г.

Большую часть составили пациентки старше 50 лет - их было 57 (58,8%), в возрасте от 41 до 50 лет - 32 больных (33%), до 40 лет - 8 (8,2%).

63% больных находились в состоянии менопаузы, у 37% пациенток менструальная функция была сохранена.

Распространенность заболевания определялась согласно международной классификации по системе TNM (1987 г.).

У 3 (3,1%) пациенток была I стадия заболевания, 32 (33%) - НА стадия, 22 (22,7%) - ПБ стадия, 7 (7,2%) - П^ стадия, 26 (26,8%) - ШБ стадия, 7 (7,2%) - IV стадия.

Преобладали опухоли размером от 2 до 5 см, они выявлялись у 68 (70,1%), у 22 (22,7%) женщин размер опухолевого узла составил 1-2 см, у 6 (6,2%) -5-10 см, у 1 (1%) - более 10 см.

У 44 (45,4%) больных клинически выявляемые опухоли располагались в наружных квадрантах молочных желез, во внутренних -у 16 (16,5%), на границе наружных и внутренних квадрантов - у 28 (28,8%), в центральных отделах -у 9 (9,3%) пациенток.

При поступлении всем больным проводилось полное клиническое обследование.

В плане комбинированного лечения проводились 2-3 курса предоперационной химиотерапии по стандартным схемам CMF или CAF, оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции, а в послеоперационном периоде адъювантная химиотерапия и, по показаниям, лучевая терапия на зоны регионарного лимфооттока. Хирургическое вмешательство выполнялось через 7-14 дней после окончания неоадъювантной химиотерапии. 77 (79,4%) больным была проведена радикальная мастэктомия, 20 (20,6%) - радикальная резекция молочной железы с аксиллярной лимфаде-нэктомией.

В послеоперационном периоде больным проводилась адъювантная химиотерапия по стандартной схеме CMF с интервалом 2,5 месяца до 4-6 курсов в течение 1,5-2 лет. 37 (38,1%) пациенток в послеоперационном периоде получали дистанционную гамма-терапию на зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме. Больным в постменопаузе назначалась антиэстрогенная терапия тамоксифеном.

Морфологическому исследованию подвергался операционный материал. Забор материала проводился в течение первого часа после выполнения радикальной мастэктомии или радикальной резекции молочной железы. Взятые образцы тканей помещались в фиксирующую смесь (96% спирт и нейтральный формалин в соотношении 10:1). Материал проводился по стандартной методике и заливался в парафин. Срезы толщиной 5-6 мкм окрашивались гематоксилином и эозином.

Морфометрическое исследование проводилось с помощью светового микроскопа фирмы «Карл Цейс Йена» «Jemmed». Оценивались центр и периферия макроскопически выявляющихся опухолевых узлов, ткань молочной железы из четырех квадрантов вне опухоли, а также все аксиллярные лимфатические узлы.

Диагноз рака молочной железы устанавливался согласно «Гистологической классификации опухолей молочной железы» (ВОЗ, Женева, 1981). При этом определялась принадлежность опухоли к инфильтрирующему дольковому или протоковому раку. У 83 (85,5%) больных был выставлен диагноз инфильтрирующего протокового, у 8 (8,2%) - инфильтрирующего долькового рака, у 6 (6,2%) - выявлены другие формы (слизистый, солидный, криброзный). Неин-фильтративных форм рака диагностировано не было.

Всего при исследовании материала анализировался 591 морфологический критерий. Проводился количественный и полуколичественный анализ парен-

химатозных структур рака молочной железы, состояния стромы и степени выраженности воспалительной инфильтрации по 118 параметрам отдельно в центре и на периферии опухолевого узла (табл. 1,2).

Таблица 1

Морфологические признаки, характеризующие состояние паренхимы опухоли

№ Структура Анализируемые параметры

1 Протоки с опухолевыми структурами: - солидными - сосочковыми - криброзными - размер клеток - форма клеток - атипизм клеток - выраженность цитоплазмы клеток - размер ядер - форма ядер - окраска хроматина, - типичные и атипичные митозы

2 Структуры инфильтративного компонента: -трабекулярные - тубулярные - микроальвеолярные - солидные - криброзные - мелкие группы клеток - размер клеток - форма клеток - атипизм клеток - выраженность цитоплазмы клеток • размер ядер - форма ядер - окраска хроматина, - типичные и атипичные митозы

Полуколичественная оценка осуществлялась по 5-бальной системе (от 1 до 5). Как в центре, так и по периферии по 58 параметрам характеризовали фоновую патологию. Кроме того, в каждом из четырех квадрантов молочной железы по 59 параметрам оценивались фоновые процессы, и определялось наличие возможных микрофокусов опухоли.

При оценке фоновой патологии определяли количество кистозно-расширенных протоков, элементов пролиферативной протоковой гиперплазии с солидным, криброзным, сосочковым строением, пролиферативной дольковой гиперплазии, мазоплазии, микрофокусов интраканаликулярной и периканали-кулярной фиброаденомы, листовидной опухоли. В кистозно-расширенных протоках учитывалось наличие атрофии, апокриновой и слизистой метаплазии эпителия. Вокруг каждой из структур характеризовалось состояние стромы, при этом оценивали базофилию, отек, гиалиноз, выраженность и состав воспалительной инфильтрации.

Морфологические признаки, характеризующие состояние стромы опухоли

№ Структуры паренхимы Параметры, характеризующие

строму опухоли

1 Протоки с опухолевыми структу- - базофилия

рами: -отек

- солидными -гиалиноз

- сосочковыми - воспалительная инфильтрация:

- криброзными - лимфоциты

- плазмоциты

- гистиоциты

- фибробласты

2 Структуры инфильтративного ком- - базофилия

понента: -отек

- трабекулярные - гиалиноз

- тубулярные - воспалительная инфильтрация:

- микроальвеолярные - лимфоциты

- солидные - плазмоциты

- криброзные - гистиоциты

- мелкие группы клеток - фибробласты

Проводилась качественная оценка морфофункционального состояния всех аксиллярных лимфатических узлов (исследовалось от 5 до 28 лимфоузлов). На срезах, окрашенных гематоксилин-эозином оценивалось, присутствие реактивных светлых центров (вторичных фолликулов), наличие метастазов, фиброза и гиалиноза стромы, фиброза и сосудов в просвете мозговых синусов, явления липоматоза.

Для иммуногистохимического исследования рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани РМЖ парафиновые срезы толщиной 4-3 мкм депарафини-ровали и регидратировали по стандартной методике. «Демаскировка» антигенов проводилась тепловой обработкой срезов в цитратом буфере РН 6,0 в микроволновой печи при температуре 90 градусов Цельсия дважды по 7 минут с перерывом в 1 минуту. Затем срезы охлаждали 30 минут при комнатной температуре. После блокирования эндогенной пероксидазы и неспецифической сорбции иммуноглобулинов срезы инкубировали с первичными антителами в течение ночи при температуре 4 градуса Цельсия. В качестве первичных антител использовали моноклональные антитела к эстрогеновому рецептору (RTU-ER-GF11) и прогестероновому рецептору (RTU-PGR-312). Для визуализации реакции антиген-антитело использовали стрептавидин-биотиновую тест-систему NUD-Kit. Хромогеном служил ДАБ (BD Biosciences). Срезы докрашивали гематоксилином и эозином и заключали в бальзам. Экспрессию рецепторов к половым гормонам оценивали по 3-х бальной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для оценки выраженности экспрессии рецепторов к эст-

рогену и прогестерону определяли процент клеток, имеющих рецепторы, и «показатель экспрессии» (ПЭ). Последний представляет собой сумму произведений степени экспрессии, умноженную на процент соответствующих клеток (ПЭ = 3 х на процент интенсивно окрашенных ядер + 2 х на процент умеренно окрашенных ядер +1 х на процент слабо позитивных клеток) (Петров СВ., 2000).

Анализировались первичные документы - истории болезни, амбулаторные карты больных. Срок наблюдения за больными составил 3-4 года. Отдаленные результаты лечения оценивались по частоте и срокам появления рецидивов, метастазов опухоли и летальных исходов заболевания.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows». Использовался критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок, критерий Манна-Уитни, дисперсионный анализ, дискриминантный анализ, регрессионный анализ, тест Краскала-Уоллиса, коэффициент корреляции по Спирмену, критерий х2, показатель выживаемости по Каплан-Мейеру. Обсуждаются результаты с достоверностью различий меньше 0,05 и с тенденцией различий меньше 0,1.

Результаты исследований и их обсуждение

Сравнение гистологического строения центральной и периферической зон опухолевого узла при РМЖ

Выявлены различия гистологического строения центральной и периферической зон опухоли. При этом степень отличий была связана со стороной локализации РМЖ. Если при локализации в левой молочной железе выявлен только один отличительный признак - преобладание в центральной зоне опухоли про-токовых структур, то при расположении опухоли в правой молочной железе различия проявлялись еще и в большей выраженности стромы центра опухоли, большей частоте в этой зоне солидных структур в протоках, а также воспалительной инфильтрации и микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте периферической зоны опухоли (табл. 3).

По-видимому, полученные результаты отражают морфогенез протокового РМЖ. Опухоль возникает как протоковый неинвазивный рак, формируя первоначальный узел и далее, при трансформации в инвазивный рак инфильтратив-ный компонент новообразования, обладая более выраженными инвазивными потенциями, образует периферическую зону опухоли, в которой объемная плотность стромы уменьшается.

