Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формы ишемической болезни сердца при лечении симвастатином

003469817

На правах рукописи

КОТЛОВСКИЙ МИХАИЛ ЮРЬЕВИЧ

Особенности спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической форм011 ишемической болезни сердца при лечении

симв аст атином

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2009

1 4 МАЙ 2009

003469817

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, в ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН,

заслуженный деятель науки РФ Новицкий Вячеслав Викторович

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

заслуженный деятель науки РФ Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Трифонова Ольга Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор Тепляков Александр Трофимович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Защита состоится « '(Уп 2009 г. в У О часов на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, проспект Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН

Автореферат разослан » с-Р 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доктор биологических наук

Амосова Е.Н.

Актуальность работы

В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) в развитых странах является наиболее частой причиной инвалидизации и смерти людей [Константинов В.В. и др., 1991; Бокарев И.Н., 1997; Карпов P.C., 1998; Липовецкий Г.М., Мирер Г.И., 1998; Чазов Е.И., 1998; World Health Organization, 2003; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007]. Особенности возникновения и течения этого заболевания зависят от пола [Kannel W. et al., 1979; Marcus A. J., 1984; Hochman J. et al., 1999], при этом наиболее распространенной причиной развития ИБС у женщин и мужчин является атеросклеротическое поражение коронарных сосудов сердца, сопровождающееся нарушением перфузии миокарда [Бокарев И.Н., 1997]. Одним из факторов риска атеросклероза коронарных артерий является гиперхолестеролемия - изменение спектра липопротеинов плазмы крови с повышением содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), содержащих большое количество этерефицированного холестерола [Зубжицкий Ю.Н., Нагорнев В.А., 1972; Константинов В.В., Жуковский Г.С. и др. 1993; Hegele R.A., 1996; Карпов P.C.,1998; Чазов Е.И., 1998; Артюнов Г.П., 1999; Кухарчук В.В., 2003]. Это приводит к отложению холестерола в интиме сосудов и последующему развитию асептического воспаления [Егорова М.О., 2002; Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. и др., 2004].

Известно, что в развитии воспаления важнейшую роль играют производные жирных кислот (ЖК). Входя в состав клеточных мембран, они являются предшественниками биологически активных веществ -эйкозаноидов, влияющих на интенсивность воспалительного процесса, агрегацию форменных элементов крови и тонус сосудов. Содержание ЖК в плазме крови может свидетельствовать о содержании их в составе клеточных мембран [Сала А., Зарини С. И др., 1998; Когтева Г.С., Безуглов В.В., 1998].

Для первичной и вторичной профилактики ИБС с успехом используются препараты, снижающие уровень холестерола - статины [Blankenborn D.H. et al., 1993; Jukema J.W. et al., 1995; Iestra J.A. et al., 2005]. Блокируя образование эндогенного холестерола [Метелица В.И., 1996], препараты этой группы изменяют состав липопротеинов плазмы крови, снижая содержание агерогенных ЛПНП [Law М., Rudnicka A. R., 2006]. За счет этого проявляется основной эффект данных препаратов.

Известно, что образованный клетками печени эндогенный холестерол необходим для синтеза желчных кислот [Robins S.J., Fasulo J.M. et al., 1985; Ольбинская Л.И., Захарова B.A., 2004], играющих важную роль во всасывании ЖК.

Исследования, посвященные изучению изменения процентного содержания ЖК у больных ИБС в зависимости от пола на фоне лечения соответствующими препаратами отсутствуют. В связи с этим, изучение изменения спектра ЖК плазмы крови при приеме статинов представляется

интересным, поскольку позволит изучить воздействие препаратов данной группы на состав жирных кислот, играющих важную роль при развитии ИБС.

Цель исследования. Выявить особенности спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца и динамику его изменений при лечении симвастатином.

Дли достижении указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить состав спектра жирных кислот плазмы крови у здоровых мужчин и женщин.

2. Определит!, особенности изменения систра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца.

3. Выявить особенности липопротеинового спектра плазмы крови у здоровых лиц и больных хронической формой ишемической болезни сердца до и после приема симвпстатина.

4. Определить особенности изменения спектра ЖК плазмы крови у мужчин и женщин страдающих хронической формой ишемической болезни сердца, принимавших симвастатин.

5. Оценить вклад жирных кислот плазмы крови в терапевтический эффект симвастатина у больных хронической формой ишемической болезни сердца.

Научная нопшна. Получены новые данные об особенностях спектра жирных кислот плазмы крови у здоровых людей, больных ИБС, не принимавших и принимавших симвастатин, в зависимости от пола обследованных лиц.

Установлено, что у здоровых мужчин содержание отдельных озЗ ненасыщенных жирных кислот (НЖК) (С20:5, С22:6), сумма соЗ НЖК, отношение соЗ/соб НЖК выше, чем у женщин, а уровень отдельных НЖК семейства юб (С18:2, С20:2) и С24:0 насыщенной жирной кислоты (НасЖК) у женщин, напротив, превышают соответствующие значения у мужчин.

Впервые установлено также, что у мужчин, страдающих ИБС, содержание НЖК семейства юб (С 18:2,С20:2) выше, чем у больных женщин, у которых, в свою очередь, содержание НЖК семейства ю7 (С 16:1) и НасЖК (С 14:0, С 15:0) выше, чем у больных мужчин.

Впервые выявлено, что ИБС характеризуется более низким чем в норме, процентным содержанием незаменимых юб НЖК (С 18:2, суммарное содержание юб ЖК) у женщин и <вЗ НЖК (С20:5, С22:6, суммарное содержание юЗ ЖК) у мужчин. На фоне этого у лиц обоего пола возрастает содержание отдельных незаменимых НЖК (у женщин - С18:3 соЗ НЖК, у мужчин - 20:2 юб НЖК). Снижение уровня незаменимых НЖК у больных женщин й мужчин компенсируется более высоким содержанием заменимых ю7 (у лиц обоего пола - С 18:1, суммарное содержание и7 НЖК; у женщин -

С16:1), а у больных женщин, кроме того, еще и ю9 НЖК (С18:1 и суммарное содержание <о9 НЖК). Как следствие этого, у больных ИБС изменяется лишь процентное содержание отдельных насыщенных ЖК: уровень бегеновой (С22:0) и трикозановой (С23:0) НасЖК (у лиц обоего пола) становится ниже, а содержание миристиновой (С14:0) и маргариновой (С17:0) НасЖК (у больных женщин), напротив, выше, чем в норме.

Установлено, что у больных ИБС женщин, принимавших симвастатин, более высокое, чем у мужчин аналогичной группы наблюдения, содержание пальмитиновой (С16:0) НасЖК и суммарный уровень НасЖК, а у мужчин -более высокое содержание гондоиновой (С20:1) <о9 НЖК, лигноцериновой (С24:0) НасЖК и значение индекса ненасыщенности ЖК.

Обоснованно, что прием симвастатипа приводит у больных ИБС к еще более выраженному снижению содержания незаменимых НЖК (у пациентов обоего пола) за счет юб НЖК (С18:2, суммарное содержание соб НЖК) на фоне незначительного понижения содержания отдельных ЖК семейства юЗ (женщины - С18:3; мужчины - С20:5), не компенсируется более высоким содержанием заменимых НЖК (у пациентов обоего пола - С 18:1 со 7 НЖК, у женщин - суммарное содержание ш7 НЖК, у мужчин - С18:1, С20:1 ш9 НЖК, суммарное значение и9 НЖК) и сопровождается в конечном счете уменьшением суммарного содержания НЖК. В результате этого у больных ИБС обоего пола, принимавших препарат, увеличивается содержание как отдельных НасЖК (у лиц обоего пола С15:0; С17:0, С18:0, С20:0, С23:0, С24:0, у женщин - С 16:0, у мужчин - С22:0), так и их общий уровень при снижении индекса ненасыщенности ЖК.

Практическая ценность работы. Выявленные особенности изменения спектра ЖК плазмы крови у больных ИБС при лечении симвастатином могут быть использованы для обоснования новых, патогенетически оправданных подходов к коррекции содержания незаменимых ненасыщенных ЖК при лечении ИБС препаратами данной группы.

