Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Экология и резервуар возбудителей актуальных аэрозольных антропонозов, совершенствование их профилактики в войсках

РГ6 Ой

На правах рукописи

ФУРГАЛ

Сергей Михайлович

ЭКОЛОГИЯ И РЕЗЕРВУАР ВОЗБУДИТЕЛЕЙ АКТУАЛЬНЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ АНТРОПОНОЗОВ, СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ В ВОЙСКАХ

14.00.30 — эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

САНКТ ПЕТЕРБУРГ

1996

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

Н а у ч и ы е коне у л ь т а н т ы:

академик РАМН н АЕН РФ доктор медицинских наук профессор В. Д. Беляков,

академик АЕН РФ доктор медицинских наук профессор В. С. Новиков.

доктор медицинских наук профессор Ю. Г. Иванннков, доктор медицинских наук профессор Л. П. Свиридов, доктор медицинских наук А. А. Селиванов.

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. II. II. Мечникова.

па заседании диссертационного совета Д 106.1)5.01 в НИИ военной медицины МО РФ (195043, Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Официальные оппонент ы:

Защита состоится

часов

Автореферат разослан «

»

_1990 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Р. Б. Гольдин

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Профилактика аэрозольных антропонозных инфекций продолжает оставаться одним из основных и наиболее ответственных направлений деятельности военно-медицинской службы по противоэпидемической защите войск и сил флота (Ананьев В.В., Плаксин С.И..1994; Чиж И.М..1994; Колков В.Ф.,1995). Современный этап развития теории и практики борьбы с аэрозольными инфекциями характеризуется, с одной стороны. организационной и определенной научной неподготовленностью осуществления в полном объеме стратегии массового охвата различных групп населения комплексными и строго дифференцированными противоэпидемическими мероприятиями (Наркевич М.И.с соавт., 1990; Монисов A.A.с со-авт.,1995). С другой стороны, он определяется своеобразием эпидемического процесса гриппа (Перепелкин В.С.с соавт., 1985). ОРЗ негриппозной этиологии (Дегтярев A.A., 1977-1983), дифтерии (Акимкин В.Г.,1995), кори (Сибилев В.И. с соавт..1994), менингококковой (Ефимов Е.И.,1985-1990) и пневмококковой (Ивашкин В.Т. с соавт.,1989) инфекции в войсках с развитием преимущественно по автономному типу (Беляков В. Д. ,1972-1989). При этом многие теоретические проблемы эпидемиологии, ряд научно-методических и организационных аспектов построения системы эпидемиологического надзора и разработки мер направленного воздействия на восприимчивость организма военнослужащих в целях профилактики актуальных форм аэрозольных инфекций все еще не получили глубокого раскрытия и строгой научной интерпретации. Нуждается в уточнении эпидемиологическая роль различных категорий внутреннего резервуара аэрозольных бактериозов по длительности носительства патогенов (Беляков В.Д. с соавт. . 1985-1993; Далматов В.В..1987; Каминский Г. Д.. 1989). Полностью отсутствуют научные сведения об экологических закономерностях возбудителей аэрозольных антропонозов при одновременной их циркуляции среди различных групп населения и в воинских коллективах (Бароян 0. В., Портер Д.Р.,1975; Селиванов A.A.,1983). До настоящего времени не исследован комплексный паразитоценотический механизм развития такого эпидемического процесса смешанного типа в единстве всех его специфических компонентов (Бакулина Э.В., Олейник И.И..1970; Беляков В.Д. с соавт.. 1985). Требует системной популяционно-динамической разработки проблематика эпидемиологической оценки резервуара аэрозольных инфекций с конечным отбором и рекомендацией информативных дифференциально-диагностических подходов к выявлению состояний повышенной восприимчивости у военнослужащих в интересах совершенствования эпидемиологического надзора (Дегтярев А. А. ,1982; Лягаенко Ю. И. ,1989). в том числе в осложненных зколого-профессиональных условиях деятельности военнослужащих (Новиков В. С. с соавт., 1992,1995; Рахманов P.C. .1994). Реализуемая до нас-

тоящего времени в войсках тактика специфической профилактики аэрозольных инфекций лишь эмпирически исходит из стремления получить максимальный профилактический эффект и до сих пор не подкреплена программным научным обоснованием (Беляков В. Д., Хохлов Д. Т. ,1981; Борисенко И.А.с соавт.,1994). Современный уровень научных исследований выдвигает задачу внедрения в практику противоэпидемической защиты войск и сил флота эпидемиологически обоснованных методов индивидуализации профилактических мероприятий с учетом неоднородности военнослужащих по им-мунорезистентности (Беляков В.Д.,1983; Сохин А.А..1983). включающих средства иммунофармакологического воздействия на неспецифические механизмы защиты с целью стимуляции и коррекции дефектов иммунного ответа организма военнослужащих (Ляшенко Ю. И. ,1988; Забродский П. Ф. ,1994).

Цель диссертационного исследования состояла в раскрытии основных синэкологических особенностей возбудителей и механизмов самоподдержания резервуара актуальных для воинских коллективов аэрозольных антро-понозов. теоретическом обосновании новых направлений совершенствования профилактики этих инфекций в войсках и экспериментальной апробации перспективных противоэпидемических средств и методов. Многоплановые наблюдения в коллективах военнослужащих проведены по трем генеральным направлениям: 1) изучение в проспективно-динамическом наблюдении закономерностей изолированной и сочетанной циркуляции возбудителей аэрозольных инфекций среди военнослужащих на разных этапах после формирования воинского коллектива; 2) комплексная характеристика резервуара микробных патогенов и диагностика состояния восприимчивости военнослужащих к аэрозольным антропонозам; 3) разработка и экспериментальная оценка эффективности путей оптимизации специфической и экстренной профилактики аэрозольных инфекций в воинских коллективах.

Для достижения цели и реализации направлений исследования представлялось необходимым решение следующих основных задач:

1. Динамическая оценка фазовых проявлений циркуляции Str. pneumoniae в воинском коллективе, исследование феноменологии носительства N. meningitidis и С.diphtheriae среди военнослужащих.

2. Оценка экологической закономерности сочетанной циркуляции возбудителей и раскрытие особенностей комплексного механизма развития эпидемического процесса аэрозольных бактериозов в коллективе.

3. Экспериментальное исследование возможностей диагностики конституциональной восприимчивости к менингококковой. гриппозной, коревой инфекциям в оригинальных эритроцитарно-адгезионных тестах.

4. Популяционно-динамическая оценка процессов катаболизма клеточных рецепторов (Р-белков) при эколого-профессиональной адаптации у военнослужащих, при разных частотных характеристиках заболеваемости ОРЗ,

в формировании носительства бактериальных патогенов.

5. Изучение закономерностей распределения антигенов главного комплекса гистосовместимости в наблюдаемой популяции и анализ ассоциаций НЬА-антигенсв с восприимчивостью к ОРЗ и носительством возбудителей аэрозольных инфекций у военнослужащих.

6. Программная разработка приоритетных направлений стратегии и тактических путей оптимизации прививочного дела в войсках на основе комплексного анализа состояния иммунопрофилактики аэрозольных инфекций и современного уровня научных достижений в вакцинологии.

7. Разработка и экспериментальная апробация в ограниченном наблюдении прививочных схем комплексной иммунизации военнослужащих по эпидемическим показаниям против гриппа, дифтерии, менингококковой инфекции и туберкулеза в различных комбинациях.

8. Системная разработка проблематики иммунокоррекции как нового направления профилактики аэрозольных инфекций в войсках с экспериментальной оценкой иммунологической и клинико-эпидемиологической эффективности доступных для противоэпидемической практики препаратов-имму-номодуляторов при разных схемах их применения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Синэкологическая устойчивость возбудителей аэрозольных бактериозов в воинских коллективах обеспечивается реализацией комплексного механизма популяционного самоподдержания циркуляции патогенов - включением автономных фазово-динамических циклов саморегуляции специфических паразитарных подсистем в более высокую иерархическую структуру синхронизированного во времени межвидового паразитоценотического согласования.

2. Комплексная оценка резервуара возбудителей аэрозольных антро-понозных инфекций в воинских коллективах и диагностика состояния восприимчивости организма военнослужащих к инфицированию и заболеванию с выделением контингента слаборезистентных лиц в системе эпидемиологического надзора могут быть реализованы использованием в противоэпидемической практике клеточно-конституциональных, иммунометаболических и иммуногенетических лабораторных подходов в индикаторных группах военнослужащих.

3. Научная программа совершенствования иммунопрофилактики аэрозольных антропонозных инфекций в Вооруженных Силах в современных условиях в системном виде должна основываться на принципе дифференцированной по степени риска заражения - категориям личного состава, времени и территории - иммунизации военнослужащих с внедрением в противоэпидемическую практику соответствующих защитных вакцинных комплексов в пределах базового набора вакцинных препаратов (против гриппа, дифтерии, ме-

2 3 7 ГЗ

нингококковой инфекции и туберкулеза). с оптимизацией тактики применения отдельных прививочных средств и повышением эпидемиологической безопасности массовых методов их парентерального введения.

4. Эффективным направлением совершенствования системы мероприятий по профилактике аэрозольных антропонозов в войсках является реализация в практике противоэпидемической защиты концепции иммунокоррекции для стимуляции неспецифической резистентности, усиления иммунного ответа организма при вакцинации и инфекции и реконструкции дефектов иммунологического гомеостаза у предрасположенных к частым заболеваниям военнослужащих.

Научная новизна работы.

На основе результатов микробиологического мониторинга за циркуляцией возбудителей аэрозольных бактериозов в воинском коллективе раскрыты закономерности циркуляции Str. pneumoniae среди военнослужащих и представлена оригинальная интерпретация особенностей самоподдержания эпидемического процесса пневмококковой инфекции, уточнен фазово-дина-мический характер популяционных преобразований N. meningitidis и C.diphtheriae, разработаны эпидемиологические классификации внутреннего резервуара пневмо- и менингококкозов по длительности выделения патогенов. предложено экспериментальное обоснование морфо-эпидемиологи-ческой типизации дифтерийного носительства, получены молекулярно-эпи-демиологические доказательства клонального характера распространения C.diphtheriae с направленной самоперестройкой микробной популяции при длительной персистенции возбудителя в организме. Впервые при изучении феноменологии изолированного микробного носительства не только подтверждена экологическая закономерность сочетанной циркуляции возбудителей. но и высказана гипотеза о комплексном 2-уровневом механизме саморегуляции эпидемического процесса аэрозольных бактериозов - с синхронизированным во времени подчинением специфических паразитарных подсистем иерархически более высокому уровню межвидовой паразитоценотической стабилизации. Установлены паразитоценотические потенции и предпочтения патогенов, ролевое участие микробных ассоциаций в формировании и поддержании внутреннего резервуара сочетанных аэрозольных бактериозов в воинском коллективе. Экспериментально обосновано представление об экологическом синергизме и интеграционных (взаимообеспечивающих) межвидовых взаимоотношениях коциркулирующих сочленов паразитоценозов Str.pne-umonlae+N.meningitidis и N. meningitidis+C.diphtheriae, а также об определенном экологическом антагонизме (конкуренции) в популяционном сосуществовании Str.pneumoniae и C.diphtheriae в совместном резервуаре с активной межвидовой агрессией со стороны коринебактерий дифтерии.

Получены комплексные характеристики резервуара возбудителей аэро-

зольных инфекций и исследованы возможности диагностики состояния восприимчивости военнослужащих к инфицированию и заболеванию. Впервые изучена феноменология и эпидемиологическая значимость индивидуальных различий между людьми по способности их эритроцитов к адгезии менингококков, вирусов гриппа различной антигенной структуры и кори. На основе оценки адгезионной активности эритроцитов к отдельным возбудителям получены характеристики конституциональной восприимчивости к соответствующим инфекциям, структурно отражающие фазовые различия в интенсивности циркуляции отдельных антигенных разновидностей менингококков и вирусов гриппа. Дано научное обоснование количественным адгезион-но-эритроцитарным критериям классификации военнослужащих по степени восприимчивости к менингококковой, гриппозной и коревой инфекциям. Разработана и апробирована эритроцитарная модель оценки конституциональной восприимчивости к коревой инфекции, раскрывающая иные, нежели гуморальный противокоревой иммунитет, механизмы антиинфекционной защиты со взаимосбалансированным представительством клеточноопосредованно-го и антителозависимого звеньев. Впервые документировано значение процессов катаболизма клеточных рецепторов в иммунометаболической диагностике динамических типов адаптационной перестройки у военнослужащих и состояния антиинфекционной защиты организма в процессе адаптационного эколого-профессионального напряжения. Показана возможность иммуно-генетической категоризации военнослужащих по уровню иммунорезистент-ности и роли в формировании внутреннего резервуара инфекций на основе выявленных ассоциативных связей между распределением антигенов системы НЬА и частотными характеристиками заболеваемости ОРЗ, а также интенсивностью носительства патогенов.

В серии системных наблюдений в воинских коллективах теоретически обоснованы и экспериментально апробированы пути оптимизации специфической и экстренной профилактики аэрозольных инфекций в войсках. На основе комплексного анализа состояния и углубленной научно-литературной проработки проблем прививочного дела и учета современного уровня научных представлений в области вакцинологии впервые подвергнуто аналитическому рассмотрению и комплексной оценке состояние специфической профилактики аэрозольных антропонозов в войсках, получено программное научное обоснование стратегических этапов и некоторых тактических путей реализации перспектив совершенствования иммунопрофилактики этих инфекций среди военнослужащих. Экспериментально обоснован принцип создания и дифференцированного использования защитных вакцинных комплексов (ЗВК) различной степени насыщенности для иммунизации военнослужащих по эпидемическим показаниям против гриппа, дифтерии, менингококковой инфекции и туберкулеза. Впервые разработана научная концепция и

принципы иммунокоррекции как нового направления профилактики аэрозольных антропонозных инфекций среди военнослужащих и экспериментально апробированы тактические подходы к применению иммуномодулятороБ в практике противоэпидемической защиты войск и сил флота.

Практическая значимость работы.

Впервые в эпидемиологической науке теоретически обоснована концепция, а в проспективно-динамическом наблюдении в коллективе военное-, лужащих в опытно-экспериментальном порядке реализован алгоритм и практическая технология комплексных многоцелевых исследований в интересах эпидемиологического надзора за актуальными аэрозольными антропонозными инфекциями в войсках. Лабораторная разработка проб одномоментно отобранного и расфасованного на аликвоты биологического материала (натив-ная кровь, сыворотка, плазма, эритроцитарная масса, слюна) включала ряд направлений: многопрофильные бактериологические и серологические исследования (диагностика носительства возбудителей и их антигенов, уровень специфического иммунитета); иммуногенетический подход (НЬА-фе-нотип, конституциональная эритроцитарная восприимчивость к адгезионному и гемолитическому действию возбудителей); иммунометаболические исследования (Р-белки в сыворотке крови и слюне).

Оптимизирован ряд лабораторных процессов оценки циркуляции возбудителей: предложена универсальная средовая основа с улучшенными ростовыми характеристиками, найдены пути повышения диагностических возможностей выявления дифтерийного носительства на основе иммунохимической детекции дифтерийного токсина в сыворотке крови и слюне, впервые апробированы геноидентификационные подходы к биологической характеристике циркулирующей популяции С. (ПрМЬеПае.

Разработаны новые оригинальные лабораторные подходы (эритроцитар-но-адгезионные тесты) для оценки фазового характера развития эпидемического процесса менингококковой и гриппозной инфекций. Выявление адгезионных факторов предрасположенности и иммунности к менингококкам, вирусам гриппа и кори позволило осуществить классификацию военнослужащих по степени конституциональной восприимчивости к наиболее распространенным антигенным вариантам перечисленных возбудителей. Предложена методика постановки адгезионного теста и оценки степени чувствительности эритроцитов к адгезии менингококков (А, С), вирусов гриппа (А, В), кори. Установлен количественный критерий для определения чувствительности эритроцитов людей к гемагглютинирующему действию коревого антигена. Даны рекомендации по использованию результатов теста адгезии для оптимизации тактики селективной иммунопрофилактики кори. Исследования процессов катаболитного распада клеточных рецепторов обеспечили оригинальную методическую основу для диагностики анормальных вариантов

иммуноадаптационных процессов у военнослужащих в стрессорных эколо-го-профессиональных условиях с повышенным риском инфицирования и заболевания в начальные периоды пребывания в подразделениях. По содержанию Р-белков оказалось возможным выделять лиц с ослабленной иммунорезис-тентиостью, прогнозировать риск формирования микробного носительства, судить об эффективности иммунокорригирующего вмешательства в профилактике острой респираторной патологии у военнослужащих. Разработана оригинальная методика постановки и оценки результатов теста на Р-белки в слюне. Установлены иммуногенетические маркеры восприимчивости к ОРЗ у военнослужащих из центральных регионов страны: HLA-антигены и гаплоти-пы предрасположенности (B12-Cw4, B15-Cw4) и резистентности (А9-В7).

Выявлены ближайшие и отдаленные перспективы оптимизации иммунопрофилактики аэрозольных инфекций в войсках, обоснованы, разработаны и реализованы в опытно-экспериментальном варианте некоторые пути совер-денствования прививочного дела в современных условиях. Получены экспериментальные доказательства иммунологической эффективности комплексного применения у военнослужащих вакцинных препаратов против гриппа, дифтерии, менингококковой инфекции и туберкулеза в различных сочетаниях, разработаны для противоэпидемической практики 2-5-валентные ЗВК для иммунизации по эпидемическим показаниям. Разработаны и рекомендованы адекватные различным эпидемическим условиям в воинских коллективах тактические варианты и конкретные схемы применения доступных для дротивоэпидемической практики препаратов-иммуномодуляторов (тималин, гимоген, нуклеинат натрия) с целью стимуляции специфического поствак-динального иммунитета и коррекции недостаточности иммунной системы у злаборезистентных военнослужащих. В итоге, для реализации основной це-т экспериментально апробирован ряд организационно-методических подходов к совершенствованию профилактики актуальных для войск и сил флота юрозольных антропонозных инфекций на основе рационализации прививоч-дого календаря и схем иммунизации военнослужащих и использования нес-децифических иммуноактивных средств.

Апробация работы и реализация полученных результатов.

Ряд результатов диссертационного исследования к настоящему време-ш внедрен в практическую деятельность военно-медицинской службы по фотивоэпидемической защите личного состава Вооруженных Сил: изданы 'Методические рекомендации по применению иммуностимуляторов в противо->пидемической практике военно-медицинской службы" (ЦВМУ МО СССР.-I. .1988,- 9 с.), "Инструкция по комплексной и ассоциированной иммуни-¡ации личного состава Вооруженных Сил СССР против брюшного тифа, грип-ia. дифтерии, менингококковой инфекции, натуральной оспы, туберкулеза [ иммунопрофилактике вирусного гепатита" (ЦВМУ МО СССР.- М..1991,- 13

Зб/Ш

с.) и "Методические рекомендации по организации и проведению комплексной (ассоциированной) иммунизации личного состава СА и ВМФ против брюшного тифа, менингококковой инфекции, дифтерии, гриппа, туберкулеза и вирусного гепатита" (ЦВМУ МО СССР,- М.. 1991,- 8с.). Некоторые положения и выводы исследований обсуждены на заседаниях секции военной эпидемиологии и противобактериологической защиты войск УМС ЦВМУ МО СССР 16 мая 1986 г. (3 доклада) и использованы при подготовке директивы ЦВМУ МО СССР ДМ-23 (доклад на служебном совещании по вопросам совершенствования иммунопрофилактики 25 ноября 1989 г.).

