Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комплексное лечение рака молочной железы III "А" стадии (T1-2N2MO,T3N1-2MO) с применением вихревого магнитного поля

2\

На правах рукописи

ЛЕБЕДЬ Евгений Владимирович

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ III "А" СТАДИИ (Т1-2тМ0,ТЗШ-2М0) С ПРИМЕНЕНИЕМ ВИХРЕВОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ

14 00 14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2007

003069169

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ (реетор КГМУ -доктор медицинских наук, профессор Б Г Ермошенко)

Научный руководитель1 - доктор медицинских наук

Н.Г. Бахмутский

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор Р.Н. Салатов

- доктор медицинских наук, профессор С.Л. Дарьялова

Ведущая организация. Российская медицинская академия

последипломного образования

Защита состоится » (Р££$сР_ 2007 в часов на заседании диссертационного совета Д 208 083 01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (344037, г Ростов-на-Дону, ул 14-я линия, 63)

г

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава».

Автореферат разослан «А/ »2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Рак молочной железы является самым распространенным онкологическим заболеванием среди женщин В мире ежегодно регистрируются более 570 тысяч новых случаев заболевания, в странах Европейского Сообщества - 250 тысяч и 60 тысяч умирает от этого заболевания

В России, как и в большинстве стран мира, отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин рак молочной железы с 1985г. занимает первое место и его удельный вес постоянно увеличивается (Аксель Е М , 2006)

Лечение рака молочной железы сложная и окончательно нерешенная проблема Известно, что 5-летняя выживаемость больных зависит от размера первичной опухоли и от числа регионарных лимфоузлов, пораженных метастазами В стадии T3N1M0 и T1-3N2M0 пятилетняя выживаемость больных при использовании комплекса мероприятий, включающих лучевую терапию, мастэктомию, химиотерапию и гормонотерапию составляет 39,8-43,3% (Чиссов В И, 2006), в стадии T3N0 - 64% (Возный Э К и соавт, 2005)

Для улучшения результатов лечения в настоящее время предлагается использовать дополнительно в комплексе известных мероприятий магнитотерапию, в частности, вихревое магнитное поле (ВМП), генерируемое установкой «Магнитотурботрон» (Кижаев Е В , Муфазалов Ф Ф , Бахмутский Н Г , 2003, Бахмутский Н Г , 2005)

Так, некоторые авторы, использующие вихревое магнитное поле (ВМП) в комплексном лечении больных раком молочной железы III "Б" стадии отмечают положительную динамику изменений, как в самой опухоли, так и в метастатических лимфоузлах (полная резорбция опухоли отмечена в 51%, без ВМП - в 34%, положительная динамика в лимфоузлах отмечена в 88%, без лечения ВМП — в 22%) Кроме того, отмечен выраженный лечебный патоморфоз у 56% больных, получавших лечение ВМП (Лабецкий И И, Летягин В П, Протченко Н В и соавт, 2000, Летягин В П, Добрынин Я В , Рыбаков Ю А и соавт, 2001) При изучении одно- и двухлетних результатов комплексного лечения рака молочной железы с ВМП (II-III ст) выявлено,

что использование в предоперационном периоде ВМП позволяет снизить частоту появления метастазов с 21,9% до 8,0% в течение первого года и с 29,7% до 16,0% в течение второго года наблюдения (Милевская Г Г, Короткевич Е А , Шитиков Б Д и соавт, 2003, Милевская Г Г, Шитиков Б Д, Прохорова В М и соавт, 2004)

Таким образом, актуальность тематики использования магнитного поля в лечении онкологических больных не вызывает сомнения Конкретные итоги комплексного лечения опухолевых заболеваний молочных желез с использованием магнитного поля (в частности, ВМП) разрознены и недостаточно углублены в количественном, качественном и временном отношениях

Цель исследования: улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения комплексного лечения больных раком молочной железы III "А" стадии (Т1-2№М0,ТЗШ-2М0), используя в комплексе лечения ВМП

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1 В двух рандомизированных группах больных III "А" (Т1-2Ы2М0,ТЗ№-2М0) стадии рака молочной железы провести комплексное лечение по двум методикам, используя обычную схему комплексной терапии (лучевая терапия + радикальная мастэктомия + химиогормонотерапия) и схему комплексного лечения с включением в пред- и послеоперационный период воздействие ВМП

2 Сравнить и оценить кинетику регрессии опухоли в двух схемах лечения, используя такие прогностические факторы, как размер опухоли и ее "площадь"

3 Изучить непосредственные и отдаленные результаты в двух схемах лечения рака молочной железы III "А" стадии, используя критерии не только объективного эффекта лечения, а также результаты 5-летней наблюдаемой и безрецидивной выживаемости, средней продолжительности жизни

4 Изучить морфологическую картину регрессии рака молочной железы в двух группах больных путем оценки стадий патоморфоза, паренхиматоз-но-стромальных отношений и некрозов в опухолях