Асимметрия проявлений различий гистологического строения центра и периферии опухоли позволяет сделать следующее предположение: при левосторонней локализации они отражают исключительно морфогенез инфильтрирующего протокового рака, при правосторонней - более многообразные различия обусловлены не только морфогенетическими особенностями опухоли, но и ответной реакцией на ее рост.

Выраженность гистологических параметров рака молочной железы в центре и по периферии узла при правосторонней локализации опухоли

Показатели Количество больных Центр Периферия Т р

M±S.D. M±S.D.

Протоки с опухолевыми структурами 35 1,76+1,30 1,26+0,79 8,0 0,026

Солидные структуры в протоках 35 . 1,70+1,31 1,23+0,74 2,5 0,029

Альвеолярные структуры в ин-фильтративном компоненте 35 2,47+1,28 2,97+1,31 25,5 0,015

Воспалительная инфильтрация в строме 35 3,23+0,88 3,53+0,89 11,0 0,028

Общая выраженность стромы 35 3,11+0,73 2,70+0,87 13,0 0,007

Фоновые диспластические процессы

У 72 больных раком молочной железы изучались особенности проявлений фоновых диспластических процессов.

Как показали результаты исследования, вероятность развития разных форм фиброзно-кистозной болезни связана с локализацией в квадрантах молочной железы и возрастом пациентов. Непролиферативная протоковая форма ФКБ чаще обнаруживалась в верхне-внутреннем квадранте у пациентов старше 50 лет, а пролиферативная дольковая гиперплазия - в нижне-наружном квадранте. Пролиферативная протоковая гиперплазия чаще встречалась у больных РМЖ 41-50 лет. Некоторые варианты ФКБ были взаимосвязаны с типом инфильтративного компонента рака молочной железы. Так, солидные структуры при РМЖ чаще наблюдались при сочетании пролифертаивной протоковой и дольковой ФКБ (х2 = 4,33; р = 0,037).

Отличия по частоте встречаемости и локализации вариантов ФКБ могут быть объяснены различной эндокринной регуляцией эпителия ткани молочной железы в различных ее квадрантах. Берштейном Л.М. (1991) приведены данные о неодинаковой концентрации гормонов в разных участках сосудистого русла и о разной чувствительности к этим гормоном тканей-мишеней и высказаны предположения о неоднородности эндокринной системы.

Характеристикамультииентрического/мулътифокусного рака молочной железы

Гистологическое исследование ткани из четырех квадрантов молочной железы позволило в 24 (31,2%) случаях обнаружить микрофокусы роста РМЖ. Чаще всего (в 61% случаев) они выявлялись в одном квадранте (кроме макроскопически выявляемого опухолевого узла), в двух квадрантах - в 22%, в трех -в 13%, в четырех - в 4%.

Больные с уни- и мультицентричным ростом рака молочной железы не отличались ни по возрасту, ни по состоянию менструальной функции, ни по стадии заболевания.

При мультицентрическом характере роста РМЖ величина клинически выявляемого опухолевого узла была больше, чем при уницентрическом (соответственно: 3,4 ± 0,56 см и 2,2 ± 0,16 см; р = 0,016).

При локализации макроскопически выявляемого узла опухоли в центральных отделах молочной железы вероятность мультицентрического роста была в 3,5 раза выше, чем уницентрического (х2=4,61; р = 0,032).

При сравнении гистологического строения новообразований оказалось, что в периферии клинически определяемых опухолевых узлов при мультицен-трическом росте чаще обнаруживались протоковые структуры солидного строения, а среди разных вариантов инфильтративного компонента - микроальвеолярные структуры. В то же время степень воспалительной инфильтрации вблизи последних была меньше, чем при уницентрическом росте опухоли. Менее выраженной по периферии опухолевых узлов оказалась и гистиоцитарная инфильтрация вблизи солидных структур. При сопоставлении гистологических форм в разных микрофокусах между собой и с макроскопическим узлом опухоли при мультицентрическом росте опухоли полное совпадение гистологических форм обнаружено в 22% случаев, в 43% наблюдений гистологические варианты не совпадали во всех очагах роста, в остальных случаях в одних фокусах роста опухоль имела одинаковое гистологическое строение, в других -иное. При мультицентрическом росте микрофокусов РМЖ значимо увеличивается как частота лимфогенного метастазирования (х2 =8,07; р = 0,0045), так и количество лимфоузлов, пораженных метастазами (соответственно: 1,91 ± 0,37 и 4,50 ± 0,85; р=0,0018) (табл. 4).

Таблица 4

Частота лимфогенного метастазирования при уни- и мультицентрическом росте РМЖ

Характер роста опухоли Лимфогенные метастазы

нет есть

Уницентрический 45% 55%

Мультицентрический 12% 88%

При наличии микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте макроскопически выявляемого опухолевого узла вероятность лимфоген-ного метастазирования была достоверно выше (х2 =9,11; р=0,0025), чем в случаях отсутствия в опухоли таких структур (табл. 5).

Таблица 5

Частота лимфогенного метастазирования в зависимости от строения инфильтративного компонента у больных с мультицентрическим раком молочной железы

Инфильтративный компонент Лимфогенные метастазы

нет есть

Микроальвеолярного строения 28% 72%

Другие варианты 64% 36%

По данным Волченко Н.Н. (1999) метастазы в РЛУ при уни- и при муль-тицентричном росте рака обнаруживаются одинаково часто в 43%. Летягин В.П. и Подвязников СО. (1987) отметили, что вероятность развития лимфоген-ных метастазов возрастает при увеличении количества опухолевых узлов.

В отличие от других исследований мы обнаружили заметное увеличение как частоты лимфогенного метастазирования, так и числа пораженных метастазами лимфоузлов при мультицентрическом/мультифокальном росте РМЖ. Нам представляется, что имеющиеся разночтения могут быть связаны, с тем, что мы рассматривали только случаи мультицентрического/мультифокусного роста микроочагов опухолевой ткани. Эти результаты могут свидетельствовать о том, что мультицентрический/мультифокусный рост микро очагов при наличии одного клинически выявляемого узла целесообразно рассматривать отдельно от случаев со множеством макроскопически обнаруживаемых узлов опухоли. По-видимому, биологические свойства опухолевых клеток, формирующих микроочаги мультицентрического/мультифокусного роста близки фенотипу, обеспечивающему лимфогенное метастазирование.

Динамическое наблюдение за больными в течение 30 месяцев не выявило существенных отличий по частоте и срокам появления рецидивов и отдаленных метастазов опухоли, продолжительности безрецидивного и безметастатического периодов при уни- и мультицентрическом характере роста опухоли. С одной стороны, это может быть связано с коротким периодом наблюдения, с другой, объясняется вероятными значительными различиями механизмов, лежащих в основе мультицентрического роста, развития рецидивов, лимфогенного и гематогенного метастазирования.

Взаимосвязьлимфогенногометастазирования с морфологическими особенностями опухолевого узла и фоновыхдиспластическихпроиессов

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что важное прогностическое значение имеет наличие микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте периферии опухолевого узла, поскольку оно взаимосвязано с большей частотой лимфогенного метастазирования (табл. 6). В связи с чем представляется целесообразным при оценке морфологического фенотипа РМЖ отдельно оценивать этот параметр.

Таблица 6

Частота выявления метастазов рака молочной железы в регионарных лимфатических узлах в зависимости от строения инфильтративного компонента опухоли

Строение инфильтра- Количество больных с метастазами в лимфоузлы

тивного компонента (а. ч., %)

РМЖ Центр опухоли Периферия опухоли

Трабекулярное 32/48 (66,7 %) 26/48 (54,2%)

Группы клеток 27/48 (56,3 %) 24/48 ( 50%)

Микроальвеолярное 41/48 (85,4%) 43/48 (89,6 %)

Тубулярное 21/48 (43,8 %) 22/48 (45,8 %)

Солидное 22/48 (45,8 %) 20/48 (41,7 %)

Кроме того, выявлено, что при увеличении количества микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте центра опухолевого узла, увеличивается процент аксиллярных лимфатических узлов с метастазами (Б = 3,4; р= 0,012) (табл. 7).

Таблица 7

Зависимость частоты поражения аксиллярных лимфатических узлов метастазами от выраженности микроальвеолярных структур инфильтративного компонента в центре опухолевого узла при раке молочной железы

Выраженность Количество Процент лимфатических узлов

микроальвеоляр- больных с метастазами

ного компонента м±т

Отсутствует 23 9,7±18,6

Очень мало 12 17,6±26,2

Умеренно 25 16,1±22,6

Много 31 32,2±26,7

При сравнении частоты лимфогенного метастазирования у больных с различными вариантами дисгормональных процессов оказалось, что при развитии РМЖ на фоне пролиферативной протоковой гиперплазии в правой молоч-

ной железе лимфогенные метастазы в аксиллярных лимфоузлах выявляются достоверно чаще (х2= 3,75; р = 0,05).

