Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Значение гетерогенности человеческой популяции по антигенам гистосовместимости и некоторых экологических факторов для эпидемического процесса при гриппе и ОРЗ

Актуальность проблемы.

Согласно современным представлениям, эпидемический процесс является сложной многоуровневой социально-экологической системой, обеспечивающей существование и распространение возбудителей инфекционных заболеваний в человеческом обществе (Черкасский Б.Л., 1986, 1988, 2001; Покровский В.И. и соавт., 1993).

Социально-экологическая концепция предусматривает системный подход к изучению эпидемического процесса с привлечением научных достижений как в области биологии (биологическая подсистема эпидемического процесса), так и в области социологии (социальная подсистема).

Привлечение новых знаний, полученных в области генетики микроорганизмов и человека, молекулярной биологии, экологии, демографии и других наук, способствует осмыслению на более высоком уровне закономерностей развития эпидемического процесса, концентрации усилий на наиболее актуальных и адекватных способах профилактики заболеваний.

Сложность эпидемического процесса как системы обусловлена несколькими уровнями его организации, по Л.Б.Черкасскому (1986), - соцэкосистемным и биогеоценотическим. В пределах этих уровней на характер и интенсивность проявлений эпидемического процесса оказывают влияние множество факторов социальной и биологической природы.

На биогеоценотическом уровне эпидемический процесс представляет паразитарную экологическую систему, в которой взаимодействуют не отдельные особи и индивидуумы, а популяции хозяина и паразита (Беляков В.Д. и соавт., 1987). Эпидемическому процессу, как и любой устойчивой экологической системе, присуща внутренняя регуляция (саморегуляция). Внешние условия - природные, социальные способствуют или препятствуют развитию процесса, флюк-туациям его интенсивности, изменчивости популяций возбудителя и комплементарной перестройке иммунологической структуры популяций хозяина.

Изменение или появление новых внешних факторов неизбежно влечет изменения в проявлениях эпидемического процесса, что демонстрируется такими примерами: снижением заболеваемости рядом инфекций под действием вакцинации, и, напротив, развитием настоящих эпидемий гемоконтакных инфекций вследствие распространения в обществе наркомании, актуализацией условно патогенных возбудителей инфекций в районах с выраженным загрязнением окружающей среды и т.п.

Факторы, способствующие возникновению заболеваний,или,популяци-онном уровне, Сросту заболеваемости, но не являющиеся их причиной, по классификации ВОЗ, выделены в четыре группы:

- факторы, относящиеся к категории образа жизни людей, включая социально-экономический статус;

- факторы, связанные с загрязнением окружающей среды;

- генетические факторы (наследственность);

- качество медико-санитарной помощи.

В представляемой работе анализируются результаты изучения роли в эпидемическом процессе массовых инфекционных болезней - гриппа и других ОРЗ - двух групп факторов: т. а) генетических - Главного комплекса гистосовместимости; б) антропогенного загрязнения окружающей среды.

В 70-е годы стало очевидно, что Главный комплекс гистосовместимости Major Histocompatibility Complex (МНС) является основной генетической системой, отвечающей за антигенный гомеостаз организма. Была показана ключевая роль генов МНС и кодируемых ими антигенов Human leukocyte antigen (HLA) в иммунном ответе на инфекционные агенты (Benacerzaff В., Mc.Devitt. Н.О., 1972; Mc.Devitt. Н.О. et al., 1974). Возникло самостоятельное направление в медицине «HLA и болезни», в рамках которого были установлены связи между антигенами МНС и рядом патологических состояний (Снелл Дж. и соавт., 1979; Зарецкая Ю.М., 1983). Связь с антигенами МНС была также продемонстрирована для ряда инфекций, хотя не имела определяющего характера (W.van Eden et al., 1985; Hill A.V. et al., 1992).

Исследования на молекулярном уровне механизмов взаимодействия антигенов МНС и белков инфекционных агентов, в том числе вирусов гриппа (McMichael А. 1986, 1988; Ceppellini R., et al., 1989; Di Brino M. et al., 1993), проводимые в 1980-90-е годы, показали что антигены МНС представляют иммуно-компетентным клеткам фрагменты чужеродных организму белков, при этом комплементарность молекул HLA (антиген-представляющей полости) и презен-тируемых ими пептидов во многом определяет адекватность и силу иммунного ответа. Эти факты наполнили новым содержанием концепцию В.Д.Белякова (1987) о гетерогенности по генетическим и фенотипическим признакам взаимодействующих популяций хозяина и паразита как основе развития эпидемического процесса.

Вместе с тем, связи HLA с вирусами гриппа и другими возбудителями респираторных инфекций на популяционном уровне исследовались мало, хотя имеют несомненную важность при поиске маркеров резистентности или повышенной восприимчивости к респираторным вирусам и создании высоко эффективных средств иммунопрофилактики.

Мощная техногенная нагрузка на биосферу привела к изменению многих биологических систем, в том числе, системы «хозяин-паразит». Показаны изменения проявлений инфекционного и эпидемического процессов, вызванные антропогенными загрязнениями среды обитания бытовыми и промышленными выбросами.

При всем разнообразии антропогенных загрязнений в конкретных регионах обычно можно выделить доминирующие. В последнее десятилетие для обширных территорий подобным доминирующим фактором неблагополучия стало радионуклидное загрязнение. Помимо контаминации 15 областей России с населением 2,3 млн. человек, вызванного аварией на Чернобыльской АЭС (Цыб А.Ф., Иванов В.К., 1996), стало известно о радиационном загрязнении обширных территорий, произошедших при испытании ядерного оружия на полигонах Новой Земли и Семипалатинска, авариях на производственном объединении «Маяк». Одним из основных источников загрязнения остаются объекты атомной энергетики. Хотя технологически предусмотрена защита среды от радиоактивных выбросов, но как показывает опыт, на всех этапах цикла - от добычи и обогащения ядерного топлива до эксплуатации реакторов - случаются аварийные ситуации. Только до 1986 года - года аварии на Чернобыльской АЭС - зарегистрировано 150 инцидентов, сопровождавшихся выбросом в окружающую среду радиоактивных веществ, как правило, в малых концентрациях. При всем внимании исследователей к здоровью населения, проживающего на этих территориях, а также к медицинской реабилитации контингентов, участвовавших в ликвидации последствий аварий и испытаниях ядерного оружия, отсутствует единое мнение о характере изменений в эпидемическом процессе наиболее массовых инфекций человека, связанных с радиационными инцидентами. Особенно дискутируется вопрос о влиянии малых доз радиации.

Цель исследования - оценка значения факторов неоднородности человеческой популяции по антигенам гистосовместимости и некоторых актуальных видов антропогенного загрязнения среды обитания, главным образом, радионуклидами, в проявлениях эпидемического процесса при гриппе и ОРЗ с обоснованием корректировки методов профилактики заболеваний.

В основные задачи исследования входило:

1. Определение значения HLA-фенотипа по антигенам I класса в восприимчивости людей к возбудителям острых респираторных инфекций и оценка роли полиморфизма антигенов МНС в эпидемическом процессе при гриппе.

2. Анализ проявлений инфекционного и эпидемического процессов при гриппе и других ОРЗ среди населения территорий, загрязненных радиоизотопами в малых дозах.

3. Оценка отдаленных последствий радиационных событий для заболеваемости гриппом и ОРЗ, иммунореактивности и других показателей состояния здоровья ветеранов подразделения особого риска и ликвидаторов последствий ядерных аварий.

4. Анализ соотношения биологических и социальных факторов в формировании предрасположенности и устойчивости детей первых лет жизни к гриппу и ОРЗ.

5. Обоснование целесообразности корректировки оздоровительных и профилактических мероприятий с учетом влияния на эпидемический процесс при гриппе и других ОРЗ генетических и природно-социальных факторов

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Впервые определено значения HLA-фенотипа в восприимчивости людей к наиболее актуальным возбудителям респираторных инфекций - вирусам гриппа, парагриппа, аденовирусам и микоплазме пневмонии (M.pneumoniae). Установлено, что сила влияния этого генетического фактора составляет 2-4% от совокупности всех факторов, определяющих вероятность респираторного заболевания. Максимальному выявлению связей HLA с заболеваемостью гриппом и ОРЗ, инфицированностью, латентным вирусоносительством, способствовало использование в иммуногенетическом исследовании метода длительного клинико-эпидемиологического наблюдения за однородным по основным признакам (пол, возраст, этническое происхождение, состояние здоровья, эпидемиологические условия) контингентом. Установлено, что индивидуумы - носители некоторых аллелей HLA I класса, будучи особо восприимчивыми к отдельным этиологическим формам респираторных инфекций, способствуют поддержанию постоянной циркуляции и сохранению возбудителей этих инфекций, в том числе вирусов гриппа, в человеческом сообществе.