Внедрение результатов исследования. Разработаны новый способ определения и разделения жирных кислот (патент РФ на изобретение № 2298793) и новый способ оценки спектра жирных кислот (патент РФ на изобретение № 2237245). По полученным в результате работы данным оформлены рационализаторские предложения «Способ определения спектра свободных жирных кислот в плазме крови методом газожидкостной хроматографии» (№ 2098) и «Способ дифференциальной диагностики бронхиальной астмы среднетяжелош течения» (№2171).

Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в практику, кафедр ГОУ ВПО КрасГМУ имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого: патологической физиологии; биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии; внутренних

болезней №1; восстановительной медицины и курортологии ИПО и используются при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров у студентов ГОУ ВПО КрасГМУ имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и врачей-курсантов института последипломного образования.

Апробация работы. Материалы исследования доложены на итоговой студенческой научно-практической конференция с международным участием (Красноярск, 2000); Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергологии (Москва, 2004) и обсуждены на заседании кафедры патфизиологии ГОУ ВПО КрасГМУ имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ и апробационного совета НИИ фармакологии СО РАМН.

Публикации. По результатам проведенного исследования опубликовано 12 работ, из них в журналах, включенных в перечень изданий ВАК на соискание ученой степени кандидата медицинских наук - 5.

Положения, выносимые на защиту

1. Тендерные отличия спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца, при лечении симвастатином становятся еще более выраженными.

2. Лечение симвастатином женщин и мужчин с хронической формой ишемической болезни сердца приводит к выраженному снижению содержания незаменимых ненасыщенных жирных кислот семейства иб, которое не компенсируется (как у нелеченных больных) увеличением содержания заменимых ненасыщенных жирных кислот и приводит к снижению общего содержания ненасыщенных жирных кислот, повышению уровня насыщенных жирных кислот и уменьшению индекса ненасыщенности.

3. Нормализуя спектр липопротеинов действие симвастатина у больных хронической формой ишемической болезни сердца сопровождалось выраженным нарушением жирнокислотного состава плазмы крови (более сильным у женщин), что можно расценить как побочный эффект этого препарата.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстративный материал включает 34 таблицы и 20 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, Библиографический указатель включает 246 источников, в том числе 159 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для контроля были отобраны 26 относительно здоровых людей в (16 женщин и 10 мужчин), проживающих в городе Красноярске. Средний возраст женщин составлял 51,8±1,6, мужчин - 50,2±2,0 лет.

Критериями исключения являлись: наличие ИБС, острые заболевания, хронические заболевания в стадии обострения, наличие сахарного диабета, выраженные нарушения липвдного обмена, тяжелые нарушения функции печени и почек, артериальная гипертония 3-й степени.

В группу больных ИБС было отобрано 93 человека (32 женщины, 61 мужчина). Средний возраст женщин данной группы составлял 56,53±1,1, мужчин - 54,54± 0,8 лет. Эти лица, как правило, перенесли инфаркт миокарда и имели стенокардию 1-2 функционального класса.

Для данной группы обследоваш1ЫХ критериями исключения являлись: инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии менее чем за 6 месяцев до обследования, стенокардия напряжения 3-4 функционального класса, тяжелые нарушения функции печени, г. чек, острые и хронические заболевания в стадии обострения, злоупотребление алкоголем, отсутствие желания к сотрудничеству .

Пациенты данной группы изначально не принимали холестеролпонижающие препараты или данные препараты были отменены на 1 месяц наблюдения. Всем пациентам этой группы была рекомендована диета с пониженным содержанием холестерола.

Сорок человек, больных ИБС (17 женщин, 23 мужчины), на протяжении двух месяцев принимали «Симвагексал», содержащий действующее вещество симвастатин, ежедневно, в дозе 40 мг. Средний возраст женщин данной группы составлял 57,9 ± 1,4, мужчин - 55,5 ± 1,4 лет.

Отсутствие факторов, препятствующих включению обследованных лиц в настоящее исследование, подтверждали опросом, осмотром больного, проведением развернутого и биохимического анализа крови (определяли глюкозу, альбумин, общий белок, показатели липвдного спектра, активность креатинкиназы, AJIT, ACT, а-амилазы, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, уровень мочевой кислоты, креатинина, мочевины, общего и прямого билирубина), тестом толерантности к углеводам, ЭКГ, ВЭМ и ЭхоКГ.

Работа с относительно здоровыми лицами и больными ИБС состояла из нескольких этапов и производилась в ЦНИЛ ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» и МУЗ «Городская клиническая больница №20 им. И.С. Берзона» г. Красноярска (табл.1)

Таблица 1

Дизайн исследовании

№ этапа Здоровые лица Больные ИБС Больные ИБС, принимавшие симвастатин

1 Ознакомление с проводимым исследованием, получение согласия на участие.

2 Опрос и фискальный осмотр. Заполнение карты участника исследования. Развернутый, биохимический анализ крови, при необходимости проведение теста толерантности к углеводам. ЭКГ, ЭХО кг.

3 Развернутый, биохимический анализ крови, при необходимости проведение теста толерантности к углеводам. Отбор крови на исследование спектра ЖК. Опрос и физикальный осмотр. Работа с предоставленной медицинской документацией. Принятие решения о включении в исследование Заполнение карты участника исследования. Отмена холестерол понижающих препаратов на1 месяц.

4 ЭКГ, СЭМ, ЭХО КГ. Контроль за соблюдением врачебных рекомендаций. ЭКГ.

5 Принятие решения о включении в группу контроля. Развернутый, биохимический анализ крови. Отбор крови на исследование спектра ЖК.

6 - - Назначение симвастатина. Выдача препарата на 1 месяц.

7 - - Развернутый, биохимический анализ крови.

8 - - Контроль за соблюдением врачебных рекомендаций, ЭКГ. Выдача препарата на 1 месяц.

9 Развернутый, биохимический анализ крови. Отбор крови на исследование спектра ЖК.

Для определения спектра ЖК проиодили экстракцию и этерификацшо ЖК плазмы крови по методу В. 3. Ланкина и И. П. Садовниковой [Ланкип В.З., Садовникова И.П., 1971]. Очистку метиловых эфиров ЖК осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии на пластине селикагеля по методу S. Ruggieri [Ruggieri S., 1962]. Результаты хроматографического разделения фиксировали при помощи видеосистемы «VILBER LOURMAT» (Европа). Для анализа метиловых эфиров ЖК использовали газожидкостный хроматограф «Agilent technologies 6890N» и масс-спектрометр «Agilent technologies 5975С VL MSD» (США). Хроматографическую разгонку выполняли на капиллярной колонке «OMEGOWAX ТМ» (США) с внешним диаметром - 0,25мм, внутренним - 0,25 мкм, длиной - 30 м. Идентификацию метиловых эфиров ЖК проводили по сопоставлению времени выхода метилированных стандартов ЖК с пиками хроматограммы. В качестве дополнительных

критериев идентификации использовали сопоставление масс-спектрометрических отпечатков анализируемой пробы с отпечатками, содержащимися в электронных библиотеках «NIST MS Search 2.0» и «AMDIS Analysis». Соотношение ЖК (рис.2) вычисляли с помощью компьютерной программы «MSD ChemStation D.02.00.275» по методу нормализации пиков. Единицы измерения ЖК выражались в процентах от общей суммы площадей пиков ЖК.