Терапевтический патоморфозРМЖ

Полученные результаты свидетельствуют о том, что зависимость между вариантом предоперационного лечения и проявлениями терапевтического па-томорфоза имеет сложный характер. Прежде всего, это выражается в различной реакции центральной и периферической зон новообразования. У больных, леченых с использованием химио-лучевой терапии, по периферии опухолевого узла объемная плотность стромы была больше, чем при назначении только химиотерапии, что может свидетельствовать о более выраженном противоопухолевом эффекте (р<0,028). Неодинаковая чувствительность к терапевтическим воздействиям центра и периферии опухоли с одной стороны еще раз свидетельствует о разных биологических свойствах этих зон, с другой стороны, позволяет предположить определенную роль в реализации терапевтического эффекта химиопрепаратов и лучевой терапии реактивных процессов, возникающих при прорастании опухолью окружающих тканей.

Изменения соотношения стромы и паренхимы опухоли под влиянием предоперационной терапии оказались зависимыми от исходной асимметрии этого параметра. У пациенток, не получавших противоопухолевого лечения, при левосторонней локализации новообразования объемная плотность стромы была более выражена, чем при его расположении в правой молочной железе (р<0,0036), а объемная плотность опухолевых элементов паренхимы меньше. Видимо, этим можно объяснить неэффективность неоадъювантной терапии в изменении соотношения стромы и паренхимы (уменьшении опухолевых элементов) в периферической зоне узла левостороннего РМЖ по сравнению с правосторонним.

Нам не удалось обнаружить зависимости выраженности стромы в центре и периферической части опухоли от числа курсов химиотерапии. Можно полагать, что конечный эффект уменьшения объемной плотности опухолевых элементов существенно не возрастает после определенной суммарной дозы хими-опрепаратов. По всей вероятности, подобным образом можно объяснить и отсутствие зависимости общей воспалительной инфильтрации стромы опухоли от количества курсов химиотерапии.

Интересны полученные нами данные о тенденции к увеличению частоты встречаемости случаев РМЖ с инфильтративным компонентом смешанного и микроальвеолярного строения при увеличении числа курсов химиотерапии до трех (соответственно ?Т = 2,15; р = 0,143 и х2 = 2,15; р = 0,143). По-видимому, это связано с тем, что при индивидуальном определении необходимого количества курсов химиотерапии руководствуются выраженностью «ответа» опухоли на лечение с целью достижения полной регрессии опухолевого узла. Выявленная зависимость может свидетельствовать о том, что эти менее дифференцированные опухолевые структуры скорее подвергаются инволюции при химиотерапии.

Обнаружен еще один феномен: при увеличении количества курсов химиотерапии достоверно уменьшалась степень выраженности гиалиноза стромы в центре опухоли при левостороннем РМЖ. Не исключено, что в опухолях больных, получивших меньшее количество курсов химиотерапии гиалиноз стромы либо был более выраженным до назначения химиотерапии, либо развился в более быстрые сроки. Именно с этим могло быть связано плохо выраженное уменьшение опухоли в ответ на химиотерапию, которое побуждало быстрее проводить операционное лечение. Вероятно, что в ряде случаев повреждение опухолевых клеток под воздействием цитостатических препаратов было достаточно выраженным, однако оно не сопровождалось заметным уменьшением объема опухолевого узла.

При исследовании состояния регионарных лимфоузлов в зависимости от объема предоперационного лечения было выявлено, что у больных, получавших 3 и более курсов химиотерапии, обнаруживалось большее количество ак-силлярных лимфатических узлов с метастатическим поражением ^ = 4,3; р = 0,004). Эта закономерность проявлялась в лимфоузлах без СЦ ^ = 4,95; р = 0,003), хотя, как правило, в каждом случае наблюдалось сочетание определенного количества лимфоузлов с наличием СЦ и без них. По-видимому, вариант иммуногенеза в лимфоузле (или выраженность инволютивных стрессорных изменений) существенно влияет на лимфогенное метастазирование.

Из полученных результатов следует, что увеличение количества курсов химиотерапии хотя и способствует значительной, а в некоторых случаях полной регрессии первичной опухоли, однако не всегда препятствует в должной мере лимфогенному метастазированию РМЖ. С нашими результатами согласуются данные о том, что степень патоморфоза менее выражена в метастатических лимфоузлах по сравнению с изменениями в основном опухолевом узле (ВолченкоН.Н.,1998).

Столь значимые различия эффекта химиотерапии на опухолевые элементы первичного узла и метастаза подчеркивают их биологические различия и необходимость оптимизации количества курсов предоперационной химиотерапии с целью получения максимально возможной регрессии первичной опухоли без риска усиления лимфогенного метастазирования.

Следует подчеркнуть, что в то время как в первичной опухоли были выявлены проявления терапевтического патоморфоза, в диспластических процессах молочной железы подобные изменения отсутствовали. Отсутствие изменений стромы ФКБ под влиянием химиотерапии позволяют предположить, что их развитие не является следствием прямого действия препаратов. По-видимому, особенности паренхимотозно-стромального взаимодействия в РМЖ, отсутствующие в ФКБ и обусловливают терапевтический патоморфоз опухоли. Можно думать, что процессы, обусловливающие воспалительную инфильтрацию стро-мы, увеличение ее объема и гиалиноз зависят от биологических особенностей опухолевых клеток.

Асимметрия проявленийРМЖ

У 54 больных инфильтрирующим протоковым раком молочной железы исследован характер экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону. Различия проявлялись более отчетливо у больных старше 35 лет.

При локализации опухоли в правой молочной железе доля случаев без экспрессии рецепторов к эстрогену составила 13,6%, в то время как при расположении опухоли в левой молочной железе - в 40,6%. Различия оказались достоверными: х2=4,55; р=0,0328.

Процент случаев с отсутствием рецепторов к прогестерону был одинаковым в клетках опухоли независимо от стороны ее развития (справа - 46,1%, слева-46,8%).

Полученные результаты позволяют сделать вывод об асимметрии экспрессии рецепторов к эстрогенам (но не к прогестерону) в опухолевых элементах рака правой и левой молочной железы. Феномен асимметрии экспрессии эстрогеновых рецепторов может объяснить ряд обнаруженных нами различий РМЖ при его локализации слева или справа. Целесообразно акцентировать внимание на том, что как проявления асимметрии, так и сопряженность с морфологическим типом инфильтративного компонента выявлена только для рецепторов к эстрогенам, но не к прогестерону.

Обобщение проявлений асимметрии РМЖ можно свести к следующим положениям:

1) Морфологическая структура РМЖ в правой и левой молочных железах различна по ряду признаков. При локализации опухоли справа наблюдаются более отчетливые различия между центром и периферией опухоли. При правостороннем РМЖ, судя по большему числу случаев с экспрессией рецепторов к эстрогенам, скорее сохраняется эстроген-зависимость опухолевых элементов. Только при расположении опухолевого узла справа проявляется прямая взаимосвязь между развитием пролиферативных форм ФКБ в ткани молочной железы и лимфогенным метастазированием. Предоперационная химио-лучевая терапия вызывает более отчетливые признаки патоморфоза в правостороннем РМЖ.

2) РМЖ при левосторонней локализации характеризуется значительно менее выраженными различиями морфологического строения центра и периферии опухолевого узла. В отличие от правосторонней локализации опухолевые элементы рака левой молочной железы в большем числе случаев не экспрессируют рецепторы к эстрогенам. Левосторонний РМЖ проявляет отчетливую тенденцию как к большей частоте лимфогенного метастазирования, так и к вовлечению в этот процесс большей доли регионарных лимфатических узлов.

Можно полагать, что проявление фоновых диспластических процессов и рака в правой молочной железе происходит под более выраженным «гормональным контролем», чем при левосторонней локализации. Общепринятые представления о прогностически неблагоприятном течении РМЖ с отсутствием рецепторов к половым гормонам в наших исследованиях сочетались с отчетливой

тенденцией к более выраженному лимфогенному метастазированию при расположении опухолевого узла слева. И, кроме того, не исключено, что гетерогенность строения центра и периферии опухоли, наряду с другими причинами, во многом обусловлена влиянием половых гормонов. Все высказанные предположения, на наш взгляд представляются перспективными при дальнейшем проведении исследований рака молочной железы.

Выводы

1. Гистологическая структура центральной и периферической зоны опухоли имеет существенные отличия. При раке левой молочной железы в центре новообразования в 1,3 раза чаще выявляются протоковые структуры (р = 0,036). При правостороннем РМЖ отличия более выражены и заключаются в преобладании в 1,4 раза протоковых структур и стромы в центральных отделах опухоли (соответственно: р = 0,026 и р = 0,007), и в 1,2 раза микроальвеолярных структур и воспалительной инфильтрации по периферии новообразования (соответственно: р = 0,015; р = 0,028).

2. Фоновые диспластические процессы в ткани молочной железы выявляются у 99% больных РМЖ. Кистозно-расширенные протоки чаще обнаруживается в верхне-внутреннем квадранте, пролиферативная дольковая гиперплазия -в нижне-наружном. Солидное строение инфильтративного компонента рака молочной железы в 83% случаев наблюдается при сочетании в ткани молочной железы пролиферативной протоковой и дольковой гиперплазии (р = 0,037). Частота лимфогенного метастазирования РМЖ возрастает при развитии опухоли в правой молочной железе на фоне пролиферативной про-токовой гиперплазии (р = 0,050).

