Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Значение герпес-вирусной инфекции в патологии нижнего отдела гениталий

• На правах рукописи ,, у

РГБ

САФЮНОВА 08ЯНВШ

Маргарита Михайловна

ЗНАЧЕНИЕ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В ПАТОЛОГИИ НИЖНЕГО ОТДЕЛА ГЕНИТАЛИЙ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2003

Работа выполнена на кафедре репродуктивного здоровья женщин Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образован™ Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства 1 гинекологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится 9 декабря 2003 г. в 13 часов на заседай] диссертационного совета (шифр Д 001.021.01) при Научно-исследоЕ тельском институте акушерства и гинекологии им.Д.О.Отга РАК! (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовател ского института акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН.

Автореферат разослан 5 ноября 2003 г.

Официальные оппоненты:

Научный консультант:

заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор М. А. Репина

доктор медицинских наук, профессор Д. Ф. Костючек

доктор медицинских наук, профессор А. М. Савичева

доктор медицинских наук, профессор Ю. В. Цвелев

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Бобков Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди сексуально-трансмиссивных заболеваний нижнего отдела гениталий определенная роль принадлежит вирусным инфекциям [Рахманова А.Г. и др., 2001; Бохман Я.В., 2002; Fisman D.N. и др., 2003]. По понятным причинам в настоящее время наиболее интенсивно изучается такая вирусная инфекция как ВИЧ с последующей трансформацией в СПИД. В то же время другим вирусным заболеваниям - папилломавирусной инфекции, являющейся причиной карциномы шейки матки, герпетической инфекции, приводящей к тяжелым дисплазиям, - уделяется меньшее внимание. Недостаточно учитывается то обстоятельство, что вирусные (герпетическая, цитомегало-вирусная и папилломавирусная) инфекции обладают способностью к длительной персистенции, фактически не излечимы и могут способствовать тяжелым повреждениям плода и новорожденного, являются одной из главных причин репродуктивных потерь, происходящих анте-, интра- и постнатально [Айламазян Э.К. и др., 2002; Tran-Rhanh D. и др., 2003].

Известно, что вирусы простого герпеса, как и другие патогенные вирусы, длительно находясь в организме, оказывают постоянное неблагоприятное влияние на иммунный статус. Снижение неспецифической защиты организма способствует возникновению различных генитальных и экстрагенитальных заболеваний: неопластических процессов вульвы, шейки матки и предстательной железы, кератоконъюнктивитов, заболеваний центральной и периферической нервной системы и др. Вирусная инфекция часто приводит к тяжелым осложнениям, вплоть до летального исхода, при пересадке органов, у онкологических больных, при эндокри-нопатиях, вследствие применения цитостатической, лучевой и кортико-стероидной терапии [Макацария А.Д. и др., 2002; Shintaku М. и др., 2003; Turner K.R. и др., 2003].

Среди герпес - вирусных инфекций особое место занимает генитальный герпес, обусловленный вирусом простого герпеса (ВПГ). Инфекционный процесс может проявляться в острой, хронической рецидивирующей и латентной формах, поражая женщин репродуктивного возраста, имея пандемическую тенденцию постоянного роста, всегда являясь потенциальным очагом генерализации процесса [Коломиец А.Г., 1997; Гранитов В.М., 2001; Mbopi-Keou F.X. и др., 2003].

Проблема усугубляется еще и тем, что эти вирусы, передаваясь половым путем, оказываются участниками сложных патологических биоценозов с ассоциированной флорой, включая трихомонады, хламидии, условно-патогенные аэробные, анаэробные и прочие микроорганизмы. Поэтому возникает вопрос изучения частоты встречаемости этих ассоциаций при различных формах генитального герпеса, их влиянии на тяжесть воспалительного процесса, резистентность к лечению и возникновение рецидивов [Савичева A.M. и др., 1998; Манухин И.Б. и др., 2002; Роговская С.И. и др., 2002; Pereira D.B. и др., 2003].