5 Оценить пролиферативную активность клеток рака молочной железы в

процессе лечения, как фактор прогноза, используя основные показатели митотического режима клеток опухоли 6 Изучить и оценить алоптоз в опухолевых клетках, как фактор прогноза при лечении в двух группах больных

Научная новизна исследования В работе впервые показаны преимущества комплексного лечения рака молочной железы III "А" стадии (Т1 -2ШМ0,ТЗ№ -2М0), с включением в комплекс лечения ВМП

Впервые на достаточном материале подробно изучены и обобщены вопросы о качественных и количественных морфологических изменениях, пролиферативной активности и апоптозе в клетках рака молочной железы при комбинированном воздействии лучевой терапии и ВМП

Впервые показано, что комбинация ВМП и лучевой терапии в предоперационном периоде усиливает ингибицию пролиферативной активности опухолевых клеток рака молочной железы

Впервые установлено, что воздействие ВМП и лучевой терапии на первичный очаг рака молочной железы индуцирует апоптоз в опухолевых клетках в большей степени, чем при воздействии только одной лучевой терапии

Практическая значимость работы. Проведенные исследования позволяют рекомендовать предложенный комплексный метод лечения рака молочной железы III "А" стадии с включением магнитотерапии для использования в лечебных учреждениях Такой комплекс лечения позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения

Внедрение результатов исследования. Разработанный комплексный метод лечения рака молочной железы III "А" стадии внедрен на республиканском уровне Авторами издано пособие для врачей «Использование вихревого магнитного поля в комплексном лечении рака молочной железы», утвержденное Секцией по онкологии Ученого Совета МЗ и СР РФ (протокол №21 от 26 11 2004)

Основное положение, выносимое на защиту Лечение рака молочной железы III "А" стадии (ТЗМ1М0,Т1-ЗШМ0) с включе-

нием в комплекс предоперационной и послеоперационной магнитотерапии позволяет получить лучшие результаты в сравнении с обычным комплексом лечения

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Медицина будущего», Краснодар-Сочи, 2002, Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 110-летию проф Ю А Ратнера «Лечение рака и предраковых заболеваний молочной железы», Казань, 2005, на первом всероссийском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века», Москва, 2005

Апробация диссертационной работы состоялась 27 12 2006 на совместном заседании Проблемной научно-исследовательской лаборатории по использованию магнитных полей в онкологии, кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ Объем и структура работы. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Указатель литературы включает 111 отечественных и 209 зарубежных источников Текст диссертации содержит 20 таблиц, 28 рисунков, 12 формул

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

В основу работы легли клинические данные о 50 больных раком молочной железы III "А" стадии злокачественного процесса, которым в комплексной терапии использовалось ВМП (основная группа), контрольная группа - 50 больных, получивших комплексную терапию без применения ВМП

Методом рандомизации было сформировано 2 группы больных, которым проводили лечение в условиях Краснодарского клинического онкологического диспансера в период с 1999 по 2005гг.

В основной группе, состоящей из 50 пациенток, в комплекс лечебных мероприятий была включена магнитотерапия Лечение проводили по следующей схеме -

на первом этапе комплексного лечения лучевую терапию сочетали с воздействием ВМП Затем выполняли радикальную мастэктомию по Patey или в модификации Madden После операции магнитотерапию сочетали с адъювантной гормонохимио-терапией Число процедур ВМП до и после операции - 30

В основную группу больных, в комплексном лечении которых использовалась магнитотерапия, было включено 50 пациенток, возрастом от 42 до 62 лет У всех больных по клинической классификации распространенность процесса соответствовала III "А" стадии (T1-2N2MO, T3N1-2MO)

Всего пациенток с опухолями, расцениваемыми по размеру, как Т1 было 5, как Т2 - 18, как ТЗ - 27. Средний наибольший диаметр опухоли для Т1 был равен 1,64±0,13 см, для Т2 - 3,94±0,74 см, для ТЗ - 6,36±0,75 см Средний наибольший диаметр опухоли для всей группы был равен 5,01±1,75 см

Число пораженных метастазами лимфоузлов (N) для опухолей, расцениваемых, как Т1 было следующим — у 3 больных было поражено 4 лимфоузла, у 2-х - 5 лимфоузлов В группе больных с Т2 у 6 больных метастазы встречались в 4 лимфоузлах, у 9-ти - в 5-ти, у 1-ой - в 6-ти, у 2-х - в 7-ми Для ТЗ - у 2-х больных метастазы были в 1-ом лимфоузле, у 5-ти - в 2-х, у 7-ми - в 4-х, у 3-х - в 5-ти, у 5-ти - в 6-ти и у 5-ти -в 7-ми

Средняя площадь опухолевого узла по данным клинического обследования для всех групп из 50 больных составляла - 19,57±12,65 см2 (по данным маммографии 17,31±10,32 см2) В группах общая площадь соответствовала следующим показателям для Т1 - средняя площадь составила 1,28±0,56 см2 (0,8±0,42 см2 по данным маммографии), для Т2 - 11,33±4,94 см2 (8,4±1,12 см2 по данным маммографии), для ТЗ - 28,46±9,08 см2 (26,2±7,04 см2 по данным маммографии)