3. Мультицентрический/мультифокальный рак молочной железы выявляется в 31,2% случаев и в 88% наблюдений сопровождается лимфогенным метаста-зированием. Вероятность развития такого варианта РМЖ значительно выше при размере клинически манифестирующего опухолевого узла более 3,4 + 0,56 см, его локализации в центральных отделах молочной железы, микроальвеолярном характере инфильтративного компонента и менее выраженной воспалительной инфильтрацией в периферической зоне опухоли.

4. Частота лимфогенного метастазирования РМЖ возрастает при преобладании микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте протокового РМЖ и составляет 89,6% (р = 0,002). Более отчетливо эта закономерность проявляется у пациенток в менопаузальном периоде.

5. Исходное соотношение объемной плотности паренхимы и стромы опухоли зависит от сторонности РМЖ. Более выраженное увеличение объемной плотности стромы (в 1,5 раза; р < 0,050) под влиянием предоперационной химиотерапии наблюдается при правосторонней локализации новообразования, характеризующегося исходно большей объемной плотностью паренхимы. Неоадъювантная химиотерапия может оказывать неравнозначное цито-статическое воздействие в отношении первичного опухолевого узла и регионарных лимфоузлов.

6. Клинико-морфологические параметры РМЖ характеризуются асимметрией проявлений. Для рака правой молочной железы характерны выраженные различия гистологического строения центра и периферии опухолевого узла. Рак левой молочной железы чаще бывает негативным по экспрессии рецепторов к эстрогену (соответственно: 40,6% и 13,6%; р = 0,033) и склонен к более выраженному лимфогенному метастазированию.

Практическиерекомендаиии

1. При исследовании биопсийного и операционного материала опухолей следует учитывать наличие микроальвеолярных структур в инфильтра-тивном компоненте инфильтрирующего протокового рака молочной железы.

2. При планировании количества курсов неоадъювантной химиотерапии следует учитывать, что регрессия опухолевого узла не происходит параллельно с угнетением лимфогенного метастазирования.

3. Для исключения случаев с мультицентрическим/мультифокальным ростом микроочагов РМЖ необходимо гистологическое исследование ткани из всех квадрантов молочной железы на отдалении от макроскопически выявляющегося опухолевого узла, поскольку данный вариант сопровождается более выраженным лимфогенным метастазированием.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Завьялова М.В. Зависимость лимфогенного метастазирования рака молочной железы от гистологического варианта и локализации опухоли / М.В. Завьялова, Л.Е. Ерендеева, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская // Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение / НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 2002. - С. 49-50.

2. Завьялова М.В. Зависимость лимфогенного метастазирования рака молочной железы от некоторых исходных параметров опухоли / М.В. Завьялова, Л.Е. Ерендеева // Науки о человеке: Сб. статей молодых ученых и специалистов / Сибирский гос. мед. ун-т. - Томск: 8ТТ, 2001. - С. 146147.

3. Завьялова М.В. Взаимосвязь предоперационной химиотерапии рака молочной железы и гистологических параметров опухоли / М.В. Завьялова, Л.Е. Ерендеева, Ю.В. Роговская // Науки о человеке: Сб. статей молодых ученых и специалистов / Сибирский гос. мед. ун-т. - Томск, 2002. - С. 29.

4. Завьялова М.В. Зависимость лимфогенного метастазирования от гистологического варианта рака молочной железы / М.В. Завьялова, Л.Е. Ерендеева, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии / Томск, 2002. - С. 203-204.

5. Завьялова М.В. Воспаление, как вероятный фактор прогноза течения рака молочной железы / М.В. Завьялова, Л.Е. Ерендеева // Современные аспекты биологии и медицины / Томск, 2002. - С. 42-43.

6. Ерендеева Л.Е. Влияние функциональной асимметрии на прогноз рака молочной железы / Л.Е. Ерендеева, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская,

B.М. Перельмутер // Бюллетень Сибирской Медицины. - 2002. - Т. 1, №1. - С . 36-40.

7. Ерендеева Л.Е. Состояние тучноклеточной популяции в аксиллярных лимфатических узлах в зависимости от варианта инфильтративного компонента рака молочной железы и наличия лимфогенных метастазов / Л.Е. Ерендеева., М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская // Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение / НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 2002. - С. 43-44.

8. Ерендеева Л.Е. Оценка тучноклеточной реакции в аксиллярных лимфатических узлах больных раком молочной железы / Л.Е. Ерендеева, М.В. Завьялова, Ю.В. Роговская // Науки о человеке: Сб. статей молодых ученых и специалистов / Сибирский гос. мед. ун-т. - Томск: STT, 2001. - С. 203-204.

9. Ерендеева Л.Е. Влияние предоперационной химиотерапии и некоторых гистологических параметров рака молочной железы на популяцию тучных клеток в аксиллярных лимфатических узлах / Л.Е. Ерендеева, М.В. Завьялова, Ю.В. Роговская // Науки о человеке: Сб. статей молодых ученых и специалистов / Сибирский гос. мед. ун-т. - Томск, 2002. -

C.27-28.

10. Ерендеева Л.Е. Тип иммунной реакции в регионарных лимфатических узлах и функциональная активность тучных клеток в них зависят от стороны расположения рака молочной железы / Л.Е. Ерендеева, М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии / Томск, 2002. - С. 200-201.

11. Ерендеева Л.Е. Особенности состояния тучноклеточной популяции в регионарных лимфатических узлах больных раком молочной железы с разной стадией заболевания / Л.Е. Ерендеева, М Б. Завьялова // Современные аспекты биологии и медицины / Томск, 2002. - С. 40-42.

12. Перельмутер В.М. Зависимость лимфогенного метастазирования от локализации опухоли при уни- и мультицентрическом раке молочной железы / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ / Минск, 2004. - Часть 2. - С. 67-68.

13. Перельмутер В.М. Клинико-морфологические особенности рака молочной железы в зависимости от стороны поражения / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, С.В. Вторушин С.А. Глущенко, Н.Г. Крицкая, О.В. Савенкова, Е.М. Слонимская // Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН: в 2-х частях / Томск. - 2004. - Часть 1. - С. 184-185.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИИ

РМЖ - рак молочной железы

ИПР - инфильтрирующий протоковый рак

РЛУ - регионарные лимфатические узлы

РЭ - рецепторы эстрогенов

РП - рецепторы прогестерона

ФКБ - фиброзно-кистозная болезнь

ФКМ - фиброзно-кистозная мастопатия

СЦ - светлые центры

XT - химиотерапия

ЛТ - лучевая терапия

М - среднее значение показателя

S.D. - стандартное отклонение

Т - значение критерия Уилкоксона

U - значение критерия Манна-Уитни

р - критерий значимости различий

а. ч. - абсолютное число

1821 076

Тираж 100. Заказ 1205. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники пр. Ленина, 40

В России рак молочной железы продолжает занимать ведущее место по показателям заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин репродуктивного возраста (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2000).

Актуальной остается проблема выделения факторов, позволяющих прогнозировать течение опухолевого процесса и определять тактику его лечения. В этом аспекте широко исследуются гистологические параметры опухоли, которые определяют степень злокачественности процесса (Лобода В.И., 1985) и увеличивают риск развития регионарного и отдаленного мета-стазирования. Так установлено, что метастазирование РМЖ в регионарные лимфатические узлы зависит от гистологической формы рака молочной железы и выраженности инвазивного компонента инфильтрирующего протоко-вого рака (ИПР) (Волченко Н.Н., 1998). Вместе с тем недостаточно данных о прогностическом значении гистологического строения инфильтративного-компонента РМЖ, а также морфологических особенностей центра и периферии опухолевого узла для регионарного и отдаленного метастазирования.

До сих пор в онкоморфологии фиброзно-кистозная мастопатия, как правило, рассматривалась как потенциальный источник развития рака молочной железы (Ермилова В.Д., 1993; Золотаревский В.Б., 1990; Семиглазов В.Ф., Орлова А.А., 1992). Доказано увеличение степени риска возникновения рака молочной железы при пролиферативных формах ФКБ (Пантюшенко Т.А., 1985; Ермилова В.Д., 1993; Автандилов Г.Г., 2001). В последнее время появились данные и о большей частоте развития РМЖ у больных с непроли-феративными формами ФКБ (W. Jiping, 2004). Несмотря на многочисленные исследования, в которых ФКБ рассматривается как фон для развития рака, в литературе практически отсутствуют данные об особенностях течения РМЖ в зависимости от характера фоновой патологии, и о взаимосвязи гистологического строения рака молочной железы с вариантом диспластических процессов.

В последнее время в качестве прогностического и предсказательного фактора при раке молочной железы широко исследуется рецепторный статус опухоли. Показана зависимость содержания РЭ и РП от степени диффе-ренцировки РМЖ (Волченко Н.Н., Завалишина Л.Э, Щимберева И.Б., 1999; Potzlaw Н., Leygue Е., Watson Р.Н., Murphy L.C., 1997; Santen RJ, 2001). Несмотря на многочисленные исследования, проводящиеся в данной области, нет указаний на особенности экспрессии РЭ и РП в зависимости от стороны локализации РМЖ.

