Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Вакцинация, иммунокоррекция, экстренная и сезонная неспецифическая профилактика в системе защиты населения от гриппа и других ОРЗ

$ о оз

министерство здравоохранения украины глевскнй научно-иоследова7ельския институт

эпилкмиолот и ишеюцюнных болез:ей

На правах рукописи

СЛОЕОДЕНЮК Александр Владимирович

ВАКЦИНАЩИ. КММУ1 ©КОРРЕКЦИЯ, ЭКСТРЕННАЯ к СЕЗОННАЯ ИШПдаИЧЕСПАЯ ПРОФИЛАКТИКА в СИСТЕЖ ЗАЩИТЫ НАСЕЛЕНИЯ ОТ ГРШША И ДРУГИХ СГО

(14.00.30 - эпидемиология)

автореферат диссертации на соискание учёней ст-эпе.чи доктора медицинс;адх наук

Кжа -

Работа выполнена в Свердловском научно-исследовательском институте вирусных инфекций Госкомсанэпиднадзора Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор А.С.Шадрин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.И.Бондаренко, доктор медицинских наук А.М.Щербинская, доктор медицинских наук В.М.Гагаринова

Ведущая организация - Одесский научно-исследовательский институт вирусологии и эпидемиологии им. И.И.Мечникова Минздрава Украины

Защита состоится 1992 г в ' 7 часов

на заседании специализированного совета Д 088 04.01 при Киевском научно-исследовательском институте эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В.Грамашевского Минздрава Украины (252038, Киев, Спуск Протасов Яр , 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан

"¿¿О" ¿¿¿¿¿¡н^ 1992 года

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Л.С.Красюк

" "А' туальность проблемы. В структуре инфекционной заболеваемос-лечил грипп и другие ОРЗ занимают доминирующее место го ^ягстранах мира ( v/,oгatг с., 1964).

В период с 1964 пс 1968 гг только в наяйЯ стране на долю риппа и ОРЗ приходилось 91,4 % случаен от еучмп всех инфекционных аболеваний с сутчрньгм экономическим ущербом 9,5 млрд рублей (И.Л. аханина и Т.П.Чорнога, 1991), а в 1930 г число эаболокаих гриппом : ОРЗ составило более 65 млн человек (М.Н.Наргсшч и Г.Г.Онищенко, 991), что свидетельствует о большом социально-экономическом зна-:гнии гриппа и ОРЗ и актуальности борьбы с этики инфекциями.

Внедрение многоплановой систега эпидемиологического надзора а гриппом в стране позволило получить ва-тые сведения о возбуди-еле инфекции, особенностях эпидемического процесса, формировании ^восприимчивости населения к этой инфекции.

Тем не менее, в послетдие годы возникла необходимость внесе-:ия существенных корректив в сформировавхиеся казалось бы взгляды [а эпидемический процесс при гриппе.

Интенсификация циркуляции вирусов гриппа типа А привела к [змененш эпидемического процесса, в результате чего для эпидемий •риппа стало характерным эндогенное возникновение и распространена (Ю.Г.Лванникоэ, А.Т.Иемагулов, 19БЗ).

Менее изучены особенности эпидемического процесса, возникшие юд влиянием массовых противогриппозных приэивок и других противо-шидемических мероприятий (А.С.Шадрин, 1987).

Высказывается мнение, что снижение заболеваемости гриппом :реди взрослого населения в СО-е годы и относительно высокий уро-¡ень популяционного иммунитета к циркулирующим вирусам гриппа в тределенной мере связаны с массовый« прививками против этой инфекции (С.А.Иванова, Т.Л.Попова,1983, В.М.Гагаринова, 1983).

До сих пор заболеваемость гриппом и ОРЗ остается высокой в •руппе людей, часто болск,тр:х респираторными инфекциями, которыо (ают до 60 % случаев нетрудоспособности на промышленных предприя-'иях, хотя эта группа ;:иц составляет 10-20 % численности коллекти-:а. Роль людей, составляющих эту группу весьма значима в развития щидемического процесса гриппа и ОРЗ к инициации локальных вспн-;ек (Г.И.Каргухин, 1986).

Социально-экономическая значимость гриппа и СРЗ является основ-

иод аргументом приоритетности разработок ¡эффективных методов их профилактики во всех возрастных группах населения.

Не умаляя значимости любых средств и методов, способствующих снижению заболеваемости гриппом и ОРЗ, следует отметить, что основным защитным мероприятием является специфическая профилактика.

Тактика специфической профилактики гриппа в нашей стране окончательно еще не сформировалась и проблема ее совершенствования остается особо актуальной.

Прекде всего, нуждается в переоценке сам принцип целесообраь ности массовых ежегодных прививок, тем более, что вакцинируются против гриппа исключительно практически здороьче люди, а часто болеющие ОРЗ и с хроническими заболеваниями (группа риска), нуждавшиеся в первоочередной защите, отводятся от привиьок по медицинским противопоказаниям.

Пс данным В.М.БелякоЕа (1976) в результате гетерогенности любого коллектива по показателю восприимчивости к ОРЗ, около 1520 % людей не болеют респираторными инфекциями и оллько аз приходится на часто болеющих ОРЗ. Такое распределение людей требует дифференцированного подхода к профилактике гриппа с учетом индави дуальной восприимчивости человека к гриппу и ОРЗ.

В последние годы по существу остались без внимания вопроси соверяексгБовагыя тактики применения живой гриппозной вакцинн (¡¿ТВ), увеличения её и.г.муногенноГ; активности и профилактической эффективности при самостоятельном и сочетаемом применении, с други .ми противогриппозными препаратами(ы.Ii.Зыков с соавт., 19t'0, A.A. Смородин-лес .I'ifab).

Недостаточно изучены и «опросы влияния инакт!;пированной грип позной ьакшны (ИГВ) на формирование клзтечного иммунитета (О.Г. Анджапаридзе,ISÖ3, Я.С.Шварцман с соявт.,ISd3).

Малоизученными являются faiwe вопросы но возможности уеляенк. гуморального и клеточного иммунитета в результате увеличения г ва цине доэ1! гятигена или краткости введения препарата. В сток сяу« должна быть обзелечона безопасность антигенной грузки для ojra-н:!зма привитого, которая может быть определена путе-.: изучения функшонельисгэ состснния Т- к Ь-*!и4эц>иов, учйстсувгдех в формировали,i гуморального и клеточного lrtaiyHü're'fa.

Принцип профилактики гриппа у дэтей до нестоящего времечк остается таким ьэ как а у вэросл:к: иоздействоиать н£> т^гье зсено чго лрС'Цвсга - язспридаетлЕость етдей с г.омодью спс--

цинических препаратов. Однако, при таком подходе практически неза-[дип'еннкми остаются дети доккольного возраста, вакцинация которых против гриппа из-за отсутствия вакцин практически но проводится. Крочз того, дети этой возрастной группн остаются незар!гценннми и к другим ОРЗ, против которых нет вакцин.

IiooTo:ty в современных .условиях чрззпотайнс ватное значение приобретает совершенствование методов экстренно!! и сезонной неспе-цифнчеекой залиты дьтей от гриппа и СРЗ путем воздействия на see звенья эпидемического процесса (В.М.Гагаринова с соавт.,1990).

Частая заболеваемость детей рестфаторнкл;1 инфекциями обусловлена угнетением иммунной системы организма (З.В.Ботвиньева, 1965), поэтому для санации таких детей необходим покек эФ*ективн?н кт.?\!унокорригнр,угзц:тх прг-парато в.

Существует та!~э необходимость разработки новых оргакизацион-ю-методических подходов по рациональному использовании совремсн-пк средств и ь-етодов загщты детей от гриппа и ОРЗ.

Таким образом, состояние проблема профилактики гриппа н других ОРЗ у детей и взросли* свидетельствует о необходимости разра-5отки невкх и совершенствования имеюгртся препаратов и способов г.: применения с использованием hobi-oc знаний в области эпидемиологии, иммунологии, вирусологии и генетики.

Цель исследования. Разработать и шедрить в практику здраво-эхранения комплекс мероприятий по сн:ехсниэ заболеваемости различна социально-возрастных групп населения гриппом и ОРЗ, яклвчашцнЯ заэдшацяа, идаунокоррекцкп, экстренную и сезоннуп неспецкфическуя фефилактику.

Задачи исследования, j соответствии с поставленной целью ре-1ались следусдие задачи:

1) эпидемиологический анализ заболеваемости гриппом и ОРЗ и штигенлоЯ изменчивости возбудителя в эпидемические и меяэпидеяи-геекке по гриппу периода по материалам длительных наблюдений в -вердлссскэ (1976-1930 гг),

2) обосновать зозмсасность пошеекия эффективности профялакти-и гриппа на промипленних предприятиях путем ссверпенстзования а;:тк;си шдезн^уально-днф^эренгг^рое^гней зениты рабочих и слузиярм,

3) изучить формирование гуморального и клеточного 1ПЛ!унитета припитгх ^активированной гриппозной вакциной,

•1) ? наблгденилх на дотя:: лколс-н'згэ возраста определить без-

вредность, реакгогенность и иммуногенкую активность инактивиро-ванной центрифужной гриппозной вакцины с различным содержанием геиагглптинцна и дать оценку эпидемиологической эффективности специфической защиты их от гриппа,

5) оценить эффективность экстренной и сезонной неспецифической профилактики гриппа и ОРЗ у детей дошкольного возраста,

6) изучить иммуногенную активность и профилактическую эффективность инактивировакной гриппозной вакцины при ичтраназ&пьком методе иммунизации детей и взрослых,

7) обосновать возможность применения некоторых иммуномодуля-торов, стимулирующих Т- и В- системы иммунитета для повышения резистентности к гриппу в эксперименте,

8) изучить возможность применения лаборатория и клинических тестов для иммунодиагностики и лечения препаратом тимуса (такгк-бином) иммунологической недостаточности у детей часто болезцих ОРЗ.