По гистоструктуре все опухоли были идентичны - инфильтративный протоко-вый рак

В группу, где лечение проводилось без магнитотерапии (в дальнейшем контрольная группа) включено 50 женщин в возрасте от 36 до 60 лет У всех больных клинический диагноз рака молочной железы соответствовал раку III "А" стадии (Т1-2N2MO, T3N1-2MO)

В этой группе из 50 женщин, расцениваемых по размеру как Т1 наблюдалась у 7 пациенток, размер Т2 - у 20 больных, ТЗ - у 23-х Средний наибольший диаметр опухоли при измерении для Т1 равнялся 1,49±0,17 см, для Т2 - 3,60±0,73 см, для ТЗ - 6,42±0,89 см Общий наибольший средний размер опухоли для всей группы был равен4,60±1,98 см

Характеристика регионарных лимфатических узлов (КГ) в контрольной группе была следующей У пациенток с классифицируемой опухолью, как Т1 (7 больных), у всех 7-ми было поражено метастазами 4 лимфоузла, с Т2 опухолью - у 7-ми найдены метастазы в 5-ти лимфоузлах, у 7-ми - в 6-ти лимфоузлах, у 6-ти - в 7-ми лимфоузлах Для женщин с опухолью, расцениваемой, как ТЗ - у 6-ти найдено 2 метастатических лимфоузла, у 3-х - 3 лимфоузла, у 4-х - 4 лимфоузла, у 5-ти - 5 лимфоузлов, у 2-х - 6 лимфоузлов, у 3-х — 7 лимфоузлов

Общая площадь первичного узла (оценивалась по произведению двух взаимно-перпендикулярных диаметров опухоли) по клиническим данным для контрольной группы равнялась 19,56±15,74 см2 (по данным маммографии 16,4±11,72 см2), в группе с Т1 - 1,15±0,39 см2 (по данным маммографии 0,8±0,18 см2), в группе с Т2 -9,68±4,25 см2 (по данным маммографии 8,4±3,24 см2), в группе с ТЗ - 33,75±11,34 см2 (по данным маммографии 30,5±9,14 см2)

Таким образом, на основании клинической характеристики, больные обеих групп были идентичны по основным показателям

Методика предоперационного облучения При предоперационной -у-терапии использовали классическую методику ежедневно облучали молочную железу и зоны регионарного лимфооттока Использовали четыре поля два тангенциальных на молочную железу (внутреннее и наружное), одно фигурное на над-, подключичную и подмышечную области и парастернапь-ную Разовая поглощенная доза в каждой зоне составляла 2 Гр, суммарная доза - 4045 Гр за 4-5 недель

Методика химиотерапии и гормонотерапии После операции с учетом распространенности опухоли, количества метастазов, а также возраста и состояния менструальной функции больным назначали адъ-

ювантную гормонохимиотерапию. Химиотерапию проводили по схеме CAF Больным второй рандомизированной группы лечение проводили аналогично, исключая из комплекса лечения магнитотерапию

Методика магнитотерапии Магнитотерапию проводили на установке «Магнитотурботрон» Конструктивные особенности установки описаны в ряде работ (Бамутский Н Г, 2000, 2005) Метод разрешен для использования в клинической онкологии приказом Минздрава России №311 от 15 11 95

Для лечебного воздействия ВМП имеет следующие параметры индукция при максимальном значении - ЗмТ, частота вращения - 6000 об/мин, длительность периода изменения индукции от нуля до максимума и обратно до нуля (1цикл) = 120 сек Продолжительность процедуры - 50 мин (25 циклов)

Методы оценки эффективности лечения в исследуемых группах В качестве критериев оценки эффективности лечения использовали кинетику роста первичного опухолевого узла, изучаемую клинически и с помощью маммографии, и показатели 5-летней выживаемости больных

Опухолевый узел измеряли трехкратно за период предоперационного лечения в двух наибольших диаметрах Изменение "площади" узла в процессе терапии оценивали кинетическими кривыми и уменьшением в процентах

Показатели выживаемости рассчитывали динамическим (актуриальным) методом (Двойрин В В , Клименков А А , 2003, Cutler S , Ederer F , 1958, Kaplan E , Meier P, 1998)

Методики изучения общей морфологической картины рака молочной железы Для изучения общей морфологической картины рака молочной железы кусочки из разных участков опухоли сразу же после радикальной мастэктомии фиксировали в нейтральном забуференном 10% формалине, а также в жидкостях Карнуа и Буэна Проводку материала после фиксации, а также приготовление гистологических препаратов проводили по общепринятым методикам Срезы толщиной 5-7 мк готовили на микротоме МПС-1, МПС-2 Полученные препараты окрашивали гематоксилин-эозином, железным гематоксилином по Гейденгайну, гематоксилином по

Карраци

Для микроскопического исследования препаратов и получения микрофотографий использовали микроскоп "АхюркЛ-2" при увеличениях хЮО, х500, х1200