Материалы отдельных фрагментов диссертационной работы неоднократно рассматривались на заседаниях Ленинградского научного общества микробиологов и эпидемиологов (7 докладов), научных конференциях и симпозиумах различного уровня: Научная конференция профессорско-преподавательского состава ВМедФ при Горьковском медицинском институте "Актуальные проблемы медицинского обеспечения войск (флота) и подготовки военно-медицинских кадров" (Горький,1981); Всесоюзная научная конференция "Актуальные вопросы биотехнологии" (Л.,1987); Научная конференция профессорско-преподавательского состава ВМедА им. С. М. Кирова "Великий Октябрь и актуальные проблемы советского здравоохранения и военноГ медицины" (Л.,1987); X научная конференция молодых ученых ВМед^ им.С. М.Кирова (Л.,1988); Научная конференция "Проблемы донозологичес-кой гигиенической диагностики" (Л. ,1989); ХУШ съезд Всесоюзного научного общества микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (Алма-Ата, 1989); Итоговые научные конференции ЛенНйИВС "Вопросы иммунодиагностики и профилактики в медицине" (Л.,1989,1990); Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 50-летию со дня основания кафедры военно-морской и радиационной гигиены ВМедА им. С. М. Киров; "Проблемы санитарного надзора на ВМФ" (Л.,1990); Всесоюзная научна! конференция "Менингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение)" (Новосибирск,1990); Симпозиум "Профилактика и лечение вторичных иммунодефицитов" (Брянск.1990); Межведомственная научная конференция на базе НИИ микробиологии МО СССР "Актуальные вопросы профилактики опасных инфекционных заболеваний" (Ки ров.1991); Научно-практическая конференция "Применение современных ле карственных препаратов и медицинской техники на крупных промышленны: предприятиях" (Тольятти,1991); Всесоюзный симпозиум "Новые метод прогноза патологического процесса" (Курск.1991); Восьмая Всесоюзна, конференция по медицинской географии "Реализация и пути повышения эф фективности медико-географических исследований" (Л.,1991); Всесоюзна конференция "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций (М..1991); Всесоюзная научно-практическая конференция "Поствакциналь

ные осложнения: патогенез, профилактика, лечение" (Л. .1991); Симпозиум "Пептидные биорегуляторы-цитомедины" (СПб.,1992); Санкт-Петербургская городская конференция молодых ученых и специалистов "Механизмы регуляции физиологических функций" (СПб.,1992); Симпозиум "Профилактика и лечение вторичных иммунодефицитов" (Красноярск,1992); Армейская научно-практическая конференция "Актуальные проблемы оказания медицинской помощи, лечения и медицинской реабилитации легкораненых, легкобольных и легкопораженных" (СПб.,1993). В системном виде диссертационные материалы представлены автором в докладе на конференции профессорско-преподавательского состава Военно-медицинской академии, посвященной итогам научной работы в 1992 году (СПб. ,1993 г.).

При выполнении исследований автором разработаны и защищены 65 рационализаторских предложений. Оригинальные методические подходы внедрены в практику работы кафедры общей и военной эпидемиологии Военно-медицинской академии, бактериологических подразделений СПбЦентра Госсанэпиднадзора и СПбНИИ детских инфекций МЗМП РФ.

Содержание диссертационной работы и основные результаты выполненных исследований отражены в материалах научных отчетов по 12 плановым темам НИР (21 авторский раздел в 12 отчетах; отчеты по темам НИР N 11-88-В4 "Разработка схемы комплексной иммунизации личного состава Вооруженных Сил против актуальных инфекций в мирное время" и N 71-92-П4 "Экология возбудителей аэрозольных антропонозов и совершенствование их профилактики в.войсках", в которых автор выступал ответственным исполнителем) и в 117 статьях и тезисах докладов, опубликованных в научных журналах и сборниках научных трудов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 401 странице машинописного текста и состоит из оглавления, перечня'сокращений, введения. 3 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 78 таблицами, 15 рисунками и схемами. В списке литературы приведены 473 литературных источника, в том числе 366 отечественных и 107 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований

В 1989-1991 гг. в ходе комплексного наблюдения в воинском коллективе учебного типа общей численностью 310 чел в течение 2 лет с момента формирования подразделений проведены 4-кратные {с интервалами в 3 мес) лабораторные обследования военнослужащих.

При изучении носительства Str.pneumoniae с помощью стандартного стерильного поролонового диска размерами 10x2 мм забирали отделяемое слизистой задней стенки глотки, диск с 0,1 мл материала погружали в 0,9 мл транспортной среды (МПБ или 2% пептонной воды), готовили

-1010-кратные разведения до 10(-5) в объеме 5 мл с использованием оригинальной авторской высокопитательной среды (200 мл агара КД, 100 мл триптозного агара, 20 мл лошадиной сыворотки, 15 мл лошадиной крови. 5 мл витаминного препарата ЭКД и 1 мл дрожжевого экстракта). По 0.1 мл из трех разведений - 10(-2), Ю(-3) и 10(-5) - высевали на 5% кровяной агар в трех чашках Петри. Концентрацию бактерий в исследуемом материале определяли с учетом его разведения и количества выросших колоний микроорганизмов. Str.pneumoniae идентифицировали на основании культу-ральных и морфологических свойств, чувствительности к оптохлну и положительной реакции иммунофлуоресценции с отп1-пневмококковой сывороткой. полученной из ЦНИИВС МЗМП РФ им.И.И.Мечникова. Серотипирование выделенных чистых культур проводили в РА на стекле с диагностическим набором иммунных сывороток (Statens Seruminstitut. Copenhagen, S.Denmark) к 48 серогруппам и серотипам пневмококков.

В ходе микробиологического мониторинга за циркуляцией N. meningitidis и С. diphtheriae в коллективе отбор материала, выделение чистых культур и идентификацию возбудителей, а также изучение традиционных биологических характеристик патогенов осуществляли в соответствии с требованиями методических указаний ЦВМУ МО СССР 1987 г. с использованием транспортных сред и авторской универсальной питательной основы оригинального состава, улучшающей дифференциально-ростовые свойства микроорганизмов: 35 г эритрит агара, 10 г агара КД и 5 г витаминного препарата ЭКД на 1 л МПБ. К охлажденной до +58С средовой основе дифференцированно добавляли профильные инградиенты: для детекции N. meningitidis - 5 мл крови, 10 мл сыворотки крупного рогатого скота и 2 мл 10-кратной среды 199, С.diphtheriae - 2 мл 22 раствора теллурита калия и 20 мл крови. Определение антигенного профиля выделенных штаммов N. meningitidis проводили в РА на стекле с использованием диагностических менингококковых сывороток производства СПбНИИВС МЗМП РФ. Иммунохи-мическую детекцию антигена дифтерийного токсина в сыворотке крови и слюне обследуемых осуществляли в ИФА с помощью тест-системы производства Пермского НИИВС МЗМП РФ (Петров В.Ф. с соавт..1995). Иммунологическую структуру военнослужащих по уровню сывороточной антитоксической защиты изучали в РПГА с коммерческим дифтерийным диагностикумом. Исследовали адгезивные свойства выделенных штаммов С.diphtheriae в модифицированной РПГА, основанной на способности коринебактерий дифтерии адгезироваться на эритроцитах (Карась С.Р.,1990).

С целью геноидентификационного изучения циркулирующей популяции С.diphtheriae нами с участием Н.В.Михайлова впервые применен оригинальный способ генотипирования выделенных у наблюдаемых военнослужащих штаммов возбудителя, основанный на применении специальных универсаль-

пых олигонуклеотидов, праймирующих геномную ДНК любого организма и да-вщих в ПЦР фрагменты ДНК, количество и взаимное расположение которых в геле специфично для вида, подвида, штамма, клона и т.д.(Welsh J., Mcclelland M..1990; Williams J.et al.,1990). Генотипирование бактерий заключалось в сравнении ПЦР-паттернов двух и более полученных микробных изолятов. Для анализа генных различий в работе использован прайми-рующий олигонуклеотид 45, дающий в ПЦР разные паттерны амплифицирован-ной ДНК дифтерийных штаммов (Булат С.А.с соавт..1991.1992). Для постановки ПЦР с универсальными праймерами (УП-ПЦР) готовили грубые препараты геномной ДНК (клеточные лизаты) после культивирования штаммов при 37 С 48 час на скошенном агаре: петлю бактерий с агаровой среды суспендировали в 200 мкл лизирующего буфера (50 мл Tris-HCl с рН 7,8, 50 мл ЭДТА, 100 мл БСА, 2% саркозила, 50 мл 2-меркаптоэтанола, 600 мкг/мл протеиназы К), инкубировали при 65 С 1 час. Затем в клеточный лизат вносили 0.6 объема свежеперегнанного фенола и равный объем смеси хло-роформ-октанол (24:1), смесь суспендировали 10 мин и центрифугировали 2-3 мин при 13 об/мин. Водную фазу переносили в пробирку и добавляли 0,6 объема изопропанола, после чего содержимое пробирки тщательно перемешивали. Через 3-4 мин преципитат (ДНК-белок-полисахарид-РНК) в течение 10 сек центрифугировали при 5-8 тыс об/мин. Полученный осадок (часто невидимый) промывали 70% этанолом, сушили и растворяли в 10-15 мкл ТЕ-буфера (10 шМ Tris-HCl с рН 7.8 и 0,1 шМ ЗДГА) с протеинкиназой к (100 мкг/мл) при 37 С. Амплификацию ДНК (ПЦР) осуществляли в 30 мкл буфера (20 мл Tris-HCl с рН 7,8. 6 мл MgC12, 10 мл (NH4)2S04, 100 мкг/мл БСА). содержащего 250 шМ каждого dNTP, до 40 нг праймирующих олигонуклеотидов, 2-3 ед термостабильной ДНК-полимеразы (Tth) и 0.1-100,0 нг анализируемой геномной ДНК (0,01-0,5 мкл рабочего раство-эа). ПЦР проводили на термоциклере в режиме: денатурация ДНК (92С) -50 сек, отжиг праймеров (55-58С) - 45-50 сек, синтез ДНК (70С) - 70 зек за 30 циклов амплификации. Амплифицированную ДНК изучали в 1,5-2% агарозном или 5,5-7% полиакриламидном геле.

Для изучения возможностей диагностики конституциональной восприимчивости людей к возбудителям аэрозольных антропонозов использовали зпецифические менингококковые адгезины и коммерческие гриппозные диаг-иостикумы для РТГА производства СПбНИИВС, а также коревой гемагглюти-яирующий антиген для РТГА производства СПбНИИЭМ им.Л.Пастера МЗМП РФ. Выявление конституционального фактора чувствительности эритроцитов во-зннослужащих к менингококкам группы В проводили в соответствии с "Инструкцией по применению адгезина менингококкового серогруппы В диагностического сухого" (Л.,1989), к возбудителям групп А и С - по специально разработанной оригинальной авторской методике. Ампулы с диагности-

ческими препаратами разводили ЗФР с pH 7.2-7,4 до начальной концентрации 1 ГАЕ/мл адгезина А и 4 ГАЕ/мл адгезина С; далее готовили на ЗФР \ вносили автоматической пипеткой в ряды лунок микропланшета для иммунологических реакций последовательные 2-кратные разведения соответствующих адгезинов в объеме 0.18 мл - от начального уровня до конечной концентрации 0.125 ГАЕ/мл. В каждую лунку добавляли по 0.005 мл приготовленной в ходе отбора проб 3,6% взвеси эритроцитов обследуемого военнослужащего (0,025 мл крови из пальца или вены в 0,35 мл раствора Олс-вера). Для контроля эритроцитов и активности диагностических препаратов в контрольный ряд разведений в лунках вносили по 0,005 мл прилагаемой к набору 6% взвеси стандартных эритроцитов. Содержимое лунок тщательно перемешивали, планшеты помещали в термостат (+37С) на 1 час, затем переносили в холодильник (+4 С). Результаты реакции оценивали нг следующий день по минимальным концентрациям адгезинов, вызывающим отчетливо выраженную агглютинацию (не менее чем на 3+). При определенш в РГА конституционального фактора чувствительности эритроцитов военнослужащих к адгезионному действию возбудителей гриппа коммерчески! эритроцитарные диагностикумы вирусов гриппа А (H0N1,H1N1,H2N2,H3N2) i В разводили ЗФР до уровня 4 ГАЕ/мл. затем для каждого антигена готови ли последовательные 2-кратные разведения до конечной концентраци 0.008 ГАЕ/мл. Технология постановки РГА с коревым гемагглютинирующм антигеном предусматривала приготовление оригинального ряда рабочи: разведений диагностического препарата - 6,5.4,3,2.1:0,5 и 0,25 ГАЕ ] рабочей дозе объемом 0,18 мл; экспозиция планшетов при +37С была про лонгирована до 18-24 часов.

Популяционно-динамическое изучение процесса катаболитного распад; клеточных рецепторов в диагностике восприимчивости военнослужащих i аэрозольным инфекциям проводили в лабораторном тесте определение Р-белков (Бартова Л.М.с соавт.,1989) с постановкой РТГА в вариант! микрометода (Смирнов В.С.с соавт..1990). Впервые в практике исследова на слюна военнослужащих на содержание продуктов клеточнорецепторно: дезинтеграции: пробы слюны освобождали от остатков пищи и слизи цент рифугированием. последовательность внесения ингредиентов сохраняли ; "сывороточном" варианте РТГА. а титрование проводили с 2-кратным шага с разведения 1:2 до 1:65536.

Для изучения иммуногенетических аспектов восприимчивости к аэро зольным антропонозным инфекциям проведена оценка распределения HLA-ан тигенов у 60 военнослужащих наблюдаемого коллектива. Типирование сыво роток крови проводили в тесте комплементзависимого лимфоцитолиза (Те расаки П.. Мак-Клулланд, 1968). гибель лимфоцитов визуализировали доба влением трипанового синего с последующим учетом количества окрашенны

мертвых поврежденных клеток под микроскопом (Terasaki Р.. Bernoco D., 1978). В качестве типирующих реагентов применяли HLA-антисыворотки производства СПбНИИ гематологии и переливания крови МЗМП РФ. Из 46 стандартных сывороток удалось определить 33 антигена HLA I класса (11 антигенов локуса А. 18 - локуса В и 4 - С). Каждый антиген выявляли "батарейным методом" - не менее чем тремя моноспецифическими антисыворотками. При статистических расчетах определяли частоту HLA-гаплотипов из фенотипической частоты HLA-антигенов, генную частоту HLA-антигенов и величину неравновесного сцепления (Пол У.с соавт..1988); оценивали относительный (RR) и атрибутивный (Ь ) риск заболеваний ОРЗ (Зарецкая Ю. М. .1983; Thompson G. et al.. 1983).

Ограниченный эпидемиологический опыт по оценке иммунологической эффективности ЗВК различного состава для иммунизации военнослужащих против актуальных аэрозольных инфекций проведен в воинском коллективе учебного типа общей численностью 907 чел в период формирования подразделений. Комплексную иммунизацию осуществляли одновременным раздельным введением вакцинных препаратов: 1) ИГХВ состава A(H1N1)+A(H3W2) (Омут-нинский завод ММП СССР; с.138. к.134) - в/к 0,2 мл в область наружной поверхности верхней трети левого плеча; 2) Вакцина БЦЖ (Ставропольский НИИВС МЗ СССР; с.77,к.4286) - в/к 0,1 мл в область верхней части наружной поверхности средней трети левого плеча лицам с отрицательной и сомнительной реакцией на в/к введение 0,1 мл туберкулина (ЛенНИИВС ММП СССР; с.4-86,к.345); 3) МПХВ из менингококков серогруппы А (МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского МЗ РСФСР;с.36,к.1996) - п/к 0,5 мл (75 мкг антигена) в область нижней трети левого плеча; 4) ОВ (Томский НИИВС ММП СССР; с. 345,к.497) - в/к 0,1 мл (1/2 накожной дозы) в область наружной поверхности верхней трети правого плеча; 5) АД-М (Уфимский НИИВС МЗ СССР; с. 1173,к.1690) - п/к 0,5 мл (5 Lf анатоксина) в область нижней трети правого плеча. Общая композиция эксперимента включала испытание 9 прививочных схем: I - МПХВ (49 чел): II - АД-М (49 чел); III - ИГХВ (213 чел); IY - ИГХВ+МПХВ (53 чел); Y - ИГХВ+ОВ (51 чел); YI - ИГХВ +АД-М (213 чел); УН - ИГХВ+МПХВ+ОВ (94 чел); YIII - ИГХВ+МПХВ+ОВ+БЦЖ (89 чел); IX - ИГХВ+МПХВ+ОВ+БЦЖ+АД-М (96 чел). Для оценки иммунологических сдвигов у вакцинированных исследовали парные (с интервалом в 1 мес) сыворотки крови в РТГА с адекватными вакцинным штаммами вирусов гриппа А(ШМ1) и A(H3N2). в РНГА с коммерческими эритроцитарными менингокок-ковым (серогруппы А), туберкулезным и дифтерийным анатоксинным диагно-стикумами, а также вирусом осповакцины.

Сравнительное изучение иммуногенной активности и защитных свойств различных по составу и антигенной нагрузке в прививочной дозе ИГВ проведено в контролируемом эпидемиологическом наблюдении в воинском кол-

Чъ

лективе численностью 355 чел. Для иммунизации использованы инактивиро-ванные гриппозные тривакцины состава A(H1N1)+A(H3N2)+B: центрифужная (ИГЦВ) производства ЛенНИИВС ММП СССР (с.42) и элюатно-центрифужная (ИГЭЦВ) производства Уфимского НИИВС ММП СССР (с.115. к.3055), а также коммерческая 2-компонентная ИГХВ состава A(H1N1)+A(H3N2). выпускаемая ЛенНИИЭМ им. Л.Пастера МЗ РСФСР (с.236. к.382). Прививочная доза ИГЭЦВ (п/к 0,5 мл) включала по 10±1 мкг гемагглютинина вирусов A(H1N1) и А(НЗН2) и 13±1 мкг - вируса гриппа В. Содержание гемагглютинина каждого вакцинного вируса в ИГЦВ (п/к 0.5 мл) составляло 9±2 мкг, а ИГХВ (в/к 0,2 мл) - 3.5 мкг. Наблюдения за привитыми осуществляли в течение года после вакцинации с исследованием парных сывороток крови в РТГА с расширенным спектром вакцинных штаммов вирусов гриппа.

