Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Значение иммунной системы в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ АРМЯНСКОЙ ССР Институт кардиологии им. академика Л.А.Оганесяна

//¿5

УЗ

На правах рукописи

Дзидзигури Лили Моисеевна

УДК 615.37+616.13-004 6+616.153.915

ЗНАЧЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА И МИМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.06 - кардиология

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ередан - 1989

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте экспериментальной и клинической терапии Министерства здравоохранения Грузинской ССР

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.Л.Айвазян доктор медицинских наук, профессор В.А.Мкртчян доктор медицинских наук, профессор Н.Д.Бакрадзе

Ведущее учреждение - Научно-исследовательский институт клиниче кой и экспериментальной кардиологии им. академика М.Д.Цинамдзгвришвили МЗ ГССР.

Защита состоится " "__1990 года в_

часов на заседании специализированного совета Д 075.01.01 в Институте кардиологии им. академика Л.А.Оганесяна МЗ Армянской ССР по адресу: 375044, г.Ереван, ул.П.Севака 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института кардиологии им.академика Л.А.Оганесяна МЗ Армянской ССР.

Автореферат разослан " "_г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник Н.Х.Григорян

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема атеросклероза является боль-it социальной проблемой в связи с возрастающей частотой распро-ранения и высокой смертностью людей выше 40 лет - средневоз-стного трудоспособного населения.

Изучение патогенеза атеросклероза, имея вековую историю, и сегодняшний день остается острой проблемой, требуя многостопного подхода.

В настоящее время подробно изучены патогенетические звенья, сающиеся причин и механизмов нарушения ляпйдного обмена. Срав-гельно новым направлением в этом аспекте является выявление гигенного свойства бета-липопротеидов (А.Н.Климов, 1972, 1974, 76, 1977, 1983, 1986; Ю.В.Ивановский, 1978; И.М.Ганцжа и сот., 1980; Gofтел et ai., 1966) и обнаружение рецепторов ЛПНП клетках (С.Браун и Л.Голдстейн, 1985; С.Майкле и соавт.,1985; einberg , 1987).

Вторым существенным фактором, от которого во многом зависит звитие атеросклеротического процесса, является возникновение нкционалышх и структурных измг ений артерий. (А.М.-Вихерт, 74, 1977, 1985; А.Л.Мясников, I960, 1963, 1965; Г.А.Угрюмова, 73; К.И.Цинцадзе и соавт., 1969). В последнее время выдвигает-гипотеза об участии клеток сосудистого эндотелия в запуске еточного иммунного ответа и развитии местного ИЗТ при взаимо-язи действий сосудистого эндотелия и Т-клеток (Burger ot ai., В2).

Немаловажную роль в патогенезе атеросклероза играют и дру-е механизмы, например, свертчванцал и антисвертнваюиая системы

крови, генетические факторы и другие, которые взаимодействуют и часто предопределяют развитие и исход атеросклеротического процесса.

Роль иммунных механизмов в патогенезе атеросклероза бесспор на, но еще недостаточно изучена.

В изучений иммунных механизмов атеросклероза выделилось несколько направлений: во-первых, установление ангигенносхи бета-липопротеидов и образование антител против них, с последующим об разованием иммунных комплексов, что явилось предпосылкой для соз дания А.Н.Климовым аутоиммунной теории атеросклероза; во-вторых, установление иммунных механизмов повреждения целостности артериальной стенки.

Век технического прогресса многими факторами действует на защитные силы организма, вызывая их ослабление, часто способствуя развитию вторичного иммунодефицита. Развитие вторичного иммунодефицита, снижение защитных сил организма играют большую роль в развитии атеросклеротического процесса. При этом нарушение липидного обмена я появление в крови атерогенннх липопротеи-дов, которые еще больше усугубляют дефицит иммунной системы, во многом предопределяют течение атеросклероза. Если с этими факторами сочетается еще генетическая предрасположенность, стрессовые ситуации и др., тогда атеросклеротический процесс ускоряется и может проявляться уже в молодом возрасте.

Таким образом, значение иммунной системы в патогенезе атеросклероза можно рассматривать с позиции защитно-приспособительных механизмов организма. Атеросклероз, начинаясь с детства и протекая как хронический процесс в течение десятков лет, клинически проявляется в средние годы жизни, когда наблюдается первый

аналогический спад иммунных сил, что по нашему мнении, имеет лыпое значение в развитии атеросклероза. Такой подход во многом ределяат актуальность нового направления в изучении патогенеза, офилактики и лечения атеросклероза.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования лилось изучение ролд и механизмов иммунной системы в пагогене-атеросклероза, установление роли исходного состояния иммунной згемы в развитии я течении атеросклеротического процесса.

Достижение указанной цели потребовало решения следуицих К...1-1тных аадач:

I. На основании комплексного изучения иммунного статуса и [идного обмена выявить наиболее характерные параметры иммунной темы я их взаимосвязь с ляпидным обменом в зависимо ти от кли-еского течения ИБС;

• 2. Выявить патогенетическую роль нарушений системы вшунитв-ва уровне отдельных популяций и субпопуляций лимфоцитов у боль-ИБС;

3. Изучить закономерности изменения клеточной системы имму-зта в эксперименте у морских свинок при длительной холестерина нагрузке для выяснения взаимосвязи иммунной системы и липид-> обмена;

4. Изучить влияние исходного состояния ишунной системы на оде экспериментального агеросклерогического процесса;

5. Изучить фиксированные иммунные комплексы в ткани кожи и ить их диагностическое зпачение при атеросклерозе;

6. Обосновать целесообразность нового направления профилак-

и лечения атеросклероза путем иммунокоррекций;

7. Проанализировать изменение иммунного статуса и на этой

основе разработать математическую модель оценки иммунного статуса для практического применения.

Математические модели иммунного статуса, разработанные Г.И Марчукомлегли в основу наших исследований по созданию нового алгоритма и программы вероятностно-статистического метода системного оценивания.

Научная новизна. Результаты проведенных исследований поаво лили впервые в клинико-эксперименталышх исследованиях с помощь совместного изучения иммунного статуса и липидного спектра снво ротки крови установить значение исходного состояния иммунной системы в патогенезе и развитии атеросклеротического процесса, а также дать оценку иммунной системе, ее субпопуляции, выделить комплекс характерных параметров иммунной системы,и установить и роль в развитии атеросклероза. Разработана и внедрена в медицин скуп практику новая методическая направленность в изучении фиксированных иммунных комплексов в ткани неповрежденной кожи и их диагностическое значение. Впервые изучены показатели Т- и В-звена иммунитета у морских свинок в комплексе с показателями ли пявного спектря сыворотки крови как в норме, так й при длительной холестериновой нагрузке.

Принципиально важным результатом проведенных исследований является установление значения исходного состояния иммунной сис теш в патогенезе атеросклероза, опред'пение диагностической ценности фиксированных иммунных комплексов в ткани кожа в целях поиска методов профилактики в лечения атеросклероза с применена иммунокоррегируедей терапии, а также создание математической программы оценка иммунного статуса и липидного спектра сыворотки крови у больных НЕС.

Теоретическая и практическая ценность полученных рвзуль-тов. Значение проведенных исследований заключается главным разом в раскрытии иммунологических механизмов патогенеза еросклероза,которые дают возможность установить роль иммун-Й системы как основного звена защитной силы организма в раэ-тиии атеросклеротического процесса;выявлении фиксированных мунных комплексов простым,доступным методом в биптатах кожи, делении комплекса показателей иммунной системы для оценки со^--яния иммунного статуса с помощью математического моделирова-я.Новые методические подходы открывают путь практическим ачам к оценке состояния иммунного статуса при атеросклерозе, основе проведенных исследований разработан метод иклунокор-гируюцей терапии болнных ИБС.

Внедрение в практику. Разработанные методы иммунологичес-ро исследования внедрены в практику диагностических исследо-яий в отделениях ХИБС и кардиомиопатии и реабилитации тера-втических больных НИИ экспериментальной и клинической тера-.1 МЗ ГССР. . . , •

Авторское свидетельство № 1175443 от 01.05.85 г. "Способ агностики застойной кардиомиопатии".

Авторское свидетельство № 141381 от 29.05.87 г."Способ вышения устойчивости миокарда к ишемии". Апробация работы

Основные положения работы доложены на: 1.ХУП Всосоюзном съезде терапевтов ( г.Москва,1974 г.) " 2.Н/сессии НИИ экспериментальной и клинической терапии

здрава ГССР (Тбилиси, 1976 г.); .