Получены новые факты по состоянию и динамике некоторых показателей здоровья населения обширной территории за периоды до и после загрязнения радионуклидами в малых дозах, оценка эффекта которых остается спорным вопросом в радиологии. Показано отсутствие однонаправленных значимых изменений демографических показателей, таких как рождаемость, общая, младенческая и перинатальная смертность, продолжительность жизни, связанных с загрязнением территорий радионуклидами в диапазоне 37-185 кБк/м (по Cs-137). Не обнаружено также существенных изменений показателя заболеваемости гриппом и ОРЗ взрослого населения. Вместе с тем, выявлена тенденгия к росту заболеваемости детской части населения в первый период после аварии на Чернобыльской АЭС, когда радиационная обстановка на загрязненных территориях определялась, наряду с долгоживущими радионуклидами, изотопами с коротким периодом полураспада, в основном I-131. В первый год после аварии у госпитализированных по поводу ОРЗ детей 0-6 лет по сравнению с предшествующим периодом, отмечено достоверно увеличение количества осложнений со стороны ЛОР органов и количества случаев, протекающих на фоне лейкопений.

Впервые проведен сравнительный анализ состояния здоровья, в том числе заболеваемости гриппом и ОРЗ, ветеранов ПОР и ликвидаторов ядерных аварий - участников радиационных событий в разные периоды времени с 1950 по 1995 гг. Установлено, что изменения носят разнонаправленный характер и связаны с временной отдаленностью события. По мере отдаленности от события нормализуются уровни комплемента, циркулирующих иммунных комплексов, клеточная реакция на вирус простого герпеса, снижается частота ОРЗ и частота латентного вирусоносительства. С другой стороны, увеличивается аутоиммунная реактивность клеточного и гуморального характера, количество хронических заболеваний, в том числе верхних и нижних дыхательных nyi<J. Выявлены ассоциации между некоторыми нозологическими формами заболеваний дыхательной системы и частотой латентного вирусоносительства. Такие воспалительные заболевания в носоглотке как хронический тонзиллит, субатрофический и атрофический ринит, назофарингит, ассоциировались с латентным носительством аденовирусов (коэффициент корреляции г=0,6-0,7), частые ОРЗ с носительством вируса простого герпеса (г=0,5).

Установлены превалирующие факторы биологической и социальной природы в формировании статуса часто болеющего ребенка в первые годы жизни: токсикоз в период беременности, наличие аллергии и частых ОРЗ у матери, а также степень антропогенного загрязнения окружающей среды и профессиональные вредности у родителей.

Практическая значимость работы.

Результаты выполненных исследований целесообразно учитывать при планировании, организации и проведении профилактических и противоэпидемических мероприятий среди детского населения на экологически неблагополучных территориях, а также среди контингентов, в силу профессиональных условий, участвовавших в радиационных инцидентах. В оздоровительные комплехсы для детей рекомендуется включение адаптационной гимнастики с элементами психотерапевтической саморегуляции, закаливающие процедуры, растительные адаптогены. Ветераны радиационных инцидентов нуждаются в приоритетной защите как традиционными (гриппозные вакцины), так и дополнительными (иммунокорригирующие) средствами профилактики, т.к. относятся к «группе риска» по заболеваемости гриппом и ОРЗ и вероятности развития осложнений этих болезней.

Пониженная иммунореактивность и склонность к длительному носитель-ству вирусных антигенов, особенно выраженная у участников недавних радиационных событий, дает возможность рассматривать их как источников инфекции для окружающих, что следует учитывать при проведении противоэпидемических мероприятий.

При подготовке индивидуальных программ профилактики и лечения респираторных заболеваний целесообразно учитывать степень чувствительности носителей аллелей HLA I класса к возбудителям респираторных инфекций и иммунный ответ на гриппозную вакцину.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику здравоохранения в виде следующих инструктивно-методических документов, подготовленных на основании полученных данных при непосредственном участии соискателя.

1. Санитарные правила - СП раздел 3.1 «Профилактика гриппа». 2003г.

2. Приложение № 3 к Приказам Минздрава СССР № 327 от 07.08.1990 г. и РФ №101/46 от 14.04.1995 г. «О защите населения от гриппа и других острых респираторных заболеваний», Приказа № 25 от 27.01.1998 г. «Об усилении мероприятий по профилактике гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций».

3. Приложение № 2 к Приказам Минздрава РФ №101/46 от 14.04.1995 г. «О защите населения от гриппа и других острых респираторных заболеваний» и № 25 от 27.01.1998 г. «Об усилении мероприятий по профилактике гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций».

4. Приложение № 1 к Распоряжению № 397-р/48 от 21.11.2001 г. Комитета по здравоохранению администрации Санкт-Петербурга и Центра Госсанэпиднадзора Санкт-Петербурга.

5. Методические рекомендации «Оздоровительный комплекс для детей и методы оценки его эффективности». СПб. 1994. 83с. (Утверждены в Комитете по здравоохранению Мэрии Санкт-Петербурга).

6. Методические рекомендации «Методические подходы к созданию экологической оздоровительной программы». СПб. 1997. 134с. (Утверждены в Комитете по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. HLA-фенотип по антигенам I класса определяет 2-4 % от всей совокупности факторов, влияющих на восприимчивость человека к респираторным вирусам.

Гетерогенность человеческой популяции по антигенам Главного комплекса гистосовместимости обусловливает различную восприимчивость людей к возбудителям острых респираторных инфекций и способствует сохранению возбудителей в популяции. Механизмами реализации являются, во-первых, высокая вероятность развития инфекционного процесса в межэпидемические периоды у особо восприимчивых индивидуумов, во-вторых, длительное латентное носи-тельство вирусных структур лицами с определенным HLA-фенотипом.

2. Дети, проживавшие на территориях, загрязненных радионуклидами в малых концентрациях в результате аварии на Чернобыльской АЭС, в начальный период, когда радиационная обстановка определялась, в основном, короткожи-вущими радиоизотопами, были подвержены повышенному риску респираторных заболеваний.

3. Показатели здоровья участников радиационных событий ниже показателей здоровья контингентов того же возраста и пола, не участвовавших в подобных инцидентах. По мере временного удаления от радиационного инцидента у его участников увеличивается количество хронических заболеваний и аутоиммунных реакций, однако снижается частота воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей и острых респираторных инфекций, нормализуются такие показатели иммуннореактивности, как активность комплемента, уровень циркулирующих иммунных комплексов, миграционная активность лейкоцитов, клеточная реакция на антигены вируса простого герпеса. Участники радиационных событий относятся к «группе риска» с необходимостью приоритетной вакцинации против гриппа и дополнительной защиты средствами неспецифической профилактики.

4. Неблагоприятные факторы окружающей среды приводят к увеличению частоты латентного вирусоносительства среди населения. Частота носительства вируса простого герпеса достоверно коррелирует с другим признаком иммунно-дефицита - частыми ОРЗ. Частота носительства аденовирусов повышена у лиц с хроническими заболеваниями носоглотки.

5. Первостепенное значение в формировании статуса часто болеющего ребенка в первые годы жизни имеет состояние здоровья матери: токсикоз 2-й половины беременности, частые ОРЗ, наличие аллергических заболеваний, а также профессиональные вредности у родителей и уровень промышленного загрязнения окружающей среды.

Диссертационная работа выполнена в рамках тем НИР НИИ гриппа РАМН:

- «Закономерности эпидемического процесса при острых респираторных инфекциях негриппозной этиологии» (1988-1991 гг.).

- «Особенности эпидемического процесса при гриппе и ОРЗ в зонах экологического неблагополучия. Разработка мер защиты» (1992-1995 гг.).

- «Значение фактора загрязнения внешней среды в изменениях эпидемического процесса при гриппе и ОРЗ» (1996-2000 гг.).

- «Клинико-лабораторные особенности течения гриппа и других респираторных инфекций у детей с нарушенным преморбидным фоном. Основные принципы лечения и неспецифической профилактики» (1995-1999 гг.).

- Федеральной целевой программы «Дети Чернобыля» (1993-1994 гг.).

Апробация работы.