Проблема чрезвычайно трудна и тем, что врачи акушеры-гинекологи не подготовлены к диагностике и расшифровке сложных влагалищных биоценозов, так как до сего времени имеют место разрозненные данные микробиологического, клинического и фармакологического порядка по поводу лишь отдельных, как бы изолированно существующих возбудителей. Огромное количество ятрогенных осложнений, в том числе дисбиотического порядка, является следствием отсутствия алгоритма обследования и выверенной, патогенетечески обоснованной тактики лечения герпес-вирусной и ассоциированной с ней mixt-инфекции нижнего отдела гениталий. Данная проблема в настоящее время считается нерешенной не только в регионе Санкт-Петербурга и России, но и за рубежом [Наби-Заде К.Т. и др., 2002; Савичева A.M. и др., 2003].

Цель работы: определить роль герпес-вирусной инфекции в этиопатогенезе патологических состояний нижнего отдела гениталий, разработать алгоритм обследования и принципы терапии различных форм этой инфекции с учетом влагалищных биоценозов.

Задачи исследования:

1. Дать клинико-лабораторную оценку различных форм герпес-вирусной и ассоциированной с ней инфекции нижнего отдела гениталий.

2. Разработать алгоритм обследования пациенток с герпес-вирусной и сопутствующей инфекцией нижнего отдела гениталий, используя наиболее информативные и клинически значимые методы диагностики.

3. Изучить возможность метода расширенной вульвокольпоцервико-скопии в качестве скринингового для общей и топической диагностики инфекционного поражения нижнего отдела гениталий.

4. Дать интегральную оценку состояния шейки матки при герпес-вирусной и ассоциированной инфекцией нижнего отдела гениталий. Разработать методы лечения выявленных патологических состояний с учетом кольпоцервикоскопических и онкоцитологических данных.

5. Разработать комплексный подход к лечению герпес-вирусной и ассоциированной инфекции нижнего отдела гениталий с применением наиболее эффективных противовирусных, антибактериальных, иммунокоррегирующих средств и санацией хронических очагов.

Научная новизна. Впервые разработано и проведено комплексное клиническое, вульвокольпоцервикоскопическое и лабораторное исследование различных форм герпес-вирусной и ассоциированной инфекции нижнего отдела женских половых органов. Установлена частота встречаемости ВПГ-1 и ВПГ-2 в общем пуле сексуально-трансмиссивных инфекций, уточнены патогенетические механизмы персистирующего герпес-вирусного процесса, а именно протекторное значение

хламидийной и микоплазменной инфекции. Показана роль дисбиотических процессов (бактериального вагиноза и кандидоза), ассоциированных с герпес-вирусной инфекцией, как маркеров местного иммунодефицита.

Установлено, что преимущественным местом локализации вируса простого герпеса в фазу ремиссии является верхняя треть влагалища и шейка матки. Манифестная форма заболевания сопровождается репликацией вируса с преимущественным образованием везикул и эрозий на коже и слизистых оболочках наружных половых органов.

Впервые установлены разные варианты клинического течения генитального герпеса в зависимости от вида ВПГ: при заражении ВПГ-2 (3/4 всех случаев заболевания) наблюдается более тяжелое и агрессивное течение процесса с частыми рецидивами (до 4-12 в год) и появлением тропизма вируса к коже наружных гениталий. Инфицирование ВПГ-1 чаще сопровождается латентным течением заболевания с меньшей частотой (до 3 в год) либо отсутствием рецидивов и тропизмом к слизистым оболочкам (малые половые губы, назолабиальный герпес).

Впервые установлено, что патогномоничным для ВПГ-инфекции являются изменения слизистой оболочки эктоцервикса и верхней трети влагалища с картиной мелкоточечного дискератоза по типу "манной крупы", выявляемые при расширенной кольпоскопии.

Выявлены информативные критерии для оценки иммунного статуса у пациенток с часто рецидивирующими формами генитального герпеса. Обозначены наиболее значимые изменения иммунитета при различных вариантах пихЬинфекции нижнего отдела гениталий, сопутствующих герпетическому поражению не только в стадии обострения, но и в период ремиссии, что создает условия для персистенции ВПГ, снижает возможность элиминации возбудителя.