3. П Всесоюзном съеэдь патофизиологов (Ташкент, 1976 г.);

4, Европейском съезде терапевтов (Лугано, 1979 г.);

. 5. УП съезде терапевтов Грузии (Тбилиси, 1979 г.);

6. I съеэде кардиологов 1£уаии (Тбилиси, 1982 г.);

7;.ЮТИ Всесоюзном съезде терапевтов (Ленинград, 1981 г.);

; 8. Всесоюзном симпозиуме по кардиомиопатии (Тбилиси, .1984 г.

9. УП Югославско-Советских медицинских днях (Любляна, 1984

г.);

10. Всесоюзном симпозиуме "Иммунологические аспекты атеросклероза я ИБС" (Тбилиси, 1983 г.);

11. У Всесоюзном съезде геронтологов и гериартров (Тбилиси, 1988 г.)5

12. Выездной н/сессий НИИ экспериментальной и клинической терапии Минвдрава ГССР (Гори, 1973 г., Сухуми, 1981 г., Цхинва-ли, 1983 г.);

13. Заседании Общества терапевтов ГССР (Тбилиси, 1981 г.);

14. Ученом совете НИИ экспериментальной и клинической терапии, (Тбилиси, ¿¿.03.88 г.);

15. Международном рабочем совещании "Математическое моделирование в иммунологии и медицине" (Киев, 28.08,- 7,09.1989 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе в зарубежной печати - 3.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 219 страница* машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, четыре главы с изложением собственных результатов исследования, заключение и выводы, практические рекомендации и библиографический указатель,

включающий 260 наименований работ ч£88 отечественных и 172 зарубежных источника). Работа иллюстрирована 41 рисунками и 30 таблицами.

Работа выполнена в отделах аллергологии и клинической имму-галогии, хронической ишемяческой болезни сердца и кардиомиопатии, реабилитации, биохимии и патоморфологии НИИ экспериментальной и шгнической терапии ¡Минздрава ГССР. Ряд исследований выполнен в рамках научного сотрудничества в радиоиммунологичоском отделе ВОНЦ АМН СССР и НИИ сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева ШН СССР.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты обследования 256 больных а 105 практически здоровых лиц. Среди больных бшш 241'мужчина j 15 женщин в воьрасте от 40 до 62 лет (средний возраст - 51 гад).

Диагноз ИБС устанавливался по результатам комплексного кли-«ко-инструментального и лабораторного исследования в клиническом отделении НИИ экспериментальной и клинической терапии Минздрава ГССР под руководством академика АМН СССР проф. Н.Н.Кип-аидае.

После клинического обследования больных нами проводилось комплексное исследование клеточной и гуморальной систем иммунитета, в основу которого были положены методические рекомендации, утвержденные Минздравом РСФСР "Оценка.субпопуляцчи Т-лимфоц' чэв f человека, Т-супрессоры и Т-помогцники", 1982 (авт. А.С.Павлюк,

Б.В.Крюков, Р.В.Петров, Л.В.Ковальчук, А.Н.Чередеев); Минздравом Латвийской ССР "Методы исследования клеточного иммунитета в re-патологической практике", 1984 (авт. Х.М.Векслер.Ю.Ф.Рудено, Р.ГЛарная, Л.Е.Полуэктова).

Иммунологическое обследование включало оценку следующих показателей: определение количества Т-общих, Т-активных, Т-термо-сгабильных, Т-ауто, теофиллинрезистентных (ТФР), теофиллинчувст-нательных (ТФЧ), антпгенреактивннх Т-лпмфоцитов (к антигену миозину сердечной мышцы практически здорового человека) и В-лимфо-цагов в тестах Е и ЕАС-розеткообразованвя, субпопуляции Т-лимфоцитов (Tjh , Т/ ) в реакции ЕА розеткообразования к антисывороткам к Рс-фрашенту lea и igM соответственно, а также с применением коммерческих антисывороток ОКТЗ, OKTII, 0КТ4, 0КТ8, 0КГ7 в реакции непрямой иммунофлюоресцеицпи. Определение спонтанной и ФГА индуцированной супрессорной активности лт-фэцитов проводилось по степени угнетения пролиферативной активности тест-клеток доноров в реакции бласттраисформации лимфоцитов (Cupta et al., 1977). Для функциональной характеристики клеток естественных киллеров применяли четырехчасовой цитотоксический тест против клеток-мишеней К-562 при соотношении мононуклеарных клеток и клегок-даленей 50:1. Наличие ЦИК в сыворотке крови обследуемых устанавливалось методом осаждения на 3,75? полиэтиленгликоле по методу Bout; Оптическую плотность определяла на спектрофотометре Сф-16 при длине 450 в кювете с длиной оптического пути I см.ИК в бяо-птате кожи и артерии определялись методом прямой иммунофшоорес-ценция с помощью меченых (ФИТЦ) моноспецифических иммуноглобулинов производства НИИ ЭМ АМН СССР вм. Н.Ф. Шилеи.

"Концентрация беновных классов иммуноглобулинов M,G',A в

-Иг.

«воротке крови и ЦИК определялась методом радиальной иммунодиф-гзии по МапсЫп1 (1965) с использованием моноспецифических анти-шороток производства НИИ ЭМ им. Н.Ф.Гамалеи АМН СССР. Мембран-ге антигены изучали на криостатннх срезах кожи и бедренной ар-|рии по методу прямой иммунофлюоресценции (нуаЬу ег а!., 1982) помощью моноклональных антител ОКТЗ, ОКТИ, 0КТ4 и 0ТК8. Фикси--ванные иммунные комплексы изучали на криостатных срезах кожи и -терии по методу прямой иммунофлюоресцеяции с помощью моноспе-фических меченых (ФИТЦ) иммуноглобулинов М, с , А и С3 кошо-нт комплемента производства НИИ ЭМ АМН СССР им. Я.Ф. Эмалей, лшгадного спектра изучались следующие показателя: общий холе-ерин по методу Илька (1962), бета-липопротеиды по методу Бурш-йна -<1956), триглицериды по наборам производства "Лахема", хо-стерин альфа-Ш методом осаждения ЛПНМ и ШОИ* гепарином в при-гствии Мп, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП определялись по специфической рмуле, а индекс атерогенности (ИА) - по формуле, предложенной I.Климовым (1977) и С.Н.Сучковой (1978). Морфологическое иссле-вание аорты проводилось в морфологическом отделении НИИ тера-1 Минздрава ТССР. Математическая обработка результатов вссле-зания проводилась с применением вероятностно-статистического года системного оценивания (ВСМСО). Соответствуйте програм->е обеспечение было составлено на языке БЕЙСИК для микро-ЭВМ !кра-226".

\ ' РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЯ . '

В таблице I представлены группы обследуемых больных ИБС, у ■орюс диагноз был верифицирован согласно общепринятым крить-м ВОЗ, из них у 10 больных проведена ангиография,

Первую группу составляли 137 больных хронической атомической болезнью сердца без инфаркта миокарда. Из нсх в 74$ случаев отмечалась стабильная стенокардия напряжения, в 26^ случаев сочетавшаяся со стенокардией покоя. Больные нестабильной стенокардией с недостаточностью кровообращения П я Ш степеней из исследования исключались.

Во П группу вошли больные постинфарктным течением атероскле-ротического процесса (119 больных). Наблюдения проводились в динамике в разные периоды после перенесения ИМ: через 1-3 месяц?, через год, через 2-5 лет и после повторного ИМ. В зависимости от функционального класса по Канадской классификации было выделено 3 Ш-П,Ш,1У. I ФК у наших больных не был обнаружен. У всех боль-1ИГ ИБС имелась выраженная диспротеинемия с высоким атерогенннм

коэффициентом - 5,6.

Контрольную группу составляли 105 практически здоровых лиц.