Основные материалы доложены: на Международных, Всесоюзных и Всероссийских научных конференциях, конгрессах, Национальных съездах: International Conference Neuroimmune Interactions and Environment. St.-Petersburg, Russia, 1995; International conference «Progress in clinical virology». Prague, Czech republic, 1995; Inaugural meeting of the European society for clinical virology progress in clinical virology III. Bologna, Italy, 1997; International Workshop «Strengthening influenza pandemic preparedness through civil - military co-operation». St.Petersburg, Russia, 2003; Юбилейная международная научная конференция «Грипп - XXI век». С.-Петербург, Россия, 1997; II Всесоюзная конференция по прикладной и теоретической иммунологии. Москва, 1987; Всесоюзная конференция «Экологические аспекты иммунопатологических состояний» и Пленум Всесоюзной проблемной комиссии эпидемиологии иммунодефицитов и оценка иммунного статуса. Москва-Алма-Ата, 1990; VII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 1997; VII Всероссийский съезд эпидемиологов. Москва, 1997; Российская научная конференция «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности». С.-Петербург, 2001; V республиканский съезд эпидемиологов, микробиологов, инфекционистов и гигиенистов Эстонской ССР. Таллинн, 1987; Научно-практическая конференция Северо-Западного региона «Чернобыль - 10 лет спустя». С.-Петербург, 1996; Научно-практическая конференция «Медико-социальные аспекты проблем ветеранов-атомщиков и пути их решения. С.-Петербург, 1997; на заседаниях С.-Петербургского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им.И.И.Мечникова (1998, 2001 гг.). По теме диссертации опубликовано 53 научные работы, в том числе 2 монографии (в соавторстве) и 1 руководство для врачей, 16 статей, из них 9 в рецензируемых отечественных журналах, 5 публикаций - в международных изданиях.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 328 е., содержит 79 таблиц и 38 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и выводов.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены специфические ассоциации отдельных этиологических форм острых респираторных инфекций с HLA-фенотипом, что проявляется:

- в разной вероятности развития инфекций, реинфекций и заболеваний. Относительный риск заболевания для лиц с HLA «предрасположенности» составляет 1,7-5,0, для лий с HLA «резистентности» - 0,1-0,8;

- в большей вероятности длительного носительства структур вируса гриппа А в эпителии верхних дыхательных путей у индивидуумов с фенотипом HLA-A9 и группой крови В(Ш);

- в разной тяжести клинических проявлений гриппа, а также интенсивности иммунного ответа на гриппозную вакцину.

2. Гетерогенность человеческой популяции по HLA способствует сохранению респираторных вирусов, в первую очередь, вирусов гриппа, в межэпидемические периоды за счет заболеваний и бессимптомных инфекций у наиболее чувствительных индивидуумов и за счет длительного носительства вирусных структур лицами с определенными HLA-фенотипами.

3. На территориях с низким уровнем загрязнения радионуклидами по Cs-137(37-185 кБк/м2) не выявлено изменений демографических показателей здоровья населения, а также роста заболеваемости гриппом и ОРЗ. Вместе с тем, в первые годы после азарии на ЧАЭС, когда уровень ИИ определяли короткожи-вущие радиоизотопы, наблюдалось повышение уровня заболеваемости гриппом и ОРЗ, а также отягощение клинического течения заболеваний среди наиболее уязвимой части населения - детей 0-14 лет.

4. Выявлены более низкие показатели состояния здоровья у участников радиационных событий 10-40-летней давности по отношению к группе лиц, ин-тактных по радиации, в том числе повышенная заболеваемость гриппом и ОРЗ, частое латентное носительство аденовирусов и вирусов простого герпеса.

5. Выявлены корреляции изменения некоторых функций иммунной системы участников радиационных событий - продукции комплемента, уровня циркулирующих иммунных комплексов, количества Т-лимфоцитов CD3 и CD4, клеточного ответа на вирус простого герпеса с временной отдаленностью события.

6. Аргументирована необходимость включения участников радиационных событий в «группу риска» с приоритетным проведением общепринятых мероприятий по защите от гриппа и ОРЗ (вакцинация, экстренная профилактика), а также применением иммунокорригирующих средств в периоды сезонного и эпидемического подъемов заболеваемости.

7. Установлено, что в формировании повышенной восприимчивости детей первых лет жизни к респираторным вирусам превалирующее значение имеют биологические факторы, связанные с состоянием здоровья матери: токсикоз второй половины беременности, аллергии, частые ОРЗ. Существенное значение имеют также промышленное загрязнение окружающей среды и профессиональные вредности у родителей.

8. Показана безвредность, иммунологическая и профилактическая эффективность в рандомизированных плацебо-контролируемых группах участников радиационных событий инактивированной гриппозной вакцины и иммуно-коррегирующих препаратов феокарпина, семакса, в группах детей - биологически активной добавки фитолона и комплекса оздоровительных мероприятий.

290

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определение степени и характера влияния факторов биологической и социальной природы на эпидемический процесс при острых респираторных инфекциях является актуальной задачей в решении проблемы контроля за этими наиболее массовыми инфекционными заболеваниями современности.

Успехи иммунологии, молекулярной биологии в последние десятилетия показали роль генетически детерминированных особенностей индивидуума в его восприимчивости к инфекционным агентам. Теоретический интерес, возникший к открытому в 50-е годы Главному комплексу гистосовме-стимости (Major Histocompatibility Complex - МНС) в последние годы приобрел практическое значение. Стало очевидным, что МНС является основной генетической системой, ответственной за антигенный гомеостаз организма, в том числе за элиминацию инфекционных агентов

У человека HLA фенотип определяет риск возникновения, тяжесть течения и клиническую форму ряда заболеваний (Снелл Дж. и соавт., 1979; За-рецкая Ю.М., 1983; Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988), а также позволяет прогнозировать адекватность и силу иммунного ответа на различные инфекционные агенты, определять иммуннодоминантные для данного индивидуума чужеродные антигены (Ройт А. и соавт., 2001; Хаитов P.M., Алексеев Л.П., 2001).

Экспериментально доказано, что степень комплементарное™ в трех-молекулярном комплексе: молекула HLA, представляемый ею чужеродный антиген и рестриктированный (ограниченный) по молекуле HLA Т-клеточный рецептор, определяет качество распознавания данного антигена и полноценность иммунного ответа на него.

С целью определения степени проекции этого молекулярного механизма на уровень организма в целом и оценки силы связи восприимчивости человека к возбудителям респираторных инфекций с HLA-фенотипом нами было проведено 2-летнее клинико-эпидемиологическое наблюдение за 428 юношами, находящимися в равных условиях по риску инфицирования. Всех наблюдаемых систематически обследовали вирусологическими и серологическими методами. При оценке восприимчивости к респираторным вирусам учитывали такие проявления инфекционного процесса, как заболевание, бессимптомную форму инфекции, подтверждаемую 4-х кратным и более увеличением титров специфических антител в крови, «латентное» вирусоноси-тельство и его продолжительность, а также частоту реинфекций одним и тем же возбудителем.

Ассоциации были выявлены между отдельными этиологическими формами респираторных инфекций и некоторыми аллелями HLA и проявлялись либо в повышенной, либо в сниженной восприимчивости индивидуума к данной инфекции. В группах индивидуумов, с различной подверженностью респираторным инфекциям определенной этиологии, частота встречаемости отдельных антигенов гистосовместимости достоверно отличалась в 2-5 раз.

При этом вероятность развития инфекционного процесса незначительно коррелировала с HLA, условно обозначенными как HLA «резистентности». Вероятность же развития заболевания у инфицированных носителей этих HLA была достоверно снижена по сравнению с лицами, не имевшими их в своем фенотипе. Так, в группах юношей, инфицированных и неинфици-рованных M.pneumoniae, встречаемость HLA-B15, -В35 различалась несущественно, а в группах, перенесших респираторный микоплазмоз, эти антигены встречались достоверно в 2-5 раз реже, чем в ipynne незаболевших.

При более распространенных и часто повторяющихся инфекциях (грипп, парагрипп), резистентность проявлялась как в меньшей вероятности развития заболевания, так и в резком уменьшении случаев повторного бессимптомного инфекционного процесса. Так, частота антигена «резистентности» HLA-B40 в группе юношей с однократной в течение 2-х лет серологически подтвержденной инфекцией вирусом гриппа А, составила 7,4%, а в группе с 2-3 инфекциями была в 3 раза меньше - 2,4% (р<0,05). Среди 59 юношей, перенесших 2-3 заболевания гриппом А за тот же период времени, носители данного антигена отсутствовали вовсе.

Связь антигенов системы HLA с повышенной восприимчивостью достоверно проявлялась в отношении как частоты бессимптомного инфицирования, так и вероятности развития заболевания. Среди юношей, перенесших повторную инфекцию или 2-3-кратное заболевание гриппом В, HLA-B12 встречался соответственно в 25,4 и в 35% случаев, а среди ни разу не заболевших и не перенесших бессимптомную инфекцию реже - в 12,6 и 14% (р<0,05). Носители гаплотипов HLA А1-В8 и HLA А9-В8 в 3-6,5 раз достоверно чаще встречались среди повторно болевших гриппом A. HLA В18 и В16 в 2-4 раза преобладали в группе лиц с бессимптомной или манифестной инфекцией M.pneumoniae, по сравнению с группами неинфицированных или незаболевших (р<0,05).