Для количественной оценки изменений в опухоли определяли площадь паренхимы, стромы и полей некроза Для доказательного сравнения в морфологические исследования количественной оценки включили дополнительно контрольную группу (без предоперационного лечения), препараты (п = 20) были взяты из архива Краснодарского краевого клинического диспансера В каждой опухоли, как контрольной группы, так и опытных групп, проводили измерение относительной площади паренхимы с помощью морфометрической сетки Г А Автандилова (1990), при этом за паренхиму принимали скопления, группы или единичные опухолевые клетки Аналогично проводили измерения стромы и некротического компонента

В каждом гистологическом препарате, число которых колебалось от 3 до 5 в зависимости от объема опухоли, изучали 5-7 полей зрения (всего 25 полей зрения) В каждом поле зрения, используя морфометрическую сетку, подсчитывали количество точек, проецируемых на паренхиму, строму и поля некрозов В каждом наблюдении рассчитывали среднее число точек, проецируемых на паренхиму, строму и некроз, а затем определяли среднюю величину этих точек по группе, которая и являлась показателем относительной площади

Методика изучения пролиферативной активности опухолевых клеток Пролиферативная активность опухолевых клеток оценивалась по изучению митотического режима опухоли При изучении митотического режима принимали во внимание совокупность количественных показателей, характеризующих митоти-ческое деление клеток а) показатель митотической активности, или митотический индекс - число митозов на 100 клеток, выраженное в процентах, б) процентное соотношение делящихся клеток, находящихся на разных стадиях митоза, в) относительное количество всех патологических митозов, выраженное в процентах к общему числу митозов, г) относительное количество отдельных разновидностей патологии митоза (по классификации Алова И А, 1972), выраженное в процентах к общему числу митозов

Для изучения этих показателей использовали обычные гистологические парафиновые срезы кусочков опухолей толщиной 7-10 мкм, окрашенные гематоксилином-эозином или железным гематоксилином по Гейденгайну Подсчет митозов проводили с иммерсионным увеличением микроскопа, не менее, чем в 100 полях зрения При малом числе делящихся клеток иногда пользовались объективом Х40, что облегчало учет всех имеющихся в препарате митозов, однако уточняли форму патологии митоза под иммерсией

Методика изучения апоптоза в опухолевых клетках Для оценки апоптоза в тканевых срезах использовали методику TUNEL (TACS TdT) с использованием тканеспецифического набора "R&D Systems" (USA) TUNEL метод позволяет регистрировать повреждения ДНК в клетках с помощью включения меченых нуклеотидов в межнуклеосомные разрывы ДНК, что является одним из признаков апоптического процесса Реакция происходит с использованием фермента TdT (терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы)

Кроме этого использовали изучения апоптоза на срезах световой микроскопией при окраске срезов гематоксилин-эозином

В обоих случаях подсчитывали среднее число клеток, имеющих признаки апоптоза в 30 случайно выбранных полях зрения при 400 кратном увеличении

Результаты исследования

В контрольную группу входили больные (п = 50), у которых предоперационно выполняли только лучевую терапию, в основную (п = 50) - женщины с предоперационным комбинированным лечением (лучевая терапия + магнитотерапия)

Изменение наибольшего диаметра и "площади " опухолей в процессе предоперационной лучевой терапии и лучевой терапии с вихревым магнитным полем Так по всей основной группе до лечения средний наибольший диаметр опухоли составлял 5,01±1,75 см, после лечения уменьшился до 3,46±1,85 см, а для групп с различными категориями Т, это уменьшение выглядело следующим образом Для группы больных с размером опухоли, квалифицированной, как Т1, средний наибольший диаметр опухоли до лечения был равен 1,64±0,13, после лечения - 0,32±0,46 см, для Т2, до лечения - 3,94±0,74 см, после лечения - 2,32±1,Ю см, для ТЗ, до лечения -

6,36±0,75 см, после - 4,81±0,99 см Средние значения наибольшего диаметра опухоли до и после лечения статистически достоверно отличались по критерию сравнения Вилкоксона для зависимых выборок (р < 0,05)

Среднее относительное уменьшение наибольшего диаметра для всей основной группы от значения наибольшего диаметра опухоли до лечения составило 37,51±24,31% В отдельных подгруппах среднее относительное уменьшение было равно для подгруппы Т1 - 80,89±26,74%, для подгруппы Т2 - 44,40±23,49%, для подгруппы ТЗ - 24,89±9,08%

В контрольной группе среднее значение наибольшего диаметра опухоли до лечения было равно 4,60±1,98 см После лечения оно уменьшилось до 3,69±1,98 см, и, соответственно, для группы с категорией Т1 (п=7), до лечения оно составляло 1,49±0,17 см, после лечения было равно 0,89±0,27 см, для Т2 (п=20), до лечения -3,60±0,73 см, после - 2,56±0,71, для ТЗ (п=23), до лечения - 6,42±0,89 см, после лечения - 5,52±1,0б см По всей контрольной группе и во всех ее подгруппах уменьшение среднего значения наибольшего диаметра в процессе лечения также статистически значимо (р < 0,05)