Для определения риска возможного развития рецидива РМЖ бесспорное значение имеет выявление мультицентрического роста опухоли. Согласно данным литературы, мультицентричесий рак молочной железы встречается в 2-26% и может быть представлен различными гистологическими формами РМЖ (Семиглазов В.Ф., Орлов А.А., Нейштадт Э.Л., 1987; Летягин В.П., Подвязников С.О., 1987; Волченко Н.Н., 1998, 1999). По данным Волк ченко Н.Н. (1999) лимфогенное метастазирование наблюдается одинаково часто как при уни-, так и при мультицентричном росте РМЖ (43%). Вместе с тем следует отметить, что при изучении закономерностей мультицентрического роста РМЖ не делается достаточного акцента на случаи с множественным ростом микроскопических очагов опухоли. Нет сведений о значении характера инфильтративного компонента в макроскопически выявляющемся опухолевом узле и в микрофокусах мультицентрического РМЖ для прогнозирования заболевания.

Терапевтический патоморфоз опухолевой ткани изучается достаточно широко (Т.П. Якимова, 1985, Г.А. Галил- Оглы и др., 1986, Э.К. Сарибекян, К.А. Агамова, 1997, Н.Н. Волченко, 1998). В то же время исследования, касающиеся характера изменений тканевых элементов фоновых процессов, являющихся реакцией на проводимое лечение (лучевую и химиотерапию) крайне немногочисленны. Между тем, «отклик» тканевых элементов диспластических процессов на лечение может иметь самостоятельную прогностическую ценность.

Вопрос об асимметрии РМЖ рассматривается, как правило, в двух аспектах: частоты встречаемости рака в правой или левой молочной железе и прогностической значимости локализации (К. Аарелейд, Э.К. Хинт, 1987,1.C. McManus, 1977, F. Hartveit, М. Tanger, Е. Hartveit, 1984). Однако вопрос лате-рализации рака молочной железы целесообразно изучить более широко.

Цель исследования Выявить дополнительные морфологические параметры, характеризующие опухоль и фоновые диспластические процессы при РМЖ и оценить их взаимосвязь с особенностями клинического течения и прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить морфологические параметры тканевой и клеточной атипии в центре и периферической зоне опухоли. Сопоставить фоновые диспластические процессы и гистологический тип рака молочной железы.

2. Оценить характер фоновых диспластических процессов в разных квадрантах молочной железы при наличии злокачественной опухоли.

3. Изучить морфо-клинические особенности мультицентрическо-го/мультифокусного рака молочной железы.

4. Провести анализ частоты поражения метастазами регионарных лимфатических узлов в зависимости от характеристики морфологических параметров первичного опухолевого узла и варианта фоновой патологии.

5. Изучить характер терапевтического патоморфоза рака молочной железы и оценить изменения в элементах фоновой патологии, возникающие под воздействием предоперационной химио- и химио-лучевой терапии.

6. Определить морфо-клинические особенности рака молочной железы, связанные с локализацией опухоли в правой или левой молочной железе.

Научная новизна

Обнаружены клинико-морфологические различия в характере течения заболевания при раке молочной железы, связанные со стороной развития злокачественного новообразования. При локализации опухоли в левой молочной железе чаще встречаются случаи без экспрессии рецепторов к эстрогенам и наблюдается более выраженная склонность к лимфогенному метастазирова-нию. При правосторонней локализации РМЖ более отчетливо выражены различия морфологического строения центра и периферии опухолевого узла.

Показано, что мультицентрический/мультифокальный рост микрофокусов РМЖ - прогностически неблагоприятный вариант РМЖ, так как обусловливает более выраженное лимфогенное метастазирование. Вероятность лимфо-генного метастазирования возрастает на фоне пролиферативной протоковой формы ФКБ, при преобладании в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур и зависит от стороны развития РМЖ. Лимфогенное метастазирование в условиях неоадъювантной химиотерапии взаимосвязано с вариантом иммуноморфологического статуса регионарных лимфатических узлов. Показано, что увеличение количества курсов неоадъювантной химиотерапии хотя и способствует значительной регрессии первичной опухоли, однако не всегда препятствует лимфогенному метастазированию РМЖ.

Практическая значимость

Определены дополнительные морфологические критерии прогноза заболевания при раке молочной железы. Полученные результаты могут использоваться при исследовании биопсийного материала для планирования комплексного лечения РМЖ, прогнозирования вероятности мультицентрическо-го/мультифокального роста микрофокусов опухоли, как наиболее неблагоприятного варианта РМЖ, лимфогенного метастазирования; быть основой для углубленного изучения феномена клинико-морфологической асимметрии РМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Лимфогенное метастазирование при раке молочной железы более вероятно при наличии в структуре опухоли инфильтративного компонента микроальвеолярного строения. Частота лимфогенного метастазирова-ния РМЖ увеличивается при развитии новообразования на фоне про-лиферативной протоковой гиперплазии в правой молочной железе.

2. Вероятность развития мультицентрического/мультифокусного роста микрофокусов РМЖ выше при локализации макроскопически выявляемого опухолевого узла в центральных отделах молочной железы и наличии в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур. РМЖ с мультицентрическим/мультифокусным ростом сопровождается более выраженным лимфогенным метастазированием.

3. Морфо-клиническая характеристика РМЖ зависит от стороны локализации опухоли.

Апробация диссертации Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на втором конгрессе молодых ученых и специалистов, г. Томск, 17-18 мая 2001 г.; третьем конгрессе молодых ученых и специалистов, г. Томск, 16-17 мая 2002 г.; городской научно-практической конференции, посвященной 40-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории СГМУ, г. Томск, 2002 г.; конференции, посвященной 150-летию со дня рождения выдающегося отечественного ученого, одного из основоположников нейрогистологии, члена-корреспондента Российской Академии Наук, профессора Александра Станиславовича Догеля, г. Томск, 2002 г., региональной научно-практической конференции НЕЙ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 19-20 сентября 2002 г., III съезде онкологов и радиологов СНГ, г. Минск, 25-28 мая

2004г., Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 июня 2004 г.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 13 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 152 страницах. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 5 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов (заключения), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 224 источника, в том числе 42 зарубежных, приложения. Диссертация иллюстрирована 51 таблицей и 30 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Гистологическая структура центральной и периферической зоны опухоли имеет существенные отличия. При раке левой молочной железы в центре новообразования в 1,3 раза чаще выявляются протоковые структуры (р = 0,036). При правостороннем РМЖ отличия более выражены и заключаются в преобладании в 1,4 раза протоковых структур и стромы в центральных отделах опухоли (соответственно: р = 0,026 и р = 0,007), и в 1,2 раза микроальвеолярных структур и воспалительной инфильтрации по периферии новообразования (соответственно: р = 0,015; р = 0,028).

2. Фоновые диспластические процессы в ткани молочной железы выявляются у 99% больных РМЖ. Кистозно-расширенные протоки чаще обнаруживается в верхне-внутреннем квадранте, пролиферативная дольковая гиперплазия - в нижне-наружном. Солидное строение инфильтративного компонента рака молочной железы в 83% случаев наблюдается при сочетании в ткани молочной железы пролиферативной протоковой и дольковой гиперплазии (р = 0,037). Частота лимфогенного метастазирования РМЖ возрастает при развитии опухоли в правой молочной железе на фоне пролиферативной протоковой гиперплазии (р = 0,050).

3. Мультицентрический/мультифокальный рак молочной железы выявляется в 31,2% случаев и в 88% наблюдений сопровождается лимфогенным метастазированием. Вероятность развития такого варианта РМЖ значительно выше при размере клинически манифестирующего опухолевого узла более 3,4 ± 0,56 см, его локализации в центральных отделах молочной железы, микроальвеолярном характере инфильтративного компонента и менее выраженной воспалительной инфильтрацией в периферической зоне опухоли.

4. Частота лимфогенного метастазирования РМЖ возрастает при преобладании микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте протокового РМЖ и составляет 89,6% (р = 0,002). Более отчетливо эта закономерность проявляется у пациенток в менопаузальном периоде.

5. Исходное соотношение объемной плотности паренхимы и стромы опухоли зависит от сторонности РМЖ. Более выраженное увеличение объемной плотности стромы (в 1,5 раза; р < 0,050) под влиянием предоперационной химиотерапии наблюдается при правосторонней локализации новообразования, характеризующегося исходно большей объемной плотностью паренхимы. Неоадъювантная химиотерапия может оказывать неравнозначное цитостатическое воздействие в отношении первичного опухолевого узла и регионарных лимфоузлов.

6. Клинико-морфологические параметры РМЖ характеризуются асимметрией проявлений. Для рака правой молочной железы характерны выраженные различия гистологического строения центра и периферии опухолевого узла. Рак левой молочной железы чаще бывает негативным по экспрессии рецепторов к эстрогену (соответственно: 40,6% и 13,6%; р = 0,033) и склонен к более выраженному лимфогенному метастазированию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами обнаружены различия гистологического строения центральной и периферической зон РМЖ. При этом степень отличий была связана со стороной локализации РМЖ. Если при локализации в левой молочной железе выявлен только один отличительный признак: преобладание в центральной зоне опухоли протоковых структур, то при расположении опухоли в правой молочной железе различия проявлялись еще и в большей выраженности стромы в центре опухоли, увеличении количества в этой зоне солидных структур в протоках, а также воспалительной инфильтрации и микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте периферической зоны опухоли.