Выявленный характер связи на уровне организма подтверждает, что на иммунодоминантный для данного HLA чужеродный олигопептид следует выраженная иммунная реакция, препятствующая развитию манифестной формы инфекции при повторном инфицировании. При слабом структурном соответствии молекулы HLA и представляемого ею олигопептида существует повышенный риск развития и бессимптомной, и манифестной форм инфекции.

По результатам диспе^ ^ионного анализа из всей совокупности факторов, определяющих повторное заболевание гриппом В в двухлетнем интервале времени, на долю генетического фактора HLA-B12 приходилось 2,4% (сила влияния). В вероятности заболевания респираторным микоплазмозом в том же временном периоде на долю HLA-B16 приходилось 4,3% всех влияний, HLA-B35 - 1,3%.

В целом связь HLA с восприимчивостью к возбудителям ОРЗ была выражена умеренно. Риск инфицирования отдельными возбудителями колебался от 1,7 до 4,0 (для антигенов «предрасположенности») и от 0,3 до 0,8% (для антигенов «резистентности»), риск заболевания был соответственно 2,8-5,0 и 0,2-0,8, тогда как при сильных позитивных связях с антигенами HLA, какие установлены для артропатий, для болезней с выраженным аутоиммунным компонентом, показатели относительного риска были более 10.

Вместе с тем, вероятность развития заболевания у лиц с полярными, по отношению к данной инфекции, HLA различалась весьма значительно. Например, носители HLA-B16 и В18 заболевали M.pneumoniae - инфекцией в течение 2-х лет наблюдения в 40,9 и 30,0% случаев, а носители HLA-B15 и В35 всего в 3,6 и 6,7% (р<0,05). Аналогично, 2-3 заболевания гриппом А в течение 2-х лет наблюдения перенесли 22,9% индивидуумов, имевших в своем фенотипе HLA-B8, и ни одного человека с HLA-B40.

Более тяжелые заболевания гриппом А (с интоксикацией, температурной реакцией выше 37,5°С), достоверно чаще регистрировались у юношей с HLA - А10, - В8, - В14. Следует отметить, что с HLA-B8 ассоциировались также и более частые заболевания гриппом А (18,6 против 10%). Как показано нами ранее, среди волонтеров, имеющих HLA-B8, также чаще развивалась клиническая реакция на введение аттенуированных вирусов гриппа - кандидатов в вакцинные штаммы (Цыбалова JI.M. и соавт., 1982). Вместе с тем, среди больных с тяжелыми осложнениями гриппа в виде пневмонии со сливной формой инфильтрации HLA-B8 встречался в 2 раза реже, чем в целом в группе госпитализированных в клинику больных (5,6 против 11,4, при р<0,05). По данным литературы, для лиц с HLA-B8 характерна более высокая реактивность гуморального звена иммунитета (Ambinder J.M. et al., 1982; McCoombs C.C. et al., 1986), т.е. сравнительно позднего иммунного ответа на инфекцию, и это, вероятно, защищает заболевших от серьезных осложнений. С другой стороны, сниженный уровень JgA в крови и, особенно, в секретах (Сочнев A.M. и соавт., 1991; Hammarston L.A., Smith С.I., 1983) не препятствует развитию инфекции.

Установлен факт высокой частоты встречаемости HLA-B8 и гаплотипа HLA-A1 В8 в группе подростков, не ответивших приростом антигемагглю-тининов на инактивированную вакцину. Среди них HLA-B8 был выявлен в 13,4%, а в группе ответивших на вакцину ■ в у 4,1% (р<0,05), гаплотип HLA

А1-В8 был определен, соответственно, в 10,4 и 2,5% случаев (р<0,05). Как более восприимчивые к гриппу А, юноши с HLA-B8 могли проиммунизиро-ваться естественным путем до вакцинации, однако, вероятнее всего, причина более слабого ответа на инактивированную вакцину, по сравнению с ответом на живой вирус, кроется в различиях внутриклеточного процессинга и представления молекулами HLA белков живых и инактивированных вирусов. В первом случае вирусные антигены презентируются на клеточной поверхности молекулами HLA I и II класса, во втором - только молекулами II класса.

В целом была выявлена неоднотипность гуморального ответа на инактивированную вакцину у носителей различных HLA. Это относилось не только к сниженной реакции индивидуумов с HLA-B8 и А1-В8, но и к спектру вырабатываемых антител. Так HLA-B22 и В17 ассоциировались с преимущественной индукцией гуморального иммунного ответа к гемагглютини-ну обоих типов (HI и НЗ). При других HLA-фенотипах, как правило, преобладал ответ на один из гемагглютининов.

Вопрос о персистенции вирусов гриппа в человеческом организме претерпел на протяжении последних десятилетий эволюцию от гипотезы до аргументированных доказательств. Отдельным исследователям удалось обнаружить и даже выделить вирус гриппа от людей с хронической патологией ЦНС, выраженными иммунодефицитами (Фролов А.Ф., 1985; Зуев В.А. и соавт., 1990; Harrison C.J. et al., 1985). Присутствие вирусных структур в лим-фоидных клетках крови здоровых людей (доноров) показано группой исследователей в 90-е годы (Исаева Е.И. и соавт., 1992, 1993). Если факт обнаружения вируса или его структур в организме человека с выраженной хронической патологией в какой-то мере объясняется функциональной недостаточностью многих компонентов иммунной системы, то нахождение вирусных антигенов в клетках здоровых людей скорее всего обусловлено «ускользанием» вируса от иммунного надзора. В этом процессе немаловажное место принадлежит HLA.

Регулярно (раз в 1,5-2 мес.) в течение 7-18 мес. мы исследовали кровь и назофарингеальные смывы и соскобы от 90 здоровых юношей. Всего методами иммуноферментного анализа и иммунофлуоресц^нции было исследовано 387 носоглоточных смывов. В отдельных случаях в смывах определяли NS ген вируса гриппа в ПЦР. Парные сыворотки крови, собираемые в течение года один раз в квартал, одномоментно исследовали в РТГА, ИФА с вирусными антигенами. Неоднократное выявление антигена вируса гриппа А наблюдалось у 15 человек (16,7%). Обнаруживались вирусные структуры одним или несколькими методами (ИФ, ИФА, ПЦР) на фоне более низких, по сравнению с остальной группой, титров антигемагглютининов как к HI, так и к НЗ. Результаты типирования антигенов I класса системы МНС и эритроци-тарных антигенов (АВО) в группе длительных носителей вирусных структур показали необыкновенно высокую для популяции европейской части России, в том числе для жителей С.-Петербурга, частоту HLA-A9 и В(Ш). Эти антигены были выявлены, соответственно, у 50 и 60% юношей «носителей» против 9,1 и 17,4% в группе «неносителей». Повышенная частота группы крови В(Ш) среди длительных носителей антигенов вируса гриппа А подтверждена была и на другом контингенте (Карпова JI.C. и соавт., 1994).

По данным геногеографии, указанные антигены с гораздо большей частотой, чем у европеоидов, типируются среди аборигенов Юго-Восточной Азии. Не исключена их роль, наряду с другими специфическими для данного региона факторами (разнообразие и многочисленность представителей фауны, в первую очередь птиц, плотность населения, особенности климата), в процессах резервации вирусов в человеческой популяции и селекции новых вариантов.

Небольшая сила связи HLA с ОРЗ, как и с другими острыми инфекционными заболеваниями, объяснима, с одной стороны множественностью антигенных детерминант у возбудителей этих инфекций, с другой - полигенным контролем иммуннного ответа, что мешает проявлению эффекта, связанного с HLA. Даже в пределах Главного комплекса гистосовместимости эффект одного гена может быть усилен или ослаблен другими, что показано на экспериментальных животных (Dorf М., Benaceraff D., 1975) и in vitro (Boon А.С. et al., 2002). Примером участия в иммунном ответе генов, не связанных с HLA, может быть снижение частоты HLA-DR4 и увеличение HLA-DR1 и DRW1 у женщин-носителей вирусных антигенов гепатита В, и отсутствие связи носительства с такими же HLA у мужчин (Carbonara A. et al., 1983). Антигенный состав современных людей можно рассматривать как продукт эволюции, проходившей в тесном взаимодействии с инфекционными агентами, особенно такими широко распространенными, как респираторные вирусы. При этом из человеческой популяции удалялись факторы, приводящие к летальному исходу в предрепродуктивном периоде (Doherty Р.С. et al., 1975; Kaslow R.A. et al., 1981).