Соответственно, среднее уменьшение в значения наибольшего диаметра опухоли в контрольной группе после лечения от значения наибольшего диаметра опухоли до лечения составило 24,38±13,27% В отдельных подгруппах относительное уменьшение было равно для категории Т1 - 40,91±16,71%, Т2 - 29,90±8,79%, для ТЗ -14,55±5,82%

Для всей основной группы величина "площади" опухоли до лечения составляла 19,57±12,65 см2, после проведения комплекса лечения, включая магнитотера-пию, она изменилась и была равна 10,59±8,66 см2 (относительное уменьшение на 55,73±20,10%) Для пациенток основной группы с первичной опухолью, расцененной как Т1, "площадь" до лечения составляла 1,28±0,56 см2, после лечения -0,18±0,27 см2 (относительное уменьшение на 90,44±13,37%) В группе больных основной группы с опухолью Т2 средняя "площадь" новообразования до лечения составляла 11,33±4,94 см2, после - 4,84±3,41 см2 (относительное уменьшение на 62,82±19,11%) Для опухолей с категорией ТЗ до лечения средняя "площадь" опухо-

лей составляла 28,46±9,08 см2, после лечения она изменилась до 16,35±7,46 см2 (относительное уменьшение на 44,57±9,96%)

В контрольной группе данные показатели выглядели иначе Изучая изменение "площади" опухоли в процессе лечения установили, что в контрольной группе до лечения "площадь" опухолей по всей группе в среднем составляла 19,56±15,74 см2, а после лечения уменьшилась и была равна 13,86±13,00 см2 (относительное уменьшение составило 39,11±16,17%) В группе больных, у которых перед лечением размер опухоли соответствовал категории Т1, средняя "площадь" опухоли до лечения составляла 1,15±0,39 см2, после лечения была равна 0,50±0,19 см2 (относительное уменьшение составило 56,28±12,38%) Для больных контрольной группы с категорией Т2, "площадь" опухоли до лечения составляла 9,68±4,25 см2, после - 5,44±3,01 см2 (относительное уменьшение на 47,06±13,90%) У пациенток контрольной группы, где первично установлена категория ТЗ, "площадь" опухоли до лечения была равна 33,75±11,34 см2, после лечения - 25,25±10,57 см2 (относительное уменьшение на 2б,96±8,24%)

Оценка объективного эффекта при предоперационном лечении в двух группах Оценивая непосредственный объективный эффект, согласно рекомендациям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения, было выявлено следующее

В основной группе показатели лечения, основанные на регистрации общего эффекта лечения, были значительно лучше, чем в контрольной

По всей группе отмечен непосредственный объективный эффект лечении Полная регрессия зарегистрирована у 5 (10%) больных, частичная - у 21 (42%), стабилизация - у 24 (48%) Для пациенток с опухолями, расцененными, как Т1, среди 5 больных у 3 (60%) отмечена полная регрессия, у 2-х (40%) — частичная Среди 18 пациенток с Т2 опухолью, у 2-х (11,1%) зарегистрирована полная регрессия, у 11 (61,1%) - частичная, у 5 (27,8%) - стабилизация У пациенток с ТЗ опухолью (27 женщин) полная регрессия не отмечена, у 8-ми (29,6%) зарегистрирована частичная регрессия и у 19-ти (70,4%) - стабилизация

В контрольной группе непосредственный объективный эффект отмечен у всех больных Так полной регрессии не отмечено ни у одной больной, частичная (>50%)

зарегистрирована у 12 пациенток (в 24%), стабилизация - у 38 женщин (в 76%) Среди 7 больных,у которых первичная опухоль соответствовала категории Т1, у 5-ти (71,4%) отмечена частичная регрессия и у 2-х (28,6%) - стабилизация У 20 больных с первичной опухолью, расцененной как Т2 в 7-ми (35%) случаях наблюдали частичную регрессию, в 13-ти (65%) - стабилизацию Среди 23 пациенток с первичной опухолью ТЗ отмечена только стабилизация

Выживаемость в двух изучаемых группах В основной группе результаты лечения были лучше, чем в контрольной Так, наблюдаемая выживаемость была равна 74,00±5,21%, а безрецидивная выживаемость - 70,00±5,61% Из 50-ти больных за пятилетний период умерло 13 больных Средняя продолжительность жизни составила 4,81 года при дисперсии равной 0,11 на момент наблюдения

В контрольной группе наблюдаемая выживаемость составила 54,00±5,87%, безрецидивная выживаемость - 46,00±6,12% Из 50-ти больных за наблюдаемый период умерло 23 пациентки Средняя продолжительность жизни была равна для контрольной группы 3,85 годам на момент наблюдения Дисперсия средней продолжительности жизни составила - 0,13

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения магнитотерапии в лечебный комплекс мероприятий при раке молочной железы Ш"А"ст Пятилетняя выживаемость увеличивается по нашим данным на 20% (р< 0,001), пятилетняя безрецидивная выживаемость - на 24% (р< 0,001) Увеличивается также средняя продолжительность жизни