Результаты исследования (табл.2 и 3) показали, что во всех группах больных наблюдается снижение общего число Т-лимфоцитов (Е-Г0К),0КГЗ, 0KTII, Изучение субпопуляции Т-лимфоцитов различными методами показало следуквдее: с помощью фармакологического вещества теофиллина количество Т-хеллеров (теофиллинрезистентннх) во всех группах больных (кромо больных черрз гол после ИТЛ) было понижено, снижалось также количество Т-супрессоров теофиллинчув-ствителы'ых (кроме больных с повторном ИМ). Изучение T-xt-лперов о помощью мопоююнялыюх антител 0КТ4 и Т^ показало, что количество Т^и лимфоцитов понижено в группе больных ИБС без и в группе больных через год. после Ш, а с помощью Oiu-1 уровень Т-хелшров сохранен в пределах нормы. Количество сунрессороя, об-наруненных с помощью 0КТ8 повншыю, а Ту снижено как в группе

V

вольных через год после ИМ, так и в группе больных ИБС без Ш.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЫШХ ИБС

Таблица I

Группы Число больных Мужчин Женщин

ИБС без ИМ 137 127 10

ИБС ИМ через 1-3 месяцев 17 17 -

ИБС ИМ через год 65 61 4

ИБС ИМ через 2-5 лет 25 24 I

Повторный ИМ 12 12 -

ВСЕГО 256 241 15

По-видимому, обнаруженные с помощью отмеченных выше методов Т-хелперн и Т-супрессорн являются разными субпопуляциями. Соотношения 0КТ4/0КГ8 и Tw /Т^ снижено как в группе больных без ИМ, так и в группе больпых через год после ИМ.Пролиферативная активность лимфоцитов и индекс стимуляции PET снижен, что подтверждается рядом авторов (И.М.Ганджа и соавт., 1985; Р.С.Карпов и соавт., 1985; С.Г.Осипов, I9B7). Исследование ауто-РОК показало, что наблюдается снижение количества ауто-РОК у больных ИБС без ИМ, через год после ИГЛ и после повторного ЮЛ, при этом сооткоше-няе Тобщ/Тауто РОК было понижено через год и через 2-5 лет иослл ИМ. Если учесть, что это соотношение дает дополнительную информацию о функциональной активности тимуса, то в этом случае снп-'

жение данного коэффициента указывает на снижение функции тимуса

(

в этих группах. Исследование термостабилышх Т-лрмфоцятов такта . дает дополнительную информацию о состоянии Т-хелперов, в нсших

• '»блмтнологзческие показатели у здоровых и больных ИБС

Таблица 2

Показатели Здоровые Больные НЕС Больные после инфаокта миокарда

без Ш -^—=-

збе/ч; через три через год от 2-а лет после повторного

месяца

. _ _ _ _ _ ^

Е-РОК 385+49 • 604+38* 758+75* 688+68* 588+81* 653+82*

(105) (115) (27) ' (65) (15) (12)

Т-акт.РОК 501+16 391+34* 533+56* 413+55* 407+74 378+43*

(105) (115) (27) (64) (кТ (12)

Т-тст.РОК 95+9,5 101+14 105+23 158+29* 77+17 158+32*

(105) (115) (27) (64) (15) (12)

Т-аугоРОК 67+6 46+8* 43+7* 85+25 80+20 38+17*

(105) (115) (27) (64) (15) (12)

Антиген реак- 72+5 148+27*- - 243+33* - -

тивные РОК (105) (115) (36)

тар 557+16■ 450+52* 422+62* 507+75 412+59* 408+65*"

(зоТ (80) (27) (60) (К) (12)

ТУ! 207+14 159+13* 85+15* 137+29* 131+26*. 158+45

(30) (80) (27) • (60) (15) (12)

п

ш

1У

ЕАС РОК

Ш' м

§ • -

о с

>> А

£

Тобщ/Тауто

323+22 308+22 403+27 225+20 290+25

(ЗОТ (40Т (27) (60Т (1оТ

1,71+0,05 1,31+0,09* 1,61+0,15* 1,24+0,1* 1,62+0,3

(54)" (115) " (27) " (64)" (15)"

12,76+025 12,65+1,18 11,41+0,3* 10,74+0,5* 11,3+0,3*

(54) (115) (27) (64) (15)

1,87+0,05 1,90+0,39 1,34+0,09* 1,78+0,1* 2,4+0,5

(54) (115)" (27)" (64)" (15)

14,7+09 13,1+1,0 17,6+1,2 8,0*0,5 7,3+0,7

У1 330+37

(12Т

I,27+0,09* (12)

II,18+0,5* (12)"

1,96+0,08 (12)"

17,1+1,1

С1 I

Примечание: достоверность различий между показателями, з скобках количество исследуемых.

Иммунологические показг^еди у болыых ИБС

Таблица 3

Показатели Практи- Больные чески здо- ИБС без ровне ИМ п=54 п=20 Больные ИБС че -рез год после ИМ п=56 - Р < 2-3 2-4

ОКГ II абс/ч 1216+196 798+50 924+77 0,01 -

ОКТ 3 абс/ч 1036+122 627+53 879+56 0,01 -

ОКТ 4 абс/ч 690+87 543+50 748+58 - -

ОКТ 8 абс/ч 375+53 488+51 663+71 - 0,00

ОКБ 7 абс/ч 420+56 359+22 436+30 ■ - -

ЕК абс/ч 285+38 166+26 211+34 0,01 -

МК'^ЦЙТСТОКСИЧ-

ность) 1:25 57+6 27+6 34+4 0,001 0,001

1:50 60+6 35+8 4Я+6 0,02 -

РБТЛ (ед) 29,07+0,41 13,30 Л, 2 11,04+1,04 0,001 0,001

п=Х0 п=Ю П=Ю

ИСО $ 68+4,2 25+3,2 22+4,1 0,001 0,001

Т р в0°/4 737+81,7 317+37 502+55 0,001 0,02

п=52

Т ^ абс/ч. 293+67 272+35 211+23 0,01

СКТ4/0КТ8 1,84+0,2 1,12+0,1 1,12+0,25 0,01 0,02'

2,6+0,4 1,16+0,08 2,38+0,1 0,001 -

— —

исследованиях количество Тю-лимфоцитов повышено у больных чорез год после ИМ и при повторном ИМ. Одной из популяций Т-лимфоци-тов, как известно, являются ранние, т.е. активные Е-РОК (АЕ-РОК), они являются очень чувствительными показателями функциональной активности Т-лимфоцитов. По результатам наших исследований, Т-ак-тивные лимфоциты понижены во всех группах болышх ИБС, кроме 114 через 3 месяца. Так как после ИМ резко изменяется антигенная структура ткани сердца, в крови появляются лимфоциты, сенсибилизированные к этим антигенам. Исходя из этого, изучение антиген-1 реактивных лимфоцитов,в частности к антигену миозину сердечной мышцы, представляет большой интерес. Результаты наших исследований показали, что у болышх ИБС обнаруживается повышенное количество антигенреактивннх лимфоцитов и через год после ИМ их уровень оказывается в 1,6 раз выше, чем при ИБС без ИМ. Количество В-лимфоцитов (ЕАС-РОК и 0КВ7) оказалось в пределах нормы, не наблюдалось также изменения иммуноглобулинов сыворотки крови, кроме иммуноглобулина М, который был снижен во всех группах болышх. Наблюдается снижение числа ЕК-нлеток более чем а 2 раза в группе больных ИГО без ИМ, а в группе больных через год после ИМ снижение ЕК-клеток статистически недостоверно. При ИБС цитогоксичес-кая активность нк клеток резко снижается, это снижение более еы-ражено при ИБС без ИМ.

Изучение липидного спектра сыворотки крови показало, что у всех болышх нарушен липидный обмен Па и типа по Фредреиксону При сопоставлении иммунного статуса и липидного обмена болышх ИБС наблюдается прямая корреляция между изменением бета-липопро-теидов и снижением уровня Т-лимфоцицов и повышением антягенреак-тивных Т-лимфоциз;ов (ч- = 0,51; Р^ 0,001). При анализе больные в

зависимости от функционального класса ИБС по Канадской классификации, позволяющем разделить больных на 4 ФК по способности выполнять физические нагрузки, было выявлено незначительное изменение иммунного статуса. Наблюдалась тенденция к снижению количества Т-общях, Т-акти'шых, Т-ауто, ТФР, ТФЧ в Ш и 1У ФК, не это снижение статистически недостоверно. Достоверно повышается уровень 1зА в ЦИК в Ш и 1У ФК (Р <0,001).

Резшируя результаты исследований, мы приходим к выводу, что для больных ИБС хароктаршел является изменение иммунного статуса по типу Т-клеточноЙ системы.

ИЗМЕНЕНИЕ Щ1РКУЛИРШ1Щ И ФИКСИРОВАННЫХ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ У БОЛШХ ИБС

Исследованиями последних лег установлено повреждающее действие ИК на ткани сосудов (А.И.Воробьев и соавт,, 1979; С.Г.Осипов, 1907; вопоя-.о , 1979 и др.). Исходя из этого, изучение как циркулирующих, так и фиксированных иммунных комплексов имеет большое диагностическое и прогностическое значение.

Применяемый комплекс диагностических методов для обоснования клинического диагноза атеросклероза (изучение липидного обмена, коронарография, вентрикулография, электрокардиография, прижизненная биопсия ткани сосудов и сердца и др.) приобретает значение в далеко зашедшей стадии атеросклороза. Наиболее информативным является изучение фиксированных ИК в сте-пкях артерий, от-ряжзющрх степень амроск/геротического повреждения ткани. Но прижизненное исследование поражения стенки артерии существенно затруднено, так как требуется биопсия артерии. Исходя из этих затруднений, а также сообщений о диагностическом значения морфоло-

гического исследования ткани кожи ^¡я атеросклероза (Е.В.Колесов I соавт., 1980), мы исследовали непораженную кожу у больных атеросклерозом (ИБС), используя при этом метод прямой иммунофлюорес-денции и применяя меченые иммуноглобулины М,о , А.