Разработаны подходы к лечению ВПГ-инфекции гениталий в зависимости от стадии заболевания: в остром периоде показаны препараты из группы аномальных нуклеотидов в формах для местного и общего применения. В межрецидивном периоде главным методом лечения становится санация очагов инфекции, иммунокоррегирующая терапия и последующая вакцинация герпетической вакциной.

Впервые установлено, что персистенция ВПГ, не сопровождающаяся рецидивами и обозначенная нами как латентная форма заболевания, также подлежит лечению. Оно включает использование средств для нормализации вагинальных биоценозов и устранение заболеваний шейки матки.

Практическая значимость результатов работы. Определено значение ВПГ-1 и ВПГ-2 как ассоциантов патологических биоценозов женских половых органов, передающихся половым путем. Установлено наиболее частое сочетание ВПГ с хламидийно-микоплазменной контаминацией и бактериальным вагинозом. Реже выявляется ассоциация ВПГ с трихомонадно-кандидозной инфекцией.

Тяжелое течение генитального герпеса с большей частотой рецидивов обусловлено ВПГ-2. Для ВПГ-1 характерно более "мягкое" течение, а также развитие латентной формы процесса.

Составлен алгоритм обследования пациенток с подозрением на генитальный герпес, который включает прицельный сбор анамнеза, расширенную вульвокольпоцервикоскопию, онкоцитологическое, вирусологическое, иммунологическое исследования. Показано негативное влияние сопутствующей соматической патологии и ассоциированных вагинальных инфекций на клиническое течение генитального герпеса, и определен комплекс дополнительных диагностических мероприятий в зависимости от характера заболевания.

Впервые представлены кольпоскопические характеристики персис-тирующей герпес-вирусной инфекции нижнего отдела гениталий, которые диагностируются выявлением очень мелких белесоватых зон, разбросанных на эктоцервиксе и влагалищных сводах, йод-негативных при проведении пробы Шиллера. Предложен кольпоскопический признак, патогномо-ничный для хламидийной инфекции - наличие просовидных высыпаний на эктоцервиксе, йод-позитивных при проведении пробы Шиллера.

Разработана и внедрена специальная карта для учета результатов вульвокольпоцервикоскопии, позволяющая оценить как исходные данные, так и их изменения в процессе лечения.

Разработаны подходы к лечению генитального герпеса с учетом стадии и формы заболевания, сопутствующей вагинальной инфекции, патологических изменений шейки матки.

Внедрение результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано пять учебных пособий для системы последипломного профессионального образования, монография в соавторстве (1999 г.). Результаты исследования внедрены в практическую работу женских консультаций № 5, 9, 14, 20, 22, 30 Санкт-Петербурга; гинекологического отделения Мариинской больницы, Городской больницы № 9 и поликлиники № 83 ГУЗ Санкт-Петербурга. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре репродуктивного здоровья женщин СПбМАПО МЗ РФ.

Личный вклад автора заключается в проведении клинического обследования, наблюдения и лечения 1100 пациенток с разными формами инфекции, передающейся половым путем, включая 772 больных генитальным герпесом. Автором лично выполнены все вульвокольпо-цервикоскопические исследования (свыше 3000) с учетом динамики заболевания и проводимого лечения; лично выполнено лечение всех

пациенток, имевших заболевания и фоновую патологию шейки матки, включая диатермохирургические операции. Автором выполнен клинико-статистический анализ материала, разработаны и внедрены алгоритмы обследования и лечения генитального герпеса с учетом разных стадий и форм заболевания.

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования доложены на Проблемной комиссии № 6 СПбМАПО МЗ РФ "Сохранение здоровья матери и ребенка" в 2001, 2002 и 2003 гг., на 32 международных, всероссийских и межрегиональных научно-практических конференциях.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 43 печатные работы, в том числе пять учебных пособий для системы последипломного профессионального образвания, одна монография в соавторстве (1999 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие генитального герпеса связано с двумя типами герпес-вирусов: ВПГ-1 (24 ± 0.6%) и ВПГ-2 (76 ± 0.2%). В подавляющем большинстве случаев (91.7 ±0.1%) генитальный герпес относится к инфекции, передаваемой половым путем; реже встречается контакно-бытовой путь инфицирования (8.3 ± 0.7%). Как правило, генитальному герпесу сопутствует другая патогенная и условно-патогенная микрофлора: Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma и др.