В доступной литературе мы не нашли сведений о том, что при инфильтрирующем протоковом РМЖ в центре опухоли отмечается более высокая объемная плотность протоковых опухолевых структур и в большей степени выражена строма. По-видимому, наши результаты отражают морфогенез протокового РМЖ. Опухоль возникает как протоковый неинвазивный рак, формируя первоначальный узел и далее, при трансформации в инвазивный рак инфильтративный компонент опухоли, обладая более выраженными инвазивными потенциями, формирует периферическую зону опухоли. При этом объемная плотность стромы в периферической зоне опухоли уменьшается. Что касается особенностей стромы центра и периферии РМЖ, имеются данные, что фибробласты центральной зоны РМЖ обладают более высокой пролиферативной активностью [202]. Последним, по-видимому, и можно объяснить более выраженное образование стромы в центре опухоли в сравнении с ее периферией.

Представляет интерес обсуждение выраженности воспалительной инфильтрации в центре и по периферии опухоли. Как известно, инфильтрация стромы лейкоцитами может изначально инициироваться как освобождением соответствующих хемокинов и провоспалительных интерлейкинов, так и альтерацией (некрозом) тканевых элементов, в которые прорастают опухолевые клетки или некрозом самих опухолевых клеток. Если бы проявления этих двух вариантов инициации воспалительной инфильтрации были равновероятны в центре и по периферии опухоли, то мы бы не нашли значимых различий в инфильтрации стромы опухоли в центральных и периферических отделах. Преобладание инфильтрации по периферии опухли, вероятно, свидетельствует о более выраженном альтерирующем влиянии опухолевых элементов при прорастании окружающих тканей. Другими словами, если инфильтрация центра опухоли во многом может быть обусловлена способностью самих опухолевых клеток продуцировать провоспалительные интерлейкины, которые в конечном итоге способствуют ангиогенезу и развитию стромы опухоли, то инфильтрация периферической зоны опухоли в определенной мере отражает реакцию на инвазию пограничной ткани опухолевыми элементами.

Асимметрия морфологического строения опухоли проявилась не только в большем количестве гистологических параметров, отличающих ее центр и периферию, но и в большей степени выраженности воспалительной инфильтрации периферической зоны при правостороннем раке молочной железы. Это позволяет сделать следующее предположение. Если при левосторонней локализации различия центра и периферии, проявившиеся в преобладании протоковых структур в периферической зоне, отражают исключительно морфогенез инфильтрирующего протокового рака, то при правосторонней локализации более многообразные различия отражают как морфогенетические особенности опухоли, так и реакцию на ее инвазивный рост. Асимметрия различий между центром и периферией опухоли в случаях с наличием микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте проявилась в том, что только при локализации опухоли в правой молочной железе, последних было больше в периферической зоне узла, по сравнению с центральными отделами опухоли. Это признак имеет важное прогностическое значение, поскольку он взаимосвязан с большей частотой лимфогенного метастазирования. Представляется целесообразным при оценке морфологического фенотипа РМЖ отдельно оценивать наличие микроальвеолярных структур в периферической зоне правостороннего РМЖ.

Значимость воспалительной инфильтрации и наличия микроальвеолярных структур по периферии опухоли подтверждается и их ролью в развитии мультицентрических микрофокусов РМЖ. Как свидетельствуют наши результаты, вероятность мультифокального роста выше при меньшей выраженности воспалительной инфильтрации и при более высокой частоте микроальвеолярных структур в периферической зоне макроскопически выявляемого опухолевого узла. По-видимому, взаимосвязь лимфогенного метастазирования и формирования множества микрофокусов опухоли в разных квадрантах молочной железы с одними и теми же морфологическими признаками периферии РМЖ в определенной степени отражают общность механизмов этих двух вариантов рака молочной железы.

По результатам исследования метастазы в регионарные лимфоузлы развивались чаще при преобладании микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте инфильтрирующего протокового РМЖ. Более отчетливо эта закономерность проявлялась у пациенток, находящихся в менопаузальном периоде, у которых наличие микроальвеолярных структур определялось, как в центре, так и на периферии опухоли. Вероятность поражения аксиллярных лимфоузлов метастазами возрастала при развитии опухоли в правой молочной железе на фоне пролиферативной протоковой ФКБ. При локализации РМЖ слева такой закономерности отмечено не было.

Зависимость лимфогенного метастазирования от морфологического строения рака молочной железы широко обсуждается. Установлено, что существенное значение для метастазирования в РЛУ имеет гистологический вариант РМЖ: чаще метастазирует «воспалительный» рак, рак Педжета с образованием узла в молочной железе, апокриновый, инфильтрирующий протоковый в комбинации с инфильтрирующим дольковым раком. Имеются сведения о зависимости регионарного метастазирования от выраженности инфильтративного компонента ИПР, причем при преобладании протокового компонента метастазирование возникает лишь в 4,2% случаев, в сравнении с инвазивным протоковым раком с преобладанием инфильтративного компонента, когда метастазы в РЛУ выявляются в 42% [60, 131, 152, 177].

При определении степени злокачественности РМЖ в качестве одного из признаков, характеризующих ее выраженность, определяют количество тубулярных структур в инфильтративном компоненте опухоли [40, 106]. Других работ, в которых бы изучалась зависимость выраженности степени регионарного метастазирования от гистологического типа инфильтративного компонента, мы не обнаружили. Сопряженность формирования микроальвеолярных структур опухолевыми клетками с частотой метастазирования в РЛУ в нашем исследовании позволяет сделать следующие предположения. По-видимому, клеточные элементы микроальвеолярных структур могут отличаться от опухолевых клеток других структур совокупностью биологических свойств (способностью к продукции некоторых интерлейкинов, хемокинов, адгезивных молекул, металлопротеиназ и других), определяющих фенотип лимфогенного метастазирования опухолевой клетки. Более отчетливая выраженность связи микроальвеолярных структур с лимфогенным метастазированием в менопаузальном периоде предполагает, по-видимому, и определенную роль изменения синтеза эстрогенов, включая и их образование in situ, в приобретении опухолевыми клетками, прежде всего микроальвеолярных структур, фенотипа метастазирования лимфогенным путем. В связи с этим представляется перспективным изучение иммуногистохимических и ультрамикроскопических особенностей опухолевых элементов в разных структурах инфильтративного компонента РМЖ.

Представляют интерес обнаруженные нами различия в регионарном метастазировании опухоли левой и правой молочных желез. Более высокая частота появления метастазов в аксиллярных лимфоузлах при опухолях

Ill правой молочной железы, развивающихся на фоне пролиферативной протоковой ФКБ, при отсутствии такой зависимости при локализации РМЖ слева, на наш взгляд, также может быть основой для изучения роли воздействия эстрогенов в приобретении опухолевыми клетками биологического фенотипа лимфогенного метастазирования.

Как показали результаты исследования, частота встречаемости разных форм фиброзно-кистозной болезни связана с возрастом пациентов и локализацией в квадрантах молочной железы. Непролиферативная протоковая форма ФКБ чаще обнаруживалась в верхне-внутреннем квадранте у пациентов старше 50 лет, а пролиферативная дольковая гиперплазия — в нижне-наружном квадранте. Локализация других вариантов ФКБ оказалась равновероятной в любом квадранте молочной железы. Пролиферативная протоковая гиперплазия в отличие от непролиферативной, скорее встречалась у больных РМЖ 41-50 лет.

Отмечена определенная взаимосвязь некоторых вариантов ФКБ с типом инфильтративного компонента рака молочной железы. Так, солидные структуры при РМЖ чаще наблюдались при сочетании пролифертаивной протоковой и дольковой ФКБ.

Анализ литературных данных свидетельствуют о том, что различные формы ФКБ чаще встречаются в верхне-наружных квадрантах молочной железы [124, 131]. Для отдельных вариантов мастопатии указывается большая частота встречаемости в разных возрастных группах: у молодых женщин чаще выявляется мазоплазия и пролиферативные формы ФКБ, в то время как для пре- и менопаузального возраста характерны изменения ткани молочной железы с выраженным фиброзом и кистозным расширением протоков [28, 33, 89, 94, 95]. Наши результаты свидетельствуют, о том, что избирательная локализация наиболее характерна для непролиферативной протоковой формы ФКБ и для пролиферативной дольковой гиперплазии. Интересно отметить, что только для протоковых форм мастопатии выявлена зависимость от возраста пациенток. В период пременопаузы, для которого характерен «гормональный дисбаланс», чаще обнаруживались пролиферативные протоковые формы ФКБ, в то время как в старшей возрастной группе, при снижении продукции половых гормонов, преобладали непролиферативные фрмы с кистозным расширением протоков в ткани молочной железы. Создается впечатление, что пролиферация и дифференцировка эпителия протоков в большей степени является эстроген- и в меньшей степени прогестерон-зависимой, чем эпителий долек молочной железы. Можно предположить, что преобладание непролиферативных форм ФКБ связано с возрастным угасанием гормонального влияния. По-видимому, при наступлении менопаузы и снижении эстрогенового влияния на ткань молочной железы, инволютивные процессы развиваются как в нормальной ткани молочной железы, так и в структурах ФКБ. Следует отметить, что в соответствии с недавно опубликованными результатами, рак молочной железы развивается с большей вероятностью у женщин с наличием кистозных форм ФКБ по сравнению со здоровыми женщинами [206].