В 1983-1987 гг. были исследованы биоптаты кожи у 40 больных ШО. Из них 28 больными был перенесен ИМ, а 12 - ИБС без ЮЛ. Ис-¡ледовались также биоптаты кожи у 8 практически здоровых лиц. Из Л больных у 6 одновременно изучались иммунные комплексы в ткани :ожи и артерии (бедренной) после ангиопластики.У этих на больше были изучены мембранные антигены с помощью моноклональных ан-ител ОКТЗ, 0КТ1Г, 0КТ4, 0КГ8 и 0КВ7 в ткани кожи и артерий.

Результаты исследования показали, что у больных ИБС в базаль-ом слое эпидермиса обнаруживаются единичные клетки, несущие ан-игены ОКТЗ, ОКТИ и 0КТ8; а наличие 0КТ4 и 0КВ7 Ь эпидермисе от-ечается крайне редко. При изучении ткани артерии в адвенгиции близи бляшки обнаруживается накопление клеток, несущих мембран-ые антигены ОКТЗ, ОКТИ и 0КТ4. Клетки, несущие антигены 0КГ8, райне редки, а несущие 0КВ7 практически не обнаруживаются. В кани артерии, где не имеется бляшек, в субэндотелиальном слое бнаруживаются единичные клетки, несущие мембранные антигены КТЗ, 01СГ11 и 0КТ4, последний присутствует в большем количество э сравнению с ОКТЗ и ОКТИ.

Таким образом, у больных ИБС обнаруживаются клетки Т-клеточ-зго порядка как в ткани артерии, так и в ткани кожи, но в коже реобладаюг Т-клегки, несущие антигены 0КТ8, а в артерии - 0КТ4, го свидетельствует о разновидности иммунных реакций в этих ре-юнах, по-видимому, обусловливаемых антигенными воздействиями, гедует учесть, что на кожу, помимо внутренних антигенов (бета-

липопротеиды), действуют и внешние антигены, поэтому в данном конкретном случае больше требуется воздействие супрессоров, чем хелперов.

Изучение фиксированных иммунных комплексов показало, что у больных ИБС с Ш в биоптатах кожи ФИК обнаруживаются в 74$ случаев с преимущественной локализацией в межклеточных пространствах и в ряде случаев - в клетках базального слоя эпидермиса, редко - в блестящем и зернистом слоях. У больных ;ШС без ИГЛ ФИК обнаруживается в 66,6$ случаев. Обнаруживаемые ИК в основном пред-' ставлены в сочетании , С3 компонента комплемента (52$ и 39$ соответственно при ИБС с ИМ и 33$ и 41$ у больных ИБС без ИМ). У практически здоровых лиц ФИК обнаруживается в 12,'5$'случаев; в его составе в основном выявляются иммуноглобулины А и с - в 12,5$ случаев. '

Таким образом, отложение иммуноглобулинов, преимущественно М и С3 компонента комплемента, в межклеточных пространствах применяется как доказательство существования фиксированных ИК в гаже у больных ИБС.

У 6 болышх ИБС одновреметю были изучены ФИК в ткани бедренной артерии поело проведения ангиопластики и коки. Диагноз был верифицирован с помощью ангиографий. Исследования'показали, что фиксированные ИК обнаруживаются в эндотелиалышх и субондо-телиальных слоях артерии и, и основном, в межклеточных пространствах коки. ФИК представляются в сочетании иммуноглобулинов М, о и А в ткани артерии и иммуноглобулинов М,с в ткани кожи. (1сМ - 100^ случаев - в ткани артерии и 83,3?? случаев - в ткани кожи, - 100 % случаев - в ткани артерии и 66,случаев - в ткани кожи). Представленный материал свидетельствует о том, что

исгога обнаружения ФИК в ткани артерии и их иммуноглобулиновый осгав почти полностью отражаются в ткана кожи, дают ясную карти-:у о состоянии ФИК в ткани ортерии и могут быть использована как иагностическяй критерий атеросклерогического процесса в сосудах.

Циркулирующие иммунные комплекса обследовались у 76 больных БС, из них 40 - без наличия ИМ и 36 - через год после Ш.

Результаты исследования показали, что ЦИК в сыворотке крови аще обнаруживаются у больных ИБС без наличия КМ (65$ слу.аев), ем через год после ИМ (в 50% случаев). Изучение иммуноглобулинов, ходящих в состав ЦИК, показало, что основной составной частью ¡лмунных комплексов является иммуноглобулин о , который часто со-этается с иммуноглобулином А и реже - с иммуноглобулином М. На зновании этого можно предположить, что у больных ИБС при образо-энии иммунных комплексов ответственными являются антитела клас-а о и А.

В заключение следует отметить, что при атеросклерозе иммун-1в комплексы играют важную роль в пусковом механизме атероскле->тического процесса. При этом основное значение придается фикси->ванным иммунным комплексам нэ сосудистой стенке. ФИК способны 1зрушать барьерную функцию сосуда, вызывать его повреждение и ■им способствовать развитию атеросклерогического процесса. Поэто-' ранее обнаружение ФИК в ткани артерия имеет большое диагнос-гаеское значение при атеросклерозе. Одновременное исследование К в ткани кожи и артерии дало возможность использовать состоя-:з ФЖ в эпидермисе как "окно" для оценки ФИК в артериальной енке. Широкая доступность метода как в клинических, так а э по-клинических условиях, а также улучшение возможности динамичес-го наблюдения за активностью патологического процесса и резуль-

татом лечения, практическое отсутствие травматизма при определении ФИК в биоптате кожи позволяют использовать его как один из способов в диагностике атеросклеротического повреждения артериальной стенки.

ЭКСПЕРЖтаТАЛШАЯ ЧАСТЬ

Наши предыдущие исследования показали, что при активном течении атеросклероза у больных ИБС наблюдается изменение иммунного статуса, и в зависимости от состояния иммунных показате;.зй атеросклеротический процесс протекает по-разному.

Исходя из этого, мы задались целью провести эксперимент на кроликах и морских свинках в разные сроки холестеринового атеросклероза , в зависимости ,от исходного состояния иммунной системы.

Исследование проводилось на 24 кроликах (I98Q-I98I гг.), после установления фона по изучаемым показателям холестерин вводили по 0,3 г/кг веса ежедневно, кроме субботы и воскресенья (по общепринятой методике Н.Н.Аничкова).

Опыты проводились в 4 серии, на 8 кромках в каждой; I серия - кроликам вводили только холестерин в течение 100 дней. П серия - кроликам в течение месяца вводили per оэ иммуномодуля-тор декарис по 25 мг/кг веса животного через день.-На фоне дека-риса вводили холестерин в течение 100 дней. Ш серия - кроликам в течение месяца вводили внутримышечно цикло-фосфамид' (ЦФ) через день по 40 мг/кг веса. На фоне иммунодепрес-санта'ЦФ вводили холестерин в течение 100 дней. 1У серия - контрольная, кролики находились в виварии в течение ICO дней.

Из иммунологических показателей изучались аугорозегкэобра-

зутацие (ауто-РОК) лимфоцита как один из показателей аутоиммунного состояния. Из липидного спектра.определялись: общий холестерин, бега-липопротеиды, триглицериды, холестерин в альфа-липойро-теидах, вычислялся холестерин в ЖШП и -ЯПОНО, атерогеннкй индекс.

Атеросклеротическое поражение аорты изучалось визуально-планиметрическим методом с помощью сетки Автандйлова, путем сопоставления пораженгтх и непорпяепных аТеросклерЬтичеОких участков аорты, выражающихся в процентах.

Микроморфологическое исследование аорты проводилось в "морфологическом отделении НИИ терапий-. В аорте изучались 'нейтральные мукополмсахариды (ШИК-реакция) , лйпйды (Суданом Ш)>, суммарные белки (методом Варгофа). Обзорные препараты окрашивали Гематоксилином и эозином.

Результаты исследования показали., что у йнтакМых кролиад»-, находящихся в виварии в течение 100 дней;, со стороны липидного спектра сыворотки крови й количества ауЛ-РОК изменений не наблюдается.