Полученные данные подвергались статистической обработке на персональном компьютере «Intel Pentium IV» с применением прикладной программы « SPSS 11.5». Проверку нормальности распределения показателей осуществляли с использованием коэффициентов асимметрии и эксцесса по тестам Колмагорова-Смирнова и Шапиро-Уилкса. Для оценки достоверности различий нормализованных несвязанных выборок использовали t-критерий Стьюдепта-Фишера. Различия сравниваемых величин считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного нами исследования позволили установить, что у больных ИБС обоего пола увеличивалось (от нормы) содержание ХС ЛПНП, общего холестерола и коэффициента атерогенности. Кроме того, у больных женщин отмечалось повышение содержания триацилглицеролов и снижение уровня ХС ЛПВП (рис.1). Полученные нами данные соответствовали описанию изменений липопротеинового спектра крови при ИБС, приведенному в литературе [Blackburn Н., 1986; Константинов В.В., Жуковский Г.С. и др., 1991,1993; Jeppensen J., Hein H.O.et al., 1997; Липовецкий Г.М., Мирер Г.И., 1998; Austin M., Hokanson J. et al., 1998; Климов A.H., Никульчева H. Г., 1999; Cowie M.R., 1999; Зимин Ю.В., 2003].

Проведенное нами исследование показало (табл. 2 и 3), что если у здоровых мужчин процентное содержание отдельных НЖК семейства юЗ (С20:5,С22:6), суммарный уровень соЗ НЖК и соотношение юЗ/соб НЖК превышали таковые у женщин, а уровень отдельных НЖК семейства соб (С 18:2, С20:2) и насыщенной лигноцериновой (С24:0) НасЖК в норме у женщин был, напротив, выше, чем у мужчин, то у больных ИБС мужчин отмечался более высокий, чем у женщин данной группы наблюдения, уровень НЖК семейства юб (С 18:2, С20:2); у больных женщин, в свою очередь, оказался выше уровень отдельных заменимых НЖК семейства о7 (С 16:1) и НасЖК (С 14:0, С15:0).

В ранее проведенных исследованиях обнаруживалось снижение (от нормы) суммарного процентного содержания ПНЖК семейства юЗ (С18:3, С20:5, С22:6) и юб (С18:2,С20:4) в плазме крови у больных ИБС, объединенных в группы наблюдения без учета пола [Алимова Е.К., Зндакова Э.А., 1970; Галявич A.C., Салахова J1.P., 2006], а так же снижение содержания

цервоновой (С22:6) гоЗ НЖК и суммарного уровня юЗ НЖК в мембране эритроцитов [Oiaiion Р.Г'., 1990].

Проведенное нами исследование позволило выявить у мужчин, больных ИБС, более низкое, чем в норме, процентное содержапие тимнодовой (С20:5), цервоновой (С22:6) соЗ ИЖК и суммарное содержание соЗ НЖК. Изменения данных показателей отсутствовали у больных женщин, у которых, в свою очередь был отмечен более высокий (по сравнению со здоровыми) уровень у-линоленовой (С 18:3) соЗ ЫЖК. Кроме того, у больных ИБС женщин отмечались более низкие, чем в норме, содержапие линолевой (С18:2) соб НЖК и суммарный уровень соб НЖК, а у больных мужчин уровень дигомо-у-линолевой (С20:2) юб НЖК был, напротив, более высоким.

Отмеченное нами у мужчин, больных ИБС, уменьшение содержания НЖК семейства соЗ от того, что было зарегистрировано у здоровых лиц, приводило к достоверному (по сравнению с нормой) снижению отношения уровня юЗ/соб.

Таким образом, можно резюмировать, что у больных ИБС происходило снижение содержания незаменимых а>3 НЖК (у мужчин) и юб НЖК (у женщин).

Как известно из литературных источников, десатуразы ЖК в организме человека не могут образовывать двойные связи дальше 9-го атома от карбоксильного остатка (А9), поэтому НЖК семейства юЗ и соб являются незаменимыми (эссенциальными) компонентами пищи [Фелиг Ф., Бакстер Дж.Д. и др., 1982; Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995; Васьковский В.Е., 1997]. В условиях дефицита эссенциальных НЖК клетки длительно адаптируются к синтезу ПНЖК из олеиновой (С18:1) со 9 НЖК [Gofman J.W., Rubin L., 1954; Harris W.S., 1989].

Анализируя полученные нами данные, можно утверждать, что при снижении уровня эссенциальных НЖК у обследованных нами больных возникало компенсаторное увеличение процентного содержания НЖК семейства ео7 и ш9. При этом увеличение суммарного содержания ю7 НЖК у женщин и мужчин, больных ИБС, было обусловлено высоким (по сравнению с контролем) содержанием вакценовой (С18:1) ю7 НЖК, а у женщин, кроме того, и уровнем пальмитоолеиновой (С16:1) ш7 НЖК.

В ранее проведенных исследованиях у больных ИБС, объединенных в группы наблюдения без учета пола, отмечалось более высокое, чем в норме, абсолютное содержание неэтерифицированной олеиновой со9 НЖК и ее эфиров с глицеролом и холестеролом в плазме крови [Титов В.Н., Арапбаева A.A. и др., 2006] и эритроцитах [Новгородцева Т.П., Эндакова Э.А. и др., 1993]. По нашим данным, у больных ИБС женщин повышены уровень олеиновой (С 18:1) ю9 НЖК и суммарное содержание ю9 НЖК.

Таблица 2

Содержание ненасыщенных жирных кислот в плазме крови у здоровых

лиц, больных ИБС, принимавших и не принимавших симвастатин, М± т

Систематическое название и шифр жирной кислоты Пол обследуемых Группа наблюдения

Здоровые Больные ИБС Больные ИБС, принимавшие симвастатин

Семейство соЗ у-линоленовая С18:3(9,12,15) женщины 0,1910,01 0,2410,01 * 0,21Ю,02

мужчины 0,19±0,03 0,21Ю,01 0,22Ю,02

Тимнодовая 020:5(5,8,11,14,17) женщины 0,6410,10 оо 0,8410,09 0,5610,08

мужчины 1,72±0,28 0,7110,06** 0,43±0,04**+

Цервоновая С22:б(4,7,10,13,16,19) женщины 2,4910,15 о 2,5210,14 2,1810,11

мужчины 3,3010,25 2,3210,08 ** 2,6110,17*

Сумма шЗ ЖК. женщины 3,3510,22 оо 3,7310,24 3,1210,20

мужчины 5,2610,48 3,3710,14 ** 3,86±0,38*

Семейство юб Линолевая С18:2(9,12) женщины 40,0611,05 о 36,2910,62 о ** 32,4110,63***+++

мужчины 36,7910,62 38,0510,50 31,2010,84***+++

Дигомо-у-линолевая С20:2(11,14) женщины 0,2510,01 о 0,2410,01 оо 0,2510,02

мужчины 0,2110,01 0,2910,01 *** 0,3110,02**

Дигомо-у-линоленовая С20:3(8,11,14) женщины 1,3910,10 1,4110,07 1,52±0,04

мужчины 1,3910,10 1,49Ю,04 1,4610,07

Арахидоновая С20:4(5,8,11,14) женщины 6,9910,32 7,0310,36 7,4710,52

мужчины 7,7010,63 6,9210,23 7,9810,47

Сумма соб ЖК. женщины 48,6910,93 45,1510,78 ** 41,6110,77***++

мужчины 46,0911,17 46,7710,63 41,4211,04*+++

Отношение оЗ/слб женщины 6,9210,49 ооо 8,37±0,53 6,9410,38

мужчины 11,4410,50 7,34±0,34 *** 8,3710,72*

|семейство оо7 Пальмитолеиновая С16:1(9) женщины 0,7910,07 1,0910,06 о** 1,0910,06**