Научная нопизна. Выполненная работа носит в основном прикладной характер. В то же время в ней содержатся новке н^шме дамше, имеющие теоретическую значимость дм эпидемиологии современного гриппа, тамунологии вакцинального процесса и иммунокорри-гир>вг;ей термин.

По дантс.1 многолетних наблюдений за гриппом (1976-1990 гг) показано, что в созременньс: условиях эпидемический процесс характеризуется:

- практически ежегодно повторявшимися эпидемиями гриппа, возникающими по типу шдогениък,

- снижением заболеваемости у взрослых и преимущественном поражением детей,

- резко ьцраиенной гетерогенностью циркулирую^!!:: вирусов григ па А и В на уроьне серотипов, ссроподгипоз и антигенных вариантов, что создает предпосылку к инфицированию и повниеныо заболеваемости детей,

- рысоним популяционнмм иммунитетом населения к циркулируют!!, вирусам гриппа.

Показгло, что гетерогенность людей по ьосприиичизостя 'к оес-пиратссньм инфекциям является ва-кнеГим* элементом развития эпидемического процесса при гриппе.

Впервые изучен и внедрен принципиально новый метод индивидуально-дифференцированного применения вакцин и химиопрепаратов для защиты от гриппа рабоч;« промышленных предприятий с учетом частоты заболеваемости их респираторными инфекциями и прививочного анамнепа.

Обоснована необходимость ежегодной вакцинации рабочих и служащих, часто болегаггих респираторной инфекциями и возможность перерывов в вакцинации для людей с относительно высокой резистентностью к ОРЗ.

Впервые гыявлено стимулирующее действие 1ГБ на активное формирование у привитых клеточного иммунитета по показатели специфического бластогенеза и синтезу фактора, ингибирувщио миграции лимфоцитов, увеличенир) количества Т- и В-лимфоцу.тов.

Впервые по тестам безвредности, реактогенности и иммуногенной актншости обоснована возмолаюсть применения инактивиротлной гриппозной центрифугой вакцины (ИГЦВ) с различным содеряанием l'A для иммунизации детей 7-10 и II—15 лег.

Разработана и внедрена в практику здравоохранения -система комплексной профилактики гриппа и ОРЗ у детей, составными элементами которой являются вакцинация против гриппа, сезонная и экстрен -нал неспецифическая зацита, состоящая из новых препаратов, схем и способов их применения.

Впервые по клинико-лзбораторнкм тестам обоснована возможность применения препарата тимуса (тактивина) для лечения ;ммунологи-ческой недостаточности у детей, часто болел^их респираторными вирусными инфекциями.

Впервые выявлены ранее неизвестные свойства им.чунокорр::гиру'е-цих препаратов нового класса - тактивина и мислопида подавлять репродукция вируса гриппа у шфмцирсванных янвотгалс и стимулировать функцию Т- и B-систем иммунитета у привитых Ю.

Впервые в эксперименте показана принципиальная возможность использования экстракта фитопрепаратов, полученных методом поликонденсации, для профилактики и лечения гриппа и приготовления вакцин с высокой иммуногенной активностью.

Осноеныа положения, выносимые fia защиту

I. ЭгиупническиЯ процесс при гриппе претерпел значительные î'.-wîHem-.u хс.рактериэуючяеся практически «жегядко повторяю:цишся эпидемиями гриппа эндогенного типа, снижением суммарной заболе-

в

ваемости гриппом и ОРЗ у взросли и увеличением её у детей, гетерогенностью вирусов гриппа на уровне серотипов, сероаодтипоа, антигенных вариантов и по гомологии генов у штаммов, изолированных в период одной ы\идс»'.1Лй, что сиособстьооало тфииироьони.» детей, высокой напряженностью популяционного инчунитета населения к циркулируют, им вирусам.

2. Концепция инднвидумьмо-д^йерзниироБапной профилактики гриппа на промьшленних предприятиях строится по принципу формирования групп л:сдей с различной резистентностью к ОРЗ. Из людей,ге-' терогениых по восприимчивости к ОРЗ и подлежащих зацчте, выделяются три группн.

Людям первой группы с высокой резистентностью к ОРЗ (не боле! ы;;м или бояегаим гриппом и ОРЗ одет раз в течение трех лет) после трех ежегодшпс пркышок ИГВ делвят перерыв в вакцинации в течение .на ыгнез двух лет.

Люди второй группы, часто болеющие гриппом и СРЗ (два раза и более ? течение трех лет), приписаются против гриппа ежегодно путем последовательного чередования 11ГВ и дГЗ.

Лрдпм третьей группы (с противопоказаниями к прививке) проводит ь период оигдеыйи экстренную защиту ремантадином.

2. ФсрмироЕСниа гуморального я ¡-легочного иш^/лптета у при-еитцх ИГЗ находится в прямой зависимости от кратности ионизация,

Двукратная вакцинация вызывает активация специфического блаетогенеза Т-ликфоцитов, нэшвает выработку фактора, кнгибирув-ыр.го мигращю лимфоцитов, стговуларуег увеличение количества Б-лнм{юцитои и выработку ситигимагглзт'.кииов и иммуноглобулинов С в крови привиткх.

4. Научно обоснована и разработана система комплексной профилактики гриппа и ОРЗ у детей различи!« социально-возрастных групп, оспобнкм»! элементами которой пзлявтея:

- вакцинация детей пкольного возраста,

- экстренная (в неблагополучные по гриппу периода) и сезонная (с течение осеике-зпмне-весеннего периодов) «ест.'йцкфическря м^.иа детей дошкольного возраста, состоящая из ноье: препаратов, схс-м н сгособоь юс применения,

- ы..мупо,пкйгноети?:а и лочзаиз препаратом тимуса (тактминзп) иммунологической недостаточности у детей.часто болею^кх респираторный! вируеннми инфекциями.

Ьр^.кткчпское значение и реализация работы. По результатам исследования, выполненных по проблеме "Грипп, гри'лпоподобпко заболевания, /л профилактика и лощение" АШ СССР и отраслевой нпучно-техни»остоР. программа С.05 (1903-1990 гг), этапы 02.0?..Cl, 02.02.С2» 02.03.02 изданы:

1) Прих.яг. Минздрава СССР 610 от 18.06.1X7 г "О корректировке TTii7i!,?n M-'-rnobcîi гакцинопрофилактгки гриппа" (совместно с БНЮТ).

2) Программа "Зпцята населения от гриппа и других остря: респираторных адболегзг.кй", утг,ер?Д9НЧйл .М:шздразом СССР 12 августа 19(38 г (сор.*'ос г;о о ВП.Е'-Г).

3) ¡¡отеднческио рекомендации "Критерии отбора и опенки эффективности ватннолрофмпктгнел различных по васпринмчпзоети к гриппу и ОРЗ групп населения". Алма-Ата,1933.

•1) Методические рекомендации для пехотых терапевтов "Профилактика респираторных вирусных инфекций у лиц трудоспособного возраста на промыэлеинкс предприятиях", Свердловск,I9&8.

5) Методические рс кс-ленда щш "Лкмуноциагностика и лечение препаратом тимуса (такт'штнем) им^-нологлчзской недостаточности у детей с СРВ.! л зллергизй", Свердловск, 1991.

6) Методические рекомендации "Ксмплекснгя неспец/.фпческял профилактика респираторных вирусных заболеваний в детских дошкольных учреждениях", Алма-Ата,1959.

7) Регламент производства 294-62 и 17-42.14.339.-82 "Диаг-ностикум респираторно-сишштнального вируса эригроцитарный для реакции пассивной гемагглютинации к 2 изменения по его усовершенствования (утвергдеьы Комитетом вакцин и счг,орзток "3 СССР 12.04. 1S04 г и Оь.09.1984 г).

8} Приказ Свердловского Облздразотдела £ 44] от 27.03.1987 г. "О тактике вакцинации на промышленных предприятиях".

9) Приказы Свердловского Сблздраэотдела о проведении специфической и неспецифическсй профилактики гриппа и ОРЗ 0? ЫЗ-п от 10.СЭ. 1985 г., » 357_п от 16Л0.1939 г.').

10) Б Государственной коллекции вирусов депонировано 4 оригинальных нзолята вирусов гриппа л(н1н1) и а(нз;;л).

11) По результата;! исследований получено 3 рлт;псналигклтсрсклх предложен:!."; отраслевого значения.

12} Внедрена о практику здравоохранения *ом'.:орчес;:ел ;:.ча:сги-гкгованнал гр-.лпезная центри^.таал вакцина д.:я иггсунгзгигли де:е'>.

II—15 лет (приказ Минздрава СССР № BIO от I8.(X'..IS87 г).

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации представлялись на Всесоюзной конференции "Эпидемиология и профилактика гриппа л ОРЗ" (Одесса,1979 г), Пленумах проблемной комиссии АМН СССР "Грипп, гриппоподобные заболевания, их профилактика и лечение" (1979, 1936, 1988, 1989, 1991 гг), Международном симпозиуме "Эпнднадсор эа гриппом и его прогнозирование" (Ленинград, IS80 г), Всесоюзном симпозиуме "Комплексная профилактика гриппа и других СРВй (Таллинн,1933 г), научно-практических конференциях УО АН СССР (Свердловск,I&62 г), ''Залита, детей от гриппа" (Ростов-на-Дону, 1985), Свердловского КИЛ вирусных инфекции (1585,1966, 1990 гг), семипарау-совещаниях Свердловского облздраьотдела по охране здоровья детей в гг. Нижняя Тура и Асбест (1966 г), рабочем совещании заведующих республиканскими, краевгаш л областными СЭС РСФСР (Казань,1990 г), на заседаниях Свердловского отделения Всероссийского общества эпидемиологов и микробиологон.