Системные исследования феноменологии иммунокоррекции в профилактике аэрозольных антропонозов среди военнослужащих проведены в серии контролируемых эпидемиологических наблюдений длительностью 4-24 мес в 13 воинских коллективах общей численностью 7630 чел: изучение иммуностимулирующих свойств вакцины БЦЖ (391 чел); предварительный ограниченный (247 чел) и широкий эпидемиологический (2163 чел) опыт по оценке адъювантной и протективной активности тималина при сочетанном применении с ИГВ; комплексные исследование иммуногенных потенций и адьювант-ных эффектов тималина в противогриппозной иммунизации (217 чел): изучение клинико-эпидемиологической результативности различных схем соче-танного использования тималина и средств специфической профилактики гриппа (544 чел); экспериментальный скрининг иммунофармакологических путей оптимизации применения стафилококкового анатоксина в донорской практике (240 добровольцев-мужчин в возрасте 20-25 лет); оценка иммунологической и клинико-эпидемиологической эффективности изолированного применения тималина (1850 чел), тимогена (211 чел) и нуклеината натрия (1280 чел) как средств экстренной профилактики гриппа и ОРЗ; оценка профилактической результативности селективной коррекции дефектов иммунного ответа тималином у предрасположенных к гриппу и ОРЗ военнослужащих (356 чел); экспериментальное обоснование иммунокоррекции нуклеи-натом натрия в преодолении наиболее частых медицинских противопоказаний к вакцинации и профилактике постпрививочных осложнений (131 чел). Для оценки этиологической структуры и интенсивности циркуляции респираторных патогенов в коллективах проведен 3-кратный отбор пальцевых проб крови в выборочных группах военнослужащих общей численностью 167 чел с серологическими исследованиями в РТГА с диагностикумами различных антигенных вариантов вирусов гриппа А и В. в РСК - аденовирусов, возбудителей парагриппа, PC-вируса и микоплазмы пневмонии.

- 15 -

Основные результаты исследований Закономерности изолированной и сочетатой циркуляции

возбудителей аэрозольных антропонозов в воинском коллективе

При первом обследовании военнослужащих через 2 нед после формирования подразделений пневмококки обнаружены на задней стенке глотки в 32,3+0.2% случаев; 92,2% культур выделены в условно диагностических количествах - >10(-4) мк/мл. а 65.7% характеризовались очень высокими концентрациями возбудителя - 10(-6)-10(-8) мк/мл. Столь массивные микробные очаги в носоглотке документированы в 21,0±0,4% случаев, СГК пневмококков составила 5.51 lg/мл. Только 19,6% штаммов оказались ти-пирующимися и принадлежали к 11 различным серотипам и серогруппам Str.pneumoniae, большинство изолятов относены к нетипирующимся и спонтанно агглютинирующим формам. Около 80% военнослужащих в момент обследования обнаруживали те или иные симптомы поражения верхних дыхательных путей. Этот период наблюдения в коллективе совпал с максимальным подъемом ОРЗ и был отмечен регистрацией двух случаев заболевания военнослужащих острыми пневмониями. 60% врачей-специалистов, принимавших участие в исследовательских работах в коллективе, в течение первых 7-22 дней оказались инфицированными пневмококками. Первый этап наблюдения, в целом, соответствовал по времени завершению процессов эпидемического преобразования Str.pneumoniae и последующей фазе эпидемического распространения возбудителя в коллективе. При втором обследовании через 3 мес установлено снижение в 2,1 раза (р<0,05) частоты носитель-ства пневмококков в подразделениях (15,8±0,5%). Доля лиц с массивными микробными очагами в носоглотке уменьшилась в 1,6 раза (р<0,01), а СГК сократилась до 4,89 lg/мл. Всего 10 штаммов (20,4%) удалось типировать и установить их принадлежность к 8 серотипам Str. pneumoniae. Определившиеся на предшествующей фазе развития эпидемического процесса ведущие штаммы пневмококков (серотипы 3 и 19) еще продолжали циркулировать за счет лиц с недостаточностью механизмов иммунной защиты, а серотип 18 даже получил дальнейшее лидирующее распространение. Вместе с тем, отмечен одновременный выход в активную циркуляцию ряда "новых" антигенных разновидностей возбудителя (серотипы 8,9,15 и 26). В этот период в подразделениях регистрировали спад заболеваемости острой респираторной патологией. Таким образом, вторая стадия наблюдения проецировалась на фазу резервационных преобразований Str. pneumoniae в коллективе. Третье обследование через 3 мес характеризовалось сопоставимыми с предыдущим этапом показателями частоты детекции пневмококков (16,0±0,5%) и эпидемиологической значимости выявленных носителей (СГК 5.13 lg/мл). Интенсивная микробная колонизация слизистой носоглотки ->10(-6) мк/мл - установлена всего у 18 чел (40,9% изолятов), что, как

ььт

и при предыдущем обследовании, оказалось значительно меньше (р<0,001) соответствующего показателя на первом этапе наблюдения. При этом 84,1% микробных изолятов отличались дефектами полисахаридных капсул, а доля типирующихся штаммов возбудителя снизилась в 1.3 раза. Параметры заболеваемости ОРЗ в коллективе сохранялись на уровне предыдущего периода. Подобная относительно вялая циркуляция Stг.pneumoniae с преобладанием штаммовой антигенной неопределенности выделяемых патогенов позволила говорить об адекватности третьего этапа наблюдения фазе резервации пневмококков среди военнослужащих. В ходе четвертого обследования сразу после окончания летнего каникулярного отпуска курсантов на фоне сохранения уровня носительства (16.7±0,5%) отмечено снижение интенсивности пневмококковой колонизации слизистой носоглотки: концентрации возбудителя >10(-6) мк/мл документированы всего в 19,2% случаях, а СГК пневмококков составила 3,27 lg/ мл, что достоверно меньше соответствующих результатов во все предыдущие периоды наблюдения (р<0,001). В 3,1 раза в сравнении с предшествующим этапом возросла типируемость изолятов Str. pneumoniae. Изменилась и антигенная композиция циркуляции: лидирующее положение заняли серотипы 15 (10 культур) и 3 (6 штаммов). Заключительный период исследовательских работ в коллективе, характеризуясь сочетанием достаточно малоактивного механизма передачи пневмококков с практической завершенностью процессов селекции и становления ведущих антигенных вариантов возбудителя, претендует на соответствие по времени начальной стадии механизма генерации фазы эпидемического преобразования Str.pneumoniae среди наблюдаемых военнослужащих.

Всех выявленных в ходе бактериологического мониторинга носителей Str.pneumoniae по динамической композиции микробной детекции оказалось возможным объединить в 5 основных эпидемиологических типов внутреннего резервуара пневмококковой инфекции в коллективе. Хотя бы однократное выделение возбудителя на любом из четырех этапов работы как проявление транзиторной разновидности носительства зарегистрировано у 115 чел (67,7% резервуара пневмококкозов). Дважды пневмококки были обнаружены у 45 чел (26,5% резервуара), причем ни один из выявленных носителей типирующихся форм возбудителя не сохранил Str.pneumoniae одинаковой антигенной принадлежности. Выделение патогена при двух смежных (последовательных) обследованиях военнослужащих квалифицировано нами как свидетельство острого - длительностью до 3 мес - варианта пневмококкового носительства (11,2% резервуара). Двукратная детекция возбудителя с интервалом в 6 мес или даже в 9 мес позволяет говорить о хроническом рецидивирующем (нерегулярном) типе носительства Str. pneumoniae (15,3% резервуара). Остальные динамические варианты бессимптомных форм пневмококкозов среди военнослужащих также расценены нами как разновидности

хронического носительства патогена: затяжное - продолжительностью от 3 до 9 мес (3-кратная изоляция возбудителя - 4,7%) и резидентный - с устойчивой колонизацией слизистой носоглотки и перманентным сохранением эпидемиологической значимости на протяжении не менее 9 мес воинской службы (1.2% резервуара). Суммарная доля лиц с хроническим затяжным и резидентным типами носительства Str.pneumoniae достигает 5,9%, что в сочетании с эпидемиологически потенциально опасным хроническим рецидивирующим вариантом (15,3%) свидетельствует об экологической закономерности формирования в коллективах военнослужащих весьма устойчивого и мощного резервуара пневмококковой инфекции на длительные сроки.

В зависимости от срока лабораторно определяемой колонизации носоглотки с момента действия экспозиционных факторов заражения (начала комплектования подразделений) все ретроспективно выделенные варианты пневмококкового носительства классифицированы на три основные адаптационно-динамические категории по риску участия военнослужащих в процессах резервации патогена. Однократное выделение возбудителя в ранний экспозиционный период инфицирования с последующим быстрым освобождением организма от колонизирующего микробного агента расценено как проявление нормальных механизмов адаптации военнослужащих к циркулирующей популяции Str.pneumonia: ранний транзиторный (в первые 6 мес пребывания в подразделении) и ранний острый (в первые 3 мес экспозиции к заражению) варианты кратковременного пневмококкового носительства, а также контингент обследованных без признаков детекции возбудителя (постоянные неносители). Для этой самой многочисленной категории военнослужащих (77,5% наблюдаемых) и одновременно наиболее представительной части внутреннего резервуара инфекции (63,5% носителей) характерна крайне низкая активность участия в поддержании длительной и экологически ответственной резервационной циркуляции патогена. Контрастный по риску включения в эпидемический процесс пневмококкозов динамический вариант - активный тип адаптации к микробному фактору - формируется за счет двух эпидемиологически наиболее значимых и опасных разновидностей хронического носительства патогена - затяжного и резидентного. Промежуточная активность участия в фазовых популяционных преобразованиях Str. pneumoniae свойственна отсроченным во времени экспозиции вариантам кратковременного носительства патогена - поздним транзиторному (через 6 мес после прибытия в коллектив) и острому (не ранее первых 3 мес периода риска инфицирования), а также динамически не устойчивым разновидностям хронического рецидивирующего выделения микробного агента.

В ходе микробиологического мониторинга за циркуляцией N. meningitidis в коллективе по частоте лабораторной детекции патогенов различной антигенной структуры серогрупповой профиль распространения выгля-

дел следующим образом: С(2.4%) > W-135(1.6%) > Y(l, 6%) > В (1,1%) > А(0,9%). Суммарная доминирующая роль И.meningitidis группы С в антигенном спектре циркуляции возбудителя определялась результатами только первого этапа наблюдения: доля С-вариантов патогена в структуре изоля-тов составляла 53,6% (превалирующими среди населения в осенний период проводимого наблюдения считались В-менингококки), а частотно-рейтинговая антигенная шкала бактериологических находок приобрела следующий вид С(4,8%) > А = W135(l,3%) > B(l,0%) > Y(0,7%). В ходе второго обследования военнослужащих на фоне качественного сохранения антигенного разнообразия циркулирующей популяции возбудителя документирован феномен резкой структурной перестройки доминант серогруппового пейзажа с достоверным снижением в 2,4 раза уровня носительства С-менингококков и одновременной интенсификацией механизма передачи N. meningitidis "неэпидемических" вариантов (Y и W-135) по формуле Y(2. 7%) > W-135(2,4%) > С(2,0%) > А = В(0,7%). На заключительном этапе наблюдения через год после комплектования подразделений отмечен еще один структурный сдвиг в антигенном спектре циркулирующей популяции N. meningitidis: лидирующий статус приобрели малоактивные до этого периода В-варианты возбудителя (35,7% изолятов), а ведущие до последнего времени антигенные формы Y и W-135 резко сократили свое участие в формировании внутреннего резервуара менингококковой инфекции в коллективе по схеме В (1,835) > С(1,1%) > А = W-135 = Y(0,7%). Отсутствие эпидемической манифестности и почти линейная динамика сокращения размеров бессимптомного блока ме-нингококкозов в коллективе (9,0-8,4-7,6-5.1 %) дают основание говорить о временном проецировании проведенного наблюдения на фазу резервацион-ных преобразований возбудителя с конечным достижением популяцией N. meningitidis стадии резервационного равновесия. В формировании итогового вектора циркуляции менингококков среди военнослужащих выделены три ведущие динамические типа, отражающие автономное своеобразие фазовых процессов популяционных трансформаций антигенно обособленных форм N. meningitidis: резервационный по направленности вариант функционирования А- и С-менингококковых подсистем, контрастный динамический контур для В-разновидности патогенов с тенденцией к выходу на орбиту активной циркуляции и параболический профиль распространения N. meningitidis серогрупп W-135 и Y с реализацией на конечных этапах наблюдения экологического компромисса в паразитарной системе.

Большинство документированных случаев выделения N. meningitidis в коллективе отнесены нами к кратковременным разновидностям носительства (90,5% резервуара инфекции). Однократная детекция возбудителя на любом из этапов наблюдения расценивалась как проявление транзиторного типа носительства (86.5%). повторная на фоне двух смежных обследований -

как свидетельство острого (с длительностью персиотенции в организме не менее 3 мес) варианта (4,155). Транзиторная экспрессия патогенов оказалась единственным эпидемиологическим признаком функционирования В- и Y-менингококкового резервуара в коллективе, доминировала в структуре носительства других (А, С и W135) антигенных форм N. meningitidis с колебаниями долевого вклада в циркуляцию в пределах 84,2-93,3 %. Лишь у 9,5% выявленных носителей создавались условия для более стойкого и длительного закрепления менингококков на слизистой носоглотки. Наибольшие потенции к резервации N. meningitidis присущи 4,1% носителей с хроническим затяжным (3-9 мес) и резидентным (более 9 мес) типами выделения патогенов. Кроме того, 5,4% внутреннего резервуара менингокок-козов в коллективе объединяют военнослужащих с рецидивирующими схемами бессимптомных инфицирований и выраженным риском персиотенции возбудителей в организме. В антигенном спектре циркуляции N. meningitidis хронические варианты носительства свойственны только патогенам серогрупп С (15,8% автономного резервуара) и А (14,3% соответствующих носителей).

В ходе 4-кратного бактериологического обследования военнослужащих удалось выделить и идентифицировать 38 культур коринебактерий дифтерии, 73.1% изолятов отнесены к токсигенным. Наибольшие и статистически сопоставимые показатели частоты дифтерийной антигенемии зарегистрированы при первом и втором обследованиях военнослужащих (35,5 и 38,1 % соответственно) с достоверной тенденцией снижения частотных параметров до 29,5% на третьем (t=2,11; р<0.05) и 26,5% на четвертом (t=2,89; р<0,01) этапах наблюдения. Результаты детекции токсина в слюне при первых двух обследованиях военнослужащих также оказались статистически близкими, однако на третьем этапе наблюдения число положительных находок возросло в 1.2 раза (t=2,20; р<0.05), а на четвертом отмечено существенное уменьшение частоты обнаружения антигена (t=2.05; р<0,05). Между уровнем микробного носительства и частотой обнаружения антигена дифтерийного токсина в биологических средах выявлена умеренная положительная корреляционная связь (г=0,39-0.52). Из проведенных 1083 ИФА-исследований положительный результат обнаружения антигена дифтерийного токсина в сыворотке крови был зарегистрирован в 354 случаях (32,7+0,03%), в слюне - в 527 пробах (48,7±0,03%) при частоте бактериологической верификации микробного носительства токсигенных штаммов 2,6%. Доля выявления дифтерийных носителей в коллективе при использовании только традиционного бактериологического метода составила 3,9%, по признаку специфической токсинемии - 49,0%, а при иммунохимической детекции дифтерийного токсина в слюне - 73.1%. При одновременном лабораторном поиске антигена в обеих биологических средах результат диагностики носительства достигал 98,8%.

С 3 <ТЗ

Полученные материалы позволяют предположить принципиальное существование двух основных иммуно-эпидемиологических типов дифтерийного носительства - догемического ("мукотического"), диагностируемого по факту микробной персистенции и/или детекции дифтерийного токсина только в слюне, и постгемического ('Тематического") - с явлениями антиге-немии. Феноменология первого типа дифтерийного носительства может быть представлена тремя лабораторными вариантами - микробное, экзотоксинное и смешанное микробно-экзотоксинное присутствие в организме; второй тип включает четыре разновидности - изолированная токсинная антигенемия и ее комбинации с тремя догемическими проявлениями. При этом уровень антитоксического противодифтерийного иммунитета у обследованных нами до-гемических носителей оказался статистически достоверно более высоким, чем при втором типе персистенции (б,05±0.09 и 5.44±0, 09 log2 обратных титров антитоксинов соответственно, р<0.001).

Адгезивными свойствами обладали 22 штамма C.diphtheriae (57,9% исследованных изолятов). По степени адгезивности дифтерийные штаммы распределены на 4 категории: 1) сильная степень - 2,6% изолятов; 2) средняя - 29.0%; 3) слабоадгезивные - 18,4%; 4) неадгезивные - 50,0%. Токсигенные варианты возбудителя обладали в целом более выраженными адгезивными характеристиками (х=1,14), чем нетоксигенные штаммы, практически не экспрессировавшие адгезионную способность (х=0,70). Изоляты биовара gravis несколько уступали по адгезивным потенциям штаммам биовара raltls (х=0.68 и х=1,50 соответственно. t=2.28; р<0,05). Как токсигенные, так и нетоксигенные штаммы С. dlphtheriae, выделенные от военнослужащих с длительной персистенцией возбудителя, оказались более активными в адгезии (титры в РПГА 1:8-1:16). чем изоляты от транзитор-ных носителей, что не только подтверждает повышенную эпидемиологическую опасность резидентных форм внутреннего резервуара дифтерийной инфекции в воинских коллективах, но и обосновывает сигнально-маркерную функцию адгезивных характеристик патогена.

В результате проведенных молекулярно-генетических исследований на основании совпадения мажорных фрагментов паттерна установлена несомненная принадлежность всех выделенных штаммов C.diphtheriae к одному геновиду и выявлены вариации в расположении минорных участков ПЦР-пат-тернов различных изолятов. Почти полное сходство всех полученных штаммов возбудителя по взаимоположению "тяжелых" нуклеотидов на фоне отчетливой вариабельности по "легким" фрагментам свидетельствует о резко выраженной внутривидовой генетической неоднородности изученной популяции C.diphtheriae и ее поликлональной структуре по нуклеотидному составу и архитектонике микролокусов геномной ДНК.