Неодинаковая по частоте локализация ФКБ может быть объяснена различной эндокринной регуляцией эпителия ткани молочной железы в различных ее квадрантах. Берштейном JI.M. (1991) приведены данные о неодинаковой концентрации гормонов в разных участках сосудистого русла и о разной чувствительности к этим гормоном тканей-мишеней и высказаны предположения о неоднородности эндокринной системы.

Заслуживает особого внимания неотмеченная в литературе взаимосвязь определенных проявлений ФКБ с типом инфильтративного компонента РМЖ. По-видимому, не случайно солидный вариант инфильтративного компонента опухоли чаще наблюдается при сочетании пролиферативной протоковой и дольковой гиперплазии, когда действие совокупности факторов, способствующих пролиферации (гормональных прежде всего и вполне вероятно соответствующих цитокинов) являются максимальными.

По • данным литературы РМЖ с мультицентрическим характером роста встречается в среднем в 27% наблюдений. При обсуждении проблемы мультицентрического/мультифокусного РМЖ обычно имеется в виду наличие нескольких макроскопически выявляемых узлов опухоли, при этом не исключаются случаи с развитием множества микрофокусов РМЖ. Вместе с тем, в доступной литературе нам не удалось найти исследований, посвященных исключительно изучению особенностей мультицентрического рака с одним клинически выявляемым узлом опухоли и несколькими микрофокусами. Поскольку в наших исследованиях в 78% случаев мы отметили различия гистологического строения как в клинически выявляемой опухоли, так и в разных микрофокусах опухоли, то можно предположить, что это были случаи мультицентрического РМЖ. В 22% случаев, когда гистологическое строение всех опухолевых образований было одинаковым, возможно говорить о мультифокусном росте, обусловленным внутриорганным метастазированием. Конечно, более точное подтверждение мультицентричности/мультифокусности возможно только при соответствующих молекулярно-генетических исследованиях.

Как свидетельствуют результаты нашего исследования, вероятность мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ не связана ни с возрастом, ни с гормональным статусом пациенток, поскольку он оказался равновероятен у женщин постменопаузального и более молодого возраста. Нет каких-либо определенных указаний и в литературе. Нам не удалось обнаружить связи как с морфологическим типом макроскопически выявляемого опухолевого узла, так и с наличием и вариантами фоновой патологии молочной железы. Что касается первого, то с равной вероятностью отмечают наличие одинаковой и различной гистологической формы новообразования. По данным литературы в 67% случаев обнаруживают картину инвазивного протокового рака с преобладанием внутрипротокового компонента, а в 55,5% случаев — картину инвазивного долькового рака [40]. При этом обсуждаются случаи с наличием нескольких клинически выявляемых опухолевых узлов. В литературе нам не встречались данные об особенностях фоновой патологии при мультицентрическом/мультифокусном РМЖ.

Нами не отмечено существенной зависимости мультицентрического роста РМЖ от локализации клинически выявляемого узла в разных квадрантах. Исключение составляло расположение опухолевого узла в центральных отделах молочной железы, когда чаще наблюдался мультицентрическое развитие РМЖ.

Проведенные исследования позволили выявить различия в проявлении опухолевой болезни при уни- и мультицентрическом вариантах роста. При мультицентрическом росте величина клинически манифестирующего опухолевого узла была больше, несмотря на отсутствие различий по стадии заболевания. В периферической зоне этих узлов на фоне менее выраженной воспалительной инфильтрации чаще встречались протоковые структуры с солидным типом роста и микроальвеолярный вариант инфильтративного компонента, при котором независимо от варианта роста РМЖ (уни- или мультицентрического) чаще наблюдалось лимфогенное метастазирование. Следует подчеркнуть, что формирование микроальвеолярных структур, сопряжено не только с более выраженным лимфогенным метастазированием, но и с более высоким риском развития мультицентрического/мультифокусного РМЖ. Эти данные подчеркивают, что указанный гистологический вариант протокового компонента связан с биологическим фенотипом, ответственным за инвазивные свойства опухолевых элементов.

Прогностическая значимость мультицентричного роста РМЖ трактуется неоднозначно. Существует мнение, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается в группах хорошего (41%) и плохого (44%) прогноза, однако при неблагоприятном исходе чаще отмечают синхронные двухсторонние раки — 42% (при хорошем - 21%). Считают также, что мультицентричность зачатков опухоли может рассматриваться как фактор риска развития рецидивов [103, 120,138,139,165,166].

По данным Волченко Н.Н. (1999) метастазы в РЛУ при при уни- и мультицентричном росте рака обнаруживаются одинаково часто в 43%. Летягин В.П. и Подвязников С.О. (1987) отметили, что вероятность развития лимфогенных метастазов возрастает при увеличении количества опухолевых узлов. Семиглазовым В.Ф. (1987) показана зависимость лимфогенного метастазирования от гистологического строения мультицентрического РМЖ, причем частота регионарного метастазирования при протоковом и дольковом раке примерно одинаковая, однако множественное поражение лимфатических узлов чаще наблюдается при протоковых формах РМЖ.

В отличие от других исследований мы обнаружили заметное увеличение как частоты лимфогенного метастазирования, так и числа пораженных метастазами лимфоузлов при мультицентрическом/мультифокальном росте РМЖ. Нам представляется, что имеющиеся разночтения могут быть связаны, с тем, что мы в отличие от других исследователей рассматривали только случаи мультицентрического/мультифокусного роста микроочагов опухолевой ткани. Эти результаты могут свидетельствовать о -том, что мультицентрический/мультифокусный рост микроочагов при наличии одного клинически выявляемого узла целесообразно рассматривать отдельно от случаев со множеством макроскопически обнаруживаемых узлов опухоли. По-видимому, биологические свойства опухолевых клеток, формирующих микроочаги мультицентрического/мультифокусного роста близки фенотипу, обеспечивающему лимфогенное метастазирование.

Динамическое наблюдение за больными в течение 30 месяцев, определение частоты и сроков появления рецидивов и метастазов рака молочной железы, а также продолжительности безрецидивного и безметастатического периодов не имело существенных отличий при уни- и мультицентрическом росте, что согласуется с данными литературе. С одной стороны, это может быть связано с коротким периодом наблюдения, с другой, объясняется вероятными значительными различиями механизмов, лежащих в основе мультицентрического роста, развития рецидивов, лимфогенного и гематогенного метастазирования.

Для оценки эффективности проводимой предоперационной лучевой и/или химиотерапии широко применяют изучение терапевтического патоморфоза в опухолевой ткани. До настоящего времени не существует специфических критериев изменения ткани РМЖ, возникающего под воздействием лечения. Однако принято считать, что наиболее полно действие цитостатиков или гамма-терапии отражают такие признаки, как дистрофические, некротические изменения, полиморфизм опухолевых клеток, митотическая активность, выраженность фиброза и гиалиноза опухолевой ткани. Харченко В.П., Ввозный Э.К. (2000) указывают, что практически при всех стадиях РМЖ, независимо от схемы химиотерапии, определяется лечебный патоморфоз разных степеней. Авторы объясняют данный феномен зависимостью эффекта предоперационной терапии от биологических особенностей опухоли и высказывают мысль о возможности спонтанной резистентности, то есть о наличии лекарственной устойчивости опухолевой ткани к цитостатикам. Это отражено и в исследованиях Волченко Н.Н. (1998), где указывается, что после химиотерапии по схеме CMF у 45% больных признаки лечебного патоморфоза отсутствовали, у 15% определялась I степень, у 29% - И, у 8% - III степень патоморфоза, а у 3% -полное исчезновение опухолевых клеток. При проведении лучевой предоперационной терапии по схеме ускоренного фракционирования в СОД 25 Гр в 28% случаев изменений в ткани РМЖ не было отмечено, у 16,5% пациенток определяли I степень, у 59% - II степень, у 5,5% - III лучевых повреждений. Степень выраженности терапевтического патоморфоза коррелирует с частотой локо-регионарных рецидивов и с выживаемостью больных РМЖ [40].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что зависимость между вариантом предоперационной терапии и проявлениями терапевтического патоморфоза имеет довольно сложный характер. Прежде всего, проявления такой взаимосвязи неодинаково выражены в центре и периферической части опухолевого узла. У больных, леченных с использованием химио-лучевой терапии, по периферии опухолевого узла объемная плотность стромы была больше, чем при назначении только химиотерапии. Это может быть обусловлено более выраженным противоопухолевым эффектом комбинированного лечения. Различная чувствительность к терапевтическим воздействиям центра и периферии опухоли с одной стороны еще раз свидетельствует о разных биологических свойствах этих зон опухоли, а с другой, позволяет предположить определенную роль в реализации терапевтического эффекта химиопрепаратов и лучевой терапии реактивных процессов, возникающих при прорастании опухолью окружающих тканей.

Изменения соотношения стромы и паренхимы опухоли под влиянием предоперационной терапии оказались зависимыми от исходной асимметрии этого параметра. Изначально у пациенток, не получавших неоадъювантной терапии, при левосторонней локализации опухоли объемная плотность стромы более выражена, чем при ее расположении в правой молочной железе. То есть объемная плотность опухолевых элементов меньше в опухолях левой молочной железы в сравнении с правой. Видимо, этим можно объяснить неэффективность химиотерапии, а также химиолучевой терапии в изменении соотношения стромы и паренхимы в периферической части узла левостороннего РМЖ и отчетливый эффект терапии при правосторонней локализации РМЖ, проявляющийся в уменьшении объема опухолевых элементов и развитии выраженного фиброза.