Публикации. Ио теме■ диссертации опубликовало 4Г; печатных работы (17 в центральной печати), издано 4 методических рекомендации и регламент производства PC-вирусного эритроцитарного диаг-ностикума для РГД'А..

Репьем и структура диссертации . Диссертация изложена на 34Ü страницах машинописного текста и состоит из введения, двух глав обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, общих выводов и указателя лктературц.

Работа иллюстрирована 46.таблицами и 13 рисунками. Список цитированной литературы включает 544 источника, из них отечественных - 364, иностранных - 180.

"'СОДЕ? Ж А НИЕ РАБОТЫ

Методы исследования. Работа выполнена в Свердловске среди рабочих и служащих премшлешшх предприятий,. взрослых людей в коллективах интернатного типа (военнослужащие), учащихся 1-10 классов об-,цаобразовательнш: пкол и детей дошкол^ык учреждений.

Экспериментальные исследования выполнены на шла;ах линии Ва1Ъ/о, беспородных иишах и Ю-еутсчкых куриннх эмбрионах.

В исследованиях использована материал!; опиднадзора за гриппом В Свердловске в '/.ечениз 1976-1990 гг.

Общая характеристика наблюдаемых групп. Исследования по совершенствованию тактики дифференцированной профилактики гриппа выполнены ча заводах "Уролмаш" и "Урглэлектротяжмая". Наблюдаемый контингент людей был разделен на группы по показателю частоты заболеваемости их респираторными инфекциями до прививки.

Первая группа состояла из людей не болевших респираторными инфекциями, вторхт - из болевших I раз и третья - из болевших 2 раза и более.

Показатель частоты заболеваемости гриппом и ОРЗ учитывался в эпидсезоны 1983-1984 и 1984-1985 гг за один год, а в эпидсезон 1985-1986 гг - за два года и в эпидсезон 1966-1987 гг - за три года, предшествовавших прививке.

Для специфической профилактики гриппа применялись коммерческие инактивированная к .-кивая гриппозные вакцины, а для экстренной профилактики - ремантадин.

Для сравнения эффективности вакципопрофилактики гриппа в зависимости от тактики применения препаратов, рабочие наблюдаемых групп прививались без перерыва (ежегодно), после двухлетнего перерыва и после чередования ЖГВ с ИГВ.

Оценка эффективности экстренной защиты рабочих и служащих ремантадином проведена на людях, состоящих на диспансерном учете по поводу хронических соматических заболеваний и с противопоказаниями к прививкам против гриппа, а также перенесших два и более ОРЗ в течение одного-трех предшествовавших лет.

При использовании ремантадина было апробировано три организационных варианта. В гервом варианте препарат выдавали защищаемому на руки на весь курс профилактики, во втором - ежедневно в заводских профилакториях- в напитках 2 раза в день.

Функциональная активность клеточного и гуморального иммунитета определялась у людей 18-20 лет (1000 чел.), из которых половина лиц была привита однократно, а вторая - двукратно с интервалом 30 дней.

Для защиты детей 1-4 классов применяли детский вариант НТВ, а школьников старших классов прививали коммерческой ИГВ.

Экстренная и сезонная комплексная профилактика гриппа и ОРЗ были изучены в наблюдениях среди детей дошкольных учреждений общего и санаторного типа.

Клинико-лабораторное изучение возможности применения препаратов тицуса 1тималина и тактивина) для лечения детей с иммунологической недостаточностью, которые часто болели СИЗ, проводилось в стационаре детской больницы и в амбулаторных условиях на детях 3-7 лет.

Экспериментальные исследования по использованию различных иимунбмо^улятсров для повыпения резистентности к гриппу и стимуляции Т- и В-звена иммунитета выполнены на белых мышах.

Основные материалы и объёмы исследований представлены в таблице.

Методы эпидемиологического наблюдения. Изучение эпидемического процесса при гриппе проводилось круглогодично в соответствии с методическими угасаниям» Всесоюзного центра по гриппу и ОРЗ (1966 г.). Проводился учет заболеваемости гриппом и ОРЗ в различных возрастных группах населения, исследовались сыворотки крови заболеьзнх с диагностикумами вирусов гриппа, парагриппа, адено-, РС-вируса, микоплазмы пневмонии. Проводилось выделение вирусов гриппа из материалов от больных, изучался популнционный иммунитет к гриппу у здорового населения.

Оценку эпидемиологической эффективности профилактических мероприятий проводили методом сравнен:« интенсивные показателей суммарной заболеваемости гриппом и ОРЗ в опытных и контрольных грушах. Индекс эффективности >имиопрофилакп:ки гриппа А с учетом серологической коррекции вычисляли с помог,ыо корригированного показателя заболеваемости.

изучения клеточного инмунлтс.та. Мономуклеары периферической крови выделяли по методу описанному Л.Н.Чгредееым (1976 и градиенте фпколд-верографяна. Количество Т- и Ь-лимфопигов опрз делпли с помощью методов спонтанного и комплементарного родетко-образовакия. Т-лимфоциты, обладающие свойствами клеток-супрессор.» определяли в культуре ми:'ог&н1',г!ду1ыровамм.;>г нкмунорег.у*я горних лимфоцитов и в реакции термостабичыюго розегкозбразования.

Общую функциональную активность Т-;.им|оцитов оценивали по неспособности к благттрансформации ь присутствии мию:фятогем-агглйгияина ('¿ГА) и кснкинавалича (КоА). Результаты учитывали с помогал радиометрического метода н сырааши в индексах стимуляции

СпоцкфкчусгС-по фугкц'юиальпу» «.ктивчость Т-ким^опитоь определили в рвашт бла<.т»'р«чнгфориа1и,и ли^фогмгов (РЬТЛ) и реакции

Таблица

Основные материалы и объёмы исследований I. Изучение эпидемического процесса при гриппе и ОРЗ

а) статистические материалы (1976-1590 гг) заболеваемость населения Показатели временной нзтрудо-грпппом и ОРЗ з различных способности рабочих и служа-иоэрастних группах г^их промышленного предприятия (ф. 65-СЭС) (ф. 16-ВН, 4725 карт)

б) материалы для лабораторных исследований

сыворотки кро- сыворотки мазки из слизистой носа

ви больных ОРЗ \\?яо8°В вирусологические иммунофлуорес-12480 проб проб исследования ^нтные иссле-

13240 проб дования

74440 проб

Сценка иммуногенной и профилактчческой эффективности:

а) гриппозных вакцин и ремантадина

емворотки кро- пробы крови для профилакти- профилактики привитых: изучения клеточ- ческая эф- ческая зффек-взрослые - ного иммунитета: фективность тивность рр-3274 пробы, взрослые - 240, вакцин: мантадина: дети - дети - 224 30939 чел. 2.992 чел.

724 пробы

б) препаратов, повьшакцих неспецифчческую резистентность организма к ОРЗ:

дети в дошкольных учреждениях - 6359 чел.

в) лейкоцитарного интерферона:

дети в дошкольных учреждениях - 842 чел.

й. Оценка эффективности стационарного и амбулаторного лечения детей с иммунологической недостаточностью: истории болезни - 85, амбулаторные карта - 36

1У. Экспериментальные исследования: мигни белые • крысы куриные эмбрионы

1300 500 14000

торможения мононуклеаров (РТМЛ) с вирусными антигенами.

Неспецифическую функциональную активность В-системы иммунитета оценивали в тесте бласттрансформации лимфоцитов с активатором В-клеток - липополисахаридом.

Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов A, M и g определяли в реакции радиальной иммунодиффузии в геле пс Манчини.

Статистическую обработку результатов исследований проводили по общеприняты!* методам вариационной статистики.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАН^!

Эпидемиолого-аирусологические особенности гриппа в эпидемические и межэридемичоскке периоды.

Многолетний эпидемиологический надзор за гриппом в Свердловске позволил выявить существенные изменения эпидемического процесса последних двух десятилетий - эпидемии заносного характера сменились эпидемиями эндогенного типа. Эпидемические подъёмы заболеваемости гриппом наблюдались практически ежегодно, при этом в подавляющем большинстве случаев установлена одновременная циркуляция дрейфовых вариантои вирусов гриппа AGiiui) и .uÁHírí.í) , а в некоторые годы 11976, i960, 19Ы, i960 и 1&Ь8 ) эпидемии были вызваны Еирусаии гриппа А и В.

Интенсификация механизма передачи возбудителя, обладающего высокой гетерогенностью на уровне сероткпов, сероподтипон и антигенных вариантов способствовала в наблюдаемые годы увеличению заболеваемости гриппом детей дошкольного и »мздаего шиш ного возраста.

Отмечена существенная интенсификация эпидемий гриппа В, которые по показателю заболеваемости населения сравнялись с эпидемиями гриппа А, а по продолжительности дате увеличились в отдельные годк до 55-63 дней. При атом заметно повысилась суишарн&л заболеваемость гриппом В и другими ОРЗ среди детей дошкольного возраста, которая составляла в период эпидемий 1930, 1964 и I96Ü гг соответственно 32,0, 42,6,и 35,3 случая на ICO. чел.

Анализ эпидет1Й гриппа с 1976 по 1990 гг показал, что дети до 14 лет болели гриппом и ОРЗ п 3-Ь раз чаще чем взрослые. Значительное <тсло заболеваний у детей в период эпидемий было визе,-но вирусами парагриппа, в,депо- и РС-вирусом (от 7,6 до 45,1 % случаев от ко дичистал обследованных детей).