В первой серий опытов {введение только хдлестеринй') тгаЙлюда-лось резкое изменение лягтидногй спектра сыворотки крови, повышение уровня общего холестерина^ бета-ляпопротеидов•, триглицеридов-, холестерина в ЖМ и ЛЙ0Й1-. Изучение ауто-РОК показало повышение их уровня» что указываем на ауТоан*йгенную стимуляцию ли;4х5цятол данной субпопуляцйй-. МйкромЬрфолсгйЧеб^ов исследование ткйни аорты показало утолщеййё йубоидотелйального слоя с накоплением межуточного вещества> содержащего ШИК-положйтеЛьйую субстанцию. Была обйаружейа также йнфильТраЦия лйпидами мёжуточного вещества; количества йейтралыйх мукойолйсахарйдов повышено как в ййтйме, гак я в Мёдйй. Количество сварного белка снижено в медий и в

интиме. Площадь атеросклеротического поражения аорты составляет 26,3$ общей площади* аорты.

Во П серии опытов (на фоне декариса) показатели липидного спектра были повышены, но меньше, чем в I серии, а уровень ауто-РОК находился в пределах нормы. По-видимому, декарис, являясь им-муногаодулирующим препаратом, активируя субпопуляции Т-лимфоцитов сохранил уровень ауто-РОК в пределах нормы. Микроморфологическое исследование показало, что в аорте инфильтрация межуточного веще-с-ча липидами выражена очень слабо, а площадь атеросклеротичьоко-го поражения составляет 19,3$ общей площади аорты.

В Ш серия опытов, когда на фоне Цр вводился холестерин, ли-пидный спектр сыворотки крови был резко нарушен, наблюдалось повышение бета-липопротеидов, триглицеридов и особенно повышение холестерина в ЛПНП и ЛПОНП. Микроморфологическое исследование показало, что в аорте инфильтрация межуточного вещества липидами выражена сильнее, чем в предыдущих группах, наблюдается также резкое повышение нейтральных мукополисахаридов в интиме и в медии. Площадь атеросклеротического поражения составляет 40% общей площади.

В заключение можно отметить, что при экспериментальном атеросклерозе у кроликов наблюдается инфильтрация интимы и медии липидами, накопление нейтральных мукополисахаридов. Эти изменения больше выражены в группе кроликов, у которых заранее с помощью ЦФ был угнетен иммунитет, а в группе, в которой был применен им-муномодулпрующий препарат декарис, эти изменения были выражены слабее. Такая же картина наблюдается со стороны липидного спектра сыворотки крови. Площадь агеросклеротического поражения аорты в группе с применением декариса была в 2 раза меньше, чем в труп-

пе ЦФ. Наши исследования не согласуются с данными Ю.Н.Зубжицкого с соавторами, которые при применении ЦФ на фоне атерогенной диеты получили задержку атеросклеротического процесса у кроликов. Такое расхождение с нашими результатами,по-видимому, можно объяс- • нить тем, что авторы применяли ЦФ в течение всего эксперимента (I? недель), чем они действительно могли "подавлять выработку антител против бета-липопротеидов". А мы до начала (в течение месяца) атерогенной диеты применяли ЦФ, с помощью которого предварительно подавляли иммунную систему.

Таким образом, исходное состояние иммунной системы во многом предопределяет течение и исход атеросклеротического процесса. Применение декариса замедляет атэросклеротический процесс в эксперименте, а ЦФ, наоборот, усиливает развитие атеросклеротического процесса.

ТЕЧЕНИЕ ХОЛЕСТЕРИНОВОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КСХОДЮГО СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У МОРСКИХ СВИНОК

Наши предварительные соображения о значении исходного состояния иммунной системы в развитии атеросклеротического процесса потребовали более детального изучения иммунного статуса в эксперименте. С этой целью нами были поставлены опыты на морских свинках. При постановке экспериментов на юрских свинках мы руководствовалась тем, что для изучения Т-системы иммунитета имеется хороший маркер-эритроциты кролика.

Исследования проводились в 3-х сериях,- по 10 животных в каждой серии, холестерин вводился per оа по 0,3 г/кг веса на сливочном масле в течение 180 дней.

I группа - вводился только холестерин в течение 180 дней. П группа - предварительно в течение месяца морским свинкам внутримышечно вводили через день циклофосфамид по 40 мг/кг веса и на этом фоне в течение 180 дней вводили холестерин.

Ш группа - морским сванкам предварительно в течение месяца вводили декарис per os по 25 мг/кг веса через день, и на этом фоне в течение 180 дней вводили холестерин. Изучение иммунного статуса организма и липидного спектра сыворотки крови проводилось одновременно в динамике через месят, через 2, 4 и 6 месяцев после введения холестерина.

Изучение иммунного статуса у морских свинок показало, что введение холестерина вызывает изменение показателей иммунной системы. Через месяц после введения холестерина наблюдается повышение количества В-лимфоцитов. Одновременно отмечается повышение уровня общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП. Через два месяца наблюдается повышение Т-териостабилышх, Т-ауто и В-лимфоцитов, а показатели липидного спектра еще более повышаются. Через 4 месяца изменения иммунной системы усугубляются, наблюдается . снижение количества Т-обвдх, Т-акгивных лимфоцитов, еще более выражено повышение Т-термостабильных и Т-ауто лимфоцитов, что со/

провождается повышением все* исследуемых показателей липидного спектра сыворотки крови. На шестой месяц эксперимента показатели иммунного статуса существенно меняются: снижается количество Т~ общих и Т-активных лимфоцитов, при этом резко повышается количество Т-термостабильных и Т-ауто-РОК лимфоцитов, особенно В-лимфоцитов (таблица 4).

На основании полученных данных можно сделать вывод о том,

Иммунологические показатели у морских свинок при длительной нагрузке холестерином

Таблица 4

Группы Т-общий абс/ч Т-акт. абс/ч Т-тс або/ч Т-ауто абс/ч В~лим||. абс/ч .

Холестер. 1-мес. П-мес. 1622+20 1632+30 1294+18 1286+24 383+16 434+16 386+12 439+12 551+10 592+15

1У-мес. 1079+19 811+16 574+21 704+21 724+18

У1-мес. 840+29 630+18 666+21 773^24 808+25

декарис.1669+24 1251+25 401+10 346+12 346+16

Декарис 1-мес. 1554+28 1158+18 400+10 357+12 372+9,5

+ П-мес. 1651+71 1230+74 444+10 461+34 415+30

холестер. 1У мес. 1169+60 875+47 560+32 660+35 589+55

У1 мес. 960+70 700+61 637+38 701+45 667+64

ЦФ 749+23 440+15 225+12 224+11 259+12

да 1-мес. 762+21 530+14 268+14 322+15 306+14

+ П-мес. 823+14 663+13 354+12 413+17 450+11

холестер. 1У мес. 923+17 807+16 522+32 692+25 774+14 ■

У1 мес. 722+11 569+16 586+22 833+22 861+14

Контроль

1673+29 1273+25 352+13 342+12 484+10

что при экспериментальном атеросклерозе происходит существенное изменение как Т-звена, так в В-звена иммунитета. Полученные результаты дают основание предположить, что возможные механизмы патогенеза атеросклероза лежат в основе изменения (угнетения) Т-системы иммунитета, что в дальнейшем сопровождается соответствующими изменениями В-звена иммунитета. Это предположение подтверждается в следующих сериях экспериментов.

Особый интерес представляют опыты на морских свинках с применением иммунодепрессанта циклофосфамида (таблица 4). Как показали наши исследования, ЦФ вызывает резкое снижение показателей иммунной системы. На фоне ЦФ экспериментальный атеросклероз развивается активнее, чем у животных, находившихся только на атеро-генной диете. У морских сванок, получивших иммунодепрессант, резко снижается количество Т-общих и Т-активных лньфоцигов в течение всего эксперимента, при этом наблюдается повышение Т-ауто-ЮК и В-лтлфоцитов (таблица 5). Морфологические исследования подтверждают атеросклерогические изменения аэрш морских свинок в группе ЦФ.

В Ш серии опытов морским свинкам в течение месяца вводился иммуномодулятэр декарис. После введения декариса со стороны иммунного статуса и липидного спектра сыворотки крови особых изменений не наблюдалось.

Через месяц после введения холестерина на фоне декариса наблюдается снижение Т-общих, Т-активных и В-лимфоцитов, но в меньшей степени, чем во второй группе. Отмечается повышение количества Т-гериостабилышх лимфоцитов. Через два месяца количество Т-гермостабилышх лимфоцитов еще более повышается, повышается также количество ауто-РОК^ Т-общих, Т-активных снижается; количество

В-лимфоцитов возвращается к корме..Нарушение липидного, спектра выражено в меньшей степени, чем.во П группе. В дальнейшем, через 4 месяца нарушение иммунного'статуса и липидного спектра усугубляется так же, как во второй серии опытов (таблица 4).