Вышеописанные изменения выраженности стромы опухоли при разных вариантах терапии свидетельствуют о том, что этот параметр отражает в определенной мере степень терапевтического патоморфоза. Вместе с тем, нам не удалось обнаружить зависимости выраженности стромы в центре и периферической части опухоли от числа курсов химиотерапии. Это не противоречит данным Волченко Н.Н. о том, что слабое развитие стромы инфильтрирующего протокового рака молочной железы ассоциируется с хорошим прогнозом. Не исключено, что конечный эффект уменьшения объемной плотности опухолевых элементов существенно не возрастает после определенной суммарной дозы химиопрепаратов, получаемых за несколько курсов и остается одинаковым несмотря на дальнейшее увеличение числа курсов химиотерапии. Видимо, подобным образом, можно объяснить и отсутствие зависимости общей воспалительной инфильтрации стромы опухоли от количества курсов и вида химиотерапии.

Интересны данные о тенденции к увеличению количества случаев с инфильтративным компонентом смешанного и альвеолярного строения при увеличении числа курсов химиотерапии до трех. По-видимому, это связано с тем, что при индивидуальном определении необходимого количества курсов химиотерапии руководствуются выраженностью «ответа» опухоли на препарат. Чем более выражен эффект, тем скорее назначается большее число курсов химиотерапии с целью достижения полной регрессии опухолевого узла. Более высокая частота смешанного и микроальвеолярного компонентов опухоли у больных с большим количеством курсов может свидетельствовать о том, что эти менее дифференцированные опухолевые структуры скорее подвергаются инволюции при химиотерапии.

Об определенной зависимости выраженности терапевтического патоморфоза от гистологического строения РМЖ указывается в исследованиях Волченко Н.Н. (1998). Оказалось, что при инфильтрирующем дольковом раке и при его комбинации с другими формами РМЖ в 80% случаев в ткани опухоли не было обнаружено признаков терапевтического патоморфоза.

Обнаружен еще один феномен, связанный, по-видимому, с описанными выше принципами химиотерапии. Речь идет о том, что при увеличении числа курсов химиотерапии достоверно уменьшалась степень выраженности гиалиноза стромы центра опухоли при левостороннем РМЖ. Не исключено, что в опухолях больных, получивших меньшее количество курсов химиотерапии, гиалиноз стромы либо был более выраженным до назначения химиотерапии, либо развился в более быстрые сроки. Именно с этим могло быть связано плохо выраженное уменьшение опухоли на химиотерапию, которое побуждало быстрее проводить операционное лечение. Вполне вероятно, что в ряде случаев повреждение опухолевых клеток химиопрепаратами было достаточно выраженным, однако оно не сопровождалось заметным уменьшением объема опухолевого узла. По-видимому, в случаях резистентности опухоли к химиотерапии, целесообразно оценивать эффективность химиотерапии не только по уменьшению опухолевого узла, но и по изменению плотности сосудов, воспалительной инфильтрации стромы и др.

Количество лимфоузлов с метастазами возрастало с увеличением числа курсов химиотерапии. Эта закономерность проявлялась в лимфоузлах без СЦ и отсутствовала в лимфоузлах со СЦ. Как правило, в каждом случае наблюдалось сочетание определенного количества лимфоузлов с наличием СЦ и без них.

Наличие СЦ сопряжено с развитием Th2 иммуногенеза с переключением синтеза антител с IgM на IgG. Отсутствие СЦ может быть обусловлено не только развитием гуморального тимуснезависимого иммуногенеза без переключения синтеза антител с IgM на IgG, но с их инволюцией, обусловленной стрессорной гиперкортизолемией. Преобладание в наших наблюдениях лимфоузлов без СЦ (в 2,5 раза) может быть обусловлено последним механизмом. Полученные результаты позволяют предположить, что вариант иммуногенеза в лимфоузле (или выраженность инволютивных стрессорных изменений) существенно влияет на лимфогенное метастазирование. Увеличение количества лимфоузлов без светлых центров, каким то сложным образом связано с увеличением количества курсов химиотерапии. Эту связь нельзя объяснить стрессорным действием химиопрепаратов, так как мы, наоборот, против ожидания, при увеличении числа курсов обнаружили увеличение количества лимфоузлов со светлыми центрами при локализации опухоли справа. Причина и механизм этих изменений остается непонятным.

Из обсуждаемых результатов следует, что увеличение количества курсов химиотерапии, хотя и способствует значительной, а в некоторых случаях полной регрессии первичной опухоли, однако не препятствует в должной мере лимфогенному метастазированию РМЖ. Именно об это говорит увеличение количества лимфоузлов с метастазами у больных с большим количеством курсов химиотерапии. С нашими результатами согласуются данные о том, что степень патоморфоза менее выражена в метастазах в лимфоузлах по сравнению с изменениями в основном опухолевом узле [40].

Столь значимые различия эффекта химиотерапии на опухолевые элементы первичного узла и метастаза подчеркивают их биологические различия. Обсуждаемые результаты делают необходимым оптимизировать количество курсов химиотерапии с целью получения максимально возможной регрессии опухоли без риска усиления лимфогенного метастазирования.

В то время как в опухолях нам удалось выявить проявления терапевтического патоморфоза, в диспластических процессах молочной железы подобные изменения отсутствовали.

Поскольку значительная часть признаков патоморфоза характеризует состояние стромы, можно было ожидать изменений и в различных вариантах ФКБ в ткани из квадрантов молочной железы узла злокачественной опухоли. Отсутствие изменений стромы ФКБ под влиянием химиотерапии позволяют предположить, что их развитие не является следствием прямого действия препаратов. Можно думать, что процессы, обусловливающие воспалительную инфильтрацию стромы, увеличение ее объема и гиалиноз зависят от биологических особенностей опухолевых клеток. По-видимому, особенности паренхиматозно-стромального взаимодействия в РМЖ, отсутствующие в ФКБ и обусловливают терапевтический патоморфоз опухоли.

Нами обнаружено, что при локализации опухоли в левой молочной железе чаще встречаются случаи без экспрессии рецепторов к эстрогену. В то же время, вероятность отсутствия экспрессии рецепторов к прогестерону не зависит от стороны локализации процесса. Полученные результаты позволяют сделать вывод об асимметрии экспрессии рецепторов к эстрогенам (но не к прогестерону) в опухолевых элементах рака правой и левой молочной железы. Подобного предположения мы не обнаружили в доступной нам литературе. Феномен асимметрии экспрессии эстрогеновых рецепторов может объяснить ряд обнаруженных нами различий РМЖ при его локализации слева или справа. Неодинаковая степень экспрессии эстрогеновых рецепторов в клеточных элементах разных вариантов инфильтративного компонента РМЖ подтверждает высказанное выше предположение об их биологических особенностях и делает необходимым углубленное изучение характера этих различий. Целесообразно акцентировать внимание на том, что как проявления асимметрии, так и сопряженность с морфологическим типом инфильтративного компонента выявлена только для рецепторов к эстрогенам, но не к прогестерону.

Сопоставление клинико-морфологических проявлений РМЖ, при его локализации слева или справа позволило обнаружить ряд отличий. Это позволяет считать, что известные на сегодняшний день закономерности асимметрии нервной, эндокринной систем и систем, представленных парными соматическими органами [7, 119, 196, 197], в достаточной степени имеют отношения как к функционированию железистых элементов ткани молочной железы, так и к проявлению патологии в ней.

Обобщение проявлений асимметрии РМЖ можно свести к следующим положениям:

1) Морфологическая структура РМЖ в правой и левой молочных железах различна по ряду признаков. При локализации опухоли справа наблюдаются более отчетливые различия между центром и периферией опухоли. При правостороннем РМЖ, судя по большему числу случаев с экспрессией рецепторов к эстрогенам, скорее сохраняется эстроген-зависимость опухолевых элементов. Только при расположении опухолевого узла справа проявляется прямая взаимосвязь между развитием пролиферативных форм ФКБ в ткани молочной железы и лимфогенным метастазированием. Предоперационная химио-лучевая терапия вызывает более отчетливые признаки патоморфоза в правостороннем РМЖ. 2) РМЖ при левосторонней локализации характеризуется значительно менее выраженными различиями морфологического строения центра и периферии опухолевого узла. В отличие от правосторонней локализации опухолевые элементы рака левой молочной железы в большем числе случаев не экспрессируют рецепторы к эстрогенам. Левосторонний РМЖ проявляет отчетливую тенденцию как к большей частоте лимфогенного метастазирования, так и к вовлечению в этот процесс большей доли регионарных лимфатических узлов. Создается впечатление, что проявление фоновых диспластических процессов и рака в правой молочной железе происходит под более выраженным «гормональным контролем», чем при левосторонней локализации. Следует отметить, что общепринятые представления о прогностически неблагоприятном течении РМЖ с отсутствием рецепторов к половым гормонам в наших исследованиях сочетались с отчетливой тенденцией к более выраженному лимфогенному метастазированию при расположении опухолевого узла слева. Наконец, не исключено, что гетерогенность строения центра и периферии опухоли, наряду с другими причинами, во многом обусловлена влиянием половых гормонов.

Все высказанные предположения, на наш взгляд представляются перспективными при дальнейшем изучении феномена асимметрии рака молочной железы.