2. Алгоритм диагностики генитального герпеса включает целенаправленную оценку соматического, акушерского, гинекологического анамнеза, вульвокольпоцервикоскопию, уточнение характера влагалищного биоценоза с использованием бактериоскопических,бактериологических, иммунофлюоресцентных и молекулярно-биологических методов исследования. Часто рецидивирующие формы генитального герпеса требуют оценки иммунного статуса и коррекции сопутствующей экстрагенитапьной патологии.

3. Характерным вульвокольпоцервикоскопическим признаком ВПГ-инфекции является диссеминированный мелкоточечный дискератоз на слизистой оболочке эктоцервикса и верхней трети влагалища, сопровождающийся серозным отделяемым (генитальный "назоподобный" синдром). В фазу обострения процесс манифестируется образованием везикул и эрозий на коже и слизистых оболочках наружных гениталий.

4. Генитальный герпес, обусловленный ВПГ-2, протекает с тяжелыми местными проявлениями, выраженным интоксикационным синдромом и частыми рецидивами (до 12 в год). Для ВПГ-1 инфекции наиболее характерна субклиническая форма течения заболевания с меньшей частотой рецидивов (до трех в год).

5. У пациенток с ВПГ-инфекцией на этапе рецидива и его ремиссии, а также у женщин с латентным течением заболевания (ЛГГ) выявлены различной степени выраженности нарушения иммунного ответа, касающиеся в основном Т-клеточного звена с функциональной неполноценностью факторов неспецифической резистентности организма.

6. Лечение генитального герпеса определяется формой и стадией процесса. В острую стадию базисными средствами являются препараты из группы аномальных нуклеотидов. В фазу ремиссии необходима нормализация влагалищного биоценоза с одновременным назначением иммуномодуляторов, антиоксидантов и препаратов системной энзимотерапии. При часто рецидивирующем генитальном герпесе обязательным является проведение специфической вакцинации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на^Х страницах машинописного текста,иллюстрирована// рисунками и ^/таблицами. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 480 источников, из них 296 отечественных и 184 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проведена на базах кафедр акушерства и гинекологии № 2, репродуктивного здоровья женщин и НИО глубоких микозов с клиникой СПбМАПО МЗ РФ, лаборатории Центра новых медицинских технологий городской больницы № 31, бактериологической лаборатории НИИАГ им.Д.О.Отта РАМН, лаборатории клинической вирусологии НИИ гриппа МЗ РФ.Выполнено комплексное клинико-лабораторное обследование 1200 пациенток в возрасте от 16 до 62 лет (средний возраст 31.2 ± 0.1), направленных из женских консультаций, кожно-венерологических диспансеров, акушерских и гинекологических стационаров Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Сто женщин репродуктивного возраста составили группу контроля, были обследованы в связи с направлением на аборт.

Основанием для направления были клинические признаки герпес-вирусных инфекций наружных гениталий. Длительность заболевания составляла от двух недель (первичное проявление инфекции) до 40 лет (!) (табл.1).

Таблица 1

Распределение обследованных пациенток по длительности заболевания (п=1100)

Длительность заболевания п М + ш

до 1 месяца 3 0.3 ± 0.2

от 1 месяца до 1 года 121 11.010.9

от 1 года до 3-х лет 322 29.3 ±1.4

от 3-х лет до 5 лет 396 36.0+1.4

от 5 до 10 лет 115 10.5 + 0.9

от 10 лет до 20 лет 90 8.2 ±0.8

от 20 до 40 лет 31 2.8 ± 0.5

более 40 лет 22 2.0 ±0.4

В связи с инфекционно-воспалительным процессом наружных гениталий и подозрением на герпес-вирусную инфекцию основная часть

пациенток ранее была обследована, многие из них получили неоднократное и длительное стационарное либо амбулаторное лечение в учреждениях разного профиля и уровня.