Таким образом, при угнетении иммунной системы атеросклеро- ■ гический процесс развивается раньше и протекает активнее, чем в • группе животных, у которых заранее была активизирована иммунная, система с помощью препарата декарис. Все это еще раз, доказывает значение исходного состояния иммунной системы в развитии атерог 5Ю1еротического процесса. ,

ИЗМЕНЕНИЕ ФИКСИРОВАНИЙ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ У монадах СВИНОК ПРИ ХОЛЕСТЕРИНОВОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

Для проверки нашего предположения о значении кожного биоп-■ата при выявлении ФИК в ткани кожи, артерии и сердца, были про-юдены следующие опыты. На 30 морских свинках в 3 сериях были ¡зучекы ФИК в ткани артерии, сердца и кожи (по 10 в каждой).

I серия опытов - после длительного введения холестерина, :огда наблюдалось нарушение липидного спектра, повышение уровня ПНП и атерогетюго коэффициента, животных умерщвляли (кровопус-анием) и бралп кусочки кожи, сердца и аортн. Изучение фиксиро-тпшх иммунных комплексов показало, что у морских свинок после лительной нагрузки холестерином в ткани кожи, сердца и аорты бнаруживаются отложения иммушшх комплексов. В ткани аортн ФИК, ыявляются в' эндотелиальном и субэндогеляальном слоях (отмечает-я яркое свечение). При сочетании препарата декарис и холестери-а отмечается свечение эндотвлиального и субзндотелиального лоев меньшей интенсивности, местами свечение не наблюдается.

В группе ЦФ отмечается яркое свечение эндотелиального и субэндо-телиального слоев аорты.

В ткани сердца обнаруживается интенсивное свечение кардио-миоцигов. Свечение кардиомиоцитов сильнее выражено в группе животных, где на фоне ЦФ вводился холестерин, чем з группе, где вводился только холестерин. А в группе, где холестерин сочетался с препаратом декарис, свечение кардиомиоцитов было выражено меньше, чем в группе, где вводился только холестерин.

В ткани кожи отмечается свечение между эпядермальными клетками, которое более интенсивно в группе ЦФ+холестерян и меньше в группе декарис+холестерин, чем в 1-ой группе.

Таким образом, проведенные исследования еще раз подтверждают наши предположения об адекватности картины ФИК в ткани кожи, аорты и сердца. Уменьшение интенсивности флюоресцентного свечения в ткани при сочетании холестерина с декарисом указывает на значение активности иммунной системы в развитии атеросклеротичес-кого процесса. -

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ФУШЩИОНИРОВАНШ СИСТЕМЫ ИЧМУИИТЕТА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ И ЕЕ ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

При осуществлении универсального ответа защиты на воздействие внешних и внутренних антигенов иммунная система, как известно, выступает как единое целое, т.е. ведет сеия к?к выраженная целостная система. Поэтому, надо полагать, что из возможных математических моделей наиболее адекватно поведение иммунной системы будет выражаться моделью, представляющей собой математическую формализацию понятия целостной системы (В.Г.Афанасьев, 1980).

Одна из таких моделей разработана в НИИ экспериментальной и клинической терапии Минздрава ГССР (А.П.Хускивадзе, 1987, 1988). Она довольно общая математическая модель целостной системы, ею адекватно описывается любой объект, представляющий собой реализацию некоторого массового явления, для которого, следовательно, справедлив закон больших чисел. Эта математическая модель целостной системы легла в основу вероятностно-статистического метода системного оценивания (ВСМСО), с помощью которого состояние иммунной системы объективно можно оценить количественным показателем, отображающим совместный эффект воздействия на иммунную систему внешних и внутренних факторов.

Оценка проводилась как раздельно клеточного и гуморального звеньев иммунитета и липидного обмена, так и их совместно. Расчеты проводились на "ИСКРА-226", использовались при этом соответствующие математические обозначения и понятия. Из них особо следует выделить следующие величины:

1) Общая системная оценка (ОСО)О и

2) Показатель гармонии со

Величина с характеризует ту функциональную систему, которая в организме больного в данный момент несет ответственность за достижение желаемого конечного результата. Эта величина определена таким образом, что

о = для здоровых и о*а «I - для больных.

Величина 00 является показателем взаимного соответствия (сочетания) показателей состояния организма. При этом 00=1 - если между показателями состояния организма имеется полная гармония и 0*004 - в противном случае.

, Изучая состояние системы иммунитета организма в зависимости от тяжести.агеросклеротического процесса, мы проакализирова-• ли показатели иммунного статуса и липицного обмена больных ИБС. Всего было.256 человек (из них 137 - без №>1 и 119 - после ИМ). Число проанализированных показателей: а) иммунного статуса - 20 и б) лшшдиого обмена. - 6. '

• С помощью математического моделирования оценки иммунного статуса и липицного спектра сыворотки крови выявились четкие изменения в иммунной системе при ИБС.

Результаты исследования выявили, что в группе больных ИЕС без ИМ наблюдается резкое снижение показателя системной оценки .липидного спектра сыворотки крови и Т -клеточного звена иммунитета. При этом на^.годается и соответствующее снижение показателей гармонии, но клеточная система сохраняет сравнительно высокий уровень гармонии. Системный анализ результатов в динамике показал, что у больных ИМ через три месяца наблюдается большее снижение показателей ВСМСО липицного спектра и клеточного иммунитета,, чем в предыдущей группе; соответственно меняются и показатели гармонии клеточного иммунитета; через год показатели еще боль ше снижаются, а через 2-5 лет отмечается незначительное, улучшение показателей системного анализа. Таким образом, при активном течении болезни наблюдается ухудшение иммунного статуса, особенно Т-клеточного звена иммунитета.

Закономерность наблюдается при анализе больных ИБС в зависимости,' от функционального класса болезни: с возрастанием ФК уменьшается показатель оценки Т-клеточного авена (таблица 5).

, • Анализ экспериментального материала (на ,30 морских свянкех при длительном введении холестерина - 130 дней) выявил следующее г

Системный анализ иммунного статуса и липидного спектра сыворотки крови у больных ИБС

Таблица 5

Группы _о

Общая Клет. иммун. иммун. Липидн. спектра Общая Клет. иммун. Гумор. иммун. Липидн. спектра

ИБС без ИМ 0,713 0,792 0,875 0,588 0,732 0,854 0,896 0,599

через 3 мес. 0,682 0,737 0,850 0,535 0,741 0,791 0,910 0,652

через год 0,651 0,694 0,840 0,506 0,692 0,769 0,890 0,753

§ через 2-5 лет 0,697 0,757 0,853 0,570 0,710 0,849 0,904 0,580

повторный 0,697 0,684 0,856 0,648 0,710 0,703 0,907 0,695

• ФК П 0,669 0,668 0,738 0,604 0,755 0,748 0,877 0,708

© ФК Ш 0,654 0,618 0,732 0,638 0,679 0,692 0,906 0,649

ФК 1У 0,597 0,473 0,696 0,640 0,678 0,748 0,943 0,701

1. Холестериновая нагрузка вызывает снижение 0С0 в иммунной системы, в зависимости от срока нагрузки холестерином наблюдается постепенное ухудшение показателей системы иммунитета. С 4 мес. начинается резкое ухудшение показателей иммунного статуса, при этом особенно нарушается гармония между показателями иммунной системы. Что касается липидного спектра, уже со 2 мес. наблюдается резкое ухудшение гармонии.

2. Холестериновая нагрузка при предварительном применении иммуномодулятора декарис вызывает снижение 0С0 в, которое менее выражено по сравнению с предыдущей группой. Но гармония нарушается также, как в группе с только холестерином. 0С0 о и «О липидного спектра также резко изменяется, но сравнительно меньше, чем в предыдущей группе экспериментов.

3. Холестериновая нагрузка, после предварительного введения иммунодепрессанта циклофосфамида (ЦФ), вызывает резкое снижение 0С0 о и ОД иммунного статуса и липидного спектра сыворотки крови

по сравнению с предыдущими группами (таблица 6).

Таким образом, показатели О и <>оимеют большое практическое значение для оценки иммунного статуса и помогут врачам более объективно оценить состояние иммунной системы и определить профилактическую и лечебную целенаправленную тактику в зависимости от изменения иммунной системы. С применением ВСМСО, кроме вышеизложенного, можно определить информативную ценность каждого показателя.

Этот метод также дает возможность определить степень коррекций иммунной системы в каждом конкретном случае.

Системный анализ иммунного статуса и липицного спектра сыворотки крови у морских свинок при длительной нагрузке холестерином

Таблица 6

Сроки

исследования

во

Общий Иммунного Липицного статуса спектра

Обший Иммунного Липицного статуса спектра

Через месяц Через 2 мес. Через 4 мес. Через 6 мес.