Неоднородность различных контингентов людей по восприимчивости к возбудителям острых респираторных инфекций общепризнана. Выполненные нами исследования позволили оценить вклад в это явление одной из генетических систем организма - Главного комплекса гистосовместимости, точнее - молекул HLA I класса.

Полиморфность HLA и гетерогенность людей по этим антигенам способствует сохранению респираторных вирусов, в первую очередь, вирусов гриппа в межэпидемический период. Это происходит, во-первых, за счет заболеваний и бессимптомных инфекций в межэпидемические периоды у наиболее чувствительных индивидуумов, чем поддерживается определенный уровень циркуляции вирусов, во-вторых, за счет носительства вирусных структур индивидуумами с определенным HLA-фенотипом.

В последние десятилетия существенное влияние на здоровье человека оказывают ксенобиотики, загрязняющие окружающую среду - атмосферный воздух, воду, почву. Загрязнение атмосферного воздуха, отсутствие доступа к достаточному и доброкачественному водоснабжению и адекватным санитарно-гигиеническим удобствам является одной из основополагающих предпосылок для нарушений здоровья. Имеются сведения, что в России более 2/3 населения проживают в условиях загрязнения атмосферы ксенобиотиками в концентрациях, не соответствующих гигиеническим нормативам. В результате радиационных аварий на Южном Урале (1949-1956 гг. и 1957 г.), Чернобыле (1986 г.) и испытаний ядерного оружия миллионы людей в России, Бе-лорусии, Украине, Казахстане до настоящего времени подвергаются хроническому воздействию малых доз ионизирующего излучения.

Малые дозы определяются в клинической практике как дозы не приводящие к развитию клинически очерченных нестохастических эффектов, т.е. до 0,5-1,0 Гр. В радиационной гигиене малыми считаются дозы, которые ниже или равны дозовым пределам, установленным международными организациями, и близки естественному радиационному фону (ЕРФ) - 2,4 мЗв/год (Давыдов Б.И. и соавт., 1994).

Влияние малых доз радиации на здоровье населения является одной из наиболее дискутируемой проблем в радиологии. Особую остроту она приобрела после аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС), последствия которой коснулись миллионов людей. Существуют две точки зрения, критический анализ которых приводится в ряде работ (Гераськин С.А., 1995; Sagan L.A., Cohen J.J., 1990).

Первая - линейная беспороговая концепция заключается в том, что повреждения в молекуле ДНК под действием ИИ являются беспороговым стохастическим эффектом. Существует линейная зависимость доза-эффект в отношении выхода генетических повреждений и злокачественных новообразований во всем диапазоне доз. Этой концепции придерживается ряд международных организаций, в том числе Международный комитет по радиационной защите (МКРЗ).

Вторая концепция предполагает, что вредное действие ИИ проявляется, начиная с определенной дозы. Дозы же, соизмеримые с ЕРФ, необходимы для нормального развития живых организмов и растений, благотворно действуют на все уровни организации живой материи. Эту точку зрения разделяют многие видные исследователи (Кузин A.M., 1991; Кеирим-Маркус И.Б., 1997; Яворский 3., 1997; Sohei Kondo, 1993).

До настоящего времени публикуются многочисленные материалы о самых различных нарушениях здоровья у людей, подвергшихся воздействию малых доз радиации после Чернобыльской аварии. И часто приводимые факты и выводы недостаточно обоснованы.

Общепризнанным неблагоприятным стохастическим эффектом являются онкозаболевания, но эмпирически установить коэффициент риска этими относительно редкими заболеваниями при облучении малыми дозами чрезвычайно сложно. Так, Б.И.Давыдов и соавт. (1994) приводят расчеты, по которым для определения риска при дозе 1 сГр требуется выборка в 5 млн. чел., при дозе 0,1 сГр - 500 млн и т.д. (численность обратно пропорциональная квадрату дополнительной частоты заболевания). Анализ заболеваемости населения, проживающего на загрязненных радионуклидами территориях, гриппом и ОРЗ - самыми массовыми инфекциями - может способствовать определению степени воздействия на здоровье населения малых доз ИИ и даст дополнительные аргументы для ведущейся дискуссии.

В нашей работе рассмотрены два вопроса о последствиях радиационного воздействия:

- меняются ли основные проявления эпидемического процесса (заболеваемость, инфицированность и др.) при гриппе и ОРЗ в условиях действия малых доз радиации;

- каковы отдаленные последствия радиационных инцидентов для здоровья и восприимчивости к респираторным инфекциям их участников.

Для решения первого вопроса было проведено изучение эпидемического процесса при гриппе и ОРЗ в Ленинградской области, в том числе в двух районах, часть территории которых была загрязнена радиоактивными веществами (РВ) после аварии на ЧАЭС. Следует отметить, что в этих районах

Кенгисеппском и Волосовском) имело место весьма умеренное радиоактив

2 2 ное загрязнение, немного превышающие по Cs-37 кБк/м (1 Ки/км ). Уровни облучения были во много раз ниже, чем в загрязненных радионуклидами районах наиболее пострадавшей области России - Брянской. Средняя эффективная доза облучения в 1991 г., обусловленная Csl37, была порядка 0,1030,236 мЗв в год (Справочник по радиационной обстановке., 1993 г.). Как показано для других регионов с аналогичным уровнем загрязнения, население, проживавшее на загрязненных территориях в мае-июне 1986 г. подверглось воздействию, как минимум, в 2 раза больших доз ИИ за счет коротко-живущих радионуклидов. Преобладающим было внутреннее облучение щитовидной железы, из-за избирательного накопления в ней радиоактивного йода (Иванов В.К. и соавт., 1999). В настоящее время средние эффективные дозы в населенных пунктах 2-х загрязненных районов Ленинградской области на порядок ниже ПДУ (предельно допустимого уровня) для населения, проживающего на загрязненных радионуклидами территориях.

Проведенные нами исследования выявили отсутствие в до- и поставарийные периоды существенных и однозначных изменений демографических показателей, в том числе таких чувствительных к неблагоприятным факторам окружающей среды, как мертворожденность, перинатальная смертность, смертность детей до 1 года жизни.

В первые годы после аварии в загрязненных районах был отмечен незначительный рост заболеваемости гриппом и ОРЗ детского населения, при отсутствии какой-либо динамики показателей заболеваемости у взрослых. Темп прироста заболеваемости детей в период 1986-1991 гг. в Волосовском и Кингисеппском районах в 2,4 раза превышал темп прироста аналогичного показателя в остальных районах области. В населенных пунктах с известным уровнем загрязнения корреляция между показателем заболеваемости детей гриппом и ОРЗ и уровнем загрязнения была достоверной и достигала 0,8.

Были отмечены также незначительные изменения в динамике и интенсивное! и эпидемий гриппа в загрязненных районах, что проявилось в увеличении продолжительности эпидемии на 1 нед. и увеличении суммарной за период эпидемии заболеваемости детского населения. Так, в наиболее показательном Волосовском районе, не имеющем крупных местных источников загрязнения окружающей среды, и с рассредоточенным по небольшим поселкам населением, показатель заболеваемости детей за период эпидемий гриппа в 1987-89 гг. сравнялся с показателем заболеваемости в области, хотя в эпидемии до 1986 - года аварии на ЧАЭС - был в 1,5 раза ниже среднеобластной.

В загрязненных радионуклидами поселках, в отличие от незагрязненных в том же районе, выросла заболеваемость детей не только в период эпидемий, но увеличились в 1,6 раза и круглогодичный ординар, и сезонная надбавка. Вместе с тем, эффект некоторой интенсификации эпидемического процесса среди детского населения наблюдался только в первые поставарийные годы и, судя по этому, не был связан с уровнем загрязнения, определяемом в 1991 г. Наиболее реальной причиной роста заболеваемости детей в начальный период после аварии представляется более высокий, чем в последующие годы, уровень загрязнения территории за счет короткоживущих радиоизотопов, в первую очередь йода-131.

Так как поглощенная доза в органе обратно пропорциональна его массе (Иванов В.К. и соавт., 1999), то именно у детей щитовидная железа подверглась наибольшему облучению. В наиболее загрязненных населенных пунктах, по данным обследования, проведенного специалистами Ленинградской областной детской больницы, у детей наблюдалось достоверное повышение числа случаев гиперплазии щитовидной железы (ГЩЖ) и вегетососудистой дистонии (ВСД) (в 1,7 и 4 раза, соответственно). Оба эти заболевания характерны для последствий действия радиации, хотя говорить о связи ГЩЖ с радиацией при отсутствии данных об уровнях облучения щитовидной железы можно лишь предположительно.