Эти наблюдения по этиологии заболеваний детей с период эпидемий гриппа имеют важное значение для практики здравоохранения и свидетельствуют о необходимости комплексной защиты детей не только от гриппа, но и других ОРЗ с помощью вакцинации, сезонной и экстренной неспецифической профилактики.

Исследования по изучению этиологии и антигенной структуры изолятов вирусов гриппа А свидетельствуют о гетерогенности возбудителей, пролгиплейся в одновременной циркуляции дгух подтипов вирусов гриппа А(Н1Н1) , А(И31;2) и вируса гриппа В, что по млению Г.Я.Лузлниной с соапт.(1979) не наблюдалось о такой степени ранее.

При изучении изолятов вирусов гриппа А(НЗН2) гонконгской разновидности показано, что за время их циркуляции произошли значительные изменения поверхностных антигеноп, в результате чего пояэился ряд нопкх антигенных вариантов. Отмечена постоянная замена и вытеснение из эпидемического процесса ранее сформировяв-п:ихся вирусов гриппа новыми, эпидемически актуальными штаммгши.

У новы:: антигенных вариантов вирусов гриппа А(и>*;2) 19761980 гг изоляции был отмечен разный уровень гемягглютиииругщоЯ (1:8-1:1280), инфекционной активности (3-8 1с; «Щ^) и чувс1'пи-тельности к сывороточном ингибиторам.

Вирусы гриппа а(и5112) 1980-1983 гг изоляции, близкие по антигенной специфичности ГЛ итаммам А(Техас) и А(Бангкок), отличались высокой гетерогенностью по антигенным и биологическим свойствам, степень выраженности которых была значительно выше чем у вирусов этого сероподтипа предыдущих эпидемий.

Изоляты вирусов А(НЗК2) и а(Н1П 1) последующих лет (1984-1968 гг) имели невысокие гемагглютикирупщие и инфекционные титры. По антигенной специфичности ГА вирусы А 011111) были однородны меггду собой и близкородственны эталону А(Чили)1/63. Тем не менее, сгедч изолятов этого сероподтипа были выявлены штаммы А(Снердлоиск)Э415/ 85. 9861/86, 9999/86, существенно отличавсизся от эталонов А(Чили) 1/83, А (Англия )333/В0 и А (Сингапур )0/'66, что свидетельствовало о гетерогенности вирусов этого сероподтипа на уровне антигенных вариантов.

Изоляты А(Я3172) 1985 и 1987 гг потеряли родство е вирусом А(Техас)1/77, а по антигенной специфичности ГА были аналогичны эталону А(1'илнппнны)2/82 и существенно отличались от изолятов

19В0-1983 гг по степени адсорбции на к./ршшх орптроиптах.

Особый интерес представляли изоляты вирусов гриппа межепице-мического периода. Изучение антигенной структуры изолягов вируса гриппа 1962-1965 гг позволило выявить антигенные взаимоотношения между штаммами эпидемических периодов и штаммом А(Свердловск)6о7о/ 83, изолированным в межэпидемический период.

По антигенной специфичности ГА, изолят медзпияемического периода (июнь 19ВЗ г) в сравнении с изолятами эпидемического периода 1962-1983 гг был ближе к вирусам 1977-1982 гг и изолятам, выделенным спустя 1,5 года, г.е. в 1965 году. Антигенная близость межэпидемического штамма изолятам начала зимы 19о5 г позволяет считать, что он мог явиться предшественником большинства вирусов 1985 года.

Дополнительное изучение генома вирусов гриппа 1982-1987 годов Ецдзления в 4 % ПААГ позволило установить, что межэпидемический вирус А(Свердловск)8675/ЭЗ мог быть предшественником изолятов трзх разновидностей Еирусов гриппа А(азн2) , одни из которых были близки по антигенной специфичности только ГА, другие - по антигенной специфичности 1А и по составу генома и третьи - только по составу генома.

Полученные данные позволяют сделать важный вывод о том, что изолкты вирусов межэпидемического периода не всегда, как ото наблюдали другие исследователи (А.И.Климов,1986), близкородственны штаммам прошедшей зимней эпидемии и могут бить предшественниками формирующихся штаммов будущей эпидемии.

Формирование популяционного иммунитета к гриппу по данным многолетних наблюдений свидетельствует о закономерной продукции антител к эпидемически актуальным вирусам гриппа А и В после проведших эпидемий или в результате скрытой циркуляции возбудителя.

Началу эпидемий предшествовало относительно низкое содержание антител к вирусам гриппа в сыворотках людей, в результате чего эпидемии 1976, 1980, 1984. 1988 и 1990 гг начинались, когда количество людей с условно-защитными титрами антигел составляло 2025 %.

Таким образом, длигельное изучение эпидемического процесса при гриппе в Свердловске свидетельствует об уникальной ситуации, связанной с одновременной циркуляцией в течение последнего десятилетия виру сев гриппа а (ниц) , а(изи2) и В, ичекяцих эпидемичес-

куч зн-гплюсть. Слр^чиатеино, с учетом создавшейся ситуации, прр}ил?нг1ич1'С1;ие мероприятия при гриппе долгий быть строго регла-ментироганм в стнорснин обязательной защиты населения от всех трех возбудителеП группа.

Сорг;у;1Г'нстг.ор°чие методов профилактики гриппа на промкален-

В тактик». септической профиле лги*-и грипгл до настояцсго времени имеете ч оуп"стгонике из*-тнн - ма<:согке гтагодчкс прививки кнактийирегичюи паклтой с охгатоп 70-СС % коллектива проводятся исключительно .)дпроп™ людям, которпе но всегда путаются в противогриппозной о?™ит«з из-ап высокой резистентности оргснизма

к ста.

Система !/!-рсприя1Ч' ; по зацпте от гриппа и ОРЗ взрослого населения, особенно рпбо«их про-жзлешшх предприятий, дотпна бить конпексной в отнокжжш препаратов (сггспфтеектс и неспецифических) и первоочередно!! в отношении ';асто 'белегазс респираторными ин1зкния1/и и ичгталх противопоказания к прививкам.

В настоящее время г.пи'ой задачей, с учетом ут.е достигнутого, является разработка методических прнп'ов тдивидуальнс-диФфе-реннировамней защити с учетом двух оснсьнгх показателей -

степени восприимчивости организма к ОРЗ и приииьочкого анамнеза в терние последних трех лет.

Выполненные исследования но изучению имауногекней активности ¡2'В показали, что в перЕне два года количество серокониерсий среди привитых с титрами антител к вирусам гриппа 1:20 и менее составляло от 74 до 83 %, а после третьей прививки уменьшилось в 3,1 раза к гирусуА(Н1И1) и в 2,1 раза к вирусу л(нз:12). Низкий иммунный ствсг среди серонегативных лиц, иммунизированных !Я'В, сохранялся и в последующие голы.

Однако ответ организма повт-аался, если инактивиро-

ванн.ую вакцину вводили после двухлетнего перерыва или после'чередования пригивск И'В с .чЗ'В. При этом количество ссрохснЕерсий в первом случав повидалось до 55-58 а зо втором - до 61-64 %.

После многокрг.тнтгх прививок 1X3 (сгыяе четырех) число людей с услогнз-зоднтнкми титрами антител (1:40 и в:сге) к вирусом гриппа А(Н1К1) и лхн.чг?) составляло 72-86 %, что в условиях циркулч-гд;: дройЬгых гпрк-'лтов этих возбудителей, близкородственных ввк-нннт-'м втк ••»»•»«. мог';т егщет^льст&овать о гегелесеобразности

ежегодных прививок инактивированнти вакцинами одним и те» же людям.

Одновременно в контролируемых наблюдениях была установлена ьысокая иммуногенная активность лГВ с инфекционным титром вируса б»? интранаэальнсм однократном введении этого препа-

рата в разведении к исходному объёму с целью концентрации вируса, количество сероконверсий у серонегативних лиц в разные годы составляло 57-68

Профилактическая эффективность ¡ТВ, которую применяли на промышленных предприятиях, была различной и зависела от кратности .прививок, наиболее эффективными были вторая и третья прививки, позволившие снизить заболеваемость гриппом в период эпидемий (19811983 гг) и 1,4-1,7 раза. Эффективность последующих прививок била существенно ниже.

Поэтом!' для повышения профилактической эффективности противо-. гриппозных прививок,вместо массовой ежегодной вакцинации был апробирован метод згциты рабочих промышленных предприятий с учетом прлзиБочного анш.неэа и количества перенесенных 0?3 в течение трех л-эт наблюдения. г.редаествующих вакцинации.

Тех л^доЛ, которые в течение этого-периода не белели ОРЗ или болели I раз, относили к группе с высокой резистентности? к пес-П:!ратор;-чм кнфекпгям. Переболевших ОРЗ 2 раза и более п течение Т[)ех лет {и,¡.¡-15,С Й от численности коллектива), относили 1: группе ллдей с низко и розчетеитмостья к реепмратор;ам кнфзкииям.

Результаты контролируемых наблюдении показали, что срйдн людей с еысоксй рьс.кугоатность» к Ог'З иезах.ислшо, от тог'о, прививались они ига перор'г.ча, -с .двухлетним перерывом или путем последовательного чередоьвлпл прививок ИГВ' г. КГБ, заболеваемость гриплсм • II ОРЗ в период эпидемий (13,0-19,Г'случая на ЮО чел.) Из отличалась от показателей-заболеваемости в'контроле (13,5-18,4 случая . на 100■ чел.). к'ож-.о полагать, чтр. обладая высокой резистентностью . >: .ОРЗ эти люди практически не нуждались в зачете от гриппа. • . • '•• ■.. Срьди.рабочих, и служащих■с низкой -резиетеш'ноэтш к ОРЗ,. при-■ ' гиБавсихся' ХЙ без' перерыва или луге» ^ередоаглия прививок ИГБ с В; яабрлиоаемость гриппом была (мижеиа в 1,7-1,8'раза,- а'среди . : .годей прмвитйх.-после .двухлетнего перерыва - только в 1,2 раза. . -В э?их .кгслсяочгиадяк.-оаслуаивает вншыня катод последова-•• тельного вводного .чередовеаия- лригизок -гриплочнг-ма. ваюдгааки .