0,764 0,666 0,550 0,420

0,866 0,750 0,500 0,362

0.687 0,583 0,700 0,650

0,825 0,610 0,310 0,235

0,910 0,850 0,440 0,300

0,370 0,185 0,090 0,085

«

£

1осле декар. 1ерез месяц Через 2 мес. Зерез 4 мес. :1ерез 6 мес.

0,812 0,728 0,700 0,550 0,525

0,775 0,833 0,750 . 0,487 0,450

0,850 0,650 0,650 0,800 0,750

0,920 0,795 0,625 0,365 0,290

0,910 0,880 0,840 0,530 0,390

0,465 0,355 0,205 0,100 0,095

1осле ЦФ

1ерез месяц Через 2 мес. Через 4 мес. Через 6 мес.

0,678 0,666 0,658 0,550 0,400

0,550 0,687 0,766 0,516 0,362

0,850 0,650 0,549 0,650 0,550

0,720 0,645 0,555 0,305 0,225

0,720 0,640 0,760 0,440 0,300

0,455 0,325 0,175 -0,085 0,075

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДЕКАРИСА У БОЛШЫХ ИБС

Изучение иммунного статуса при атеросклерозе в клинике и эксперименте выявило снижение как количественного, так и функционального состояния Т-клеточной системы иммунитета. Анализ литературных данных и наших собственных исследований показал, что при активном течении атеросклероза наблюдается снижение общего числа Т-лимфоцитов, при этом снижается их супрессоряая функция, в связи с чем происходит активация гуморального звена иммунитета.

Это требует поиска нового подхода в лечений атеросклероза с учетом коррекции иммунного статуса и проведения иммуномодули-рующей терапии.

С этой целью нами был применен препарат декарис, который способен восстанавливать функциональное состояние лимфоцитов, в частности, усиливать их сулрессорную активность (А.Пар, 1980).

Лечение декарисом проведено у 35 больных ИБС с выраженным дефицитом Т-лимфоцитов и нарушенным липидным обменом, по схеме апробированной и применяемой нами в НИИ терапии Минздрава ТССР при лечении больных миокардитом, т.е. по 50 мг 3 раза в день Через день в течение месяца. О состоянии иммунного статуса судили по 9 показателям Т- и В- системы иммунитета, параллельно проводилось исследование липидного спектра сыворотки крови. Результаты исследования показали, что после лечения препаратом декаряс наблюдается улучшение клинического состояния больных, выражающееся в уменьшении силы, длительности ангинозных приступов и '.улучшении физической активности больных ИБО. функциональный класс ! иэ Ш и 1У степени в 80$ случаев перешел во И функциональный класс Улучшение клинического состояния сопровождалось и улучшением ко-

Изменение иммунного статуса и ляпидного спектра сыворотки кроза до и поело лечения декарисом у больных ИБС

Таблица 7

Группы Т—общий абс/ч Т-акт. абс/ч Т-тс. Т-ауТо абс/ч абс/ч "ИР Т5Ч абс/ч абс/ч Иммуноглобулины г/л

А М С

Больные до 403+69 237+50 84+27 21+12 483+91 103+22 1,92+0,1 1,18+0,1 10,7+0,5

ИБС лечения

после 689+105 323+72 96+25 72+25 558+113 145+60 1,51+0,1 0,99+0,05 Ю,64+0,4

лечения

Контроль 1С37+57 554+12 81+11 74+13 667+17 207+14 1,87+0,05 1,71+0,05 12,76+0,2

'"Ъуша Хол. ммоль/л Бе г а-Л Хол. в г/л - -лп, ммоль/л Хол. в здп Пое-В-ЗШ ЛШП - Ш0КП) ммоль/л ммоль/л Тр иглице р. Хсзфриц. кколь/л атероген.

Больные до 8,21±£),4 ■ 10,65+0,9 1,39+0,03 6,25+0,5 0,38+0,03 1,96+0,12 " 4,77

ИБС леченая

после 7,32+0,33 8,01+0,72 1,43+0,4 5,53+0,83 0,36+0,02 1,82+0,1 4,12

лечения

Контроль 5,69+0.05 5,14+0,I 1,36-^0,03 3,91+0,02 0,5 7+0,02 2,03+0,18 3,2

Системный анализ иммунного статуса я ашпидного спектра сыворотки крови у больных ИБС до и после лечения двкарисом

Таблица 8

Название групп в сю

Общая Кяет. ЯЯЩТ1. Гумор. иммун. Липидн. спектра Общая Кяет. иммун. 1>гар. иммун. Липидн. спектра

2Ш до лечения . 0,663 0,546 0,916 0,650 0,693 0,573 0,951 0,687

со а> &§ ® о ВТ* К' после лечения 0,747 0,761 0,796 0,709 0,770 •0,791 0,817 0,745

личественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, выразившимся в повышении общего числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций ТФР и Ш, Т-вктивных и Т-ауто-РОК лимфоцитов, при этом оставались неизменными показатели гуморальной системы иммунитета (таблица 7).

При лечении больных декарасом наблюдалось заметное улучшение и со стороны липидного спектра сыворотки крови, существенно уменьшался уровень холестерина, бета-липопротеидов и ЛПНП (Таблица 7).

Об эффективности лечения больных ИБО более конкретное представление дает системный анализ иммунного статуса и липидного

• ...

спектра сыворотки крови, установленные с применением ВСМСО (таблица В). На основе оценка ВСМСО видно, что декаряс действует в основном на клеточную систему иммунитета, улучшая ее состояние, а также на липидный обмен.

Проведение исследования до и после применения иммуномоАудирующего препарата декарвса показывает, что декарис вызывает улуч-пение иммунологического статуса и липидного спектра сыворотки крова больных ИБС, одновременно улучшая вх глиническое состояние.

ВЫВОДЫ

I. Комплексная оценка иммунного статуса у больных ИБС выя->ила нарушение количественного и функционального состояния имму-юкомлетентных клеток.

Изменение клеточного звена иммунитета характеризуется сниже-ием уровня и функциональной активности циркулирующих Т-лимфоци-ов, Т-супрессоров (ТФР, Т^), нк клеток, повышением уровня энги-

генреактивных лимфоцитов и цитогоксических Т-супрессоров (0КТ8).

Изменение гуморального звена иммунитета выражается в снижении уровня 1еМ , 1б<; в повышении уровня циркулирующих.иммунных комплексов, основной составной частью которых является 180 сочетавшийся в большинстве случаев с 1еА . При этом -оличество В-лим-фоцитов остается в пределах нормы.

2. Впервые исследованы фиксированные иммунные комплексы в ткани коии (неповрежденной) у больных ИБС. Обнаружение фиксированных иммунных комплексов в эпидермисе является важным диагностическим признаком атеросклеротического процесса и полностью отражает состояние фиксированных иммунных комплексов в ткани артерии.

3. В эпидермисе фиксированные иммунные комплексы обнаруживаются в межклеточных пространствах и редко в клетках базально-го слоя. В состав ФИК в основном входят 1ва,м и С0 компонент комплемента.

4. В эксперименте на кроликах и на морских свинках при холестериновом атеросклероае обнаруживается, что исходное состояние иммунной системы во многом определяет течение атеросклеротического процесса.

Предварительное введение иммунодепрессанта циклофосфамица вызывает активное и тяжелое развитие атеросклеротического процесса.

Предварительное введение препарата декарио с целью активации иммунного статуса вызывает задержку атеросклеротического процесса.

5. Впервые на морских свинках при холестериновом атеросклерозе обнаружено и изучено изменение иммунного статуса с учетом

субпопулядай Т-авена иммунитета.

Изменения иммунной системы характеризуются нарушением количественного и функционального состояния Т-звена иммунитета и повышением уровня В-лимфоцитов э зависимости от длительности эксперимента.

6. Сравнительный анализ иммунного статуса и липицного обмена в зависимости от активного течения атеросклеротического процесса в клиническом и экспериментальном материале показывает большое значение вторичного иммунного дефицита в патогенезе атеросклероза.

7. Впервые применен вероятностно-сгавкгичвжий метод системного оценивания (ВСМСО) иммунной системы у больных ИБС и при холестериновом атеросклерозе у морских свинок.

ВСМСО является объективным методом и полностью отражает состояние изучаемого объекта.

Предлагаемый метод дает возможность, кроме общей системной оценки иммунного статуса, определить информативность каждого показателя и выделить группу показателей, с характерными изменениями в каждом конкретном случае при данной патологии.