На первом этапе наблюдения по результатам УП-ПЦР удалось выделить

4 генетически отграниченные разновидности (клона) С. сИр1Ш1ег1ае. При этом 7 штаммов продемонстрировали полную идентичность по всем микроло-кусам геномной ДНК. В то же время, все эти микробные изоляты принадлежали к различным биоварам С. сИрШЬегчае, отличаясь также по признаку токсигенности. Полученные результаты дают основание говорить о функционировании вкегеномного механизма формирования токсигенности (экспрессии токсина) в процессе жизнедеятельности популяции С. с11р}1№ег1ае с манифестацией выраженной фенотипической изменчивости патогенов. На втором этапе всего было выявлено 5 отличающихся по ПЦР-паттернам дифтерийных штаммов, при этом из 10 исследованных изолятов С. сИр11№ег1ае доминирующей генетической разновидности 5 штаммов оказались идентичными по ДНК-локусам. Картина "разночтения" данных бактериологической детекции и результатов УП-ПЦР-анализа повторилась. При третьем обследовании военнослужащих внутривидовой генетический полиморфизм еще более возрос: УП-ПЦР-генотипирование позволило выделить 6 разновидностей, отличающихся друг от друга по взаимоположению микролокусов геномной ДНК. При генотипическом маркировании на четвертом этапе получены свидетельства приобретения микробной популяцией элементов клональной общности - было выделено 4 культуры С. <31рМЬег1ае. которые по результатам УП-ПЦР имели отличия в геномной ДНК. При сравнении в УП-ПЦР штаммов С. (31рЬ№ег1ае, выделенных от одного носителя на различных этапах наблюдения и идентифицированных бактериологически как патогены одинакового биовара, отмечен феномен их отчетливой генетической неоднородности. Ни в одном из случаев хронического носительства не удалось установить наличия абсолютно тождественных ПЦР-паттернов и подтвердить генотипи-ческую идентичность патогенов, что экспериментально обосновывает представления о генетическом штаммовом полиморфизме при хронических формах дифтерийного носительства и строго клональном характере распространения С. сИрЬ№ег1ае с направленной внутрипопуляционнтзй самоперестройкой на основе существующего клонального единства возбудителя.

При анализе представительства изученных патогенов в микробных ассоциациях наибольшая частота сочетанной циркуляции возбудителей установлена для начального этапа формирования подразделений - 4,2% обследованных военнослужащих. Уже через 3 мес величина резервуара аэрозольных микст-бактериозов сократилась до 1,7%, а к исходу года наблюдения в коллективе отмечено достоверное снижение интенсивности сочетанного носительства патогенов в 3,8 раза (1=2,45; р=0, 01). Доля смешанных инфицирований военнослужащих (10,5-6.5-8,6-4,8 % по этапам обследования) составила в суммарном резервуаре аэрозольных антропонозов 8,1%. Ранжированный по частотным параметрам носительства и вкладу в поддержание резервуара возбудителей аэрозольных инфекций ряд приоритетов циркуля-

е*

ции представлен формулой: Str.pneumoniae(65.5%) > N. meningitidis(19,2 %) > C.diphtheriae (7.2%) = ассоциации микробных агентов (8,1%). В структуре смешанной циркуляции по паразитоценотическому пейзажу изученных патогенов наиболее часто регистрировались ассоциации Str. pneumoni-ae+N.meningitidis (33,3-80.0 % резервуара смешанных аэрозольных бактериозов) и N.meningitidis+C.diphtheriae (20,0-50,0 %). В целом эти микробные комплексы со статистически сопоставимым вкладом в процессы одновременной циркуляции возбудителей (t=l,42; р=0,16) составляют 77,8% резервуара аэрозольных микст-инфекций и выглядят экологически максимально устойчивыми, а ранжированный по частоте ряд микробных ассоциаций представлен следующим образом: Str.pneumoniae+N. meningitidis (48.2%) = N.meningitidls+C.diphtheriae(29,6%) > Str. pneumoniae+C. dlph-theriae(U, 1%) = Str.pneumoniae+N.raeningitidis+C.diphtheriae(ll, 1%).

Основная часть внутреннего резервуара пневмококкозов формируется за счет изолированного носительства Str.pneumoniae у военнослужащих: в результирующем виде частота моноинфицирований достигает 92,0% и достоверно превышает показатель для ассоциированной микробной циркуляции с участием пневмококков (t=21,7; р<0,001). Из возможных микробных ассоциаций с пневмококковым представительством наибольшей частотой отмечен вариант Str.pneumoniae+N.meningitidis - 5,5% резервуара инфекции, что в 4,3 раза (t=2.69; р=0,007) превышает долевой вклад каждой из двух других категорий сочетанного носительства в общую структуру циркуляции Str.pneumoniae среди военнослужащих. В декабре-январе периода наблюдения на фоне подъема заболеваемости ОРЗ в коллективе у 25% менингокок-коносителей обнаруживали также Str.pneumoniae в диагностически значимых концентрациях. В паразитоценотической оценке циркуляции N. meningitidis среди военнослужащих также документирован феномен экологической целесообразности наиболее частой изолированной формы менингококконоси-тельства - в среднем. 72,7% в структуре резервуара инфекции с колебаниями долевых показателей 60.7-85,7%. Однако в начальный период после прибытия военнослужащих преобладание этой категории носительства не выглядит столь очевидным (t=l,64; р=0,10). Еще в большей степени выявленный паразитоценотический механизм начального популяционного самоподдержания N. meningitidis в смешанной форме циркуляции оказывается характерным для процессов дифтерийного носительства у военнослужащих. Хотя в итоговом выражении и проявляется достоверное преобладание моноспецифической категории в структуре резервуара C.diphtheriae в лол-лективе (63,2%; t=2,38; р=0,02), в начальной фазе комплектования подразделений документируется обратная статистическая тенденция - доминирующее участие коринебактерий дифтерии в качестве сочлена формирующихся 2-3-валентных паразитоцеиозов (63.6%; t=l,33; р=0,18). 21,1% выяв-

ленных случаев дифтерийного носительства ассоциированы с присутствием N. meningitidis и лишь 7,9% - Str.pneumoniae (t=l,67; р=0.09).

Приведенные материалы отражают феномен неоднородности изученных патогенов по паразитоценотическим потенциям: экологическая независимость и структурно-динамическое преобладание изолированной циркуляции для Str.pneumoniae, избирательное по временному периоду экологическое предпочтение к формированию сочетанного носительства для N. meningitidis и выраженная трогаюсть к включению в микробные ассоциации для С.diphtheriae. Это положение подтверждается также установленными существенными различиями в структуре резервуаров всех трех возбудителей по признаку изолированности и сочетанности циркуляции (х2=32,31; р<0,001) с достоверной умеренной связью специфичности патогенов (Q=0,298). В микробное сочетание Str.pneumonlae+H.meningitidis включено 5,5% резервуара первого сочлена паразитоценоза и 14,8% - второго (t=2,53; р=0,Oil), что является свидетельством большей экологической выгоды в формировании такой 2-компонентной системы для N. meningitidis. Столь же значительным представляется превосходство ролевой активности С.diphtheriae в межвидовых популяционных взаимоотношениях: вклад патогена в создание и поддержание паразитоценотических структур превосходит долевые показатели в резервуаре пневмококкозов в 6,2 раза (t=1.97; р=0,049). менингококкозов - в 2.3 раза (t=l,76; р=0,078).

Нами предпринята попытка комплексного рассмотрения динамических циклов циркуляции изученных инфекционных агентов в единстве их паразитоценотических межвидовых и межпопуляционных взаимоотношений в наблюдаемом воинском коллективе. На первый (зимний) после комплектования подразделений период наблюдения строго фиксирована начальным этапом выхода из резервационной фазы Y-менингококковая инфекция, требующая лишь одного сезона для достижения максимального уровня бессимптомной циркуляции. Со следующего весеннего сезона (пространственная дислокация на 1 период вперед) развертываются аналогичные процессы для Str.pneumoniae. N. meningitidis А и В с проявлениями межвидовой количественной передислокации пространственного диапазона на 2-3 периода. С осени года наблюдения - с пространственным сдвигом на 3 сезона вперед - среди военнослужащих начинается оживление циркуляции коринебак-терий дифтерии и менингококков (в том числе N. meningitidis серогрупп С и W-135), размах количественной передислокации достигает 1-3 сезонов. На всех четырех этапах обследования военнослужащих фиксированы также фазы наиболее интенсивного бессимптомного распространения изученных патогенов со столь же симметричной количественной передислокацией сезонных отрезков года наблюдения.

Выявляется стройная система распределения временных интервалов

tit ГА

между аэрозольными бактериозами в пределах 4 сезонов наблюдения - единая закономерность координации последовательного формирования и чередования во времени фазовых циклов циркуляции возбудителей. Различные по интенсивности процессов бессимптомного распространения патогенов точки рассредоточены по сезонам года наблюдения таким образом, что каждое комбинированное время совмещает полярные фазы микробной циркуляции. В самый короткий промежуток времени - за один сезон наблюдения - завершаются процессы активного расширения в коллективе внутреннего резервуара менингококковой инфекции (в том числе С- и Y-форм). Более продолжительный период (2 сезона) требуется для В- и W-135-менингокок-козов в достижении максимальной интенсивности циркуляции патогенов. Наконец, наибольшей растянутостью во времени (3 сезона) характеризуется формирование восходящего звена бессимптомного распространения Str.pneumoniae, С.diphtheriae и N. meningitidis серогруппы А. При внеш-неконструктивном моделировании динамики бессимптомного распространения патогенов нозоспецифичность волн циркуляции проявляется в адекватности схемы микробного носительства тому или иному типу полиэдра. Так, N. meningitidis (включая С- и Y-антигенные разновидности) свойственно формирование ветвей циркуляции по конфигурации с более продолжительной стадией торможения в циклическом звене. Для str.pneumoniae, C.diphthe-riae и N. meningitidis А, наоборот, характерно развертывание волн по типу с доминированием периода интенсификации в расширении резервуара инфекции. Наконец, при В- и W-135-менингококковой инфекции схема циркуляции соответствует симметричному полиэдру. Такая фазовая согласованность циклов формирования восходящих и нисходящих ветвей бессимптомного распространения возбудителей аэрозольных бактериозов и их динамической изменчивости в ходе пространственно-количественной передислокации в конкретные эпидемиологические годы представляется нам экологически целесообразным и необходимым механизмом относительной автоно-мизации циркуляторных процессов для различных патогенов. Именно таким образом может быть обеспечено совместное координированное популяцион-ное самоподдержание возбудителей аэрозольных антропонозов по строго дифференцированным специфическим направлениям развития внутренних резервуаров инфекции с автономными контурами распространения или лишь с частичным совпадением динамических волн циркуляции (например, для Str.pneumoniae и N. meningitidis серогруппы А).

Иммунобиологическая характеристика резервуара возбудителей в воинском коллективе и диагностика состояния восприимчивости

военнослужащих к аэрозоль ныл шшсропонозным инфекциям Адгезионная активность эритроцитов (ААЭ) наблюдаемых военнослужащих к менингококковым адгезинам оказалась наиболее высокой в отношении

возбудителей серогруппы Л (0,58 ГАЕ/мл) при относительной гомогенности индивидуальных проявлений (V=48,2%). Высокая иммунность (ААЭ=2,21 ГАЕ/мл) на фоне выраженной неоднородности отдельных военнослужащих по адгезионной способности их эритроцитов (V=59,7%) свойственна взаимодействию с С-адгезином менингококков. ААЭ к патогенам серогруппы В и степень гетерогенности по этому признаку занимали промежуточное положение (1,17 ГАЕ/мл при V=54,7%). Типоспецифичность адгезионного реагирования проявилась в наличии тесной достоверной связи параметров конституциональной восприимчивости с серогрулповой принадлежностью соответствующих диагностических препаратов (0=0,57). Доля высокочувствительных лиц (ААЭ=0,25 ГАЕ/мл и менее) к А-адгезину составила 21,2%, В -2,5%, С - 1,2% коллектива. Резистентность эритроцитов (ААЭ=2 ГАЕ/мл и более) выявлена к возбудителям серогруппы С в 62,9%, В - 24,9% случаев. не установлена в отношении А-адгезина менингококков. Сочетанные реакции с 2-3 адгезинами отмечены только у 0,6-0.9% военнослужащих при достоверной изолированности (в 5% случаев) показателей высокой предрасположенности к патогенам серогруппы А. При бактериологическом обследовании военнослужащих наиболее часто документировано носительство менингококков серогруппы С (5%, или 64% изолятсв), возрастающее от 2% у лиц с ААЭ=4 ГАЕ/мл до 33,3% при ААЭ=0,25 ГАЕ/мл. Между ААЭ и частотой С-менингококконосительства установлена сильная достоверная корреляционная связь (г=-0,98). Пограничным уровнем ААЭ, обеспечивающим достоверность отличий частотных параметров циркуляции менингококков среди военнослужащих, гетерогенных по эритроцитарной чувствительности к патогенам, определен показатель 1 ГАЕ/мл диагностического адгезина.

Различия обследованных военнослужащих по ААЭ к вирусам гриппа А различных антигенных разновидностей и В оказались также тесно (Q= 0.691 при р<0,01) связаны с серогрупповыми характеристиками диагностических препаратов и отражали строго специфические проявления гетерогенности людей по их конституциональной восприимчивости к возбудителям. Наибольшая контрастность наблюдаемых по интенсивности адгезионного взаимодействия эритроцитов обнаружена в отношении гриппозных вирусов A(H0N1) и А(H3N2) (Х2=395,3; pCO.Ol). а также A(H2N2) И А (H3N2) (х2=342,5; р<0,01). Структура военнослужащих по ААЭ к "реликтовым" вирусам гриппа A(H0N1) и A(H2N2) характеризовалась статистической близостью распределений (х2=4,9; р>0.05). Максимальный уровень восприимчивости эритроцитов к адгезионному действию гриппозных антигенов отмечен для вариантов A(H0N1) и A(H2N2) (средние значения ААЭ 0.128±0.008 и 0.1.22+0,006 ГАЕ/мл. соответственно). Наибольшая устойчивость эритроцитов выявлена в отношении патогенов A(H3N2) (2,777+0,192 ГАЕ/мл) и А (HIN1) (0,597+0,068 ГАЕ/мл) - активно циркулирующих в современный пеТ*

риод антигенных разновидностей. Популяционные характеристики восприимчивости эритроцитов к вирусам гриппа В занимали промежуточное положение. Установлена достоверная слабая корреляционная связь показателей ААЭ с уровнем гуморального противогриппозного иммунитета к вирусам A(H0N1) (г=0, 170; р=0,005), А(Н2К2) (Г=0, 109; р=0,077) и В (Г=0,223;р< 0,001). Между средними значениями ААЭ и содержанием гриппозных антиге-магглютининов различной специфичности обнаружена достоверная сильная корреляционная зависимость (р-0,900 при р=0,05).

В зависимости от выраженности ААЭ к гемагглютинирущему антигену вируса кори в тесте адгезии и уровня гуморального противокоревого иммунитета выделены 3 достоверно отличающихся друг от друга группы военнослужащих. При содержании антител в титрах 4,97±0. 23 log2 показатель ААЭ к вирусу кори составлял 0.5 ГАЕ в рабочей дозе препарата, чувствительность эритроцитов к гемагглютинирующему действию коревого антигена в этом случае оценивали как высокую. При уровне антител 4,30±0.05 log2 эритроцитарную восприимчивость наблюдаемых считали средней (1.0-3,0 ГАЕ в дозе), а при титре 3,71+0,19 log2 - низкой (4,0 ГАЕ и более в дозе). Установлена закономерность относительно низкого накопления про-тивокоревых антител у военнослужащих с высокой устойчивостью эритроцитов и компенсаторно усиленного иммунного ответа при конституционально повышенной эритроцитарной чувствительности: выявлена слабая достоверная обратная связь показателей ААЭ и специфического антителогенеза (Q=0,155; х2=23,27 при р<0.01): у лиц с высокой чувствительностью эритроцитов отмечена тенденция к нарастанию титров противокоревых антител в динамике наблюдения с 4,82 до 5,10 log2, а при выраженной клеточной резистентности - к снижению с 3,76 до 3.68 log2 обратных титров.

При проведении исследований по популяционной оценке роли регуля-торных Р-белков установленные нами диапазоны нормальных показателей содержания Р-белков в сыворотке крови и слюне наблюдаемых практически здоровых военнослужащих оказались заключены в интервалах 12.09-13,03 и 8.91-10,39 log2 обратных титров соответственно. Между уровнем Р-белков в сыворотке крови и слюне обследованных выявлена сильная достоверная корреляционная связь (г=-0,897; р< 0,001) и линейная зависимость, описываемая уравнениями: у=45,72-3,40х (где х - значение титра Р-белков в слюне, у - то же в сыворотке крови) и у= 12,67-0,23х (где х - показатель сыворотки крови, у - то же в слюне).

При анализе динамики катаболитного распада клеточных рецепторов у военнослужащих отмечена достоверная тенденция снижения уровня сывороточных Р-белков от результата при первом обследовании в период формирования учебных подразделений к четвертому обследованию в конце года наблюдения (12.79±0,08 и 12.34+0.05 log2 соответственно, t-4.86;

р<0,001). При этом доля лиц в коллективе с продукцией регуляторных белков, превышающей верхнюю границу нормы, последовательно составляла 41-38-27-18 % (г=-0,98; р<0.05). Содержание Р-белков в слюне, наоборот. несколько повышалось к четвертому обследованию, а долевая роль военнослужащих с гипернакоплением продуктов клеточной дезинтеграции в слюне характеризовалась динамическим рядом 13-11-14-16% (г=0,70; р-0,17). В зависимости от исходного уровня сывороточных Р-белков (ниже или выше порогового) и характера последующих иммунометаболических сдвигов всех наблюдаемых военнослужащих оказалось возможным объединить в 5 основных иммуноадаптационных типов: I (44,4%) - завершенный тип с постоянно нормальными показателями клеточного катаболизма (стабильность индивидуальных характеристик в допороговых пределах - не выше 12,7 log2); II (34,1%) - тип нормальной иммуноадаптации (ранняя - уже ко 2 мес наблюдения или отсроченная - к 5-10 мес нормализация содержания Р-белков); III тип (6,0%) - военнослужащие с обратной по отношению ко II типу динамикой катаболитного распада клеточных рецепторов; IV тип (10,8%) - наблюдаемые с постоянно повышенным уровнем сывороточных Р-белков; V тип (4,7%) - лица с динамической неустойчивостью процессов эндогенной иммунодепрессии со стохастическими переходами от нормальных к повышенным показателям клеточнорецепторной дезинтеграции. Среди наблюдаемых военнослужащих с нарушенными механизмами иммуноадаптации (типы III и IV) и с риском дизадаптивных сдвигов (тип V) в сравнении с типами I и II зарегистрирована достоверно более высокая частота гриппа и ОРЗ, отмечено преобладание в 1,5-2 раза доли лиц с ослабленной антиинфекционной защитой организма.

Динамика содержания Р-белков в биологических субстратах с учетом частотных характеристик заболеваемости ОРЗ отличалась разнонаправленными тенденциями: в группах болеющих отмечен сдвиг от нормальных значений Р-белков в сыворотке крови в сторону повышения, в слюне - в сторону снижения показателей. Выявлены достоверные отличия по среднему на протяжении периода наблюдения уровню сывороточных Р-белков между не болевшими ОРЗ и группой болевших 3 раза и более (12,58±0,09 и 12,86+0,08 Iog2 соответственно. t=2,19; р=0,029). Еще более значимые различия отмечены между наиболее контрастными по уровню антиинфекционной защиты организма группами военнослужащих - не болевшими ОРЗ и перенесшими 5 заболеваний и более (t=2.79; р=0,005). Установлено количественное соответствие уровня сывороточных Р-белков у практически здоровых военнослужащих при первом обследовании в момент формирования подразделений (12.83+0.11 log2) средним показателям среди болевших ОРЗ 3 раза и более за период наблюдения (12,86+0,08 log2).