мужчины 0,7910,09 0,9110,05 0,9810,11

Вакценовая С18:1(11) женщины 1,2310,03 1,6410,04 *** 1,8510,06***+

мужчины 1,3910,07 1,7210,05 ** 1,9810,07***++

Сумма со 7 ЖК. женщины 2,0510,11 2,6010,08 *** 2,9010,10***+

мужчины 2,1810,15 2,6010,08 * 2,8910,11**

с* 3 '5 Л Олеиновая С18:1(9) женщины 16,0610,57 18,0910,44 ** 19,2510,47***

мужчшеы 16,7910,55 17,5310,29 19,0510,46**++

Гондоииовая С20:1(11) женщины 0,1110,01 0,1210,01 0,14Ю,01о

мужчины 0,1310,01 0,1310,01 0,2010,02*++

Сумма ш9 ЖК. женщины 16,19Ю,58 18,3010,45 ** 19,4910,47***

мужчины 16,9710,53 17,7310,30 19,4210,45**++

Сумма ненасыщенных ЖК женщины 70,9810,36 69,9710,44 67,6710,55***++

мужчины 70,5810,68 70,7210,34 68,3910,37*+++

Примечание: здесь и дагее анализируются независимые выборки, знаками: о, оо, ооо, - обозначены (Р) значимость отличий с достоверностао Р<0,05, Р<0,01 и Р<0,001, найденные по тест}' Сшодета на равенство средних, при сравнении между мужчинами и яешцинами принадлежащими одной группе наблодсния. Знаками *, **, ***-обозгачены (Р) а!ачимосп. отличий с достоверностыо Р<0,05, Р<0,01 и Р<0,001, обнаружишь® при сравнении здоровых лиц е больными ИБС одной из гцшвсденных групп наблюдения. Знаками : +, ++, +++- обозначены (Р) значимость отличий о достоверностью Р<0,05, Р<0,01 и Р0.001, при срашюики между больными ИБС принимавшими и не принимавшими симвастапш. Сумма (¿>3 ЖК -018:3(9,12,15) + 020.4(8,11,14,17) + С20:5 (5,8,11,14,17) + 22:6(4, 7 ДО ,13 ,16 ,19) ЖК; сумма соб ЖК - 018:2(9,12) + С202(11,14) + С20:3 (8,11,14) + 20:4 (5,8,11,14) ЖК; сумма и7 ЖК - С16:1(9) + 18:1(11); сумма о>9 ЖК - 018:1(9) + С20:1(11) + 20:3(5,8,11) + 22:1(13), отношение соЗ /юб - шЗ/ш6х100.

Таблица 3

Содержание насыщенных жирных кислот в плазме крови у здоровых лиц, больных ИБС, принимавншх и не принимавших симвастатин, М± ш

Систематическое название и шифр жирной кислоты Нол обследуемых Группа наблюдения

Здоровые Больные ИБС Больные ИБС, принимавшие симвастатин

Миристиновая С 14:0 женщины 0Д5±0,02 0,27±0,03 оо * 0,23±0,03*

мужчины 0,13*0,01 0,16±0,01 0,18±0,02

Пентадекаиовая С15:0 женщины 0,06±0,01 0,08±0,01 о 0,09±0,01**

мужчины 0,06±0,003 0,06±0,003 0,08±0,01 +

Пальмитиновая С 16:0 женщины 16,84±0,53 17,99±0,46 18,45±0,48о *

мужчины 17,90±0,21 17,25±0,37 16,50±0,57

Маргариновая С17:0 женщины 0,15±0,01 0,20±0,01 ** 0,27±0,02 *** ++

мужчины 0,17±0,01 0,19±0,01 0,23±0,02 +

Стеариновая С18:0 женщины 8,47±0,23 8,17±0,14 9,56±0,33 * ++

мужчины 8,43±0,14 8,2б±0,06 9,46±0,32 ++

Арахиновая С20:0 женщины 0,15±0,01 0,14±0,01 0,17±0,01 +

мужчины 0,14±0,01 0,14±0,004 0,19±0,01* -И-

Бегеновая С22:0 женщины 0,73±0,07 0,50±0,02 ** 0,57±С,03 *

мужчины 0,68±0,06 0,52±0,02 * 0,65±0,04 ++

Трикозановая С23:0 женщины 0,29±0,03 0,20±0,02 * 0,30±0,03 +

мужчины 0,31±0,03 0,21±0,01 ** 0,29±0,03 ++

Лигноцериновая С24:0 женщины 0,55±0,06 о 0,42±0,03 0,54±0,04 о +

мужчины 0,35±0,03 0,45±0,02 0,76±0,08 ** ++

Сумма насыщенных ЖК женщины 27,45±0,52 28,21±0,49 30,45±0,39 о *** ++

мужчины 27,24±0,62 27,25±0,35 28,58±0,53 +

Ин декс не насыщенности (сумма НЖКУсуммуШсЖК* 100) женщины 259,22±6,28 250,40±6,02 219,94±4,96оо *** ++

мужчины 262,54±9,57 263,07±4,61 238,02±3,14 * ++

Равное норме суммарное содержание НЖК у больных ИБС обоего пола может свидетельствовать, на наш взгляд, о достижении количественной компенсации недостатка незаменимых (семейства ыЗ и со 6) НЖК образованием заменимых (семейства ю7 и ш9). В то же время из литературы известно, что олеиновая (С 18:1) НЖК подвержена наибольшей скорости окисления активными формами кислорода из всех НЖК [Чазов Е.И., 2004]. Увеличение содержания данной ЖК может играть важную роль в образовании окисленных ЛПНП, обладающих антигенными свойствами [Панкин В.З. и др., 1980; Нагорнев В.А., Зота Е. Г., 1996; Madigan С. et al., 2005] и вызывающих асептическое воспаление интимы сосудов [Азизова O.A., 2000; Никитин Ю.П., Рагино Ю.И., 2002; Павлова Е.В., 2004]. Помимо этого, из ю9 НЖК в клетках могут образовываться эйкозаноиды, обладающие выраженным вазоконстрикторным, проагрегационным и провасполительным действием [Marcus A. J., 1984; Serhan C.N., Drazen J.M., 1997; Villa Е., Garsia-Robles R. et al., 1997; Титов B.H., 1998], что также может негативно сказываться на течении и прогнозе ИБС.

Выявленные нами по итогам проведенного исследования изменения содержания отдельных НЖК оказывали влияние на содержание НасЖК. В литературе приводятся данные о том, что у больных ИБС увеличивается содержание НасЖК [Алимова Е.К., Эндакова Э.А., 1970; Анширматов А.Э., 1973; Pirro М., et. al., 2002; Галявич A.C., Салахова Л.Р., 2006]. У обследованных нами пациентов с ИБС сумма НасЖК оставалась равной норме, при этом, однако, уровень бегеновой (С22:0) и трикозановой (С23:0) НасЖК как у женщин, так и мужчин с ИБС оказался ниже, чем в норме, а содержание миристиновой (С14:0) и маргариновой (С17:0) НасЖК у больных женщин, напротив, превышало таковое у здоровых. Данные изменения, на наш взгляд, могли быть следствием блокирования процесса элонгации НасЖК на фоне активации процесса десатурации, связанного с образованием НЖК семейства оо7 и ©9.

Для первичной и вторичной профилактики ИБС в настоящее время широко используются препараты, снижающие уровень холестерола - статины [Blankenborn D.H. et. al., 1993; Jukema J.W. et. al., 1995; Iestra J.A. et. al„ 2005]. Блокируя образование эндогенного холестерола [Метелица В.И., 1996], препараты этой группы изменяют состав липопротеинов плазмы крови, снижая содержание атерогенных ЛПНП [Kathawala F.G., 1991]. В 2004 г. в России был зарегистрирован препарат-генерик «Симвагексал», содержащий действующее вещество симвастатип, выпускаемый германской фармацевтической компанией «Hexal». В соответствии с данными литературы доза симвастатина в 40 мг в сутки в большинстве случаев являлась оптимальной для достижения целевого уровня холестерола ЛПНП и снижения риска сердечнососудистых осложнений [Minhas R., 2004; Агеев Ф.Т. и др., 2006], при этом максимальный эффект регистрировался после 4-8 недель приема препарата [Лутай М.И., Лысенко А.Ф., 2004].

Проведенное нами исследование показало, что после приема симвастатина в течение двух месяцев в вышеуказанной дозировке у больных обоего пола обнаружена нормализация уровня ХС ЛПНП, общего холестерола и коэффициента атерогенности. У мужчин, помимо этого, обнаружено снижение уровня 1Т, по сравнению с пациентами, не принимавшими симвастатин. Прием препарата у женщин, страдающих ИБС, приводил к нормализации уровня ХС ЛПВП, однако не повлиял на содержание ТГ, уровень которых остался выше, чем в норме (рис.]).