8. Математическая оценка эффективности применения препарата декарис у больных ИБС показала, что действие декариса выявляйся в улучшении Т-клеточного звена иммункгета, одновременно с, ¡глучшеняем липицного спектра сыворотки крови и клинического состояния больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Рекомендуется изучение иммунного статуса для овоевремен-юго выявления степени вторичной иммунологической недостаточное-

ти, особенно Т-звена иммунитета у больных ИБС.

2. Нарушения иммунорегуляторных Т-субпояуляций могут быть •использованы как показатели для оценки профилактических и лечебных мероприятий у больных ИБС с учетом иммунокоорекции.

3. Обнаружение фиксированных ИК в биоптате кожи при ИБС можно применять как информативный метод для выявления наличия фиксированных ИК в ткани сосудов и сердца.

4. Рекомендуется применение вероятностно-статистический метода системного оценивания иммунного статуса. С помощью этого метода можно оценить информативность каждого показателя и каждого звена иммунной системы, а таете эффективность лечения и профилактики.

5. Применение препарата декарис как иммуномодулятора рекомендуется при ИБС цля улучшения иммунного статуса и липидного спектра сыворотки крови.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ: ■

1. Изменение титра1 аутоантител при инфаркте миокарда. Тезисы докладов ХУП Всесоюзного съезда терапевтов. Москва,' 1974,

с.225-226 (соавт. М.Ш.Меохвя, М.И.Павлвнишвили, Н.А.Эоакия).

2. Некоторые аутоиммунные сдвиги при инфаркте миокарда. Материалы научной сессии НИИ терапий МЗ ГССР, Тбилиси, 1976, с. 24-

• 26. '.'Л

3. Значение иммунологических сдвигов при атеросклерозе и

%

'ИБС. Материалы выездной Сессий НИИ терапии МЗ ГССР. ИНГУРГЭС, 1977, 0.26-31.

4. Иммунодефицит при некоторых заболеваниях внутренних органов и применение декараса, как иммуностимулятора. Материалы

выездной сессии НИИ терапии, Ахалцихе, 1979, с.72-77 (соавт. М.Н.Датешидзе, Н.А.Эсакия).

5. Значение некоторых иммунологических показателей в патогенезе атеросклероза. Материалы УП сьэзда терапевтов Грузии. Тбилиси, 1979, с.114-115 (соавт. М.Н.Датешидзе).

6. К вопросу иммунологии атеросклероза. Тезисы Европейского съезда терапевтов. Лугано, 1979, с.14 (соавт. Н.Н.Кипшидзе).

7. Изучение клеточной системы иммунитета в ранних стадиях холестеринового атеросклероза. Труды НИИ терапии МЗ ГССР. Тбилиси, 1979, с.109-115.

8. Значение исходного состояния иммунной системы в развитии атеросклеротического процесса. Материалы н/сессии НИИ терапии МЗ ГССР. Тбилиси, 1980, с.76-85.

9. Значение иммунной системы в патогенеза атеросклероза. Тезисы ХУШ съезда терапевтов. Москва, 1981, ч.Х, с.156-158 (соавт. Н.Н.Кяггашдзе, Т.Д.Тавхелидзе).

10. Иммунологическая концепция атеросклероза. Материалы выездной сессии НШ терапии МЗ ГССР, Сухумг*, 1983, с.34-41.

11. Изменение некоторых иммунных показателей у больных хронической ишемической болезнью сердца с нарушенным липидным обменом. Материалы I съезда кардиологов Грузии, Тбилиси, 1982, с. 105-107 (соавт. О.И.Ычедлиивили, З.Г.Лорткипанпдзе).

12. Развитие аторосклеротического процесса под действием • циклофосфамида а гидрокортизона. Материалы выездной сессии НИИ терапии ГО ГССР, Цхигааля, 1985, с.22-25 'соавт. Т.Р.Тевзадзе, О.Й.Мпогугошяли).

13. Измеяетгее Т- и В- систем иммунитета в зависимости от тяжести атеросклеротического процесса. Труды НИИ терапии МЗ ГССР,

Тбилиси, 1987, с.30-42.

14. Сравнительный анализ клеточного и гуморального иммунитета у больных миокардитом и ИБС. Материалы симпозиума "Кардио-миопагия", Тбилиси, 1984, с.10-13 (соавт. В.Б.Чумбуридзе, Л.М. Ткемаладзе, М.Н.Датешидзе, Д.И.Шаламберидзе, 0 И.Мчедлшвили).

15. Значение изменений иммунной системы в патогенезе атеросклероза. Материалы докладов "Советско-Югославские дни", Любляна, 1984, с.45-47).

16. Некоторые сдвиги иммунитета при атеросклерозе и ИБС. Материалы симпозиума "Иммунологические аспекты атеросклероза и ИВан, Тбилиси, 1983, с.52-55 (соавт. Н.Н.Киптидве).

17. Некоторые сдвиги гуморального иммунитета при атеросклерозе и ИБС. Материалы симпозиума "Иммунологические аспекты атеросклероза и ИБС", Тбилиси, 1983, с.77-80 (соавт. М.Н.Датешидзе, Н.А.Эсакия, Т.М.Инаури, З.Г.Лорткипанйдве).

18. Значение иммунологических механизмов в патогенезе атеросклероза. Материалы н/сессии НИИ терапии МЗ ГССР, Тбилиси, 1985, с.137-139.

19. Развитие экспериментального атеросклероза при исходном Т-клеточном иммунодефицитном состоянии. Сообщение АН ГССР, № I 1983, е.189-192 (соавт, Т.Р.Тевзадзе).

■ 20. Практическое значение математического моделирования оценки иммунного статуса при атеросклерозе. Материалы выездной сессии НИИ терапии МЗ ГССР, Зугдиаи, 1987, с.97-101 (соавт. А.П. Хускивадзе, Д.М.Шаламберидзе).

21. Изменение иммунного статуса больных ИБС? в зависимости от активности болезни. Материалы выездной сессии НИИ терапии МЗ ГССР, Махарадзе, 1987, с.12-19 (соавт. М.Н.Датешидзе, З.Г.Лорт-кипанидзе, 1.1, Б. Ткешелашвшш, М.^Герадэе).

22. Значение иммунной системы в патогенезе атеросклероза. Труды НИИ терапии МЗ ГССР, 1987, Тбилиси, с.РТ-76.

23. Иммунологические и биохимические аспекты трансплантационной лазерной ангиопластики у больных атеросклерозом. Тезисы Monat der Deutach-Sowjetischen Kardiologie, Берлин, 1987, c.II7-II8 (соавт. Н.Н.Кипшидзе, Ю.С.Петросян, В.В.Мурашев, A.A. Спиридонова, С.А.Путилин, А.П.Баранов, А.П. Лэпоненков, О.Ш.Ой-ноткинова).

24. Изменение имглунного статуса больных ИБС в зависимости от тяжести течения болезни и его математическая интерпретация. Материалы УШ съезда терапевтов Грузии, Кутаиси, 1988, с.43-45, (соавт. Г.Н.Мегрелишввли, Л.М.Ткемаладзе, Г.В.Капанадзе, Б.П.Орджоникидзе, Т.В.Хидешели, М.Р.Салуквадзе, З.Г.Лорткипанидзе, А.П. Хускивадзе, Н.А.Карелидзе, Д.И.Шаламберидзе).

25. Математическая оценка иммунного статуса больных ИБС в возрастном аспекте. Тезисы и рефераты докладов Всесоюзного съезда геронтологов и гериартров, Тбилиси, I9ö8, с.202 (соавт. А.Г. Хускивадзе, Т.В.Хидеяели, М.Р.Салуквадзе).

26. Изучение функционирования системы иммунитета при различных заболеваниях внутренних органов с применением вероятностно-статистического метода системного оценивания. Тезисы докладов "Математическое моделирование в иммунологии и медицине", Киев, 1989, с.28 (соавт. А.П.Хускивадзе, М.Р.Датешидзе,. Н.Б.Рачвелишвй-ли).

27. Вопросы рассмотрения иммунной системы организма в качестве эмпирической целостной системы. Тезисы докладов "Математическое моделирование в иммунологии и медицине", Киев, 1989,

с.67 (соавт. А.П.Хускивадзе).

28. Значение иммунологических механизмов в патогенезе атеросклероза. Тезисы докладов I Всесоюзного съезда иммунологов, Москва, 1989, 0.194. -

29. Оценка применения декорпса у больных ИБС. Материалы симпозиума "Инфаркт миокарда, новые перспективы лечения и профилактика'', Тбилиси, 1989, с.395 (соавт. Н.Б.Рачвелишвили, М.Н.Датешидзе , 3.Г.Лорткинчнидае).

Соиокатель

Л.М.Дзидзигури