При сравнении функций наблюдаемой и безрецидивной выживаемости для основной и контрольной группы по критерию Вилкоксона в модификации Гехана для цензурированных наблюдений получили статистически значимое различие (Р<0,05) (рис 1,2)

Эффект лечения для регионарных зон метастазирования. Изучить состояние регионарных лимфоузлов возможно было только после хирургической операции После проведения предоперационного лечения отмечен клинический эффект не только для первичной опухоли (категория Т), но и в зонах регионарного метастазирования (категория 1<Г)

До операции в контрольной группе женщин с категорией N1 было 9 (количество лимфоузлов от 2-х до 3-х), с категорией N2-41 (количество лимфоузлов от 4-х до 7-ми) В основной группе категория N1 наблюдалась у 7 пациенток (количество лимфоузлов от 1-го до 2-х), N2 - у 43-х (количество лимфоузлов от 4 до 7)

После предоперационного лечения только лучевой терапией у пациенток с категорией N1 изменения в сторону рЫО отмечены у 3-х (при поражении 2-х лимфоузлов), при N2 - только у 1-ой больной (при поражении 4-х лимфоузлов)

Функция наблюдаемой выживаемости

^..........^основная группа

контрольная группа

-1-1-1-1-

0 1 2 3 4 5

Временные интервалы (год)

Рис 1 Функция наблюдаемой выживаемости для контрольной и основной групп Функция безрецидивной выживаемости

Г«-

; основная группа

контрольная группа [

Временные интервалы (год)

Рис 2 Функция безрецидивной выживаемости для контрольной и основной групп

Таким образом, снижение статуса N1 и N2 до pNO отмечено у 4-х пациенток (8,0% от всех наблюдений) Сразу нужно отметить, что такие изменения отмечены при незначительном числе, вовлеченных в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов

В основной группе после предоперационного воздействия лучевой терапии и вихревого магнитного поля у пациенток с N1 категорией постхирургическое исследование отметило изменение в сторону pNO у всех 7-ми (поражение 1-го и 2-х лимфоузлов), при N2, категория изменилась на N0 у 4-х (при поражении 4-х лимфоузлов)

Полученные данные свидетельствуют о том, что снижение статуса N1 и N2 до pNO в основной группе отмечено у 11 больных (22,0% от всех наблюдений

Патоморфоз в опухолях, подвергавшихся предоперационному лучевому и со-четанному воздействию лучевой терапии с вихревым магнитным полем При изучении морфологических изменений в опухолях, подвергавшихся предоперационной лучевой терапии можно было выделить 4-е группы больных по нарастанию морфологических изменений, что соответствовало степени патоморфоза I степень лечебного патоморфоза была отмечена у 13 больных, II - у 19-ти, III -у 16-ти, IV -у 2-х

Для лучевых изменений более характерными были склеротические процессы с гиалинозом стромы В опухолевой паренхиме отмечался клеточный полиморфизм с образованием гигантских уродливых клеток при низкой митотической активности Лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация наблюдалась в некоторых случаях с примесью плазматических клеток, лаброцитов и гистиоцитов Некрозы в облученных опухолях встречались нечасто, в основном преобладали процессы фиброза и гиалиноза

При изучении общей морфологической картоны опухолей, подвергавшихся предоперационному сочетанному лечению лучевой терапией и ВМП также по степени повреждения можно выделить 4-е группы опухолей, соответственно, степени выраженности лечебного патоморфоза

В первой группе (6 наблюдений), которая нами расценена, как I степень по-

вреждения, отмечались дистрофические изменения в клетках, с усилением вакуолизации цитоплазмы, сморщивания ядер, усиливался полиморфизм с наличием клеток гигантского размера с уродливыми ядрами Митозы встречались редко преимущественно патологические, встречались клетки в состоянии апоптоза Фиброзные процессы были также выраженными Отмечалось также фибриноидное набухание стенок протоков Кроме этого характерным было наличие довольно значительных участков расстройств кровообращения в виде отека и гемморагиче-ской инфильтрации

При II степени повреждения (13 наблюдений) происходит очаговое исчезновение опухолевой паренхимы за счет фиброзных и некротических изменений В инвазивном протоковом раке усиливается некроз, отмечается отложение объемных скоплений кальцинатов на месте некротизированных протоковоподобных структур, усиливается фиброз Митотическая активность слабая, встречаются единичные митозы, в основном патологические

При III степени повреждения (самая большая группа, включающая 24 наблюдения) отмечаются, как некрозы с их организацией, довольно большие участки, но также и некрозы внутри протоков, с обширной коллагенизацией вокруг Выявляются клетки с выраженным гигантизмом, не просто единичные, а целые группы с пузырьковидными ядрами, многоядерные Выявляется много клеточного детрита внутри протоков Таких полей клеток в контрольной группе, где использовалась только лучевая терапия, мы не отмечали Выявляются и уже вышеописанные изменения, такие как, коллагенизация, гиалиноз, фиброз, расстройства кровообращения Митозов практически нет