ИГ'В и КГБ), ко торне обладают различным механизмом действия на ммунную систем/, что позволяет реально повысить эффективность пецнфической профилактики гриппа.

Аналогичные результаты были получены и при изучении профилактической эффективности 2ГВ в различных по частоте заболеваемости ■риппом и ОРЗ группах людей. Достоверное снижение заболеваемости риппом в 1,7 раза в эпидемию 1986-1987 гг было достигнуто только ;реди людей часто болеющих ОРЗ.

Полученные в наблюдениях на больших по численности коллектн-)ах данные свидетельствуют о необходимости пересмотра существуй— ;ей тактики массовой Еакцкнации населения против гриппа с учетом шдивидуалыюй восприимчивости организма к ОРЗ и прививочного шамнеза. При этом, как показали наблюдения, люди часто болеющие респираторными инфекциями должны прививаться ежегодно.

Прививки против гриппа людям с высокой резистентностью к ОРЗ, ю нашему мнению, следует проводить, только в. период выпаженных дрейфовых и шифтовых изменений поаерхностных антигенов у эпидемических Еирусов гриппа.

Как показали наблюдения, перерыв между прививками для зтоЛ группы людей не должен превышать двух-трёх лет.

Дяя защиты от гриппа людей с медицинскими отзздзии ст пгнеявок и людей с хроническими заболеваниями, состоящих на диспансерном учете, была использована экстренная профилактика этой инфекции ремантадином.

Из апробированных трех способов приема ремантадина (самостоятельно, под контролем сандруяинниц и в налитках э с толстых заводских профилакториев)по 0,05 г р день в течение двух недель, наиболее эффективными оказались два последних способа, позволившие снизить.заболеваемость гриппом в период эпидемия 1966-1587 гг в 1,7-1,8 раза по сравнению с контролем. '

Принципиально нэвый способ приема ремантадина в напитках с цельа экстренной защити людей с противопоказаниями к прививкам, обеспечив-дет рггуллрннй-прием препарата, поддержание.в организма постоянной его концентрации и высокую профвлаягдлеск',л £^фек?Н2~ иость при гриппе /.. . " ' ■ .

Показана также высокая профилактическая з|г-вКТли10С1Ь комплексной профилактика гриппа среди рабочих 'и слут.ащ.пс, о?;:г,г;я г групп?, ч"-;то бопель'гх ОРЗ, ¡'.отор^х пзс'ле принт кп

зчцрдали в период эпидемии ремантадином. Такой метод зашиты способствовал снижении заболеваемости гриппом среди привитых в 2,5 раза.

В гпидсезон I9Ö9-I990 гг была изучена имкуногеннпл активность н профилактическая эффективность трехкомпонентной 1ГГ В, которуч применяли интроняззльно для иммунизации взрослых и детей.

При однократном введении вакцины с помощьп распылителя Смирнова, содержание антител после прививки достоверно повышалось только к вирусам гриппа серотипа А (с 5,3 до 5,6 log^,) при количестве ссроконверсий 3,1%.Прирост титра антител к вирусу гриппа В был недостоверным.

При двукратной аппликации ИГВ с интервалом 10 дней, наблюдалось достоверное повышение титров антител к вирусам гриппа А до 6,2ioß2 и к вирсу гриппа В до 5,4 lor^ , а количество серокон-версий составило 13,3 %.

Достоверное снижение зеболеваемости гриппом и ОКз отмечалось только среди двукратно привитых при индексе эффективности препарата 2,0.

'Еорчирорачие гуморального и клеточного иммунитета у привитых инактивирорги:ной гриппозной вакциной.

Одним из важных вопросов специфической профилактики гриппа является выяснение механизмов формирования иммунологической устойчивости организма, что имеет важное теоретическое и практическое значение. До настоящего времени тя.(уногенная активность ИГВ оценивается только в серологических тестах и упускается роль клеточного иммунитета в этом процессе, который является составной частью единой иммунной системы организма.

Изучение функциональной активности Т-- и B-систем иммунитете у привитых ИГВ выполнено в динамике и в сравнении с одно- г двукратным введением препарата.

При однократной прививке ИГВ не оказывала влияния па общее количество Т-л1лфоцнтот>. и Т-клеток, образующих "ранние" розетки. Не наблюдалось достоверного снижения числа Т-лимфоцитов d динамике и при двукратной иммунизации.

Для характеристики' иммунодепроссивчого действия вакцины у нгичнгга, был использован гест неспецифического бластогенеза Т-rin>-ViinTOB в присутствии митогена. В нвбп^денн.^х за ирчвитыкч г> .чин от 30 дней до 1 года не было выявлено икгибирования

бласттрансфорнации в культуре лимфоцитов с ©'А, что свидетельствует о безопасности ИГВ при одно- и двукратной иммунизации.

Исследование генерации иммунокомпетентных клеток, выполняющих функцию формирования и поддержания стабильности отьетних реакций на антигенное раздражение поззолило выявить, что после однократной прививки количество Т-супрессоров увеличивалось на 14 сутки в 1.3 раза, а после двукратной - в 2,6 раза по сравнению с исходными показателями.

Увеличение количества Т-супрс-ссоров, по нашему мнению, можно рассматривать как необходимое проявление регуляторной функции иммунной системы в ответ на антигенную нагр}зку.

Показано, что уровень специфической бласгтрансформаьин у однократно привитых ИГВ достоверно поглиался через 30 суток после прививки в 2 раза к обоим антигенам (КС-3,1-3,3). Через I гг,ц после прививки показатели специфического бластогенеза возвращались к исходны! данным (ЛС=1,2-1,4).

У двукратно привитых индекс стимуляции бластогенеза черзз 30 суток после вакцинации бш почти в 1,5 раза вше, чем у однократно привитых людей, а через год снижался до показателя, как у однократно привитых на 30 сутки после вакцинации.

Эти наблюдения свидетельствуют, что повторное введение антигена способствовало более активному формированию противовирусного клеточного иммунитета за счет ранее сформировавшиеся в организме привитого Т-лимфоцитов памяти.

Формирование клеточного иммунитета к антигенам вируса гриппа было также отмечено в РТМЛ. При этом у повторно привитых степень сенсибилизации лимфоцитов к антигенам вакцинных вирусов била более выраженной чем у однократно привитых.

Если через 90 суток псслз первой прививки лимфоциты синтезировали такое же количество медиатора,•угнетающего миграции клеток, как и у непривитых людей, то после повторной прививки синтез' медиатора через 3 месяца был более чем в 2 раза вьиа в сравнении с результатами, как у однократно приелшх за этот жз период набл.'.|д<--

11ИЯ.

Применение для оценки функциональной активности кл''Т0'::.01 о иммунитета двух указанных тостов (РБТН и Р1МЛ) п ¡эпочило пчьин. достоверную корреляцию их периметров в заг'нснмзсги от- "рячноетл ?акшш«ч'.ии л яде Я и стимул ирупцей актисности по сторно Л П|.м гичка.

Функциональная активность В-системы иммунитета изучена у одних и тех же людей параллельно с изучением Т-системы иммунитета. Достоверное увеличение количества В-лимфоцитов через 30 суток наблюдалось после однократной прививки и, особенно, после двукратной.

Функциональная активность этих клеток, определяемая в РБТЛ, достоверно изменялась только у повторно привитых людей. Увеличение неспецифической активности В-лимфоцитов после двукратной иммунизации. по-видимому, связано с усилением пролиферации клона антителопродуцентов, которые и реагировали ин витро на митоген.

Об активации В-лимфоцитов после прививки людей ИГВ свидетельствует и содержание в сыворотках крови иммуноглобулинов а, коли -чество которых после ревакцинации повышалось с 1741 мг% до 2164 мг%.

Таким образом, получены новые научные факты, свидетельствую-|дие'о важной роли клеточного иммунитета в формировании устойчивости к гриппу у привитых ИГВ.

Учитывая, что двукратная иммунизация людей ИГВ способствует формированию более выраженного и продолжительного клеточного иммунитета, этот метод может быть использован в условиях, требующих корректировки тактики защиты в зависимости от эпидемической ситуации.

Вакцинация, сезонная и экстренная неспецифическоя_защита де-' тей от гриппа и ОРЗ.

Исследования по совершенствованию методов вакцинации, сезонной и экстренной неспенифической профилактике гриппа и ОРЗ выполнены в наблюдениях на детях дошкольного и школьного -возраста.

В наблюдениях на детях 7-15, лет была изучена возможность применения ИГЦВ с различным содержанием ГА в прививочной дозе.

Показано, что коммерческий препарат, содержащий 7,0 мкг ГЛ в прививочной дозе и его вариант с уменьшенным в 2 раза количеством ГЛ, обладали слабой реактогенностью при вакцинации детей в возрасте соответственно 11-15 и 7-10 лет. Местные реакции у привитых детей первой возрастной группы протекали по типу слабых, во второй группе до 5,0 % реакций протекали по типу средних с гиперемией кожи на месте вг.едения вакцины до 4,9 см в диаметре.

С нсмощьх) комплекса гематологических и биохимических тестов установлена безвредность вакцины г применяемых дозах. При парэнте-

зальном введении препарат обладал высокой иммуногеннсй актишю-;тью и йыэывал сероконверсии к вирусам гриппа- серотипа А у 62-<;Ь "¡ри витых.