Статистическая контрастность групп лиц без лабораторных признаков

эндогенной иммунодепрессии (типы I и II) и военнослужащих с анормальными моделями динамики катаболизма клеточных рецепторов (типы III-V) по интенсивности циркуляции возбудителей аэрозольных бактериозов установлена в отношении Str.pneumoniae (t=3,16; р<0,01). Достоверно более частая детекция пневмококков документирована у военнослужащих с ослаблением иммуноадаптационных механизмов при хронических вариантах микробной колонизации слизистой носоглотки (t=2.62; р<0.01). Содержание сывороточных Р-белков среди носителей Str. pneumoniae, особенно с хроническим рецидивирующим типом, суммарно по всем этапам наблюдения оказалось достоверно выше, чем в контрольной группе постоянных неносителей (t=2,58;p<0,01). Среди военнослужащих с хроническим затяжным и резидентным вариантами носительства Str.pneumoniae и с 3-4-кратной экспрессией патогена отмечено достоверное отличие от группы контроля в накоплении Р-белков в слюне (t=2,21; р<0,05). При избирательной оценке интенсивности процессов клеточной дезинтеграции у носителей пневмококков на этапах наблюдения с детекцией возбудителя документирован более высокий, чем в контрольной группе, уровень сывороточных Р-белков (t= 2,59; р<0,01), который не отличался от соответствующих показателей при суммарном учете всех этапов обследования у лиц хотя бы с однократной экспрессией патогена. У носителей С.diphtheriae наибольшая интенсивность эндогенной иммунодепрессии установлена среди выделявших возбудитель 2-кратно (t=2,01; р<0,05). Для носителей N. meningitidis и сочетан-ной микрофлоры зависимость персистирующих потенций патогенов от уровня катаболитного распада клеточных рецепторов оказалась не свойственна.

Для эпидемиологической оценки состояния иммуноадаптационных возможностей и восприимчивости организма к аэрозольным инфекциям в условиях воздействия факторов экологической катастрофы в специальном наблюдении определено содержание продуктов катаболизма клеточных рецепторов у 600 военнослужащих срочной службы, находившихся в Аральском регионе от нескольких дней до 2 лет. Средний уровень сывороточных Р-бел-ков, принятый за норму, составил 11,50±0,10 log2 обратных титров с размахом варьирования в интервале 9,64-13,64. В первые несколько дней после прибытия в регион интенсивность клеточнорецепторной дезинтеграции сохранялась на исходном уровне. Транзиторное повышение титров, ситуационно связанное с эмоциональным перенапряжением и резкой сменой привычного образа жизни, нивелировалось в течение 1-2 дней. Среди прибывших военнослужащих доля лиц с более длительной эндогенной иммуно-депрессией не превышала 5-9%. При частотном анализе наиболее представительной по численности категорией наблюдаемых с отклонениями в содержании сывороточных Р-белков от региональной нормы оказалась группа военнослужащих, находившихся в Приаралье в течение 6 мес. Последующая

динамика рассматриваемого иммунометаболического показателя позволяла утверждать, что первичные иммуноадаптационные процессы завершаются к исходу 12 мес пребывания в регионе. Период 12-18 мес представляется возможным квалифицировать как время завершенной (полной) иммуноадапта-ции. Неожиданным оказалось возрастание доли наблюдаемых с повышенным уровнем регуляторных белков через 24 мес службы в Приаралье. Этот феномен расценен нами как лабораторное свидетельство начальных иммуноди-задаптационных сдвигов у военнослужащих. Корреляционный анализ документировал наличие практически функциональной связи (г=0.95; р< 0,001) между содержанием продуктов клеточнорецепторной дезинтеграции и уровнем заболеваемости военнослужащих наиболее распространенными формами аэрозольных антропонозов. а также другой инфекционной патологией.

В специальном наблюдении в воинском коллективе численностью 211 чел проведена оценка роли сывороточных Р-белков как маркеров профилактической эффективности иммунокорригирующего влияния тимогена при гриппе и ОРЗ у военнослужащих. По исходному содержанию эндогенных иммуно-депрессантов группа часто (не менее 3 раз в год) болевших ОРЗ военнослужащих из 19 чел (12.90±0,34 log2 обратных титров) статистически достоверно (р=0,04) отличалась от большинства практически здоровых лиц (119 чел) в коллективе (12,36+0,13 log2). Наблюдаемые с клиническими признаками ОРЗ в момент обследования (60 чел) по уровню Р-белков (12,53+0,18 log2) занимали промежуточное положение между слаборезистентными и здоровыми военнослужащими. Вне зависимости от способа аппликации тимогена (п/к,и/н) у военнослужащих с признаками ОРЗ и у практически здоровых лиц достоверных сдвигов в содержании сывороточных Р-белков не выявлено. У часто болеющих военнослужащих оба варианта применения иммуномодулятора обеспечили снижение уровня Р-белков до показателей практически здоровых людей (12,21+0,30 и 12,21±0.36 log2 при п/к и и/н введении соответственно). В контрольной подгруппе иммуноком-промитированных лиц интенсивность эндогенной иммунодепрессии сохранялась на исходном значительно более высоком уровне (12,94±0,39 log2).

В ходе анализа распределения HLA-антигенов и поиска иммуногенети-ческих маркеров предрасположенности (резистентности) военнослужащих к ОРЗ среди переболевших хотя бы однократно отмечена достоверная положительная ассоциативная связь с антигенами В5.В12,В14, Cw4 (RR>4.59). отрицательная - с антигенами А9 и В7 (RR=0,13-0.15). В группе болевших 2 раза и чаще установлена достоверная связь предрасположенности к ОРЗ с антигенами A30.B12.B14.B15,Cw4 (RR>6,16), а резистентности - с антигенами А9 и В7 (RR= 0.14-0,17). Риск возникновения 3 и более случаев ОРЗ за период наблюдения ассоциировался с присутствием антигенов АЗО,В5, В12,В14,В15,Cw4 (RR^5,42). Для наиболее часто болевших военнослужащих

(4 раза и более) оказалась характерна достоверная положительная ассоциативная связь с антигенами В5. В12, В17,Cw4 (RR>5.57). Наибольший атрибутивный риск развития ОРЗ во всех диапазонах частот заболеваемости был связан с наличием антигена В12 (h =0,26-0.37). а среди болевших 4 раза и более за период наблюдения он определялся в равной мере антигенами В12 и В17 (¿=0,33). Среди болевших ОРЗ хотя бы 1 раз за 2 года наблюдения с наибольшей частотой встречался гаплотип А9-В5 (3.1%). для аллелей которого оказалась характерна самая высокая величина неравновесного сцепления (гаметной ассоциации) в груше. Между антигенами А9 и В5 наблюдалась умеренная достоверная ассоциативная связь (х2=16,62; р<0,001; р =0,60). В группе болевших 2 раза и более достоверно чаще определялись гаплотипы B15-CW4 (3,5%) и А30-В7 (1.7%) с умеренно выраженной корреляцией фенотипов (f> =0. 35- 0.44). Среди наблюдаемых этой группы с частотой 3,0% регистрировался гаплотип А9-В12, однако связь между антигенами была недостоверна, а корреляция фенотипов выражена слабо. В группе болевших ОРЗ З раза и более чаще встречался гаплотип B15-Cw4 (2,7%). хотя корреляция фенотипов вновь оказалась умеренной (х2=1,63; р>0,1;р =0,31). По частоте выявления генетического сцепления между антигенами среди болевших ОРЗ хотя бы однократно изученные АВ- и ВС-гаплотипы распределились в убывающей последовательности (от 88 до 14%) следующим образом: B12-CW4 > А9-В5 > А9-В7 > B14-Cw4 > А9-В12. Гаплотип А9-В5 оказался преобладающим среди разнонаправленно ориентированных по ассоциативным связям с заболеваемостью ОРЗ антигенных комбинаций, а гаплотип B12-CW4 - наиболее характерным в интерпретации предрасположенности военнослужащих к патологии в соответствующем частотном диапазоне. Для военнослужащих, переболевших ОРЗ не менее 2 раз за период наблюдения, свойственна следующая "батарея" гаплотипов по убывающей частоте выявления: А30-В7 = B12-Cw4 = B15-Cw4 > А9-В15 > А9-В12 > В14 -Cw4 > А30-В12. Сочетание А30-В7 оказалось наиболее распространенной иммуногенетической основой для сочетанных - прямых и обратных - ассоциативных связей с восприимчивостью к ОРЗ. а гаплотипы B12-Cw4 и B14-CW4 стали с наибольшей частотой определять состояние предрасположенности к ОРЗ более 2 раз в период наблюдения. Среди наиболее слаборезистентных военнослужащих, болевших ОРЗ не менее 3 раз, сравнение гаплотипов по распространенности выглядит следующим образом: B15-CW4 > B14-CW4 > А30-В12. Комплекс B15-Cw4 в наибольшей степени ассоциирован с предрасположенностью к частой респираторной патологии. В целом связь антигенов системы HLA с восприимчивостью военнослужащих к ОРЗ оказалась выраженной весьма умеренно: степень риска для антигенов предрасположенности определялась диапазоном показателей 4,59-5.57, для антигенов резистентности - 0,13-0,17.

Оценка параметров носительства Str. pneumoniae в коллективе позволила отметить достоверную положительную ассоциативную связь с присутствием у обследованных военнослужащих HLA-антигенов В15,Ву и Cw3 (RR> 4,00), отрицательную - с набором А29, В16, В21, В22. В51 и Cwl (RR40.18). Наибольший атрибутивный риск резервации Str.pneumoniae в организме определялся антигенами By и Cw3 (6=0,22). Вероятность формирования носительства N. meningitidis оказалась достоверно ассоциированной с детекцией у военнослужащих HLA-антигена В18 (RR=21,0 иЬ=0, 50). Среди выделявших С.diphtheriae чаще всего регистрировали достоверную ассоциативную связь с комплектом HLA-антигенов А25,АЗО.А66,В13,В51 и Cw5 (RR} 3,70), а компоненты В13 и Cw5 обнаружили максимальный атрибутивный риск формирования дифтерийного носительства (Ь =0,37-0,42). С другой стороны, антиген А9 выступил иммуногенетическим фактором, детерминирующим резистентность наблюдаемых военнослужащих к колонизации слизистой носоглотки патогеном (RR=0,00). Для сочетанного микробного носительства оказались характерны HLA-антигены предрасположенности В14.В15 и В18 (RR>3,91) с наибольшим атрибутивным риском для В18 (Ь= 0,45) и антиген толерантности В40 к одновременному закреплению в организме нескольких инфекционных агентов (RR=0,00). Два HLA-антигена (В15 и В18) проявили черты прогностической универсальности, выступая в качестве надежных иммуногенетических факторов риска формирования сочетанного носительства бактериальных агентов и одновременно играя роль маркеров предрасположенности организма военнослужащих к изолированной резервации Str.pneumoniae (антиген В15 с RR>7,51) или персистенции N. meningitidis (антиген В18 с RR=7,69-21,0). С другой стороны, для HLA-антигена В51 оказались характерны разнонаправленные иммуногенетические эффекты - позитивная ассоциативная связь с циркуляцией C.diphtheriae в коллективе (RR=5,19) и ингибирующее влияние на процесс колонизации слизистой носоглотки с формированием носительства Str. pneumoniae (RR=0,00).

Теоретическое обоснование направлений совершенствования профилактики аэрозольных антропоноэов в войсках и экспериментальная оценка перспективных средств и методов

В ходе комплексной аналитической проработки современных проблем иммунопрофилактики в ВС обоснованы 2 принципиальных уровня совершенствования прививочного дела - умеренный (оптимальный) и радикальный.

Первый уровень оптимизации специфической профилактики в войсках мог бы предусмотреть реализацию 4 основных направлений.

1) Принцип комплексно-ассоциированной иммунизации личного состава с экспериментальным уточнением и внедрением в противоэпидемическую практику региональных ЗВК различного состава и проведением плановых профилактических 'прививок в 2 этапа (весной и осенью) при дифференци-

рованном подходе к различным категориям прививаемых военнослужащих.

2) Перманентный оперативный экспериментальный скрининг разрабатываемых в стране средств специфической профилактики и оптимизация тактики их применения, обеспечивающие повышение иммуногенной активности препаратов и протективного эффекта мероприятий, снижение реактогеннос-ти и аллергизирующего воздействия на организм прививаемых.

3) Целенаправленный поиск, экспериментальная апробация и внедрение в практику противоэпидемической защиты препаратов-иммуномодулято-ров, усиливающих иммунный ответ организма при вакцинации и инфекции, стимулирующих неспецифическую резистентность и обеспечивающих коррекцию дефектов иммунологического гомеостаза у военнослужащих с ослабленной антиинфекционной защитой организма.

4) Разработка способов повышения эпидемиологической безопасности использования безыгольных инъекторов для целей массовой иммунизации в войсках, включающих меры по уменьшению частоты кровотечений в процессе выполнения струйных инъекций и методы деконтаминации рабочих поверхностей аппаратов в случае их загрязнения кровью.

Радикальный уровень перестройки системы иммунопрофилактики в войсках может включать 2 принципиальных положения.

1) Отказ от самого понятия "плановых" профилактических прививок и переход на принцип иммунопрофилактики по эпидемическим показаниям: отмена иммунизации в плановом порядке против гриппа и дифтерии всему личному составу ВС, отмена ревакцинации против туберкулеза военнослужащим срочной службы, выведение из прививочного календаря мирного времени ревакцинации против натуральной оспы с переводом ее в разряд мероприятий особого периода. Необходимо сохранить в прививочном календаре иммунизацию в плановом порядке против, по крайней мере, гриппа (Г), дифтерии (ДФ). менингококковой инфекции (МИ) и туберкулеза (ТБ) -только для молодого пополнения в периоды формирования учебных воинских коллективов или частичного доукомплектования других частей и подразделений. Всякие иные варианты применения ЗВК различной степени насыщенности (вплоть до максимального 4-валентного состава) должны быть предусмотрены исключительно по традиционным эпидемическим показаниям, определяемым конкретными результатами эпидемиологической диагностики.

2) Разработка и внедрение в практику противоэпидемической защиты новых моделей безыгольных инъекторов, исключающих возможность передачи возбудителей инфекционной патологии в процессе массовых струйных введений вакцинных препаратов и других профилактических средств.

При переходе к использованию схем комплексной специфической профилактики становится возможной реализация прививок в ВС двумя кампаниями в год с выделением контингентов прививаемых военнослужащих, нужда-

ющихся в дифференцированном подходе: 1) весеннее пополнение; 2) осеннее пополнение и курсанты первых курсов ВВУЗов МО; 3) остальной личный состав срочной службы; 4) офицеры, прапорщики и мичманы, курсанты вторых и последующих курсов ВВУЗов МО. а также личный состав, проходящий службу по контракту. Дальнейшее упорядочение прививочного календаря в ВС страны требует дифференцированной разработки и внедрения в противоэпидемическую практику региональных ЗВК на основе принципов эпидемио-лого-географического районирования территорий пребывания воинских кон-тингентов, базирования и боевой службы сил флота. В регионах, свободных от природных очагов чумы, туляремии и клещевого энцефалита, весеннее пополнение подлежит иммунизации по следующим вариантам базисной комплексной прививочной схемы 1: МИ; МИ+ТБ: МИ+ДФ; МИ+ТБ+ДФ. Осеннее пополнение следует прививать по схемам: Г+МИ; Г+МИ+ТБ; Г+МИ+ДФ; Г+МИ+ ТБ+ДФ. В природных очагах чумы (Ч) или туляремии (ТЛ) целесообразна реализация 4 вариантов комплексных прививок для пополнения весенних призывов (схема 2) с конечной максимально насыщенной композицией МИ+Ч (ТЛ)+ТБ+ДФ (схема нуждается в экспериментальном уточнении). Для осеннего пополнения программа специфической профилактики, должна быть сходна с комплексными прививками по схеме 1, иммунизацию против чумы или туляремии в этом случае предстоит проводить весной следующего года. В природных очагах клещевого энцефалита (схема 3) для весеннего пополнения оправдано проведение комплексных прививок, предусмотренных в соответствующий период базисной схемой 1. Первичная иммунизация против клещевого энцефалита (КЭТ) будет начата осенью одновременно с прививками против гриппа. В отношении военнослужащих осеннего пополнения целесообразно предусмотреть 4 возможные схемы иммунопрофилактики (подлежат дополнительному экспериментальному обоснованию): МИ+Г+КЭТ (первая инъекция вакцины); МИ+Г+ТБ+КЭТ; МИ+Г+ДФ+КЭТ; МИ+Г+ТБ+ДФ+КЭТ. Комплексная двухэтапная иммунопрофилактика позволяет ограничить максимальное число одновременно применяемых вакцинных препаратов до 4-5 и обеспечит возможность совмещения базисной иммунизации с прививками по эпидемическим показаниям - в очагах кори, брюшного тифа, вирусных гепатитов.

При проведенном экспериментальном испытании ЗВК различного состава против актуальных аэрозольных инфекций активность антигенных компонентов в прививочных схемах различной степени насыщенности оказалась достаточной для обеспечения протективного поствакцинального уровня иммунологической защищенности привитых военнослужащих. 2-компонентные комплексные прививочные схемы (IV,V.VI) сохраняли эффективность каждого из включаемых вакцинных антигенов (гриппозных, менингококкового и оспенного). АД-М и ИГХВ при комплектовании (схема VI) обеспечивали отчетливое взаимоусиливающее влияние на интенсивность продукции грип-

позных антигемагглютининов и дифтерийного антитоксина. 3-компонентный вакцинный комплекс (схема VII) не уступал по иммунологической эффективности отдельных вакцинных препаратов менее насыщенным прививочным схемам. Лишь по A(H1N1)-иммуногенезу отмечено статистически значимое преимущество 2-валентной прививочной схемы ИГХВ+АД-М. Продукция проти-вооспенных антител при 3-компонентной комплексной иммунизации существенно возрастала в присутствии МПХВ в сравнении со схемой V. Расширение вакцинного комплекса за счет включения в прививочную схему вакцины БЦЖ (схема VIII) обеспечивало дополнительную стимуляцию продукции и накопления противогриппозных и противоменингококковых антител, но отчетливо снижало иммунный ответ на оспенную вакцину. Введение в прививочную схему АД-М, максимально насыщающего вакцинный комплекс (схема IX), приводило к достоверному повышению иммунологической эффективности A(H1N1)-антигенного компонента ИГХВ и оказывало некоторое тормозящее влияние на интенсивность A(H3N2)-иммунного ответа, продукцию и накопление противоменингококковых и противотуберкулезных антител.