В первый поставарийный год (1986-1987), по сравнению с 1984 годом, у детей 0-2 и 3-6 лет, госпитализированных из контаминированных радиоизотопами населенных пунктов, отмечены особенности клинического течения гриппа и ОРЗ. Было достоверно увеличено в 2,4-2,5 раза число осложнений со стороны JIOP-органов и в 1,4-2,1 раза случаев ОРЗ с выраженной лейкопенией. Клиническое течение гриппа и ОРЗ у детей, госпитализированных в 1992-93 гг., существенно не отличалось от клиники в доаварийный период.

У детей из загрязненных районов определяли в сопоставлении с детьми С.-Петербурга такие показатели иммунитета, как общее количество Т-лимфоцитов, количество Т-активных лимфоцитов, спонтанную миграцию лейкоцитов, реакцию клеток на вирусные антигены в РТМЛ. Статистически значимых различий в количественном содержании клеток не обнаружили, но в группе подростков 12-15 лет, т.е. детей, родившихся до аварии и находившихся на загрязненных территориях в первые годы, была снижена миграционная активность лейкоцитов, а также клеточная реакция на вирусные антигены.

В 1993-1994 гг. было проведено вирусологическое и серологическое обследование детей из загрязненных и незагрязненных населенных пунктах Ленинградской области. Исследование сывороток крови в ИФА не выявило существенных различий в уровне специфических IgG к вирусам гриппа А, В и PC-вирусу в сравниваемых группах. К аденовирусам уровень IgG был значительно выше, чем к названным инфекциям, среди детей, как не загрязненных, так и загрязненных радионуклидами поселков.

О повышенной циркуляции аденовирусов среди детей контаминиро-ванных поселков свидетельствовали данные вирусологического обследования. Процент латентных вирусоносителей в загрязненных населенных пунктах составлял 26,1 против 14,4% (р<0,05) в С.-Петербурге - мегаполисе, далеко не идеальном в экологическом отношении, но свободном от Чернобыльских радионуклидов. Вместе с тем, по данным литературы, при обследовании детей из районов Брянской области и Белоруссии, с выраженным уровнем загрязнения, выявлялся высокий процент носителей вирусов простого герпеса, цитомегаловируса и хламидий (Алимбарова Л.М. и соавт., 1993; Балева Л.С. и соавт., 1994; Коломиец А.Г. и соавт., 1997; Бучнева Н.Н. и соавт., 1999). В населенных пунктах Ленинградской области с низким уровнем контаминации радиоизотопами увеличения носительства ВПГ - показателя общего иммунодефицита - не отмечено. Более частое носитсльство аденовирусов, преимущественно латентных сероподтипов 1,2,5,7, являлось, скорее, признаком снижения местного иммунитета.

Во всех эпидемиологических исследованиях радиационное воздействие на население неизбежно оценивалось в комплексе с другими разнообразными по эффекту факторами окружающей среды. При сочетаниях неблагоприятных факчоров, действующих на организм человека могут быть различные эффекты: независимость действия, даже антагонизм, но может наблюдаться суммация и потенцирование (Шубик В.М., 1987; Петин В.Г. и соавт., 1999). Наши исследования проведены в населенных пунктах, где отсутствовали промышленное и автотранспортное загрязнения, но не исключена была возможность загрязнения ядохимикатами, удобрениями и другими химическими веществами, используемыми в сельскохозяйственном производстве и быту.

Возможность длительных патологических нарушений после радиационного воздействия, особенно при малых дозах радиации, по мнению экспертов НКДАР (2000), маловероятна. Иммунологические нарушения связываются с наличием инфекционного, аллергического, иммуннодефицитного и других синдромов. Вместе с тем, указанные синдромы являются следствием радиационного воздействия и причиной длительных иммунологических нарушений. Об этом свидетельствуют данные исследований на Южном Урале, представленные в докторских диссертациях А.В.Аклеева (1995) и М.М.Косенко (1992), а также в Японии (Itsuzo Shigematsu et al., 1995).

У обследованной нами когорты ликвидаторов аварии на ЧАЭС и ветеранов ПОР через 10-20-40 лет после участия в радиационном событии отмечены более высокие (в 1,5-2,5 раза), по сравнению с интактной группой, показатели болезненности по анализируемым классам болезней. Это соответствует литературным данным (Пегов А.А. и соавт., 1997; Шубик В.Н., 2001), а также данным Российского государственного медико-дозиметрического регистра (РГМДР) по когорте ликвидаторов аварии на ЧАЭС (Иванов В.К. и соавт., 1999). При этом авторы допускают, что повышенная по отношению к взрослому населению России болезненность ветеранов ПОР и ликвидаторов аварии на ЧАЭС обусловлена более тщательным медицинским обследованием последних. В нашем наблюдении, в основном, все лица из группы сравнения, также проходили медицинское обследование, тем не менее количество многих заболеваний у них было достоверно меньше, чем у ветеранов ПОР и ликвидаторов последствий аварий.

Объективным подтверждением более частой органной патологии у участников радиационных событий были аутоиммунные сдвиги гуморального и клеточного типа. При этом, если в группе сравнения титры аутоантител к тканевым антигенам разных органов имели прямую корреляцию с возрастом (г=0,12-0,46), то среди участников радиационных событий патология нарастала по мере временной отдаленности инцидента (г=0,21-0,70), что свидетельствовало о более существенном влиянии на аутоиммунные процессы радиационного события, чем возраста.

Наиболее распространенными заболеваниями верхних дыхательных путей у обследованных контингентов были хронический тонзиллит (43-52,1 случаев на 100) и заболевания носоглотки с субатрофическими и атрофиче-скими изменениями слизистой оболочки (42,2-52,0), что достоверно превышало частоту этих заболеваний в группе сравнения. Из заболеваний нижних дыхательных путей наиболее частой патологией был хронический бронхит, который регистрировался у ветеранов в 2,2-4 раза чаще, чем в группе сравнения. По мере отдаленности радиационных событий и соответственно, увеличения возраста увеличивалась частота субатрофических и атрофических на-зофарингитов и хронических бронхитов. Так, частота субатрофических и атрофических назофарингитов у участников событий, имевших место до 1964 г., была в 1,46 раз больше, а хронических бронхитов в 1,33 раза больше, чем среди ликвидаторов аварий на ЧАЭС и атомных субмаринах, произошедших после 1984 г. Хронические тонзиллиты, наоборот, в 1,65 раз преобладали среди участников менее отдаленных событий. Коэффициенты корреляции с отдаленностью события составляли, соответственно, для субатрофических и атрофических назофарингитов 0,13, для хронических тонзиллитов (отрицательный коэффициент) - -0,47, для хронических бронхитов - 0,46.

Для количественного определения значимости и доли влияния интересующих нас факторов - возраста и факта участия в радиационных событиях -в развитии хронического бронхита был проведен дисперсионный анализ. Выявлено, что из всей совокупности факторов на долю возраста приходилось для всей выборки, включая группу сравнения - 4,3% (р<0,001), а для участников событий - 2,9% (р<0,05). Сила влияния факта участия в радиационных инцидентах определялась для всех участников событий в 4,4% (р<0,001), а для ветеранов ПОР - в 7,1% (р<0,001). То есть факт участия в радиационном событии имел относительно большее значение в развитии хронического бронхита, чем естественный процесс старения.

Множественная хроническая патология органов дыхательной системы у наблюдаемых контингентов была одним из факторов, предрасполагающих к острым респираторным инфекциям. Вторым из исследуемых нами факторов было снижение некоторых показателей естественного и адаптивного иммунитета.

В группах ветеранов ПОР и, особенно, среди ликвидаторов аварии на ЧАЭС, по сравнению с интактной группой, был снижен уровень общего комплемента в крови, абсолютного и относительного количества субпопуляций Т-лимфоцитов CD3, CD4. Хотя в среднем по группе ветеранов ПОР количество этих Т-клеток находилось на нижней границе нормы, но доля ветеранов, имевших их количество меньше возрастной нормы, была велика: 75% -для CD3, и 53,6% - для CD4. В меньшей степени снижение касалось лимфоцитов с маркерами CD8, CD25.

Показателем активности мононуклеарных фагоцитов, с одной стороны, и признаком патологических процессов в тканях организма - с другой, является уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови. В нашем исследовании среднее значение концентрации ЦИК существенно в 1,5 раза (79,0±8,3 у.е. против 54,0±9,8) отличалось от контроля только в группе ликвидаторов аварии на ЧАЭС. Среди ликвидаторов была также достоверно в 3,3 раза выше, чем в контроле, доля лиц с ЦИК > 100 у.е. При этом, в группе сравнения средние значения и доля лиц с высокими концентрациями ЦИК были максимальные среди лиц старше 60 лет, а среди участников радиационных событий, наибольшие показатели были у сравнительно молодых (44,1±1,0 года) участников событий последних 10-15 лет.