По нашему мнению, эти исследования свидетельствуют о перегон-гиве и реальной возможности создания единой инактивированной п юзной вакцины для взрослых и детей, выпускаемой по одной технологии, но с различным содержанием ГА в прививочной дозе отдельно Д)м гой или иной возрастьой группы.

Оценка иммуногенной активности и профилактический эФ{сп:тие-•юсти WB и её детского варианта была изучена б наблюдениях на до-рях 1-4 и 5-Ю классов. При практически равноценном содир.*ании аь гител в сыворотках крови детей младших и старших классов до прививки, количество серонопверсий у привитых коммерческой "6 било в 2 раза вине чем у Бакцинированных детским вариантом Л. П.

Индекс профилактической эффективности вакцин был практичосм! одинаковым б той и .другой возрастных группах детей за период эпл-цемии и за 6 месяцев осенне-зимнего сезона.

Для повышения профилактической эффективности ili'B у цеюи, сп-na сделана попытка дополнительного применения в качестве ср&дптил •^специфической защиты раствора продигиозане, как индуктора зьзоленного интерферона, ннтрчназальиоб введение которого ранее, в период эпидемии 1936 г, позволило добиться достоверного снижения заболеваемости гриппом и CJP3 среди непрнвптнх детей 1—1 кл.и-xoii.

При дополнительней защите процигиозаном привитых лрэтин гр.ш ia детей из расчета 25 мкг препарата интргшазально 2 раза в неде-гго в течение двух недель, профилактическая эффективность мероприятия была значительно et,чае (ИЭ=1,9) чем в группах привитых ечпш--юй (ИЭ=1,й) или защищенных только продигнозаном 013=1,3).

Теория и практика борьбы с гриппом и .другими респирагогипмч .шфекциями у детей свидетельствует, что решить эту проблему то.'и--io специфическими средствами чрезвычайно сложно. Поэтому од> аир:--ленно с разработкой и совершенствованием метопов слецифпчзсю.л 1рофилактики гриппа и других ОРЗ, существенное значение доллю /делиться поиску наиболее эффективных средств и методов сеэокмзЗ и экстренной («¡специфической профилактики этих инфяшмЧ.

Эффскпцность. сезонной комплексной !iseneu.«f.i'mcj:'-й - а,..и: , • гей доткслышх учреждений от гриппа и других ОЛЗ была и:."»;':ча s тернод двух эпидс.^ен^г! в нйбляп.шпт на оцпгс и тех >>•. аогях.

Применение по разработанной схеме в период с октября по март следующего года комплекса неспецифическпх средств и методов (закаливание, облучение тела У'Ь-лучами, прием экстракта элеутерококка, поливитаминов, назначение в период эпидемий гриппа лейкоцитарного интерферона и продигиозана, обеззараживание воздуха У5-иэлучением бактерицидных ламп) позволило достоверно в течение двух эпидсезо-неа снижать заболеваемость гриппом и ОРЗ среди детей до 7 лет в течение 6 месяцев наблюдения в 1,4-1,5 раза по сравнению с контролем.

Учитывая значимость экстренной защиты детей дошкольных учреждений от гриппа и других ОРЗ, которая, к сожалению, пока не нашла широкого применения, была дана оценка эффективности лейкоцитарного интерферона в зависимости от способа и схемы его применения в период эпидемий гриппа.

Несмотря па длительное использование этого препарата в практике здравоохранения, данные о его эффективности до сих пор неоднозначны (Л.Г.Руденко с соавт.,1986, В.М.Гагаринова с соавт.,1990).

При изучении некоторых схем применения препарата, наиболее оптимальной признана и рекомендована схема интраназального введения коммерческого лейкоцитарного интерферона с помощью распылителя Смирнова 2 раза в день по 0,5 мл в течение всей эпидемии гриппа.

Однократное закапывание препарата пипеткой или путем распыления в носовые ходы, оказалось менее элективным противоэпидемическим мероприятием.

Результаты наблюдений по защите от гриппа и ОРЗ детей, часто болепщих респираторными инфекциями и посещающих ДЦУ санаторного типа свидетельствуют, что применение средств и методов экстренной профилактики, которые применялись в дошкольных учревдениях обычного типа, оказалось недостаточно эффективным противоэпидемическим мероприятием.

Для достижения достоверного снижения заболеваемости гриппом и ОРЗ среди детей, часто болеющих респираторными инфекциями, показано дополнительное назначение к средствам неспецифической защиты нормального иммуноглобулина человека, титрованного к респираторным гярусом, который вводили в период эпидемии в возрастной дозировке парентерально однократно (ИЭ= 2,2) или интраназально по 0,5 мл. 2 рхзп в неделю р течение двух недель (И3= 1,9).

Придавая больпое значение поиску эффективных и безвредных

средств, повышающих резистентность организма к ОРЗ, била изучена возможность использования фитопрепарата нового класса - экстракт, растительного конденсированного (зргконд) для защиты оксперииен-тальных животных от острой гриппозной инфекции.

При интраназалыюм и парэнтеральном введении препарата мышам, зараженным патогенным вирусом гриппа в дозе 10 тыс. выжи-

вало соответственно 36 и 54 % животных при абсолютной гибели в контроле в течение четкое;, суток.

При иммунизации мычей суспензией, содержащей' вирус гриппа >1 зраконд (3 % раствор), наблюдалось достоверное повышение и сыворотках животных титров противогриппозных антител (Ь,9 - 0,16 по сравнению с контролем (4,9 í 0,29 1о;;2 ).

Выявленные свойства фитопрепарата ингибироьать репродукции вируса гриппа в организме инфицированных мьшей и активно стимул'.; ровать процесс антителообразснания, свицетельствуит о реальных пзрспективгх применения препаратов этого класс;! для ьрсфздлитт:-. и лечения гриппа и создания высокоиммуногенттх в.ыплш.

Обоснование возможности применения иммуноь'.од/ляторон плл профилактики гриппа. и лечения д.тгей с и-дг'ьплппшеокой цидосга -точностьы, часто болеющих ОРЗ.

3 последние годы значительно возрос интерес к возмолло^л биостимуляпии иммунной системы в тех случаях, когда г.ммггсл ни,.., сения в её нормальном функционировании. Особенно актуальной .".та проблема является у детей с токологической недостаточное гь о, . торне часто болеет респираторными инфекциями.

При цапая вахнуа роль в иммунитете макрофагам, была дана о:;- : ка влияния различных №муно|юдуляторов на процесс взммоцеИс гви.ч этих клеток с вирусом гриппа с эксперименте.

Ка модели перитонеяльных макрофагов миней показано, что п-; ерчвнени.-) с инт«..-стыкай и полученными от вакгинироранчнх »•ых-.-й клетка!-и, кото о»'?, элкмтлрезчли соответстьенн.о сО и СО % ри г.." • гриппа в ?од.Н!*е 1 часа инкубации, к-экробти в<ш.г.л.фОга-!«1"х <■ л потных, котопнч пополнительно рьоц.цтл тактик:;!. э\

этот п-зр'/од бг/.тг.е '•);) А вк^кпаонкого пир* сг..

Секс«%пизй|.ог.а.«а1е «''.-гроТаги .у.ипатных, щ оркч г.г-сл.-.л;! тивич, огаэалагь гк-нее п'лпгог.шчт»!».« сгЪентсч л -,ля ;::гг.р.:•"! вируса гп.'-'нна па счет а к г. пне Л отимииг.чла ого -ню:;! кде г <••»•'*.

}'гго.г м -р;;.-с иссл-що:. -ч 'Я позволили уг.т^;аг-.;1гь рш; .¡-.нч -

вестное свойство тимического иммуномодулятора - активировать фаге питарную функцию макрофагальных клеток в отношении вируса гриппа и подавлять его репродукцию.

В другой серии опытов было изучено влияние тактивина на стимуляцию антителообразования у иммунизированных животных и формирование клеточного иммунитета.

Трехкратное введение животным тактивина до вакцинации протис гриппа, способствовало достоверному повышению титра антител в сыворотках привитых (6,6 i 0,48 iog2 ) по сравнению с контролем (5,2 ± 0,15 log2 ).

Тимический (тактивин) и костномозговой (миелопид) иммуномо-дуляторы оказывали стимулирующее влияние на Т- и В-системы иммунитета у вакцинированных против гриппа животных по показателю формирования гиперчувствительности замедленного типа и по увеличению количества АОК, содержание которых было в 2 раза выше в гру пе животных, которым вводили эти препараты по сравнению с контрольной группой.

В отдельных наблюдениях была также изучена возможность применения тактивина и миелопида для иммунотерапии гриппозной инфекции. Достоверно установлено, что выживаемость инфицированных вирусом гриппа мышей зависела от применяемого иммуномодулятора и схемы введения препаратов, которые обеспечивали выживаемость 7090 % животных при раздельном применении и 100 % при сочетанием применении в первые и на вторые сутки после заражения.

Результаты экспериментов на животных свидетельствуют, что отечественные иммуномодуляторы тактивин и миэлопид позволяют при определенных схемах применения стимулировать функциональную активность иымунокомпетентных клеток, участвующих в формировании невосприимчивости к гриппу.

Один из важных разделов исследований посвящен иммунодиагностике и лечению препаратам» тимуса («чктивином и тималином) иммунологической недостаточности у детей, часто болеющих респираторными инфекциями.

При дефектах иммунной системы, нередко связанных с возникновением вторичных иммунодефицитев, антивирусная терапия не приводит к полному выздоровлению, в результате чего возникает необходимость стимулирования иммунной системы до уровня, соответствующего возрастной норме.

Выполненные исследования показали, что у детей, часто болеп-1их респираторными инфекциями, отмечалась тимическая недостаточ-гость, Быратлящаяся в стойком снижении содержания в крови Т-лим-юцитов I! уровня их функциональной активности, нарушении иммуно-)егулкторной функции Т-клеток, изменении соотношения субпопуля-1ИЙ клеток при увеличении количества Т-лимфоцитов с супрессорикми •.войствами.