Испытанные в специальном наблюдении варианты поливалентных ИГВ обеспечивали развитие достаточно высокого иммунного ответа к вирусу A(H1N1), несколько менее выраженного в отношении антигена А(H3N2) и умеренного к вирусу гриппа В. По иммуногенным характеристикам A(HiNl)-и А(НЗН2)-вакцинного компонентов выявлено достоверное преимущество ИГЭЦВ. По В-иммунному ответу наиболее высокие параметры документированы для ИГЦВ: частота достоверной серологической перестройки в отношении актуальных штаммов возбудителя В/369/75 и В/90/86 составила 50,9-68,4%. средняя кратность продукции антител - 7.3-9,7. По эпидемиологической эффективности испытанные ИГВ распределились следующим образом: ИГЭЦВ > ИГЦВ > ИГХВ. Применение ИГЭЦВ приводило к достоверному снижению уровня заболеваемости затяжными формами гриппа, замедлению скорости вовлечения военнослужащих в эпидемический процесс. При иммунизации ИГЭЦВ и ИГЦВ в равной мере проявился эффект предупреждения острых пневмоний в сравнении с группой привитых ИГХВ.

В серии эпидемиологических наблюдений документирована комплексная клинико-эпидемиологическая феноменология иммунокоррекции как нового перспективного направления профилактики наиболее распространенных в войсках аэрозольных антропонозных инфекций (грипп, ОРЗ, ангины, острые пневмонии): 1) адъювантные эффекты - усиление иммунного ответа организма при вакцинации, преодоление состояния иммунологической рефрактерное™ к антигенному воздействию, пролонгированное сохранение защитных поствакцинальных титров специфических антител; 2) стимуляция иммуноре-зистентности организма - снижение показателей заболеваемости и тяжести патологии, сокращение скорости вовлечения людей в эпидемический про-

цесс, уменьшение интенсивности циркуляции возбудителей в подразделениях; 3) коррекция дефектов иммунного гомеостаза у военнослужащих с предрасположенностью к повторным и частым заболеваниям - снижение эпидемиологической значимости иммунокомпромитированных, нивелирование им-мунодепрессивного влияния на пораженный организм самой инфекции и неблагоприятных эколого-профессиональных факторов, сокращение ряда медицинских противопоказаний к прививочным вмешательствам.

Реализация принципа фенотипической коррекции генетически детерминированных дефектов иммунной системы у военнослужащих в профилактике аэрозольных антропонозных инфекций возможна по двум направлениям.

1. Безизбирательное массовое введение достаточно безопасных пре-паратов-иммуномодуляторов в организм людей в оригинальных дозировках по специально разработанным схемам. Подход способен обеспечить усиление однородности воинских коллективов по иммунорезистентности отдельных военнослужащих и определенную трансформацию неспецифической иммунологической структуры подразделений в направлении повышения общего уровня иммуноадаптационных возможностей людей за счет органического сочетания стимулирующего и корригирующего иммунофармакологического вмешательства. При этом предпочтительными представляются средства неспецифической профилактики, повышающие иммунорезистентность организма к максимально широкому спектру возбудителей инфекционных заболеваний, в том числе у лиц с нормальной иммунологической реактивностью.

2. Селективное применение иммуномодуляторов для военнослужащих с недостаточностью иммунных механизмов антиинфекционной защиты. Индивидуализированный подход к профилактике с включением иммунокоррекции призван способствовать существенному повышению эффективности воздействия на эпидемический процесс аэрозольных инфекций при наименьших затратах сил и средств. Диагностика нарушенных функций иммунного гомеостаза может быть с приемлемой для практики точностью проведена по признаку раннего вовлечения военнослужащих в эпидемический процесс наиболее распространенных инфекций после прибытия в подразделения.

В противоэпидемической практике иммуномодуляторы могут быть применены в сочетании с вакцинными препаратами и изолированно, вне зависимости от использования других средств и методов.

1. Сочетанное применение иммуномодуляторов и средств специфической профилактики инфекционных заболеваний. Использование с адъювантны-ми целями группы препаратов-иммуномодуляторов. имеющих широкий диапазон избирательной стимуляции-ингибиции конкретных клеточных субпопуляций или медиаторов иммунной системы, может рассматриваться как частный аспект общего иммунофармакологического воздействия на организм. Подход обоснован как интересами повышения уровня специфической защищенности

привитых, так и необходимостью повышения качества и эффективности производства донорских профилактических и лечебных средств и оптимизации работы с контингентами доноров-военнослужащих.

2. Применение иммуномодуляторов в качестве средств экстренной профилактики аэрозольных антропонозов. В практической деятельности военно-медицинской службы по противоэпидемической защите войск и сил флота в связи с ограниченными возможностями специфической профилактики для ряда аэрозольных инфекций (ОРЗ негриппозной этиологии и др.) массовое применение средств, способствующих повышению антиинфекционной резистентности организма, можно рассматривать как вполне приемлемую альтернативу традиционному направлению иммунопрофилактики. При этом особую значимость широкое использование иммуномодуляторов как средств экстренной профилактики аэрозольных инфекций приобретает в условиях повышенного риска заражения возбудителями - в периоды формирования и частичного обновления коллективов военнослужащих с особенно интенсивной циркуляцией инфекционных агентов.

Обобщение материалов системных эпидемиологических наблюдений документирует эффективность ряда разработанных и апробированных нами схем применения доступных для практики противоэпидемической защиты препаратов-иммуномодуляторов в профилактике наиболее распространенных среди военнослужащих аэрозольных антропонозных инфекций.

1. Тималин в дозе 5 мг в 0,5 мл 0,25% раствора новокаина п/к или 10 мг в 1,0 мл 0,25% раствора новокаина в/м одновременно с вакцинными препаратами для плановой иммунизации в первые 2-3 недели после прибытия военнослужащих в подразделения. При сочетанном введении тималина и средств специфической профилактики отмечается достоверное снижение в 1,3-12,0 раза показателей суммарной заболеваемости военнослужащих гриппом и другими ОРЗ, тяжести и кратности поражений, скорости вовлечения в эпидемический процесс и частоты выхода личного состава из строя. Применение тималина приводит к подавлению циркуляции стрептококков и менингококков в подразделениях с уменьшением частоты резидентного носительства возбудителей, снижению заболеваемости стрептококковыми ангинами, острыми пневмониями.

2. Тималин в дозе 5 мг в 0,5 мл 0,25% раствора новокаина п/к за 3 дня до иммунизации личного состава. Заблаговременное введение тималина является наиболее оптимальным для эффективного проявления иммуностимулирующих и адъювантных свойств препарата, обеспечивает подготовку иммунной системы прививаемых военнослужащих к вакцинации. Введение тималина за 3 дня до иммунизации ИГХВ сопровождается умеренным усилением продукции и накопления гриппозных антигемагглютининов. способствует преодолению состояния иммунологической толерантности к антигенному

зоздействию вакцинного препарата, приводит к выраженному удлинению сроков сохранения послепрививочных титров антител. Включение тималина и тимогена в общепринятую схему иммунизации доноров стафилококковым анатоксином не только обеспечивает отчетливую стимуляцию иммунного ответа организма прививаемых (доля иммуноактивных лиц не менее 83.7% при средних титрах антител не ниже 9,6+0,2 МЕ/мл в сравнении с показателями 60,5% и 8,6±0,7 МЕ/мл для стандартной вакцинальной тактики), но и выраженное пролонгирование напряженной и биотехнологически приемлемой гуморальной защиты у доноров (не менее чем до 20 нед в отличие от 6-8 нед для схем изолированного введения анатоксина).

3. Тималин в дозе 5 мг в 0,5 мл О,25й раствора новокаина п/к в первые 2-3 недели после прибытия пополнения к месту воинской службы и повторно в той же дозе через 2 месяца. Однократное введение тималина как средства экстренной профилактики обеспечивает в первые 1,5-2 месяца снижение суммарной заболеваемости военнослужащих гриппом и другими ОРЗ в 1,6 раза, острыми пневмониями - в 3.5 раза, затяжными формами ОРЗ - в 4,0 раза, сокращение частоты трудопотерь - в 1.6 раза, дней трудопотерь - в 2.2 раза. Повторное введение тималина военнослужащим через 2 месяца способствует уменьшению частоты затяжных и осложненных форм ОРЗ в 5,5 раза, средней частоты выхода личного состава из строя по причине заболеваний - в 3,0 раза. Первая иньекция тималина может быть совмещена по времени с вакцинацией военнослужащих.

4. Тималин в дозе 5 мг в 0,5 мл 0,25% раствора новокаина п/к изолированно или одновременно с введением вакцинных препаратов военнослужащим. переболевшим наиболее частыми аэрозольными инфекциями (грипп. ОРЗ, ангины, острые пневмонии) в первые 1-3 месяца пребывания в подразделениях. Клинико-эпидемиологическая эффективность однократного избирательного введения тималина проявляется в снижении частоты выхода военнослужащих из строя по причине заболеваемости гриппом и другими ОРЗ в 2,3-4.О раза, отсутствии осложненных и затяжных форм течения патологии. сокращении частоты и кратности повторных поражений в 6,5-9,3 раза. Сочетание плановой иммунизации против гриппа с 3-кратным (через 1-2 дня) введением тималина приводит к достоверному уменьшению в 1,415, 8 раза частоты, тяжести и длительности течения ОРЗ. Клинико-эпиде-миологический эффект выявляется и на втором году воинской службы, хотя индексы эффективности по тем же показателям снижаются до 1,3- 4,2. Селективная иммунокоррекция у слаборезистентных военнослужащих приводит к снижению доли заболевших в подразделениях в целом в 1,5 раза, частоты поражений в 2,2 раза, уровня заболеваемости затяжными и осложненными формами ОРЗ в 4,1 раза, средней частоты трудопотерь в 3,0 раза.

5. Тимоген в дозе 50 мкг (0,5 мл 0,01% раствора) и/к однократно в

первые 2-3 недели после прибытия военнослужащих в подразделения. Введение тимогена приводит к снижению уровня заболеваемости военнослужащих гриппом и ОРЗ в 1,5 раза, в том числе случаями с госпитализацией -в 1.9 раза, а с длительностью стационарного лечения более 10 дней - в 5,6 раза; средняя величина трудопотерь сокращается в 1,4 раза, а средняя частота выхода из строя - в 2,6 раза. Протективный эффект иммунос-тимуляции, отмечаемый на протяжении 8-месячного периода наблюдения, особенно выражен в первые 2 месяца после введения препарата (индексы эффективности достигают величин 3,4-9,0).

6. Тимоген в дозе 100 мкг интраназально (по 0,5 мл 0,01% раствора в каждый носовой ход) 1 раз в день 3 дня подряд в первые 2-3 недели пребывания в воинских коллективах. Профилактическая эффективность инт-раназальной аппликации тимогена проявляется в снижении тяжести и длительности течения аэрозольных инфекций в подразделениях: уровень заболеваемости военнослужащих гриппом и ОРЗ с затяжными сроками стационарного лечения уменьшается в 9,2 раза, а средняя частота потерь трудоспособности - в 1,9 раза. Наибольшее влияние иммуномодулятора на интенсивность эпидемических проявлений гриппа и ОРЗ отмечается в первый месяц после приема: уровень заболеваемости сокращается в 10,0 раз, а средняя частота выхода из строя - в 32,8 раза.

7. Нуклеинат натрия в дозе 0.8 г внутрь (в третьем обеденном блюде из расчета 0.8 г на порцию компота или киселя) 1 раз в день 3 дня подряд в первые 2-3 недели после прибытия военнослужащих в подразделения. Использование иммуномодулятора обеспечивает снижение числа болеющих и уровня суммарной заболеваемости гриппом и другими ОРЗ в воинских коллективах в 1,6 раза, частоты трудопотерь - в 1,9 раза, замедление скорости вовлечения военнослужащих в эпидемический процесс, достоверное подавление циркуляции возбудителей ОРЗ и уменьшение частоты смешанных инфицирований. Надежный протективный эффект иммуностимуляции сохраняется до 2 месяцев после циклового приема препарата.

8. Нуклеинат натрия в дозе 0.8 г внутрь (в третьем обеденном блюде из расчета 0.8 г на порцию компота или киселя) 1 раз в день 3 -10 дней подряд изолированно или одновременно с введением вакцинных препаратов военнослужащим, переболевшим наиболее частыми аэрозольными инфекциями (грипп, ОРЗ, ангины, острые пневмонии) в первые 1-3 месяца после прибытия в подразделения. Среди военнослужащих с ослабленной исходной иммунорезистентностыо организма (иммунокомпромитированных) прием нуклеината натрия сопровождается снижением числа пораженных возбудителями гриппа и ОРЗ в 6,5 раза, а уровня суммарной заболеваемости -в 7,1 раза, сокращением средней частоты выхода личного состава из строя более чем в 9 раз, отсутствием затяжных и осложненных форм тече-

ния респираторной патологии. Удлинение цикла приема препарата с 3 до 10 дней обеспечивает возрастание параметров профилактической эффективности иммунокоррекции в 13,4-16.2 раза.

В целом применение препаратов-иммуномодуляторов тималина, тимоге-на и нуклеината натрия в деятельности военно-медицинской службы по противоэпидемической защите личного состава войск и сил флота ускоряет адаптацию иммунокомпромитированных военнослужащих к условиям повышенного риска заражения возбудителями аэрозольных антропонозных инфекций и способствует более длительному сохранению достаточной иммунорезис-тентности у редко болевших в начальный период после прибытия в подразделения, существенно повышает напряженность и длительность поствакцинального иммунитета при сокращении наиболее частых медицинских противопоказаний к профилактическим прививкам.

ВЫВОДЫ

1. Впервые с позиции анализа фазового характера циркуляции Str. pneumoniae среди военнослужащих раскрыты закономерности самоподдержания эпидемического процесса пневмококковой инфекции в воинском коллективе:

- динамический профиль бессимптомной циркуляции возбудителей характеризуется последовательными переходами от эпидемического распространения патогенов при формировании подразделений (максимальные показатели уровня носительства, величины микробных очагов в зеве, антигенного разнообразия циркулирующих пневмококков, заболеваемости респираторной патологией и острой пневмонией) через резервационную фазу (уменьшение в 2 раза величины внутреннего резервуара пневмококкозов, снижение концентрации патогенов у носителей и сокращение антигенного спектра циркуляции, минимальный уровень заболеваемости) к генерации эпидемических преобразований микробной популяции (завершение процессов селекции и становления ведущих антигенных вариантов возбудителя - серо-типы 3.15 и 18 - на фоне сохранения малоактивного механизма передачи) через год проспективно-динамического наблюдения в коллективе;

- по длительности носительства возбудителей внутренний резервуар пневмококкозов в коллективе может быть классифицирован на эпидемиологические виды и типы: кратковременный - транзиторный (однократно -67.7%) и острый (до 3 мес - 11.2%); хронический - затяжной (3-9 мес -4,7%), резидентный (более 9 мес - 1,2%) и рецидивирующий (повторно нерегулярно - 15,3%);

- механизм популяционного сохранения Str.pneumoniae в коллективе реализуется за счет резервации патогенов среди военнослужащих с хроническими вариантами носительства и активным динамическим типом адаптации к микробному фактору по степени риска включения в бессимптомный

эпидемический процесс пневмококкозов (не менее 5,9% внутреннего резервуара инфекции).

2. В проспективно-динамическом наблюдении в воинском коллективе документирован феномен популяционной гетерогенности функционирования внутреннего резервуара менингококкозов и эпидемиологическая роль носительства в резервации N. meningitidis среди военнослужащих:

- результирующий вектор циркуляции N. meningitidis в воинском коллективе структурно интегрирует три типовые динамические составляющие -нисходящую (А- и С-варианты возбудителя) и восходящую (В-агент) экспоненциальные ветви, а также параболическую модель популяционных трансформаций W-135 и У-менингококкового резервуара, воспроизводя в итоге наиболее мощные этиологические компоненты А- и С-серогрупповой специфичности;

- бессимптомный эпидемический процесс менингококковой инфекции в воинском коллективе отражает феномен синхронизированной во времени фазовой динамики автономной циркуляции антигенно обособленных патогенов с опережающим шагом в одну фазу в этиологическом ряду W-135=Y > А=С > В, что обеспечивает еще большее повышение экологической устойчивости циркулирующей популяции и требует переориентации эпидемиологических исследований от традиционного рассмотрения интегративных моделей экологии менингококков к строго дифференцированному анализу популяцион-но-зкологических закономерностей отдельных этиологических форм в антигенном спектре N. meningitidis;.

- для обобщенной экологической модели циркуляции N. meningitidis в воинском коллективе характерен механизм достаточно быстрого очищения организма носителей от патогенов (кратковременные варианты носительства - 90,5%) с относительно редкой повторной колонизацией слизистой носоглотки (хронические типы - 9,5%); транзиторная экспрессия патогеноЕ выступает единственным эпидемиологическим признаком функционирования внутреннего резервуара В- и Y-менингококкозов;

- автономное формирование хронического менингококкового носительства как основной экологический инструмент обеспечения непрерывно? циркуляции и всех популяционно-динамических преобразований характернс для А- и С-антигенных разновидностей N. meningitidis (14,3 и 15,8% соответствующего специфического резервуара).

3. В проспективно-динамическом наблюдении проведена популяционна! оценка фено- и генотипических свойств циркулирующих в воинском коллективе штаммов С.diphtheriae для динамического уточнения величины и изучения эпидемиологической роли отдельных категорий резервуара дифтерийной инфекции:

- оптимальным и диагностически наиболее ценным лабораторным путе»

выявления дифтерийного носительства в системе эпидемиологического надзора за инфекцией в воинских коллективах может быть признан метод детекции антигена дифтерийного токсина в слюне в ИФА - самостоятельно (73,1% носителей) или в сочетании с аналогичным в методическим отношении иммунохимическим поиском антигена в сыворотке крови (до 98,8% носителей):

- комплексный (бактериологический и иммунохимический) диагностический алгоритм обследования военнослужащих обосновывает эпидемиологическую типизацию дифтерийного носительства с выделением догемического (микробная персистенция и/или детекция дифтерийного токсина только в слюне) и постгемического (с явлениями антигенемии) вариантов на фоне компенсаторно адекватной реакции антителогенеза;

- фенотипическое маркирование циркулирующей в воинском коллективе популяции С. сПрМйеПае по адгезивным способностям штаммов обеспечивает дополнительную диагностику хронических вариантов дифтерийного носительства у военнослужащих (титры в РПГА 1:8-1:16);

- молекулярно-генетические детерминанты бессимптомного эпидемического процесса дифтерийной инфекции в воинском коллективе определяют клональный характер распространения С. сИрйШег!ае с внегеномным механизмом экспрессии токсигенности и направленной самоперестройкой микробной популяции в условиях клонального полиморфизма при длительной персистенции патогена в организме.