ммопь/л 7 6 -5 -4 -Э -2 -1 -О

£

ХС ЛПНП

ХС ЛПОНП Обиц-1Й холестерол Коэффициент _атерогенности

П Здоровые женщины Н Женщины, больные ИБС

jElj Женщины, больные ИБС,

принимавшие симвастатин

I | Здоровые мужчины

Мужчины, больные ИБС [ J Мужчины, больные ИБС,

принимавшие симвастатин

Рис.1. Показатели липопротеинового спектра крови у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвастатином, М± m

Примечание. Здесь знаками: о, оо, ооо, - обозначены (Р) значимость отличий с достоверностью Р<0,05, Р<0,01 и Р<0,001, найденные по тесту Стьюдента на равенство средних, при сравнении между мужчинами и женщинами принадлежащими одной группе наблюдения. Здесь и далее: значимые отличия от контрольной группы обозначены: * - Р <0,05; ** - Р<0,01; *** -Р<0,001 ;значимые отличия между группами больных одного пола обозначены: +-Р <0,05; ++-Р <0, 01 +++-Р<0,001. "

Ранее проведенные исследования показали различную эффективность применения статииов в зависимости от пола. При этом более выраженное кардиопротекгивное действие данные препараты оказывали у мужчин [Sever P.S. et. al., 2003]. Проведенное нами исследование показало, что если у здоровых женщин уровень ХС ЛПВП превышал таковой у мужчин, а в группе больных ИБС, не получавших холестеролпонижающей терапии, у женщин было выше содержание общего холестерола, то после приема симвастатина у женщин наблюдался более высокий уровень ТГ и ХС ЛПОНП чем у мужчин аналогичной группы наблюдения. Помимо этого, в результате проведенного

исследования было установлено, что у больных ИБС женщин, принимавших симвастатин, отмечались более высокое, чем у мужчин аналогичной группы наблюдения, содержание пальмитиновой (С 16:0) НасЖК и суммарный уровень НасЖК, а у мужчин - более высокие содержание гондоиновой (С20:1) со9 НЖК, лигноцериновой (С24:0) НасЖК и значение индекса ненасыщенности ЖК.

Известно, что эндогенный холестерол, образуемый клетками печени, необходим для синтеза желчных кислот [Gibbons G.F., Mitropoulos K.A.et. al., 1982; Никитин Ю.П., Курилович С.А. и др., 1985; Robins S.J. et. al., 1985; Morton G.M. et.al., 1995], играющих важную роль во всасывании ЖК. Прием статинов, как утверждают данные литературы [Аронов Д.М., 2000], изменяет состав желчи, снижая в ней содержание холестерола. Работы, посвященные изучению влияния статинов на желчные кислоты и обусловленное ими всасывание незаменимых НЖК семейства соЗ и оэб в настоящий момент отсутствуют. Приводящиеся в литературе по этому вопросу данные свидетельствуют о снижении концентрации этерефицированных с холестеролом и глицеролом ЖК плазмы крови (С18:2, С18:1(9), С16:0, С18:0) при приеме препарата у пациентов, отобранных в группы наблюдения без учета половой принадлежности [Титов В.Н. и др., 2006].

Результаты настоящего исследования установили, что у больных ИБС после приема симвастатина снижалось содержание незаменимых НЖК. При этом у больных мужчин после приема препарата уровень тимнодовой (С20:5) юЗ НЖК стал ниже, чем регистрировался до его приема (рис.2)._

% 7 б -5 -4 -3 2 1 О

li

С22:6

сумма озЗ Ж К

□ Здоровые женщины Н Женщины, больные ИБС

] Женщины, больные ИБС,

принимавшие симвастатин

I | Здоровые мужчины

Мужчины, больные ИБС Мужчины, больные ИБС, принимавшие симвастатин

Рис.2. Содержание шЗ жирных кислот у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвас гатином

Применение симвастатина не оказывало влияния на вызванное болезнью снижение (по сравнению с контролем) уровня цервоновой (22:6) соЗ НЖК и на суммарное значение соЗ НЖК, что может свидетельствовать, на наш взгляд, о том, что снижение уровня тимнодовой соЗ НЖК было

незначительным. Наблюдавшееся у больных женщин и исчезнувшее после приема препарата повышение содержания (от нормы) у-линоленовой (С18:3) оаЗ НЖК было так же не способно оказать какое-либо (статистически I значимое) влияние на суммарное содержание юЗ НЖК.

Таким образом, можно заключить, что прием симвастатина у больных обоего пола незначительно влиял на содержание отдельных НЖК семейства соЗ, что не отражалось на суммарном содержании НЖК данного семейства.

Результаты проведенного нами исследования позволяют утверждать также, что прием симвастатина у мужчин вызывал, а у женщин усиливал, регистрируемое у больных ИБС снижение содержания линолевой соб НЖК (от уровня здоровых лиц) (рис.3). Следствием этого у лиц обоего пола являлось более низкое, чем у здоровых доноров и пациентов, не принимавших симвастатин, суммарное содержание юб НЖК. Из этого следует, что у больных обоего пола наиболее существенное влияние симвастатин оказывал на понижение содержания незаменимых НЖК семейства соб, при этом соотношение между ®3 и юб НЖК не изменялось.

□ Здоровые жешцины Н Женщины, больные ИБС

Женщины, больные ИБС. принимавшие симвастатин

I I Здоровые мужчины ^ Мужчины, больные ИБС 3 Мужчины, больные ИБС,

принимавшие симвастатин

сшма соб ЖК

Рис.3. Содержание линолевой жирной кислоты и суммарный уровень юб жирных кислот у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвастатином

Данные литературы свидетельствуют о возможности статинов вызывать экспрессию и активацию Д9 десатуразы ЖК [Титов В.Н., 2006] - фермента, необходимого клетке для синтеза эндогенных НЖК [Furth Е.Е.; Harris W.S., 1989]. Вызвав значительное снижение содержания юб НЖК, действие симвастатина, как показали результаты проведенного нами исследования, увеличивало компенсаторное образование организмом заменимых НЖК. У пациентов обоего пола после приема симвастатина содержание вакценовой (С 18:1) со7 НЖК становилось выше, чем у здоровых лиц и больных ИБС, не

получавших препарат; у женщин это отражалось на суммарном содержании J со 7 НЖК, которое так же увеличилось (рис.4).

¡ГзГБ

3 2.5 2 1.5 1

0.5 О

□ Здоровые женщины ЕЭ Здоровые мужчины

I Женщины, больные ИБС Мужчины, больные ИБС

Ц Женщины, больные ИБС, Щ Мужчины, больные ИБС,

принимавшие симвастатин принимавшие симвасгашн

Рис. 4. Содержание со 7 жирных кислот у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвастатином

У мужчин после приема препарата обнаруживался более высокий (чем у здоровых лиц и больных ИБС, не принимавших препарат) уровень олеиновой (С 18:1), гондоиновой (С20:1) со9 НЖК и суммарное содержание оэ9 НЖК (рис. 5 и 6).

П Здоровые женщины ■ Женщины, больные ИБС

[] Женщины, больные ИБС, принимавшие симвастатин

[] Здоровые мужчины Ц Мужчины, больные ИБС

Q Мужчины, больные ИБС, принимавшие симвасгашн

Рис. 5. Содержание гондоиновой оэ9 жирной кислоты у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвастатином

С16:1 018:1(115 суммаш7ЖК

% 0.35

20 -

15 ■

10 ■

ае.чэ)

сумма т9 ЖК

О Здоровые женщины | Женщины, больные ИБС

¡Ц Женщины, больные ИБС,

принимавшие еимвастатин О Здоровые мужчины

Мужчины, больные ИБС

[[] Мужчины, больные ИБС,

принимавшие симвастатин

Рис. 6. Содержание олеиновой жирной кислоты и суммарный уровень а>9 жирных кислот у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвастатином

Более низкое у больных обоего пола, принимавших симвастатин, содержание незаменимых НЖК не компенсировалось более высоким содержанием со7 НЖК у женщин и уровня со9 НЖК у мужчин, следствием чего являлось более низкое суммарное содержание НЖК в группе пациентов, принимавших препарат, по сравнению с другими группами наблюдения (рис.7).