При IV степени повреждения (7 наблюдений) опухолевая паренхима отсутствовала Отмечались участки некрозов с ксантоматозом и лимфодно-гистиоцитарной инфильтрацией В других наблюдениях выявляли очаги фиброза также с выраженной лимфоидно-гистиоцитарной инфильтацией

Таким образом, морфологические изменения рака молочной железы после со-четанного воздействия лучевой терапии и ВМП, в отличие от лучевой терапии характеризовались усилением следующих морфологических признаков дистрофиче-

ских изменений в цитоплазме опухолевых клеток, образования гигантских клеток с грубыми гиперхромными ядрами, дистрофией ядра, некротическими и некро-биотическими процессами в паренхиме, лимфогистиоцитарной реакцией в строме опухоли, десмопластических процессов в опухолевой ткани, расстройства кровообращения в опухоли

Соотношение паренхимы, стромы и некрозов в карциномах молочной железы при предоперационном лучевом и сочетанном лечении лучевой терапии и вихревым магнитным полем. Результаты морфологических исследований больных контрольной группы, которым не проводилось какого-либо лечения в предоперационном периоде, показали, что площадь паренхимы в этой группе колебалась от 31,3% до 57,8%, в среднем составила - 42,3% (ш = 0,58) Строма составляла от 40,2% до 66,7% и, в среднем, по группе равнялась 56,2% (т = 0,56) Процент некрозов в исследуемых препаратах колебался от 0 до 1,2% (ш = 0,04) и, в среднем, составлял 0,07%

В группе с предоперационной лучевой терапией площадь паренхимы колебалась от 24,2% до 46,2%, в среднем, составила 37,2% (т = 0,82) Разброс показателей площади стромы в этой группе был от 36,6% до 61,9%, в среднем, она составляла 51,5% (т = 0,74) Площадь некрозов составляла, в среднем, 11,3% (т = 0,14) (колебания от 4,9% до 22,1%)

Группа с сочетанным предоперационным воздействием (лучевая терапия + вихревое магнитное поле) отличалась, как от контрольной группы, так и от группы с предоперационной лучевой терапией Площадь паренхимы была достоверно ниже (р < 0,05) по сравнению с предыдущими группами и составляла 20,1% (ш = 0,66) (колебания от 12,3% до 40,3%) Значительно отличались по площади некрозы (р < 0,05), процент которых достигал 27,2 (т = 0,72) (разброс от 16,1% до 45,2%) Строма составляла 52,7% (т = 0,84) и не было значительных отличий от других двух групп

Митотическая активность карцином молочной железы в зависимости от предоперационного воздействия. Митотический индекс карцином молочной железы (п = 20) без предоперационного лечения в среднем составлял 3,41±0,79%о. Нор-

мальные митозы от общего их числа составляли - 51,3%, патологические - 48,7% Фазы митозов распределялись следующим образом профаза от общего числа митозов составляла - 14,1%, метафаза - 74,1%, анафаза - 4,5%, телофаза - 7,3%

При воздействии лучевой терапии (п = 50) митотический индекс снижался до 1,12±0,48%о, при этом нормальные митозы составляли 32,7%, а патологические -67,3% Соотношение фаз митозов выглядело следующим образом, профазы составляли 7,4%, метафазы - 85,8%, анафазы - 2,2%, телофазы - 4,6%

При сочетанном предоперационном лечении (лучевая терапия + вихревое магнитное поле) рака молочной железы картина значительно менялась Это касалось достоверного снижения митотического индекса (р <0,05), как в сравнении с контрольной группой, так и с группой, в которой на первом этапе проводилась лучевая терапия, а также значительного нарастания патологических митозов, с преобладанием метафаз Так, митотический индекс был равен 0,43±0,04%, нормальные митозы составляли 9,2%, патологические - 90,8% Соотношение фаз митозов распределилось следующим образом профаза составляла всего 1,3%, метафаза -94,7%, анафаза - 2,5%, телофаза - 1,5%

Спектр патологических митозов в карциномах молочной железы в зависимости от предоперационного лечения. Спектр патологических митозов при комбинированном предоперационном лечении значительно отличался от предыдущих двух групп Выявлено (р < 0,05) нарастание грубых патологических форм, которые приводят к гибели опухолевые клетки (комковатая метафаза, рассеивание хромосом и их фрагментов, отставание хромосом и их фрагментов в метафазе) (табл 1)

Апоптоз в карциномах молочной железы после лучевого предоперационного лечения и сочетанного лечения лучевой терапией с вихревым магнитным полем В контрольной группе без использования предоперационного лечения апоптозный индекс был выше митотического и составлял 4,38 ± 0,72%

В группе с предоперационной лучевой терапией на фоне снижения митотического индекса, апоптозный индекс увеличивался до 6,54 ± 1,33%

Таблица 1

Спектр патологических митозов в карциномах молочной железы в зависимости от предоперационного лечения

% Формы патологических митозов (%)

патологи- Отставание хромо- Рассеи- Трехпо- Много- Моно- Полая Асси- К-

Группы больных ческих сом и их фрагментов вание люсные полюс- центри- мета- мет- ми-