В процессе обследования все пациентки были распределены следующим образом: группа больных с часто рецидивирующим генитальным герпесом (ЧРГГ) - 4-12 рецидивов в год, 112 женщин; группа больных с редко рецидивирующим генитальным герпесом (РРГГ)- менее 4 рецидивов в год, 530 женщин; группа пациенток, носительниц ВПГ-1 и ВПГ-2 или с латентным (ЛГГ) течением заболевания - 130 женщин. Четвертую группу составили пациентки,у которых не были выявлены ВПГ-1иВПГ-2,но обнаружены другие инфекции, передающиеся половым путем (328 женщин).

Диагноз генитального герпеса устанавливали на основании клинико-анамнестических и лабораторных данных. Верификация ВПГ-инфекции проводилась с помощью цитологического, культурального, иммуно-флюоресцентного и молекулярно-биологического методов.

Для обнаружения Trichomonas vaginalis использовали микроскопию нативных мазков и окрашенных 1% раствором метиленового синего, микроскопию осадка мочи, культуральную и ПЦР-диагностику. Определение Chlamydia trachomatis проводили с помощью культурального метода, ПЦР-диагностики и метода прямой иммунофлюоресценции с реагентами фирмы "Орион". Для диагностики микоплазм использовали культуральный метод с индикаторными средами, метод полимеразной цепной реакции. Диагноз бактериального вагиноза устанавливали согласно принятым критериям R.Amsel (1983 г.). Оценку Candida-инфекции проводили путем микроскопии нативного материала с выделением культуры гриба и последующей идентификацией. Диагностика венерических заболеваний и ВИЧ проводилась общепринятыми методами.

С целью диагностики фоновых и онкологических заболеваний использовали цитологический метод исследования материала из шейки матки, влагалища и вульвы с оценкой результатов исследования в соответствии с классификациями G.P.Papanicolau (1950 г.) и Bethesda (The Bethesda System, 1988, 1991).

Для оценки состояния иммунологической реактивности пациенток был использован набор методов, характеризующих гуморальный и клеточный иммунитет: количество и функциональную активность Т- и В-лимфоцитов (CD3+-, CD4+-, CD8+-, С019+-клеток); содержание цитокинов (IL-1, IL-2); неспецифическую резистентность: для оценки активности фагоцитарно-макрофагального звена иммунитета определяли показатели фагоцитарной активности (фагоцитарное число, фагоцитарный индекс), показатели спонтанной миграции гранулоцитов и мононуклеаров. Метаболическая активность макрофагов оценивалась по результатам теста восстановления красителя нитросинего тетразолия в диформазане (НСТ-тест) по методу B.Park (1968 г.). В разных разделах работы был использован (в соответствии с конкретными задачами и периодом их выполнения) разный набор методов.

В обязательный комплекс обследования пациенток входили клинический анализ крови, клинический анализ мочи, исследование кала на яйца глистов и простейшие. Пациенткам с жалобами на зуд в области промежности проводилось исследование глюкозы крови и исследование для исключения энтеробиоза.

Вульвокольпоцервикоскопия (ВКЦС) производилась всем пациенткам при первом осмотре и в дальнейшем неоднократно в процессе обследования и лечения. Для исследования использовали кольпоскоп отечественного производства фирмы "Красногвардеец" с фотоприставкой и кольпоскоп германской фирмы "Zeis". Простая и расширенная

кольпоскопия дополнялась использованием зеленого фильтра (метод Кратца) и местным применением вазоактивных средств (метод Ганзе и Маевски). Результаты осмотра фиксировались на разработанной нами специальной карте. При описании использовали международные кольпоскопические термины, принятые на Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии в Риме (1990 г.) и классификацию Г.Бауэра (2002 г.).