% 72 71 70 69 68 67 6Б 65

Здоровые женшины Женщины, больные ИБС

Женшины, больные ИБС,

принимавшие симвастатин Здоровые мужчины

Мужчины, больные ИБС

Мужчины, больные ИБС, принимавшие симвастатин

Суммарное содержание ненасыш^нныхЖК

Рис. 7. Суммарное содержание ненасыщенных жирных кислот в плазме крови у больных ИБС, получавших и не получавших лечение

симвастатином

После приема симвастатина у лиц обоего пола отмечалось более высокое содержание пентадекановой (С 15:0) (у женщин по сравнению с нормой, у мужчин - с нелеченными пациентами), маргариновой (С 17:0),

стеариновой (С 18:0) (у лиц обоего пола по сравнению с пациентами, не принимавшими симвастатин, у женщин - с нормой) (рис.8), арахиновой (С20:0), лишоцериновой (С24:0) (у лиц обоего пола по сравнению с пациентами, не принимавшими симвастатин, у мужчин - с нормой), трикозановой (С23:0) (у лиц обоего пола по сравнению с пациентами, не принимавшими симвастатин) НасЖК (рис.9). Только у больных жепщин после приема симвастатина увеличивался, по сравнению с нормой, уровень пальмитиновой (С 16:0), а у мужчин при сравнении с пациентами, не принимавшими препарат, бегеновой (С22:0) НасЖК.

016:0

С18:0

I I Здоровые женщины Женщины, больные ИБС

Женщины, больные ИБС,

принимавшие симвастатин Здоровые мужчины

Мужчины, больные ИБС

Мужчины, больные ИБС, принимавшие симвастатин

Рис.8. Содержание пальмитиновой и стеариновой жирных кислот у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвасгатином

0 Здоровые женщины | Женщины, больные ИБС

Ц Женщины, больные ИБС, принимавшие симвастатин

[] Здоровые мужчины Мужчины, больные ИБС

[] Мужчины, больные ИБС, пригашавшие симвастатин

С14:0 С150 С17:0 С20:0 С220 С23:0 С24:0

Рис.9. Содержание ряда насыщенных жирных кисло г у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвастатином

Прием симвастатина у больных мужчин и женщин вызывал увеличение суммарного содержания НасЖК (у лиц обоего пола по сравнению с пациентами, не принимавшими симвастатин, у женщин - по сравнению с нормой) (рис.10) и снижение индекса ненасыщенности (по сравнению с нормой и пациентами, не принимавшими симвастатин) (рис.11).

Суммарное содержание насыщенных ЖК

П Здоровые женщины | Женщины, больные ИБС

§ Женщины, больные ИБС, принимавшие симвастатин

П Здоровые мужчины

Мужчины, больные ИБС

Ц Мужчины, больные ИБС, принимавшие симвастатин

Рис.10. Суммарное содержание насыщенных жирных кислот у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвастатином

% SQ0 25D 20D 15D 10D 50 D

Индекс ненасы ценности

П Здоровые женщины | Женщины, больные ИБС

£] Женщины, больные ИБС. принимавшие симвастатин

Ц Здоровые мужчины

^ Мужчины, больные ИБС

Ц Мужчины, больные ИБС, принимавшие симвастатин

Рис. 11. Индекс нснасыщенности ЖК у больных ИБС, получавших и не получавших лечение симвастатином

Увеличение процентного содержания НасЖК рядом авторов расценивается как неблагоприятный патогенетический фактор, поскольку насыщенные ЖК могут оказывать повреждающее воздействие на клеточные мембраны, формируя неспецифические ионные каналы [Chung В. Н. et. al.,

1995], приводить к развитию эссеициальной гипертонии [Feriera S. R. et. al., 1997; Resnick L.M. et. al., 1997], способствовать повышению чувствительности ЛПНП к окисленшо [German J.B., Dillard С. J., 2004] и усиливать развитие атеросклеротического повреждения артерий [Hargrove R.L. et. al., 2001]. Как следствие, с повышением их уровня связывают увеличение риска развития ИБС [Pirro М. et. al., 2002].

Таким образом, можно заключить, что проведенное нами исследование позволило выявить особенности спектра жирных кислот плазмы крови у здоровых лиц, больных ИБС, не принимавших и принимавших симвастатин, в зависимости от пола.

ВЫВОДЫ

1. Содержание в плазме крови отдельных ненасыщенных жирных кислот семейства юЗ (С20:5,С22:б), суммарный уровень юЗ жирных кислот и соотношение соЗ/соб ненасыщенных жирных кислот у здоровых мужчин превышает таковое у женщин, уровень же отдельных ненасыщенных жирных кислот семейства юб (С 18:2, С20:2) и насыщенной лигноцсриновой (С24:0) жирной кислоты в норме у женщин, напротив, выше, чем у мужчин.

2. Уровень ненасыщенных жирных кислот семейства юб (С18:2, С20:2) у мужчин больных хронической формой ишемической болезни сердца превышает таковой у больных женщин, содержание же отдельных заменимых ненасыщенных жирных кислот семейства ю7 (С 16:1) и насыщенных жирных кислот (С 14:0, С 15:0) у последних, напротив, выше, чем у пациентов мужского пола.

3. Низкое (по сравнению с нормой) содержание незаменимых юб ненасыщенных жирных кислот (женщины) и юЗ ненасыщенных жирных кислот (мужчины) у больных хронической формой ишемической болезни сердца компенсируется более высоким (по сравнению с таковым у здоровых лиц) уровнем заменимых ю7 (у лиц обоего пола) и 0)9 (у женщин) ненасыщенных жирных кислот. Характерным для больных ишемической болезнью сердца обоего пола является снижение процентного содержания бегеновой (С22:0) и трикозановой (С23:0) насыщенных жирных кислот, а у больных женщин также повышение уровня миристиновой (С14:0) и маргариновой (С17:0) насыщенных жирных кислот.

4. При лечении симвастатином содержание пальмитиновой (С16:0) насыщенной жирной кислоты и суммарный уровень насыщенных жирных кислот у больных ИБС женщин превышает, а содержание гондоиновой (С20:1) ю9 ненасыщенной жирной кислоты, лигноцериновой (С24:0) насыщенной жирной кислоты и индекс ненасыщенности жирных кислот становится ниже соответствующих значений у пациентов-мужчин.

5. Лечение симвастатином приводит у больных хронической формой ишемической болезни сердца обоего пола к еще более выраженному (по сравнению с нормой) снижению содержания незаменимых соб ненасыщенных жирных кислот, которое не компенсируется увеличением содержания заменимых со7 (у женщин) и ю9 (у мужчин) ненасыщенных жирных кислот, что вызывает снижение суммарного уровня ненасыщенных жирных кислот. При этом содержание отдельных насыщенных жирных кислот (у лиц обоего пола С15:0, С17:0, С 18:0, С20:0, С23:0, С24:0; у женщин - С16:0; у мужчин - С22:0), их общий уровень превышают соответствующие значения у нелеченных пациентов, а индекс ненасыщенности жирных кислот, напротив, становится ниже.

6. Оказывая благоприятное воздействие на изменение липопротеинового спектра, у больных хронической формой ишемической болезни сердца, симвастатин индуцирует выраженные нарушения спектра жирных кислот (особенно у женщин), что можно расценивать как побочный эффект этого препарата.

Практические рекомендации

1. Спектр ЖК необходимо определять как до начала приема симвастатина больными хронической формой ИБС, так и в динамике приема.

2. При наличии дисбаланса ЖК у больных ИБС принимающих симвастатин необходимо проводить его коррекцию.

Список опубликованных работ:

1. Особенности спектра высших жирных кислот сыворотки крови у больных, стероидзависимой бронхиальной астмой эндогешгого генеза/ Машковская C.B., Терещенко ЮА., Таксанова Е.И., Котловский М.Ю. и др./ Вестн. Сибирско-Дальневосточного (Краснояркого) регионального отделения РАЕН. - Красноярск, 2000. -Вып.№2. - С. 116-119 [Текст].