Для назначения иммунокорригнругащей терапии был определен пе-;ечень клинических и иммунологических показателей, апробирована :хема назначения препаратов вместе с терапевтическими средствами.

Иммунологическим показанием к назначению препаратов тимуса 1влялоеь наличие- положительных проб с тактивипсм и тичалином ин япро. Курс лечения препаратами состоял из четырех инъекии.й в зозрастной дозировке.

После проведенного курса лечения у детей отмечено увеличен.к-)бщего количества Т-лимфоцитоз (в 1,5 раза) и "активных" Т-лим-)оцитов (в 3 раза) по сравнению с исходными показателями.

У детей, которых лечили тактивином, отмечена стимуляция нес-юцифического бластогенеза в индексах стимуляции с 16,9 — 0,9 до 19,9 ± 1,8. Одновр еменно наблюдалось увеличение хелперной актив-юсти лимфоцитов в 1,3 раза по сравнению с детьми, которых не дошли иммуномодуляторами.

Под действием тактипина наблюпалось достоверное увеличение 5 сыворотках крови детей содержания иммуноглобулинов й с 9,9 до ;з,4 г/л.

Параллельно с: иммунологическим наблюдалось выраженное клини-¡еское улучшение у детей после курса иммунотерапии. Дети, полу-гаЕШие препарат тимуса, находились в стационаре на 7-6 дней мень-зе в сравнении с детьми не леченными иммунопрепаратами. Через I 'од после курса иммунотерапии, количество повторных случаев ОРЗ г детей, находящихся на стационарном лечении сокращалось в 2-3 заза по сравнению с числом случаев до лечения.

Полученные данные свидетельствуют о принципиальней позмеч-тети использования тактивина з комплексе с терапевтическими ср;и-:тпами для лечения детей с кымуиологической недосг-'-тсч■¡сотьп и »асто болеющих респираторными вирусными инфвнтммн.

ВЫВОДЫ

1. Эпидемический процесс гри гриппе в период с 1976 но 1990 годы претерпел существенные изменения - эпидемии заносного характера сменились ежегодно повторяющимися эпидемиями эндогенного типа, отличающимися высокой гетерогенностью популяции вирусов гриппа А и В на уровне серотипов,оероподтипов, антигенных вариантов

и по составу генома у птаммов, изолированных в период одной эпидемии, значительней заболеваемостью детей и выраженной напряженностью популяционного иммунитета населения к циркулирующим вирусам.

2. Разработан и апробирован метод индивидуально-дифференцированной профилактики гриппа на промышленных предприятиях среди людей гетерогенных по восприимчивости к ОРЗ.

Повышение эффективности защитных мероприятий при гриппе достигнуто путем:

- ежегодной вакцинации в течение трех лет людей с высокой резистентностью к ОРЗ и последующим перерывом не менее двух лет,

- ежегодного последовательного чередования прививок инзкти-вированной и живой гриппозными вакцинами в группе людей часто бо-лесщих ОРЗ,

- применения ремантадина для экстренной защиты от гриппа А людей с противопоказаниями к прививкам и часто болеющих ОРЗ, привитых против гриппа.

Снижение заболеваемости гриппом в 1,7-1,8 раза среди людей. часто болеющих ОРЗ, получено при последовательном чередовании прививок №3 с КГБ и в результате сочетанного применения этих препаратов.

Применение ремантадина в период эпидемий гриппа А для экстренной защиты часто болеющих ОРЗ и привитых против гриппа,способствовало снижению заболеваемости в 2,5 раза, а среда людей с противопоказаниями к прививкам - з 1,8 }»за.

3. Формирование и функциональная активность гуморального и клеточного -иммунитета у привитых Л'Б находились с прямой зависимости ст кратности нммунизагми. Двукратная прививка, по сравнению с едновратюй, более интенсивно индуцировала увеличение в периферической кпоеи привитых количества им^пюрегулятернах Т-лжфоци~ тег-, стимулировала выраженное формирование к:.'.,</нологической памяти, гипсрчувствктельности замедленного тип?., выработку антител

и иммуноглобулинов Я.

4. Впервые в наблюдениях на ограниченных контингента^ детей обоснована возможность применения инактивированной гриппозной центрифужной вакцины в прививочной дозе 7,8 мкг ГА вирусов гриппа ЛСнигП-нАСирпг") для иммунизации дегей II—15 лет и в уменьшенной в 2 раза дозе для иммунизации детей 7-10 лет.

Применение^ коммерческой ИГЗ и её детского варианта способствовало снижения заболеваемости гриппом и СРЗ среди привитых детей в период эпидемии в 1,3-1,5 раза, а при дополнительной защите их продигиозаном - в 2,4 раза по сравнению с контролем.

5. Иктраназальный метод иммунизации детей двухкомлонентной НТВ а(И1К'1)+л(нзК2) п прививочной дозе 18 мкг ГА оказался неэффективным противоэпидемическим мероприятием.

Интраназальнал иммунизация взрослых трехкомпонентнсЯ ИГВ A(Hli;i)+A(!ijN2)+b и дозе 33 мкг ГА вызывала достоверный прирост •титров антител ко веем антигенам вируса гриппа и снижение заЗо-лйзаемости гр.шг.о« в период эпидемии в 2,6 разг. тоаько при двукратном введении препарата с интерзалом 10 ¿ней.

•6 . Научно обоснована и разработана система комплексной сезонной и экстренной нЕспепифипосксй защити детей цоакольного возраста от группа и СРЗ, новыми элементами которой нвлст.тс»: грспарати, схемы н способы их применения.

Применение сезонной комплексная неслецкфичес'сся про$ша«'.уики гриппа и ОРЗ у течг-иаз 6 месяцев осенне-зимнего сезона позволило достоверно сникать забслегаемость респираторными инфекциями у детей дожолг.ьых учреждений з I,'1-1,5 раза.

Использование в качестве средства неспзиифнчесхой защчты детей дешкольннх учреждений л^Лксцитарлого интерферона по 0,5 мл 2 раза в день путем распыления, его в нэсовне хода, способстг-озало стскенип заболеваемости гриппом и ОРЗ в период эпидемий d 1,6 раза.

, Для экстренней защиты от гриппа и 0F3 детей, часто боле.ещьм респираторными инфекциями, показано дополнительное кйжпч аюа нормального иммуноглобулина челопзка порэнтс»раль;:о nr.;i 1'.нтра.-:г-гально.

7. ТкмкчгсяпЗ (тмст.шм) к костнсмозгог/Л! («мдаи.л) №.".</>«;•• модуляторы етинулкр-мл-.и клиренс ыго./са гриппа с^Гмсл-.!л; i— нру.и пгрнтг'нелльнн.мл ма-.форогами, п^чплтли его рчпрэцу, i

клетках, активировали у животных, привитых ИГВ, выработку анти-гемагглютининов, повышали количество AGK, способствовали формированию клеточного иммунитета и повышали до 100 % выживаемость мышей, инфицированных патогенным вирусом гриппа.

S. Предложен и апробирован комплекс лабораторных и клинических тестов для иммунодиагностики и лечения препаратом тимуса (тактивином) иммунологической недостаточности у детей часто болеющих респираторными вирусными инфекциями.

Коррсжция нарушений клеточного им^нитета способствовала снижению количества случаев повторных респираторных заболеваний у детей после лечения в 2-3 раза в течение одного года наблюдения.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Слободенюк A.B., Пестова И.П., Трофимова М.Г. Изучение гетерогенности популяции вирусов гриппа, выделенных в различные периоды года/./Респираторные вирусные инфекции.-Свердловск, 1976.-

С. 29-34.

2. Слободенюк A.B., Пономарев А.И. Взаимосвязь между вирусом гриппа и макрофагами//Респираторные вирусные инфекции.-Свердловск, 1978.-С.61-63.

3. Слободенюк A.B., Пономарев А.И. Взаимосвязь между замедленной' гиперчувствительностью и резистентностью макрофагов к заражению вирусом гриппа//ШЭй.-1978,№ 7.X.94-9?.

4. Андреева Е.А., Лазарева Т.А., Лялюк Б.М., Слободенюк A.B. и др. Выявление гриппозной инфекции и выделение штаммов вирусов гриппа А2 от больных ОРЗ в ыежзпидемический период 1976 г//Респи~ раторные вирусные инфекции.-Свердловск,1973.-С.24-29.

5. Слободенюк A.B., Пестова И.П. Характеристика'субпопуляций вируса гриппа , полученных методом гель-хроматографии и ультра-центрифугирования//Вирусные инфекции.-Свердловск,1979.-С.14-15.

6. Слободенюк A.B. Разрешающие возможности методов лабораторной диагностики 0РЗ//Диагностика вирусных инфекций.-СвердлоЕск, 1980. -С. 3-7.

7. Трофимова М.Г., Слободенюк A.B., Рикезич О.Д.,Дрейзин P.C. К вопросу усоверсенствойания серологической диагностики РС-вирус-ноП кнфекпии//Диагн. пчрусн. инфекций.-Свердловск,1980.-С.21-24.

Ь. Слободенюк A.B., Пестова К.П. Методы изучения гетерогенности популяций вируса грипп ч/А съезд Укр. микробиол. общества, f.., „ г, у... , L р 119t 0. -С. 249.

9. Слободенюк A.B., Васерин С.И., Трофимова М.Г. и др. Оценка иммунологической и эпидемиологической эффективности инактиви-рованных гриппозных вакцин//Вирусные инфекции.-Свердловск,1980.-С.26-29.