митозов в хромосом метафа- ные ми- ческие фаза рич- тоз

Ана- Мосты и их зы тозы митозы ный

Метафазе Телофазе фрагмен- митоз

тов

Контрольная группа 48,7 12,3 2,3 0,7 1,2 0,9 4,3 1,8 0,5 0,7 23,6

(п=20)

Лучевая терапия (п=50) 67,3 14,5 2,7 1,3 8,3 1,4 2,7 2,0 2,8 2,1 29,5

Лучевая терапия + ВМП 90,8 18,1 3,2 1,4 15,4 1,8 1,2 2,8 4,2 2,9 39,8

(п=50)

В группе с сочетанным предоперационным лечением лучевой терапией и вихревым магнитным полем митотический индекс значительно был снижен с достоверным увеличением апоптозного индекса (р<0,05) по сравнению с предыдущими группами, до 9,82±1,54% (табл 2)

Таблица 2

Апоптозный индекс в карциномах молочной железы при различном

предоперационном воздействии

Группы больных Митотический индекс Апоптозный индекс

Контрольная группа 3,41 ±0,79 4,38 ±0,72

Лучевая терапия 1,12 ±0,48 6,54 ± 1,33

Лучевая терапия + ВМП 0,43 ± 0,04 9,82 ± 1,54

Таким образом, на основании выше представленных данных следует, что в группе с сочетанным воздействием имеются статистически достоверные положительные данные изменений как митотического так и апоптозного индексов

ВЫВОДЫ

1 Отмечена целесообразность включения вихревого магнитного поля в комплекс лечебных мероприятий при раке молочной железы III "А" стадии При использовании такого комплекса лечения наблюдаемая 5-летняя общая выживаемость в основной группе составляет 74,0±5,21%, а безрецидивная -70,0±5,61%, а в группе без применения вихревого магнитного поля - 54,0±5,87% и 46,0±6,12% соответственно (р < 0,001)

2 Использование вихревого магнитного поля в сочетании с лучевой терапией в предоперационном периоде улучшает клинические факторы прогноза Так среднее уменьшение наибольшего диаметра опухоли при предоперационной лучевой терапии составляет 24,38%, а при сочетанном - 37,51% (р < 0,05) "Площадь" опухоли уменьшается при предоперационной лучевой терапии на 39,11%, при сочетанном - на 55,73% (р < 0,05)

3 Объективный эффект лечения выше при сочетанном предоперационном лечении лучевой терапией с вихревым магнитным полем (лучевая терапия -полной регрессии не отмечено, частичная — 24,0%, стабилизация - 70,0%, сочетанное предоперационное лечение - полная регрессия — 10,0%, частичная -42,0%, стабилизация - 48,0%)

4 Сочетанное предоперационное лечение лучевой терапией с вихревым магнитным полем усиливает морфологические признаки регрессии опухоли Лучевой патоморфоз Ш-1У стадии при лучевой терапии отмечен в 36,0%, при сочетанном лечении - в 62,0% (р < 0,05)

5 Морфологическая картина рака молочной железы после сочетанного предоперационного воздействия лучевой терапии с вихревым магнитным полем характеризуется усилением повреждения паренхимы, нарастания некрозов в сравнении с предоперационной лучевой терапией

6 Включение вихревого магнитного поля в предоперационное лечение в сочетании с лучевой терапией усиливает ингибицию пролиферативной активности опухолевых клеток рака молочной железы, с увеличением патологических форм митозов, с преобладанием метафаз и нарастанием в спектре патологических митозов грубых форм (комковатая метафаза, рассеивание хромосом и их фрагментов, отставание хромосом и их фрагментов в метафазе)

7 Сочетанное предоперационное воздействие вихревого магнитного поля с лучевой терапией индуцирует апоптоз в клетках рака молочной железы Апоптозный индекс нарастает в сравнении с лучевой терапией (6,54% против 9,82%, р < 0,05)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Вихревое магнитное поле в комбинированном лечении рака молочной железы Т2,ЗМ)М0 // Кубанский научный вестник 2005 №1-2 С 150-154 (соавт Бахмутский Н Г , Иванов А В , Василенко И Н )

2 Комплексное лечение рака молочной железы III "А" стадии с использовали-

ем магнитотерапии // Сборник материалов научно-практической конференции «Медицина будущего» Краснодар-Сочи, 2002 С 44-45 (соавт Бахмутский НГ)

3 Использование вихревого магнитного поля в комплексном лечении рака молочной железы // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Лечение рака и предраковых заболеваний молочной железы» Казань, 2005 С 133-136 (соавт Иванов А В , Бахмутский Н Г )

4 Вихревое магнитное поле в комплексном лечении злокачественных новообразований // Материалы первого Всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века» М, 2005 С 25-26 (соавт Бахмутский Н Г , Иванов А В , Мороз АН)

5 Использование вихревого магнитного поля в комплексном лечении рака молочной железы // Пособие для врачей Краснодар, 2005 24с (соавт Бахмутский Н Г , Иванов А В )

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 100 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОГШЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88