2. Способ определения спектра свободных жирных кислот в плазме крови методом газожидкостной хроматографии/ Котловский М.Ю., Клюев С.И./64-итоговая студент, иаучно-практич. конференция с международным участием. -Красноярск, 2000. -С.148-149 [Текст].

3. Спектр жирных кислоту практически здоровых детей разных возрастных групп/ Климацкая Л.Г., Машковская C.B., Котловский М.Ю., Селезнева О.С./ Первая краевая. - 2002. -№15. —С.38-39 [Текст].

4. Оценка эффективности лечения больных экзогенной бронхиальной астмой с учетом спектра жирных кислот/ Машковская C.B., Котловский М.Ю./Сборник Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергологии 14-17мая, Москва, 2004 [Текст].

5. Роль жирных кислот плазмы крови в патогенезе стабильной стенокардии/ Новицкий В.В., Карпов P.C., Климешсов C.B., Саламина А.Б., Котловский М.Ю. и др./ Бюл. сиб. медицины. - 2007. -№4. - С. 41-45 [Текст].

6. Апоптоз лейкоцитов как индикатор взаимодействия нейтрофилов и эпдотелиоцитов при ишемической болезни сердца /Салмина А.Б., Шульман В.А., Никулина С.Ю., Труфанова Л.В., Фурсов A.A., Бутьянов РА., Кускаев А.П., Большакова Е.В., Котаовский М. Ю. / Бюл. эксперим. биологии и медицины - 2007. -№7. -С. 42-44 [Текст].

7. Влияние симвастатина на изменение спектра жирных кислот нлазмы крови болышх ишемической болезнью сердцаУ Новицкий В.В., Карпов P.C., Котловский М.Ю. и др./Бюл. сиб. медицины. - 2008. -№1. - С. 13-18 [Текст].

8. Изменение жирных кислот плазмы крови у больных ИБС принимавших симвастатин/ Новицкий В.В., Карпов P.C., Котаовский М.Ю. и др./ Сиб. мед. обозрение. - 2008. -№3,- С. 12-15 [Текст].

9. Пат. 2237245 Рос. Федерация, МПК 7G 01 №33/49. Способ оценки спектра жирных кислот/ С.В. Машковская, Ю.В. Котловский, А.Г. Гехман, М.Ю. Котловский, Д.В. Машковский, В.В. Гребешшкова; Красноярск, КрасГМА.-№2002120760/15; опубл. 27.09.2004, Бюл. № 27, - 409с [Текст].

10. Пат. 22987930 Рос. Федерация, МПК 8G 01 №33/49. Способ определения и разделения жирных кислот/ С.В. Машковская, В.В. Новицкий, P.C. Карпов, М.Ю. Котловский, Н.В. Чикун, И.В. Васильева, Ю.В. Котловский; Красноярск, КрасГМА. - №2005136601/15; опубл. 10.05.2007, Бюл.№13, -622с [Текст].

11. Рац. предложение. Способ определения спектра свободных жирных кислот в плазме крови методом газожидкостной хроматографии/Котловский М.Ю./ Краснояр. мед. акад. - Красноярск. - 1с,-Опубл. 30.12.99, №2098 [Текст].

12. Рац. предложение. Способ дифференциальной диагностики бронхиальной астмы среднетяжелого течения/ Котловский М.Ю./ Краснояр. мед. акад. -Красноярск, - 1с.-Опубл. 1.02.02, №2171 [Текст].

Список встречающихся сокращений

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения АД - артериальное давление ИБС - ишсмическая болезнь сердца ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛППП - липопротеины промежуточной плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности ТГ - триацилглицерол

ЭХС - холестерол этерифицировапный жирной кислотой НЭХС - свободный холсстсрол ЖК - жирные кислоты

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты НЖК - ненасыщенные жирные кислоты НасЖК - насыщенные жирные кислот

Отпечатано в Городской типографии ООО «Электробыттехника» г. Красноярск, ул. По града, 93 а, тел. 221-76-76, 221-27-30 E-maihgortip@mail.ru Зак. № 304 от 5.05.2009 г. Тираж 100 экз., бумага офс. 80

Актуальность работы.

В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) в развитых странах является наиболее частой причиной инвалидизации и смерти людей [10, 37, 47, 59, 86, 243]. Особенности возникновения и течения этого заболевания зависят от пола [155, 165, 176], при этом наиболее распространенной причиной развития ИБС у женщин и мужчин является t атеросклеротическое поражение коронарных сосудов сердца, сопровождающееся нарушением перфузии миокарда [10]. Одним из факторов риска атеросклероза, коронарных артерий является гиперхолестеролемия — изменение спектра липопротеинов v плазмы крови с повышением содержания липопротеинов низкой плотности (JlllHll), содержащих большое количество этерефицированного холестерола [7, 19, 32, 37, 86, 152]. Это приводит к отложению холестерола в интиме сосудов, и развитию асептического воспаления [21, 26, 38].

Известно, что в развитии воспаления важнейшую роль играют производные жирных кислот (ЖК). Входя в состав клеточных мембран, они являются предшественниками биологически активных веществ — эйкозаноидов, влияющих на интенсивность воспалительного процесса, агрегацию-форменных элементов крови и тонус сосудов. Содержание ЖК в плазме крови может свидетельствовать о содержании их в составе клеточных мембран [34, 67].

Для первичной и вторичной профилактики ИБС используются препараты, снижающие уровень холестерола — статины [104, 150, 160, 164, 177]. Блокируя образование эндогенного холестерола [53], препараты этой группы изменяют состав липопротеинов плазмы крови, снижая содержание атерогенных JlllHll [167]. За счет этого проявляется основной эффект данных препаратов.

Известно, что образованный клетками печени эндогенный холестерол необходим для синтеза желчных кислот [57, 195], играющих важную роль во всасывании ЖК.

Исследования, посвященные изучению изменения процентного содержания ЖК у больных ИБС в зависимости от пола на фоне лечения соответствующими препаратами отсутствуют. В связи с этим, изучение изменения спектра ЖК плазмы крови при приеме статинов представляется интересным, поскольку позволит изучить воздействие препаратов данной группы на состав жирных кислот, играющих важную роль при развитии ИБС.

Цель исследования. Выявить особенности спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца и динамику его изменений,при лечении симвастатином.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить состав спектра жирных кислот плазмы крови у здоровых мужчин и.женщин.

2. Определить особенности изменения спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца.

3. Выявить особенности липопротеинового спектра плазмы крови у здоровых лиц и больных хронической формой ишемической болезни сердца до и после приема симвастатина.

4. Определить особенности изменения спектра ЖК плазмы крови у мужчин и женщин, страдающих хронической формой ишемической болезни сердца, принимавших симвастатин.

5. Оценить вклад жирных кислот плазмы крови в терапевтический эффект симвастатина у больных хронической формой ишемической болезни сердца:

Научная! новизна: Получены новые данные об особенностях спектра жирных кислот плазмы крови у здоровых людей, больных ИБС, не принимавших и принимавших симвастатин, в зависимости от пола обследованных лиц.

Установлено,; что у здоровых мужчин содержание отдельных. соЗ ненасыщенных жирных, кислот (НЖК) ((320:5, С22:6), сумма соЗ НЖК, отношение соЗ/соб НЖК выше, чем у женщин, а уровень отдельных НЖК семейства соб (С18:2, С20:2) и лигноцериновой (С24:0) насыщенной жирной кислоты (НасЖК) у женщин, напротив, превышают соответствующие значения у мужчин.

Впервые установлено также, что у мужчин, страдающих ИБС, содержание НЖК семейства соб (С 18:2,С20:2) выше; чем у больных женщин, у которых, в свою очередь, содержание НЖК семейства со7 (С 16:1) и НасЖК (С 14:0, С 15:0) выше, чем у больных мужчин.