4. Впервые при изучении феноменологии изолированного микробного носительства у военнослужащих раскрыты экологические закономерности сочетанной циркуляции патогенов и изучены некоторые особенности комплексного паразитоценотического механизма самоподдержания смешанного внутреннего резервуара аэрозольных бактериозов в воинском коллективе:

- наибольшая интенсивность сочетанной циркуляции патогенов - массированная микст-антигенная атака - характерна для начального периода после формирования подразделений с последующим ослаблением ассоциативных связей возбудителей аэрозольных бактериозов;

- экологически закономерной категорией внутреннего резервуара пневмококкозов в воинском коллективе выступает моноспецифическая разновидность носительства агентов (90,0-95,7% внутреннего резервуара), для дифтерийной инфекции свойственны обе экологические формы популяци-онного существования со склонностью к участию патогена в смешанных вариантах циркуляции (до 63.6% резервуара), паразитоценотические предпочтения менингококков занимают в этом ряду промежуточное положение с тенденцией к ассоциированному механизму популяционного самоподдержания (14,3-39,3% резервуара);

- ранжированный по частоте ряд микробных ассоциаций как структур-

но-статистическое отражение общеэкологической закономерности функционирования внутреннего резервуара сочетанных аэрозольных бактериозов в воинском коллективе может быть представлен следующим образом: Str.pne-umonlae+N.meningitidis (48,2%) = N.meningltidis+C.diphtheriae (29,6%) > Str.pneumoniae+C.diphtheriae (11.1%) = Str.pneumoniae+N.meningiti-dls+C.diphtheriae (11.1%):

- для двух доминирующих микробных паразитоценозов характерны признаки экологического синергизма и интеграционных (взаимообеспечива-ющих) межвидовых взаимоотношений сочленов. Популяционное сосуществование Str. pneumoniae и С.diphtheriae в совместном резервуаре носит черты определенного экологического антагонизма (конкуренции) с активной межвидовой агрессией со стороны коринебактерий дифтерии.

5. Фазовая согласованность циркуляции Str. pneumoniae, N. meningitidis и C.diphtheiae с типовыми автономными контурами распространения позволяет рассматривать эпидемический процесс актуальных для воинских коллективов аэрозольных антропонозов бактериальной природы как эволю-ционно атрибутивный интеграционный процесс комплексного самоподцержа-ния полиспецифического резервуара инфекций на основе реализации единого синэкологического механизма со (1) строго координированным во времени фазово-дискретным взаимодействием неоднородных по гено- и феноти-пическим свойствам и динамически подвижных популяций людей и сочленов паразитоценоза, с (2) дополнительной межвидовой стабилизацией общей экологической устойчивости системы.

6. Впервые на основе комплексной оценки внутреннего резервуара возбудителей в воинском коллективе исследованы возможности диагностики состояния восприимчивости военнослужащих к инфицированию и заболеванию актуальными аэрозольными инфекциями:

- адгезионная активность эритроцитов военнослужащих в оригинальных авторских тестах гемагглютинации к менингококкам серогрупп А,В и С, вирусам гриппа А различных антигенных вариантов и В. кори характеризует строго специфические проявления гетерогенности людей по конституциональной восприимчивости к возбудителям соответствующих аэрозольных антропонозных инфекций;

- структура воинского коллектива по наличию и выраженности адгезионных эритроцитарных факторов конституциональной восприимчивости людей адекватно отражает фазовые различия в интенсивности циркуляции отдельных антигенных разновидностей менингококков и вирусов гриппа и по-пуляционные характеристики специфической гуморальной защиты у военнослужащих;

- разработанная клеточно-эритроцитарная модель оценки природной восприимчивости к коревой инфекции раскрывает иные, нежели гуморальный

фотивокоревой иммунитет, механизмы специфической антиинфекционной защиты: серонегативные военнослужащие с высокой устойчивостью эритроцитов к гемагглютинирующему действию вируса кори (4.0 и более ГАЕ в рабочей дозе препарата) являются конституционально не восприимчивыми к шфекции и принципиально не нуждаются в иммунизации по эпидемическим токазаниям;

- регуляторные Р-белки как продукты катаболитного распада клеточ-шх рецепторов могут рассматриваться в качестве ранних иммунометаболи-1еских маркеров анормальных динамических типов адаптационной перестройки организма военнослужащих (нарушения механизмов иммуноадаптации -16.8%, риск дизадаптивных сдвигов - 4,7%), особенно в стрессорных ус-товиях зколого-профессионального напряжения с повышенным риском инфицирования возбудителями аэрозольных антропонозов и при воздействии экстремальных ксенобиотических факторов экологической катастрофы;

- тест на Р-белки в сыворотке крови и слюне военнослужащих явля-зтся эпидемиологически показательным оценочным критерием состояния ан-пнгафекционной защиты организма военнослужащих и величины внутреннего зезервуара возбудителей аэрозольных бактериозов с возможностью прогнозирования риска формирования носительства патогенов: лица с гиперпро-хукцией Р-белков (более 12,09-13.03 log2 обратных титров) могут быть отнесены к группе риска повторных ОРЗ и формирования хронического носительства Str.pneumoniae и С. diphtheriae;

- распределение антигенов системы HLA у военнослужащих отражает гамуногенетические детерминанты предрасположенности и устойчивости военнослужащих к инфицированию и заболеванию гриппом и ОРЗ в различном истотном диапазоне, а также к формированию носительства бактериальных ттогенов-возбудителей аэрозольных антропонозов: высокий риск патологии определяется наличием у прибывших из центральных и северо-западных )егионов страны военнослужащих гаплотипов B12-Cw4 и B15-CW4 для всех ¡ариантов снижения иммунорезистентности организма, а состояние повышенной устойчивости - гаплотипом А9-В7; универсальными иммуногенети-¡ескими факторами риска длительной колонизации слизистой носоглотки ¡актериальными агентами выступают HLA-антигены В15 и В18.

7. На основе результатов комплексного анализа состояния и науч-ю-организационных проблем развития прививочного дела получено прог-)аммное научное обоснование основных направлений и путей совершенство-¡ания иммунопрофилактики аэрозольных инфекций в Вооруженных Силах :траны в современных условиях:

- стратегическим направлением совершенствования профилактики ак-'уальных для войск и сил флота аэрозольных антропонозных инфекций не-)бходимо считать переход на принцип комплексно-ассоциированной иммуни-

зации военнослужащих с выделением трех основных региональных схем, проведением прививок двумя циклами в год с дифференцированным подходо!. к различным категориям личного состава и сохранением базового 4-валентного защитного вакцинного комплекса (против гриппа, дифтерии, ме-нингококковой инфекции и туберкулеза) в плановом порядке для молодогс пополнения в период формирования или частичного доукомплектования частей и подразделений;

- разработанные и экспериментально апробированные защитные вакцинные комплексы различной степени насыщенности против аэрозольных инфекций полностью сохраняют иммуногенную активность отдельных вакцинньс препаратов (инактивированные гриппозная и менингококковая вакцины, живые оспенная и вакцина БЦЖ, дифтерийный анатоксин для подростков) н; уровне, достаточном для обеспечения эффективной иммунологической защищенности прививаемых военнослужащих;

- для оптимизации специфической профилактики гриппа в воински: коллективах в современный период необходим переход к приоритетному использованию среди военнослужащих иммунологически и эпидемиологичесю значительно более эффективных 3-валентных инактивированных гриппозны: вакцин с обязательным включением В-антигенного компонента и с увеличенным (более 3.5 мкг гемагглютинина) антигенным содержанием вакцинны: вирусов в прививочной дозе.

8. Системными экспериментальными исследованиями в коллективах во еннослужащих высокого риска инфицирования обоснована концепция иммуно коррекции как важного направления в профилактике заболеваемости акту альными для войск и сил флота аэрозольными инфекциями, разработан: тактические подходы и оригинальные схемы применения доступных для про тивоэпидемической практики препаратов-иммуномодуляторов (вакцина БЦЖ тималин, тимоген, нуклеинат натрия):

- повышение иммунологической эффективности специфической профи лактики аэрозольных антропонозов достигается сочетанным применение вакцинных средств и препаратов-иммуномодуляторов в разработанных доза и схемах, что обеспечивает не только усиление иммунного ответа орга низма с гиперпродукцией специфических антител, но и другие адъювантны эффекты - преодоление состояния иммунологической рефрактерности к ан тигенному воздействию и пролонгированное сохранение протективног уровня гуморальной защиты;

- использование препаратов-иммуномодуляторов для экстренной про филактики наиболее распространенных среди военнослужащих аэрозольны антропонозных инфекций (грипп, ОРЗ. ангины, острые пневмонии) индуци рует эпидемиологически эффективную стимуляцию иммунорезистентности ор ганизма, достаточную для достоверного снижения показателей заболевае

«ости и тяжести патологии, сокращения скорости вовлечения людей в эпидемический процесс, уменьшения интенсивности циркуляции патогенов;

- наибольшая эффективность воздействия на эпидемический процесс юрозольных антропонозов реализуется при селективном применении имму--юмодуляторов для коррекции дефектов иммунного гомеостаза у военнослу-кащих с предрасположенностью к повторным и частым инфицированиям и за-Эолеваниям: достигается снижение эпидемиологической значимости иммуно-компромитированных лиц в воинском коллективе, нивелирование иммунодеп-рессивного влияния на пораженный организм самой инфекции и неблагоприятных эколого-профессиональных факторов, сокращение наиболее частых медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Индукция нуклеинатом натрия феномена тахифилаксии к экспериментальной смешанной инфекции // Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск (флота) и подготовки военно-медицинских кадров. - Горький, 1981. - С. 79-80 (соавт. ЗемсковМ.В., Корольков В. Ф.).

2. Использование иммуномодуляторов в противоэпидемической практике // Тезисы докладов научной конференции Военно-медицинской академии, посвященной 40-летию Победы Советского народа в Великой Отечественной воине /Воен.-мед.акад. - Л.,1985. - Т.2. - С.60-61 (соавт. Дегтярев A.A., Захаров В. Е.. Лобков С': И.. Степанова Т.М., Фомина Н.И.).

3. Оценка иммунологической и эпидемиологической эффективности тималина при разных сроках и методах его введения в сочетании с гриппозной вакциной в ограниченном опыте // Изучение методов неспецифической профилактики инфекционной патологии в условиях формирования и перемешивания коллективов (отчет по теме НИР N 46-85-п4) /Воен. -мед.акад.

- Л.. 1985,- С. 150-159 (соавт. Дегтярев A.A.. Захаров В. Е.. Фомина Н.И.).

4. Профилактическая эффективность вакцины БЦЖ и поливинилпирро-лидона как иммуномодуляторов при сочетанном применении с гриппозной вакциной // Совершенствование медицинского обеспечения войск (сил флота) и подготовки военных врачей. - Горький. 1986. - С.82-83 (соавт. Дегтярев A.A.. Захаров В.Е.).

5. Диагностика состояния предрасположенности к острым респираторным инфекциям с использованием методов математического моделирования // Там же. - С.83-84 (соавт. Дегтярев A.A.. Захаров В.Е., Разоренова Т.е.. Болехан В. Н.. Слободян В. Г. ).

6. Оценка клинико-эпидемиологической эффективности тималина и нуклеината натрия как средств экстренной профилактики острых респираторных инфекции в организованных коллективах // Там же. - С. 85-86 (соавт. Дегтярев A.A.. Захаров В.Е.. Шадрин A.C., Ерофеева М.К.).

7. Оценка состояния восприимчивости к инфекционным болезням // Теоретические проблемы эпидемиологии и инфекционной иммунологии на современном этапе. - Нальчик. 1986. - С. 137 (соавт. Дегтярев A.A., Захаров В.Е., Разоренова Т.С.. Русакова Е.В.. Семененко Т.А.).

8. Пути совершенствования профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций в организованных коллективах // Материалы IX научной конференции молодых ученых академии / Воен.-мед. акад. - Л.,1986.

- С.120-121.

9. Экстренная профилактика острых респираторных вирусных инфекций в организованных коллективах нуклеинатом натрия // Неспецифические

средства и методы профилактики гриппа и других ОРЗ. - Л.,1986. - С. 4449 (соавт. Ерофеева М. К.. Турьева А. В., Хохлов Д. Т., Шадрин A.C.).

10. Оценка эффективности средств экстренной профилактики гриппа // Там же. - С.89-93 (соавт. Ерофеева М.К., Шадрин A.C., Турьева A.B., Платонов В.Г., Царицына И.М., карачевцев А.П. ).

11. Способ экстренной профилактики острых респираторных инфекций в организованных коллективах // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике / Воен.-мед. акад. - Л.,1986. - Вып.17. - С. 3334 (соавт. Дегтярев A.A.. Захаров В.Е.).

12. Способ повышения антиинфекционной резистентности организма в профилактике острых респираторных инфекций в организованных коллективах // Там же. - С. 115-116 (соавт. Дегтярев A.A.. Захаров В.Е.).

13. Профилактическая эффективность тималина в сочетании с вакцинными препаратами // Воен.-мед.журн. - 1987. - N1. - С.37-39 (соавт. Хохлов Д.Т., Дегтярев A.A.. Захаров В.Е., Хавинсон В.Х.).

14. Признаки циркуляции вируса гриппа A(H0N1) среди населения и в воинских коллективах // Воен.-мед.журн. - 1987. - N3. - С.38-41 (соавт. Дегтярев A.A., Захаров В. Е.).

15. иммунокоррекция в профилактике гриппа и других острых респираторных заболеваний в организованных коллективах // Материалы 20-й итоговой научной конференции профессорско-преподавательского состава военно-медицинского факультета при Куйбышевском медицинском институте им.Д.И.Ульянова. - Куйбышев. 1987. - С.194-195 (соавт. Дегтярев A.A.).

16. Сероэпидемиология гриппа А в современных условиях (иммунологическая структура формируемых коллективов) // Там же. - С.196-197 (соавт. Дегтярев A.A., хохлов Д.Т.).

17. Результаты испытаний эффективности иммуномодуляторов в противоэпидемической практике // Актуальные вопросы биотехнологии. - м., 1987. - С.15-17 (соавт. Дегтярев A.A., Захаров В.Е.).

18. Иммунологические метода оценки циркуляции вирусов гриппа в системе эпидемиологического надзора // Эпидемиологический надзор за гриппом и прогнозирование эпидемий. - Л.,1987. - с.79-86 (соавт. Дегтярев A.A., Захаров В. Е., Хохлов Д. Т.).

19. Тактика применения иммуномодуляторов в противоэпидемической практике // Тезисы научной конференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 70-летию Великой Октябрьской социалистической революции / Воен.-мед. акад. - Л. ,1987. - 4.2. - С. 124-125.

20. Экспериментально-эпидемиологическое обоснование тактики применения гриппозных вакцин в организованных коллективах // Там же. - С. 128-129 (соавт. Хохлов Д.Т.).

21. Способ селективной иммунокоррекции в плановой специфической профилактике гриппа в организованных коллективах // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике / Воен.-мед.акад. - Л., 1987. - Вып. 18. - С.66 (соавт. Дегтярев A.A.).

22. Способ оптимизации тактики применения инактивированных гриппозных вакцин в организованных коллективах // Там же. - С. 75-76 (соавт. Дегтярев A.A.).

23. Об эффективности вакцинации против гриппа А в воинских коллективах // Воен.-мед. журн. - 1987. - N 12. - С.38-39 (соавт. Хохлов Д.Т., Дегтярев А.А.).

24. Применение тималина для профилактики респираторных инфекций // Воен.-мед. журн. - 1988. - N1. - С. 47-48 (соавт. Дегтярев A.A.).

25. Результаты испытаний эффективности иммуномодуляторов в про-тивоэпидемическои практике // Иммунокоррекция при инфекционной патологии / Воен.-мед. акад. - Л., 1988. - С. 27 (соавт. Дегтярев A.A.. Захаров В.Е.).

26. Сравнительная оценка эпидемиологической эффективности средств специфической и неспецифической профилактики гриппа в организованных коллективах // Там же. - С. 91 (соавт. Дегтярев A.A., Хохлов Д.Т.).

27. Использование тималина для стимуляции иммунного ответа у привитых гриппозной вакциной // Воен.-мед.журн. - 1988. - N9. - С.37-38 (соавт. Дегтярев A.A.. Захаров В.Е.).

28. Выявление лиц повышенного риска инфекционных заболеваний // Проблемы донозологической гигиенической диагностики. - Л... 1989. - С. 98 -99 (соавт. Дегтярев A.A.. Разоренова Т.е.).

29. Эпидемиологический надзор в системе противоэпидемической защиты // Там же. - С. 135-137 (соавт. Корольков В.Ф., Дегтярев A.A.).

30. Совершенствование тактики иммунизации против гриппа в организованных коллективах // Материалы XXII итоговой научной конференции профессорско-преподавательского состава Военно-медицинского факультета при Куйбышевском медицинском институте имени Д.И.Ульянова. - Куйбышев. 1989. - С. 133-134 (соавт. Подкорытов Ю.А.).

31. Стимуляция иммунного ответа организма на введение инактиви-рованных гриппозных вакцин // Там же,- С.137-138 (соавт.Дегтярев A.A.).

32. Особенности эпидемического процесса гриппа в современный период // Материалы X юбилейной научной конференции молодых ученых академии / Воен.-мед.акад. - Л.,1989. - С.145.

33. Применение иммуномодуляторов в профилактике инфекционной заболеваемости // Тезисы XVIII съезда Всесоюзного общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И.Мечникова (г.Алма-Ата. сентябрь 1989 г.). - М. ,1989. - Т. 2. - С. 49-50 (соавт. Дегтярев A.A.).

34. Эпидемиологическая эффективность иммунокоррекции у предрасположенных к инфекционным заболеваниям // Первый Всесоюзный иммунологический съезд (Сочи. 15-17 ноября 1989 года). - М..1989. - Т.1. - С. 300 (соавт. Дегтярев A.A.).

35. Эпидемиологические последствия катастроф и задачи медицинской службы по их ликвидации // Воен.-мед.журн. - 1990. - N1. - С.31-36 (соавт. Перепелкин B.C., Келлер A.A., Корольков В.Ф.. Лопатин С. А.).

36. Оценка профилактической эффективности инактивированных гриппозных вакцин в организованных коллективах // Совершенствование подготовки военных врачей и медицинского обеспечения войск и сил флота. -Горький, 1990. - С.196-197.

37. Эпидемиологические аспекты острых пневмоний в организованных коллективах // Там же.- С.216-217 (соавт. Корольков В.Ф., Жоголев С.Д., Лобков С. И., Казаков А.Н.. Болехан В.Н.).

38. Медико-географические аспекты эпидемиологии катастроф // Медицинские аспекты последствий землетрясения в Армении. - Ереван. 1990.

- С. 19-20 (соавт. Келлер A.A.. Корольков В.Ф.).

39. Проблемы эпидемиологических последствий катастроф (задачи и перспективы разработки) // Там же. - С.176 (соавт. Корольков В.Ф.. Келлер А. А.).

40. Способ деконтаминации рабочих поверхностей безыгольных инъ-екторов в противоэпидемической практике // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике / Воен.-мед. акад. - Л.,1990. - Вып. 21. - С. 51 (соавт. Ишкильдин М.И.).

41. Способ комплексной иммунопрофилактики в организованных коллективах // Там же. - С.86-87.

42. Безыгольные инъекторы в противоэпидемической практике (опыт эксплуатации и перспективы совершенствования) // Современное состояние технического оснащения медицинской службы и перспективы его развития.

- М..1990. - С.38-40 (соавт. Ишкильдин М.И.).