Практически у всех обследованных ветеранов-подводников был обнаружен повышенный уровень сывороточного интерферона - 22,3±2,2, против считающегося нормальным 10 МЕ/мл и ниже, а также сниженная способность клеток к индукции как а/р-ИФН, так и у-ИФН.

В отношении специфического клеточного ответа на вирусные антигены наибольшие отклонения выявлены в когорте ЛПА на ЧАЭС. Особенно показателен сниженный ответ на ВПГ. Всего 3,1% ЛПА прореагировали в РТМЛ на вирусный антиген. В группе сравнения и среди ветеранов ПОР реакция была у 10,7-15,3% чел. Очевидным следствием этого было относительно высокое носительство вируса простого герпеса: у 9,4% ЛПА вирус обнаружен методом изоляции на чувствительных культурах клеток, у 10,4% - методом ИФ, в то время как у ветеранов ПОР носительство выявлено в 5,9% (изоляция) и 5,8% (ИФ), в группе сравнения, соответственно, в 1,7 и 4,2% случаев.

Снижения гуморального ответа на вирусные антигены у участников радиационных событий не выявлено.

Неполный фагоцитоз (Гофман В.Р. и соавт., 1995), сниженная активность иммунокомпетентных клеток, системы интерферонов у участников радиационных событий рассматриваются в числе причин повышенной частоты носительства вирусов или вирусных структур. Кроме ВПГ, наиболее часто выделялись аденовирусы. В целом вирусоносительство определялось у ликвидаторов аварии на ЧАЭС в 23,4% против 15,0 в группе сравнения (р>0,05). Достоверно чаще у ЛПА изолировали ВПГ - в 9,4% случаев, против 1,7% в группе сравнения (р<0,05). Тем не менее, основную долю среди изолятов -53,3-81,8% - составляли аденовирусы, преимущественно латентных типов.

Снижения гуморального ответа на вирусные антигены у ветеранов ПОР не выявлено.

Сниженная способность к аутосанации организма у участников радиационных событий проявляется также и в отношении других инфекционных агентов. По наблюдениям японских авторов, среди японцев, переживших атомную бомбардировку, по сравнению с остальным взрослым населением Японии, выявлена более высокая частота носительства антигенов вируса гепатита В (Neriishi К.К. et al., 1995), а также высокие титры специфических антител к вирусу Эпштейн-Барр (M.Akiyama et al., 1993).

Признаком иммунодефицитного состояния, наряду с герпетической рецидивирующей инфекцией, являются частые ОРЗ. Среди наблюдаемого контингента к категории часто болеющих относилось 39,2% участников радиационных событий 50-х - начала 60-х годов, 46,3% участников событий в период 1964-1984 гг. и 58,6% - в период последних 15 лет, т.е. прослеживалась тенденция снижения доли часто болеющих по мере удаления события.

В период эпидемии гриппа максимальная инфицированность и заболеваемость (гриппом А и В) также была у ЛПА на ЧАЭС - 47,6% и 31,5%, соответственно, тогда как в группе ветеранов ПОР - 31,4 и 16,1%, среди лиц группы сравнения - 28,2 и 7,3%.

По данным литературы, повышенная частота ОРЗ у ЛПА регистрировалась в первые месяцы после участия в ликвидационных работах (Гофман В.Р. и соавт., 1995), но как показывает наше наблюдение, спустя 15 лет ЛПА на ЧАЭС остаются группой повышенного риска заболевания гриппом и ОРЗ. Учитывая многочисленные заболевания внутренних органов, следует ожидать у них и повышенную вероятность осложнений и обострений хронических процессов после острых респираторных инфекций.

Одно из ведущих мест в генезе множественных соматических нарушений у участников радиационных инцидентов отводится психоэмоциональному стрессу (Цыб А.Ф. и др., 1997; Маркелов И.М., 1997). Наиболее полно влияние стресса прослежено на контингенте ЛПА на ЧАЭС. Так, Б.Б.Мороз, Ю.Б.Дешевой (1999), анализируя литературу по этому вопросу, считают, что радиационный фактор в диапазоне доз, полученных ликвидаторами вряд ли определил характер соматических нарушений. Вместе с тем выявленные многими авторами симптомы хронического эмоционального стресса - психастения, тревожно-фобические состояния, астенизация аффектиктивной сферы, психическая и социальная дезадаптации и другие вносят существенный вклад в патогенез соматических заболеваний. Экспериментальные исследования свидетельствуют о функциональном взаимодействии нервной и иммунной систем, реализуемом через «молекулы коммуникации» и их рецепторы на мембранах клеток (Корнева Е.А., 1988, 1999; Azard N. et al., 1991). Основными медиаторами, задействованными в передаче сигнала между нервной и иммунной системой, являются интерлейкины, интерфероны, гормоны тимуса. Обнаружено, что интерлейкин-2 - цитокин, контролирующий пролиферацию и дифференцировку Т-зависимых иммунокомпетентных клеток, синтезируется не только Т-лимфоцитами-хелперами, но и астроцитами, олиго-дендроцитами и некоторыми нейрональными клетками. Предполагается, что в нервных клетках он может выполнять те же функции, дифференцировки и пролиферации, что и в иммунной системе (Sei Y. et al., 1995). С другой стороны, эмоциональный стресс влияет на функцию Т-хелперных клеток I типа и подавляет экспрессию интерлейкина-2 и его рецепторы (Glaser R. et al., 1990). Одной из причин угнетения функций иммунной системы при стрессе считается повышение уровня глюкокортикоидных гормонов.

Стресс оказывает модулирующее воздействие на процессы, протекающие как в нервной, так и в иммунной системах, реализуя их на уровне экспрессии генов (Корнева Е.А., 1999). Усиление активности гипатоламо-гипофизарно-надпочечниковой системы и симпатической нервной системы, повышение уровня кортизола, АКТГ, адреналина и норадреналина и снижение (3-эндофорина у ЛПА сохраняется, по некоторым данным, в течение нескольких лет.

Сопоставление полученных результатов клинического, иммунологического и вирусологического обследования участников радиационных событий по времени отдаленности последних выявляет следующую тенденцию. По мере отдаленности события и, соответственно, увеличения возраста обследованного происходило увеличение хронических соматических заболеваний, в том числе заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, и, вместе с тем, нормализовались такие показатели, как уровень комплемента, ЦИК, клеточный ответ на вирусные антигены, частота ОРЗ. Снижалось носительство ВПГ. У участников недавних событий, наоборот, была увеличена частота желудочно-кишечных заболеваний, в генезе которых большое место принадлежит стрессу, воспалительных заболеваний носоглотки, снижен уровень комплемента, повышен уровень ЦИК. Наряду со снижением Т-клеточного ответа на вирусы чаще регистрировались острые респираторные заболевания и носительство ВПГ.

Следует иметь ввиду, что из участников событий 30-40-летней давности к настоящему времени могли не дожить в силу разных обстоятельств наиболее больные люди, а также лица гиперчувствительные к радиации. По экспериментальным данным E.E.Kovalev и O.A.Smirnova (1996) в популяциях млекопитающих (и человека) 10-20% особей имеют повышенную радиочувствительность, 7-10% - сверхчувствительность. Поэтому смертность в неоднородной популяции при одинаковых режимах облучения может иметь более высокие темпы, чем прогнозируется исходя из усредненных значений показателя радиочувствительности.

Анализ генетического маркера - HLA у жителей районов Алтайского края, загрязненных радионуклидами при испытаниях ЯО на Семипалатинском полигоне, выявил, что через 40 лет после начала загрязнения, структура популяции по HLA претерпела значительные изменения, причиной которых, по мнению автора работы В.И.Коненкова (1999), является избирательная смертность носителей определенных HLA и их преимущественная миграция из пораженных районов. Вместе с тем, как показывают результаты исследования, влияние радиации как селектирующего фактора на популяцию неоднозначно и не всегда объяснимо.

Одной из важнейших задач, стоящей перед теоретической и практической медициной, является снижение вредного для здоровья эффекта агрессивных факторов окружающей среды и достижение сбалансированного существования человека и инфекционных агентов.

Учитывая особенности состояния здоровья ветеранов ПОР, а также некоторых факторов иммунитета, представлялось целесообразным оценить защитный эффект для них некоторых используемых в практике средств специфической и неспецифической профилактики.