Впервые выявлено, что ИБС характеризуется более низким чем- в норме, процентным содержанием незаменимых соб НЖК (С18:2, суммарное содержание соб ЖК) у женщин и соЗ НЖК (С20:5, С22:6, суммарное содержание соЗ ЖК) у мужчин. На фоне этого у лиц обоего пола возрастает содержание отдельных незаменимых НЖК (у женщин — С 18:3 соЗ НЖК, у мужчин - 20:2 об НЖК). Снижение уровня незаменимых НЖК у больных женщин и мужчин компенсируется более высоким содержанием заменимых со? (у лиц обоего пола - С18:1, суммарное содержание со7 НЖК; у женщин — С16:1), а у больных женщин, кроме того, еще и со9 НЖК (С18:1 и суммарное содержание со9 НЖК). Как следствие этого, у больных ИБС изменяется лишь процентное содержание отдельных насыщенных ЖК: уровень бегеновой (С22:0) и трикозановой (С23:0) НасЖК (у лиц обоего пола) становится ниже, а содержание миристиновой (С14:0) и маргариновой (С17:0) НасЖК (у больных женщин), напротив, выше, чем в норме.

Установлено, что у больных ИБС женщин, принимавших симвастатин, более высокое, чем у мужчин аналогичной группы наблюдения, содержание пальмитиновой (С16:0) НасЖК и суммарный уровень НасЖК, а у мужчин — более высокое содержание гондоиновой (С20:1) ш9 НЖК, лигноцериновой (С24:0) НасЖК и значение индекса ненасыщенности ЖК.

Обоснованно, что прием симвастатина приводит у больных ИБС к еще более выраженному снижению содержания незаменимых НЖК (у пациентов обоего пола) за счет соб НЖК (С18:2, суммарное содержание шб НЖК) на фоне незначительного понижения содержания отдельных ЖК семейства. соЗ женщины - С18:3; мужчины — С20:5), не компенсируется более высоким. 1 содержанием заменимых НЖК (у пациентов обоего пола — С 18:1 о>7 НЖК, у женщин - суммарное содержание ш7 НЖК, у мужчин — С 18:1, С20:1 со9 НЖК, суммарное значение со9 НЖК) и сопровождается в конечном счете уменьшением суммарного содержания НЖК. В результате этого у больных ИБС обоего пола, принимавших препарат, увеличивается содержание как отдельных НасЖК (у лиц обоего пола С15:0; С17:0, С18:0, С20:0, С23:0, С24:0, у женщин - С16:0, у мужчин - С22:0), так и их общий уровень при снижении индекса ненасыщенности ЖК.

Практическая ценность работы. Выявленные особенности изменения спектра ЖК плазмы крови у больных ИБС при лечении симвастатином могут быть использованы для обоснования новых, патогенетически оправданных подходов к коррекции содержания незаменимых ненасыщенных ЖК при лечении ИБС препаратами данной группы.

Положения, выносимые на защиту

1. Тендерные отличия спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца, при лечении симвастатином становятся еще более выраженными.

2. Лечение симвастатином женщин и мужчин с хронической формой ишемической болезни сердца приводит к выраженному снижению содержания незаменимых ненасыщенных жирных кислот семейства соб, которое не компенсируется (как у нелеченных больных) увеличением содержания заменимых ненасыщенных жирных кислот и приводит к снижению общего содержания ненасыщенных жирных кислот, повышению уровня насыщенных жирных кислот и уменьшению индекса ненасыщенности.

3. Нормализуя спектр липопротеинов действие симвастатина у больных хронической формой ишемической- болезни сердца сопровождалось выраженным нарушением жирнокислотного состава плазмы крови (более сильным у женщин), что можно расценить как побочный-эффект этого препарата.

Внедрение результатов исследования. Разработаны новый способ определения и разделения жирных кислот (патент РФ на изобретение № 2298793) и новый способ оценки спектра жирных кислот (патент РФ на изобретение № 2237245). По полученным в результате работы данным оформлены рационализаторские предложения «Способ определения спектра свободных жирных кислот в плазме крови методом газожидкостной хроматографии» (№ 2098) и «Способ дифференциальной диагностики бронхиальной астмы среднетяжелого течения» (№ 2171). Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в практику, кафедр ГОУ ВПО КрасГМУ имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого: патологической физиологии; биологической химии с ьсурсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии; внутренних болезней №1; восстановительной медицины и курортологии ИПО и используются при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров у студентов ГОУ ВПО КрасГМУ имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Росздрава и врачей-курсантов института последипломного образования.

Публикации. В результате проведенного исследования опубликовано 12 работ, из них в журналах, включенных в перечень изданий ВАК на соискание ученой степени кандидата медицинских наук - 5.

выводы

Содержание в плазме крови отдельных ненасыщенных жирных кислот семейства юЗ (С20:5,С22:6), суммарный уровень ©3 жирных кислот и соотношение ©3/©6 ненасыщенных жирных кислот у здоровых мужчин превышает таковое у женщин, уровень же отдельных ненасыщенных жирных кислот семейства ©6 (С18:2, С20:2) и насыщенной лигноцериновой (С24:0) жирной кислоты в норме у женщин, напротив, выше, чем у мужчин.

Уровень ненасыщенных жирных кислот семейства ©6 (С18:2, С20:2) у мужчин больных хронической формой ишемической болезни сердца превышает таковой у больных женщин, содержание же отдельных заменимых ненасыщенных жирных кислот семейства ©7' (С 16:1) и насыщенных жирных кислот (С 14:0, С15:0) у последних, напротив, выше, чем у пациентов мужского пола.

Низкое (по сравнению с нормой) содержание незаменимых ©6 ненасыщенных жирных кислот (женщины) и ©3 ненасыщенных жирных кислот (мужчины) у больных хронической формой ишемической болезни сердца компенсируется более высоким (по сравнению с таковым у здоровых лиц) уровнем заменимых ©7 (у лиц обоего пола) и ©9 (у женщин) ненасыщенных жирных кислот. Характерным для больных ишемической болезнью сердца обоего пола является снижение процентного содержания бегеновой (С22:0) и трикозановой (С23:0) насыщенных жирных кислот, а у больных женщин также повышение уровня миристиновой (С14:0) и маргариновой (С17:0) насыщенных жирных кислот.

При лечении симвастатином содержание пальмитиновой (С 16:0) насыщенной жирной кислоты и суммарный уровень насыщенных жирных кислот у больных ИБС женщин' превышает, а содержание гондоиновой (C20:l) ©9 ненасыщенной жирной кислоты, лигноцериновой (С24:0) насыщенной жирной кислоты и индекс ненасыщенности жирных кислот становится ниже соответствующих значений у пациентов-мужчин.

5. Лечение симвастатином приводит у больных хронической формой ишемической болезни сердца обоего пола к еще более выраженному (по сравнению с нормой) снижению содержания незаменимых соб ненасыщенных жирных кислот, которое не компенсируется увеличением содержания заменимых со7 (у женщин) и со9 (у мужчин) ненасыщенных жирных кислот, что вызывает снижение суммарного уровня ненасыщенных жирных кислот. При этом содержание отдельных насыщенных жирных кислот (у лиц обоего пола С15:0, С 17:0, С18:0, С20:0, С23:0, С24:0; у женщин - С 16:0; у мужчин - С22:0), их общий уровень превышают соответствующие значения у нелеченных пациентов, а индекс ненасыщенности жирных кислот, напротив, становится ниже.

6. Оказывая благоприятное воздействие на изменение липопротеинового спектра, у больных хронической формой ишемической болезни сердца, симвастатин индуцирует выраженные нарушения спектра жирных кислот (особенно у женщин), что можно расценивать как побочный эффект этого препарата.

Практические рекомендации

1. Спектр жирных кислот у больных хронической формой ишемической болезни сердца необходимо определять как до начала приема симвастатина, так и в динамике его приема.

2. При наличии дисбаланса жирных кислот у больных ишемической болезнью сердца принимающих симвастатин необходимо проводить его коррекцию.