10. Слободенюк A.B., Васерин Ю.И., Глотов Ю.П. и др. Применение инактивированных гриппозных вакцин для профилактики гриппа. Сообщение I. Оценка иммунологической и эпидемиологической эффективности двух инактивироЕанных гриппозных вакшн//Деп. № 3936, ВШМИ,1981.-8с.

11.Слободенюк А.В , Васерин D.H., Филимонов В.Б. и др.. Результаты применение гриппозной дивакцины типа А в условиях эпидемического подъема заболеваемости, вызванной вирусом гриппа В//Вирусные инфекции.-Свердловск,I98I.-C.21-23.

12. Трофимова М.Г., Слободенлк A.B., Янкевич О.Д.,Дрейяин P.C. Метод получпння эритроцитарного диагностикума и оценка чувствительности РьГА в лабораторной диагностике PC-вирусной инфекции//

В иру сные инфе :(ции. -С вер дл о в с к, 1981. -С. 57 -61.

13. Слободенюк A.B., Глотов И.П., Мальчиков H.A. Опенка реак-тогенности и иммуногенноЯ активности гриппозной центрифужной вакцины при иммунизации детей школьного воэраста//Детскне вирусные инфекции. -Свердло век, 1982. -С. 39—14.

14. Слободенюк A.B., Андриевская P.A., Басерин Ю.И. и др. Оценка реактогенности, безвредности и иммуногенной активности центрифужной инактивированной гриппозной вакшнк при иммунизации детей школьного воэраста//П!.с.!унология Еирусных и микоплаэменных кнфе кыи й. -Ал: !а-Ата, 1983 .-С. 93-100.

15. Слободенюк А.З., Александрова H.H., Кислицына И.Л. и др. Применение гриппозных инактиьированных вакцин для профилактики гриппа. Сообщение II. Изучение динамики формирования иммунного ответа на ввэдение накыины//Деп. № 5315,БНЛ.КН, 1982.-8с.

16. Слободенюк A.B., Васерин Ю.И., Нрамаревский В.А. и др. Эффективность профилактики гриппа ^активированными вакцинами// Всем. мед. журк.-1963.-» 2.-С.41-42.

IV. Слободе»1** A.b., Андриевская P.A., Б.чеернн К). Л. и др. Изучение вэджикности применения rpvnnoctiofl инак¡".пмрочапн'-.й iwmt-рифуглой вак**'.'н1! для шмучиза^ии детей йког.ьнсгс возрастг//гс.ъ. докл. 13сог.си'.'поз. :Комгледенел пробил. грипп* л др.ОРЗ у пкч.1.-Талл или, I '-'с 2 . -С. й;-27.

16. Лазарева Т.А., Андреева Е.А., Васерин И.И..Слободенюк A.B. и др. Циркуляция вируса гриппа A(H3U2) и его роль в возникновении эпидемий в 1976-1981 гг//лМЭИ.-1984.-№ 2.-£.03-67.

19.Слободенюк А.З., Андриевская P.A., Шадрин A.C. и др.Изучение реактогенности, безвредности и иммуногенной активности инакти-вированной гриппозной центрифужной вакцины в наблюдениях на детях школьного возраста//Диагностика вирусных инфекций.-Свердловск, 1983.-С.37-46.

20. Слободенюк A.B., Васерин Ю.Й., Мальчиков И.А. и др.Оценка эффективности вакцинопрофилактики гриппа на прсмыпленных предприятиях в эпидсезоны 1980-1983 гг//Врач. дел о.-1934.-Г' 7.-C.I22-123.

21. Слободенюк A.B., Шрайнер Э.Э., Новикова Н.С. Сравнительная оценка методов специфической и неспецифической защиты детей

от гриппа и 0?В;1//Этиол., эпидемиол., иммунол. вирусных инфекций.-Свердловск,1984.-С.59-62.

22. Крамаревский В.А., Глотов Ю.П., Филимонов В.Б.,Слободенюк A.B. и др. Эффективность инактивированных гриппозных вакцин на фоне циркуляции различных типов вируса гриппа//Материалы ХХУ1 Окружной научно-практич. конф. врачей.-Свердловск,1985.-С.214-215.

23. Слободенюк A.B. Новые представления об эпидемическом процессе при гриппе/Датериали Окружной научно-практич. конф. врачей.-Свердловск, 1985.-С.233.

24. Мальчиков И.А., Слободешж A.B. Опыт дифференцированного подхода к вакцинопрофилактике гриппа на промышленных предприятиях //Вакцины и вакцинация против гриппа.-JI., 1985.-С. 144-148.

2о. Слободенюк A.B., Мальчиков И.А. Коррект ировка. тактики защитных мероприятий при гриппе на промышленных предприятиях/Дез. докл.Х1Укр. респ. съеэда микробиол.,эпидемиол. к паразптол.9-11 окт.1985 г.-Киев,1985.

£6. Слободенлк A.B., Александрова H.H., Лазарева Т.А. и др. Опыт применения специфических и неспецифическкх препаратов для защиты детей от гриппа и 0РЗ//Эпидемиол., диагностика и профил. вирусных инфекций.-Свердловск,.(986 .-С.36-42.

27. Слободег.хж A.B. Оценка МРТОДО Б К0МПЛ6КСН ой неспецифической ргдиты детей от гриппа и 0РЗ//Неспсиифич. средства и методы npol ил. гриппа и 'др. ОРЗ. -Л., 1986. -С. £¿5-32.

'¿С. Слолодо1"<1К А.1)., Садрин A.C., Андриевская P.A., Алегспнд-

рова H.H. Оценка возможности применения инактивированной гриппозной центрифужной вакцины с различным содержанием гемагглютинина для иммунизации детей школьного возраста//ИЭЛ.-19Б7.-№ II.-С.52-56.

29. Мальчиков И.А., Слободенвк A.B. Сценка методов дифференцированной профилактики гриппа на промышленных предприятиях// Профилактика гриппа и ОРЗ у взрослых и детей.-J1. ,1967.-С.20-24.

30. Лазарева Т.А., Слободенюк A.B., Трофимова М.Г., Мальчи-коь И.А. Динамика популяционного иммунитета населения г.Свердловска к вирусам гриппа в I977-IS84 гг/Деп. № 15005,ВНЖИИ, 1968.-бс.

31. Слободенюк A.B., Александрова H.H., Рыбникова Ж.П. и др. Влияние некоторых иммуномодуляторов на формирование иммунного ответа у вакцинированных и инфицированных животных//Эпидемиол., диагност., профилактика вирусных инфекций.-Свердловск.-1988.-

С.27-33.

32. Александрова H.H., Слободенюк A.B. Иммунотерапия препаратом тимуса тактивиком экспериментальной гриппозной инфекции//-Иммуномодуляторы и их значение в инфекционной и неинфекционной патологии. 4,11968. -С. 5-6.

33. Слободенюк A.B., Трофимова U.V., Лазарева 'Г.А., Коган Т.М. Эффективность комплексной неспецифической зашиты детей дошкольного возраста от респираторных вирус!аде кнфе1;циЯ//Пединтрия.-1969.-» З.-С.III.

34. Александрова H.H., Дрнон З.Я., Слободенюк A.B., Санина й.В. Иммунотерапия тактивином и миолопидом экспериментальной гриппозной инфекши//лй'ЭИ.-1939.7.-С.89-92.

35. Слободенок A.B., Александрова H.H., Туаенкина ¡I.A. и пр. Опыт применения тактисина при лечении детей, больных СРЗЙ//1 Бсес. галмунол. съезд. Тез. доил.-T.I.-U.,1289.-С.374.

36. Слободенюк A.B., Мальчиков И.А,,Трофимова М.Г. Изучение профилактической эффективности специфических и песпепиф.-.ческих средств защиты ст гриппа и uP3//ÄK"ryaibwe вопя. мед.рнр.усо.югин. -Свердловск,13о9.-С.27-31.

37. Слободенюк A.B., Мальчиков (I.A., 1рэфя:'С.в'' МЛ . и .я п. Осковчые принпипн зациш населения от гр«»ла м ''pyi чу ¡ъоно. эпид/^-моп.и диагностика внруешх ин^.-Сеердлоэск

•19.

."it. ¿¿эдмгакгв 'i.n., Слободе:» к к.'с. Ьримелзш» граплоэ.-лк

вакцин и ремантадина в условиях индивидуально-дифферениирован-ной защити против гриппа на промышленных предприятиях/АЬШ.-1990.-№ 10.-С.79-84.

39. Слободенюк A.B., Мальчиков И.А. Использование ремантадина для профилактики гриппа среди лиц с противопоказаниями к прививкам и часто болеющих ОРЗ/Димиотерапия и химиопрофилакти-ка гриппа и ОРЗ.-Л. ,1990.=-

40. Слободенюк A.B., Мальчиков И.А., Трофимова М.Г. Основные направления профилактики гриппа и острых респираторных за-болеваний//Совершенствование работы сан-эпид.службы по профил. инфекцион. заболеваний. Материалы рабоч. совещ. зав. эпид. отделами респ., край, и обл. СЭС.- Казань,14-16 мая 1990 г.-М., 1990.-С. 165-166.

41. Слободенюк A.B., Бусыгина Н.С. К вопросу использования фитопрепаратов для профилактики и лечения гриппа//Вирусные инфекции. -Свердловск, 1991.-С.17-20.

42. Слободенюк A.B., Мальчиков И.А. К вопросу о тактике вакцинации против гриппа//Тез.докл. У1 Всерос.съезда микробиол., эпидемиол. и параэитол.-Н-Новгород,I99I.-T.2.-U.,1991.-С.203.

43. Слободенюк A.B., Филимонов В.Б., Мальчиков И.А., и др. Эффективность инактивированной гриппозной вакцины при интрана-зальном применении//Воен. мед. журн. (принята к печати).