В сезон 1998-99 гг. были привиты инактивированной гриппозной вакциной (ИГВ) ветераны ПОР и интактные лица из группы сравнения. В тот же период наблюдалась и обследовалась группа непривитых ветеранов. Защитный эффект (без серокоррекции) ИГВ в группе ветеранов ПОР составил 1,4. Учитывая, что грипп в период эпидемий составляет 30-50% от всех респираторных заболеваний, коэффициент эффективности следует увеличить в 2-3 раза. Полученный показатель защиты - 2,8-4,2 - соответствовал эффективности современных инактивированных вакцин (Ерофеева М.К., 2002). Тем не менее в эпидемический по гриппу период заболеваемость привитых ветеранов была выше, чем привитых лиц из группы сравнения (интактных по радиации), что, вероятно, было обусловлено значительным участием в этиологии респираторных заболеваний возбудителей негриппозной природы.

Учитывая этот факт, представляется целесообразным включение в профилактические мероприятия для ветеранов ПОР и ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС средств неспецифической защиты.

Скрининг многочисленных препаратов, рекомендуемых для повышения неспецифической резистентности, - предмет для самостоятельного исследования. В представляемой работе мы остановились на двух препаратах, обладающих иммунокоррегирующими свойствами - семаксе и феокарпине.

Профилактический эффект в отношении гриппа и ОРЗ феокарпина -препарата растительного происхождения с антимикробными и иммуностимулирующими свойствами (Некрасова В.Б. и соавт., 2000) - на наблюдаемом контингенте получить не удалось. Вместе с тем, по субъективным оценкам ветеранов принимавших препарат, в 53% случаев отмечалось улучшение самочувствия, сна, уменьшение болей. Из объективных иммунологических показателей было выявлено заметное снижение титров аутоантител к антигенам тканей сердца, легких, печени, что само по себе является ценным фактом для людей с выраженными аутоиммунными реакциями.

Результаты приоритетного исследования, проведенного совместно с сотрудниками Научно-лечебного центра Комитета ветеранов подразделения особого риска, влияния на иммунный статус препарата семакс -синтетического аналога фрагмента 4-10 адренокортикотропного гормона, показали, что наряду с выявленным ранее (Ашмарин М.П. и соавт., 1997) действием на ЦНС этот препарат может оказывать и иммуномодулирующий эффект. Курс приема препарата в течение 1 мес. привел к нормализации интерферонового статуса и повышению содержания Т-лимфоцитов CD3, CD4, CD25 у индивидуумов со сниженным содержанием.

Одной из задач, стоявших перед нами была сравнительная оценка ряда социальных и биологических факторов, оказывающих влияние на восприимчивость детей к ОРЗ и выявление наиболее значимых из них. Наряду со степенью промышленного загрязнения окружающей среды мы оценивали течение беременности, социально-бытовые условия, профессиональные вредности у родителей. Было выявлено, что даже незначительные различия в загрязнении среды радионуклидами и ксенобиотиками (ИЗА 7,9-10,0 ед) приводили к увеличению дисперсности весо-ростовых показателей новорожденных, а также к более низкому состоянию при оценке по шкале Апгар, хотя при этом значимые различия в средних величинах антропометрических показателей отсутствовали. Как известно, дети существенно отклоняющиеся от популяционной средней труднее адаптируются к условиям среды, в том числе и к инфекциям (Алтухов Ю.И. и соавт., 1990).

Аналогичное влияние на физические развитие новорожденных оказывали респираторные инфекции, перенесенные матерью в 3-м триместре беременности. При этом достоверно большее влияние оказывали заболевания в тяжелой форме. Частые ОРЗ у матери, также как и количество детей в семье, проживание в общежитиях и коммунальных квартирах увеличивали детскую заболеваемость.

Были рассчитаны средние значения 13 изучаемых факторов для групп часто и редко болеющих детей. Для таких признаков, как район проживания, работа родителей на вредном производстве, токсикоз II половины беременности, частые респираторные заболевания и наличие аллергии у матери, средние значения достоверно различались (Т-критерий Уэлча - 1,1 - 2,2). Рассчитанная информативность указанных факторов по Кульбаку для групп часто и редко болеющих детей была, соответственно, 19,0; 12,5; 20,6; 11,8; 18,9, что в 10-12 раз выше значимости в условиях нашего наблюдения других признаков. Например, информативность таких признаков, как восприимчивость отца к ОРЗ, равна 0,3; веса при рождении - 0,9; жилищно-бытовых условий - 0,7 и др.

Следует отметить, что фактическое влияние фактора загрязнения среды на заболеваемость детей выше установленного, так как здоровье матери (частота ОРЗ, аллергии) также во многом определяется состоянием окружающей среды.

Эффект, оказываемый на заболеваемость детей гриппом и ОРЗ, промышленным загрязнением атмосферного воздуха в изучаемом диапазоне концентраций вредных веществ вполне сопоставим с эффектом загрязнения среды малыми дозами радионуклидов. Разница в загрязнении атмосферы 2-х населенных пунктов, расположенных на разном расстоянии от химико-энергетического комплекса, составляла по 8 ингредиентам (оксид углерода, диоксид серы, диоксид азота, пыль, фенол, сероводород, аммиак, формальдегид), как упоминалось выше, 3,9 ед. ИЗА. Показатели заболеваемости детей 3-6 и 0-2 лет) были выше в более загрязненном населенном пункте, соответственно, в 1,1-1,4 раза. Заболеваемость детей в поселках после контаминации их радиоизотопами в малых дозах увеличилась в 1,1-1,8 раз.

Анализ современного течения инфекционного и эпидемического процессов показывает, что агрессивные социальные факторы нарушают исторически сложившуюся адаптированность микроорганизмов и их биологических хозяев (Покровский В.И., Черкасский Б.Л., 1993; Покровский В.И., Малеев В.В., 1999). Одним из следствий этого является повышение агрессивных свойств условно-патогенной флоры, что и наблюдается при обследовании детей из загрязненных районов.

Медико-экологическая реабилитация детей в районах с техногенным загрязнением окружающей среды предусматривает несколько направлений. Одним из основных и реально осуществимых мероприятий в детских коллективах и семьях является повышение неспецифической резистентности путем организации полноценного питания, регламентации физических, психологических и информационных нагрузок, применения медикаментозных, физиотерапевтических средств. В ДДУ, расположенных в районах радиационного или промышленного загрязнения, с целью повышения адаптационных возможностей и неспецифической резистентности детского организма был проведен с последующей оценкой эффективности организационно-оздоровительный комплекс мероприятий, включающий закаливающие процедуры, адаптационную гимнастику и прием растительных адаптогенов в сверхмалых дозах. Комплекс был разработан специалистами кафедр детских болезней, госпитальной терапии и нервных болезней Санкт-Петербургского медицинского университета им. академика Павлова И.П. и специалистами курса гомеопатии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

В результате 2-х контролируемых эпидемиологических наблюдений было установлено, что после продолжительных занятий (4-6 мес.) с детьми по программе произошло снижение заболеваемости ОРЗ в 1,2-1,3 раз. Сократилось также в 1,3 - 1,5 раз количество осложненных ОРЗ. Продолжительность 1 случая ОРЗ уменьшилось на 3-5 дней.

Оценка защитного эффекта фитолона - пищевой композиции лечебно-профилактического назначения из морской водоросли ламинарии сахаристой - в эпидемиологическом наблюдении на детях 3-7 лет также показала положительный эффект.

Всего под наблюдением было 362 ребенка, из них фитолон получали 176 человек. В течение 2-х месяцев после первого и второго курса приема препарата отмечено снижение заболеваемости детей. После первого курса заболеваемость детей, принимавших фитолон, составила 31,5 на 100, в группе плацебо - 52,8 (р<0,05), после второго курса, соответственно, 37,5 и 61,9 на 100 (р<0,05). Среди детей, получавших фитолон, наблюдалось сокращение продолжительности заболевания до 11,5 ± 0,4 дней, тогда как в группе плацебо продолжительность составляла 15,4 ± 0,2. Среди детей, проживающих на территории, контаминированной радиоизотопами, более выраженный эффект наблюдался после второго курса приема фитолона, когда заболеваемость снизилась до 12,1% против 38,4% в группе плацебо.

Апробация на детях из экологически неблагополучных районов биологически активной добавки - фитолона, получаемого из морских водорослей, а также оздоровительного комплекса, включающего гимнастику, закаливание, растительные адаптогены в сверхмалых дозах, выявила достаточно выраженный профилактический эффект этих мероприятий. Проведенные испытания подтвердили возможность снижения действия неблагоприятных факторов окружающей среды и повышения резистентности детей к респираторным инфекциям доступными для широкой практики средствами.