43. Совершенствование иммунопрофилактики на Военно-Морском Флоте // Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции "Проблемы

санитарного надзора на ВМФ", посвященной 50-летию со дня основания кафедры военно-морской и радиационной гигиены ВМедА / Воен. -мед.акад. -Л., 1990. - С. 15-16 (соавт. Корольков В.Ф., Ишкильдин М.И.).

44. Применение средств стимуляции и коррекции иммунной системы в профилактике инфекционных заболеваний в войсках // Воен. -мед. журн. -1990. - N 7. - С.56-58 (соавт. Дегтярев A.A.).

45. Проблемы гетерогенности и специфичности в оценке конституциональной восприимчивости к менингококковой инфекции- // Менингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение). -М. ,1990. - Т. 1. - С. 109-110 (соавт. Корольков В.Ф., Болехан В.Н.. Казаков А. Н.).

46. Современные особенности эпидемиологии гриппа в воинских коллективах // Материалы XYI научно-практической конференции врачей ЗабВО. - Чита, 1990. - С.59-60 (соавт. Дегтярев A.A.).

47. Применение тимогена при острых респираторных заболеваниях // Там же. - С.205 (соавт. Жоголев К.Д.. Смирнов B.C., Морозов В.Г., Бу-ланьков Ю.И., Никитин В. ¡0.).

48. Диагностическая ценность определения Р-белков при острых респираторных заболеваниях // Там же. - С.206 (соавт. Смирнов B.C., жоголев К. Д.. Никитин В.Ю., Буланьков Ю. И., Болехан В.Н.).

49. Пути совершенствования иммунопрофилактики в войсках // Воен. -мед.журн. - 1990. - К 10. - С.45-49 (соавт. Корольков В.Ф., Ншкильдин М.И.).

50. Се'лективная иммунокоррекция в профилактике инфекционных заболеваний // Материалы XI научной конференции молодых ученых и специалистов академии / Воен.-мед.акад. - Л.,1990. - С.132-133.

51. Математический анализ предрасположенности людей к острым респираторным инфекциям, пневмониям и другим инфекционным болезням // Изучение иммунного статуса воинских контингентов (отчет по теме НИР N 83-90-П4) / Воен.-мед. акад. - Л., 1990. - С. 59-79 (соавт. Дегтярев A.A.. Разоренова Т.С.).

52. Профилактическое применение тималина при инфекционных заболеваниях // Коррекция нарушений иммунитета (иммунокоррекция) (отчет по теме НИР N В4-90-п4) /Воен.-мед. акад. - Л.. 1990. - С.27-31 (соавт.Дегтярев A.A.. Серый С. В.).

53. Профилактическое применение тимогена при инфекционных заболеваниях // Там же. - С.31-34 (соавт. Дегтярев A.A.. Малинин В. В., Новиков B.C., Серый С.В., Кутелев Г.А.).

54. Результаты изучения одновременного раздельного введения вакцин против гриппа, дифтерии, менингококковой инфекции, туберкулеза и натуральной оспы в испытаниях на людях // Экспериментальное обоснование и разработка схемы комплексной (ассоциированной) вакцинации с учетом плановых прививок и прививок по эпидпоказаниям (заключительный отчет по теме НИР N 28813-М) /НИИ военной медицины МО РФ. - Л.,1990. - С. 205-211 (соавт. Титова Т.е., Корольков В.Ф.. Ишкильдин М.И., Дегтярев A.A., Тарарин В. А.. Тарасов Б. К.).

55. Иммуностимуляция и иммунокоррекция // Практическая эпидемиология для врачей Военно-Морского Флота / Под ред. А.А.Дегтярева и В.И. Агафонова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Воениздат, 1990. - С.139-142 (соавт. Дегтярев A.A.).

56. Разработка схемы комплексной иммунизации личного состава Вооруженных Сил против актуальных инфекций в мирное время (отчет по теме НИР N 11-88-В4) / Воен.-мед. акад. - Л.,1991. - 223 с.

57. Эритроцитарная модель оценки конституциональной восприимчивости к инфекциям // Конституция и здоровье человека / Воен. -мед.акад. - Л., 1991. - С. 65 (соавт. Корольков В. Ф., Дегтярев A.A.. Болехан В.Н., Казаков А. Н.).

58. Клинико-эпидемиологическая оценка катаболизма клеточных ре-

цепторов при острых респираторных заболеваниях // Новые методы прогноза патологического процесса. - М.,1991. - С.18 (соавт. Смирнов B.C.. Жоголев К.Д.. Никитин В.Ю., Буланьков Ю.И.. Болехан В.Н.).

59. Катаболизм клеточных рецепторов в процессе эколого-професси-ональной адаптации // Там же. - С. 46-47 (соавт. Болехан В.Н.. Казаков

A. Н., Смирнов B.C., Корольков В.Ф.).

60. Обеспечение эпидемиологической безопасности применения безыгольных инъекторов на промышленных предприятиях // Применение современных лекарственных препаратов и медицинской техники на крупных промышленных предприятиях. - Л.; Тольятти, 1991. - С.24-25 (соавт. Корольков

B.Ф., Ишкильдин М. И., Медведев М.Л., Малышев В. В.. Масюк П.П.).

61. Селективная иммунокоррекция нуклеинатом натрия в профилактике гриппа и ОРЗ //Там же. - С.47-48 (соавт.Дегтярев A.A., Земсков A.M.).

62. Профилактическая эффективность тимогена при гриппе и других ОРЗ // Там же. - С.48-49 (соавт. Жоголев К.Д., Буланьков Ю.И.. Никитин

B.Ю.).

63. Медико-географические и экологические проблемы эпидемиологии катастроф // Реализация и пути повышения эффективности медико-географических исследований. - Л.,1991. - С.198-199 (соавт. Келлер A.A., Корольков В.Ф., Федоров А. И. ).

64. Способ ускоренного цитохимического определения ферментативной активности -ГФДГ в лимфоцитах крови // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике / Воен. мед. акад. - Л. ,1991. - Вып. 22. - С. 40 (соавт. Дрынкин В.Н., Болехан В. Н.. Казаков А. Н.).

65. Способ диагностики восприимчивости людей к менингококковой инфекции // Там же. - С. 65 (соавт. Болехан В.Н.. Казаков А.Н.).

66. Изучение сочетанного носительства пневмококков, менингококков и возбудителей дифтерии // Профилактическая медицина. Состояние и перспективы / Воен.-мед.акад. - Л..1991. - С.20 (соавт. Жоголев С.Д.. Дегтярев A.A.. Корольков В.Ф., Казаков А.Н.).

67. Фазность развития эпидемического процесса пневмококковой инфекции // Там же. - С.20-21 (соавт. Жоголев С.Д., Дегтярев A.A., Корольков В.Ф.).

68. Значение вирусно-пневмококковых ассоциаций в этиологии ОРЗ // Там же. - С.21 (соавт. Жоголев С.Д., Дегтярев A.A.. Корольков В.Ф.. Давыдова Т. В., Степанова Т. М.. Фомина Н. И.. Болехан В. Н.).

69. Изучение продолжительности носительства пневмококков // Там же. - С. 80 (соавт. Жоголев С. Д.. Казаков А. Н.. Болехан В.Н.).

70. Диагностика конституциональной восприимчивости к инфекциям // Там же. - С. 121 (соавт. Болехан В. Н.. Казаков А. Н.. Дегтярев A.A.. Румянцев С.Н.).

71. Популяционная оценка катаболизма клеточных рецепторов // Там же. - С. 121-122 (соавт. Болехан В. Н., Казаков А.Н.. Смирнов B.C.).

72. Профилактические мероприятия при острых пневмониях в организованных коллективах // Там же. - С.203 (соавт. Дегтярев A.A.. Жоголев

C. Д.).

73. Иммуноферментные тест-системы для дифференциального тестирования антител к вирусам гриппа А, В, PC- и аденовирусной инфекции // Там же. - С.234-235 (соавт. Соминина A.A., Новосадов A.M., Климович В.Б., Войцеховская Е.М.. Сухубаевская Л.П.).

74. Интраназальная иммунизация инактивированной гриппозной центрифужной вакциной // Там же. - С.235 (соавт. Субботина Т.И.. Сидорова Л.В.. Волокобинская Т.В.. Зощенкова Н. Я.. Ерофеева М.К.).,

75. Чувствительность эритроцитов к возбудителям аэрозольных инфекций (популяционная оценка и прогностические аспекты) // Тезисы докладов VI Всероссийского съезда микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (Г. Нижний Новгород. 1991 Г.). - М.. 1991. - Т.2. - С. 223-224

(соавт. Корольков В. Ф., Дегтярев A.A., Болехан В.Н., Казаков А. Н., Румянцев С. Н. ).

76. Применение тималина в профилактике инфекционных заболеваний // Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций. - М.,1991.

- Ч. 1. - С. 171-173 (соавт. Дегтярев A.A.).

77. Механизм развития эпидемического процесса пневмококковой инфекции // Там же. - 4.2. - С. 319-321 (соавт. Корольков В. Ф., Жоголев С Д Дегтярев А. А. ).

78. Применение тималина в профилактике инфекционных заболеваний // Новые лекарственные препараты / Экспресс-информация. - М., 1991. -Вып. 1. - С. 16-19 (соавт. Дегтярев A.A., Хавинсон В.Х.. Серый C.B.).

79. Иммунокоррекция и вакцинация (адъювантные аспекты) // Поствакцинальные осложнения: патогенез, профилактика, лечение. - М.. 1991.

- С. 27 (соавт. Дегтярев A.A.).

80. Иммунокоррекция в преодолении противопоказаний к прививкам и профилактике поствакцинальных осложнений // Там же. - С.123 (соавт.Дегтярев A.A.. Земсков A.M.).

81. Экспериментальное обоснование эффективности схем комплексной иммунизации // Там же. - С. 124 (соавт. Дегтярев A.A., Корольков В.Ф. ).

82. Изучение циркуляции пневмококков в коллективах военнослужащих // Острые пневмонии у военнослужащих в различных климато-географи-ческих регионах СССР (отчет по теме НИР N 186-90-П12) /Воен.-мед.акад.

- Л.,1991. - 4.1. - С.111-122 (соавт. Болехан В.Н., Дегтярев A.A., Жоголев С.Д.. Казаков А.Н. ).

83. Профилактические и противоэпидемические мероприятия при острых пневмониях в войсках // Там же. - С.135-140 (соавт. Дегтярев A.A., Жоголев С.Д.).

84. Эффективность нуклеината натрия в профилактике острых респираторных инфекций в воинских коллективах // Воен.-мед.журн. - 1992. -N3. - С. 38-39 (соавт. Дегтярев A.A.. Земсков A.M.).

85. Популяционно-динамический анализ здоровья военнослужащих в условиях экологической катастрофы // Методологические и методические проблемы оценки и прогнозирования здоровья военнослужащих / Воен.-мед акад. - СПб.. 1992. - С. 50-51 (соавт. Смирнов B.C., Петленко C.B., Мал-ков А.Н., Пелешок С.А., Кочерегин В. Н. ).

86. Иммуно-метаболический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за инфекционными болезнями // Там же. - С.56-57 (соавт. Болехан В.Н., Казаков А.Н.. Жоголев С.Д., Ветлужских A.A.).

87. Диагностика состояния восприимчивости к инфекционным болезням (иммуно-метаболические и эпидемиологические аспекты) ■// Тезисы докладов I съезда иммунологов России (23-25 июня 1992 г.). - Новосибирск 1992. - С. 132-133 (соавт. Дегтярев A.A.. Болехан В.Н.. Казаков А.Н.).

88. Иммунокоррекция - новое направление в профилактике инфекционной заболеваемости // Там же. - С.505-506 (соавт. Дегтярев A.A., Корольков В. Ф.).

89. Способ оценки чувствительности эритроцитов к адгезивному действию вируса кори // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике / Воен.-мед. акад. - СПб. ,1992. - Вып. 23. - С. 8 (соавт. Болехан В.Н., Казаков А.Н.).

90. Способ неспецифической защиты от гриппа и других ОРВИ в организованных коллективах // Там же. - С.56-57 (соавт. Кортев С.А.. Хавинсон В. X. ).

91. Корригирующая терапия нарушений иммунной системы у мигрантов проживающих в районе экологической катастрофы // Симпозиум "Пептидные биорегуляторы-цитомедины" / Воен.-мед.акад. - СПб.. 1992. - С.128 (соавт. Смирнов B.C., Петленко C.B., Пелешок С.А.).

92. Научно-методические и организационные принципы применение

зптидных препаратов тимуса в профилактике инфекционных заболеваний // щ же. - С. 139-140 (соавт. Дегтярев A.A.).

93. Иммунологическая и клинико-эпидемиологическая оценка эффек-шности тимогена в профилактике гриппа и ОРЗ // Там же. - С.141-142 ;оавт. Болехан В.Н.. Казаков А.Н., кортев С. А. ).

94. Иммунокоррекция организма при противопоказании к вакцинации {линико-эпидемиологическое обоснование) // Воен.-мед. журн.- 1992. - N

- С.31-34 (соавт. Дегтярев A.A., Земсков A.M.).

95. Сравнительное изучение эффективности иммунизации стафилоана-жсином в сочетании с тималином и тимогеном // Совершенствование ор-шизации иммунного донорства Вооруженных Сил Российской Федерации зтчет по теме НИР N 29-92-вт) /Воен.-мед.акад. - СПб.,1992. - С.25-29 зоавт. Калеко С. П., Игнатович Г. П., Балаян С. С., Серый C.B.).

96. Методические подходы к оценке адаптационно-прогностической зли катаболизма клеточных рецепторов // Механизмы регуляции физиологи-зских функций. - СПб.. 1992. - с. 115 (соавт. Болехан В.Н., Казаков А.Н. ).

97. Изучение связи заболеваемости ОРЗ с носительством возбудите-эй актуальных аэрозольных антропонозов // Материалы XII научной кон-зренции молодых ученых и специалистов академии / Воен. -мед. акад. -16.,1992. - С.103-104 (соавт. Казаков А.Н., Жоголев С.Д.).

98. Популяционная оценка катаболизма клеточных рецепторов в про-эссе адаптации (методические аспекты) // Там же. - С.119 (соавт. Бо-зхан В.Н., Журавлева Л.Е.).

99. К проблеме адаптации иммунной системы человека при экологи-эской катастрофе // Воен.-мед.журн. - 1992. - N 12. - С.10-11 (соавт. гарнов B.C.. Петленко C.B.. Евстигнеев В. И.. Малков А.Н., Кочергин .Н., Пелешок С. А. ).

100. Экология возбудителей аэрозольных антропонозов и совершенст-звание их профилактики в войсках (отчет по теме НИР N 71-92-П4) / Во-

-мед. акад. - СПб., 1993. - 222 с.

101. Клинико-эпидемиологическая эффективность тимогена при острых эспираторных вирусных инфекциях в воинском коллективе // Воен.-мед. урн. - 1993. - N 2. - С. 31-32 (соавт. Дегтярев A.A., Серый C.B., Ха-тасон В. X. ).

102. Экология возбудителей и совершенствование профилактики аэро-эльных антропонозов в организованных коллективах // Актуальные проб-змы инфекционной патологии. Часть I. Кишечные и респираторные инфек-лк. - СПб. , 1993. - С. 183 (соавт. Корольков В.Ф. ).

103. Способ тестирования людей по устойчивости эритроцитов к ге~ элитическому действию стафилококкового токсина // Усовершенствование зтодов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологи-зских исследованиях и клинической практике / Воен.-мед. акад. - СПб., Э93. - Вып. 24. - С. 13 (соавт. Болехан В.Н., Казаков А.Н. ).

104. Геноидентификация коринебактерий дифтерии в системе эпидеми-логического надзора за инфекцией // Там же. - С. 14 (соавт.Булат e.h.. ихайлов Н.В.. Казаков А.Н.. Болехан В.Н. ).

105. Совершенствование лабораторной диагностики дифтерийного но-ительства в системе эпидемиологического надзора //Там же. - с.31 (со-вт. Казаков А.Н.. Болехан В. Н. ).

106. Перспективы применения в войсках инактивированных гриппозных акции // Воен.-мед. журн. - 1993. - N5. - С. 35-36 (соавт. Дегтярев A.A., орольков В. Ф.).

107. Значение носительства С.dlphtherlae в функционировании пара-итарной системы при дифтерийнои инфекции // Актуальные вопроси меди-ннской паразитологии / Воен.-мед. акад. - СПб.. 1994. - С. 33 (соавт.Ко-ольков В. Ф., Акимкин В. Г.).

108. Иммунокоррекция в специфической профилактике как метод опти-изации влияния на функционирование паразитарной системы при дифтерий-

ной инфекции // Там же. - С.33 (соавт. Корольков В.Ф.. Акимкин В.Г.).

109. Оценка иммунологической эффективности специфической профилактики как важнейшего способа влияния на функциональное состояние паразитарной системы при дифтерийной инфекции // Там же. - С. 34 (соавт.Корольков В.Ф., Акимкин В.Г.).

110. Стратегия и основные направления оптимизации иммунопрофилактики в войсках // Воен.-мед.журн. - 1994. - N3.- С.35-39 (соавт. Корольков В. Ф., Ишкильдин М. И.).

111. Экология возбудителей, совершенствование эпидемиологическоп надзора и профилактики актуальных аэрозольных инфекций в войсках // Ai туальные проблемы разработки медицинских средств и методов сохраненш и восстановления боеспособности личного состава Вооруженных Сил / НИ1 военной медицины. - СПб., 1994. - С. 194-195 (соавт. Корольков В.Ф.. Бо-лехан В.Н., Казаков А.Н., Жоголев С.Д.. Ветлужских A.A.).

112. Коррекция в профилактике инфекционных заболеваний в войска; (научно-методические и организационные принципы) // Там же,- С.200-20: (соавт. Дегтярев A.A.).

113. Закономерности изолированной и сочетанной циркуляции возбудителей аэрозольных антропонозов в воинском коллективе // Воен.-мед. журн. - 1994. - N5. - С.33-36 (соавт.Корольков В.Ф.. Казаков А. Н. '. Бо-лехан В.Н.. Жоголев С.Д.).

114. Оценка иммунологической эффективности дифтерийного анатоксина в условиях комплексной вакцинации военнослужащих // Инфекционные i инфекционнозависимые заболевания у военнослужащих. Актуальные вопрос! диагностики и лечения. - М.. 1994. - С.52 (соавт. Корольков В.Ф.. Акимкин В.Г.).

115. Использование иммунокорректоров для специфической профилактики дифтерии в условиях комплексной вакцинации военнослужащих // Tai же. - С. 53 (соавт. Корольков В. Ф., Акимкин В. Г.).

116. Сравнительная оценка иммунологической эффективности различных схем специфической профилактики дифтерии в современных условиях /. Там же. - С.53-54 (соавт. Корольков В.Ф.. Акимкин В.Г.).

117. Проблемы повышения эпидемиологической безопасности применения безыгольных инъекторов // Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека. - СПб., 1995. - С. 93 (соавт. Корольков В. Ф.. Ишкильди) М.И., Малышев В.В.. Масюк П.П., Огарков П.И.).