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось на аппарате Fukuda с использованием конвексного датчика с частотой 3.5 МГц и трансвагинального датчика с частотой 6.5 МГц. В ряде случаев применялось допплеровское исследование сосудов органов малого таза на аппарате Logic 500. УЗИ были сделаны к.м.н., доцентом кафедры рентгенологии СПбМАПО Л.Е.Шаровой.

Патоморфологические исследования бнопсионного и операционного материала шейки матки проводились в лаборатория патоморфологии НИО глубоких микозов с клиникой СПбМАПО и патоморфологической лаборатории ГУЗ Городской поликлиники № 22. По показаниям проводили консультирование пациенток врачами других специальностей (дерматовенерологами, психоневрологами, терапевтами, эндокринологами и др.).

Статистическая обработка данных выполнена с помощью специализированных пакетов прикладных программ для медико-биологических исследований ("Excel-97", "Statistica 5.0" for Windows).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При сборе эпидемиологического анамнеза было установлено, что при генитальном герпесе первое место занимает половой путь передачи вируса простого герпеса (ВПГ): при часто рецидивирующем генитальном герпесе он встречается в 68.8 ± 0.6% случаев, при редко рецидивирующем - 97.9 ±0.1%. Средний показатель полового пути инфицирования для

рецидивирующих форм генитального герпеса составил 91.7 ±0.1%. Установить путь заражения и возраст на момент инфицирования у пациенток с латентным герпесом не представилось возможным.

Результаты наших исследований показали, что частота встречаемости ВПГ-2 при герпетической инфекции нижнего отдела женских половых органов в 3.2 раза больше, чем ВПГ-1. Указанные патогены встретились соответственно у 587 и 185 пациенток с разными клиническими формами генитального герпеса (табл.2). Генитальный герпес в виде моноинфекции выявлен лишь в 21.9 ±0.9% случаев. При тяжелом часто рецидивирующем течении (ЧРГГ) он встретился в 36.6 ± 1.2%, при латентном (ЛГГ) и редко рецидивирующем генитальном герпесе (РРГГ) - достоверно реже (р<0.01), соответственно 26.3 ± 1.5% и 17.7 ± 0.9% случаев.

Таблица 2

Частота ВПГ у пациенток с различными формами генитального

герпеса

ЧРРГ (п=112) РРГГ (п=530) ЛГГ (п-130)

п М±ш% N М±ш% п М±ш%

ВПГ1 23 20.5±0.9 88 16.6+0.8 74 56.9±4.3

ВПГ2 89 79.5±3.8 442 83.4+1.6 56 43.1+4.3

Моно-ВПГ-инфекция 41 36.6±4.5 94 17.7±1.7 34 26.3±3.9

ВПГ + микробные ассоциации 71 63.4±4.5 436 82.3+1.7 96 73.8±3.9

Клиническое течение заболевания у пациенток было различным: у 14.5% из них наблюдались частые рецидивы (от 4 до 12 в год), которые характеризовались как местными симптомами (зуд, жжение, отек, гиперемия, болевой синдром, множественные высыпания на наружных половых органах с образованием пузырьков и последующим переходом в эрозии), так и общим интоксикационным синдромом. У 68.2% пациенток рецидивы были редкими (до 3 в год). Клиническое течение не сопровождалось выраженными местными и общими симптомами.

Наконец, у 16.8% больных по существу была выявлена латентная инфекция, так как у них отсутствовали рецидивы воспалительного процесса в виде кожных высыпаний, а герпес-вирусную инфекцию обнаруживали только при лабораторном исследовании.

При ЧРГГ длительность заболевания 1-3 года наблюдалась у 59.8 ± 0.8%, от трех до 5 лет - у 40.2 ± 1.2% пациенток. В случаях РРГГ длительность заболевания у подавляющего числа обследованных составляла более 10 лет - 95.8 ± 0.3%. У 22 пациенток длительность заболевания превысила 10 лет. При ЛГГ длительность заболевания не превышала 5 лет.

В выделенных нами группах отмечена различная частота сочетания ВПГ с другими видами инфекций, передающихся половым путем (табл.3). Как видно из представленной таблицы, при персистирующей герпес-вирусной инфекции наиболее частыми ассоциантами были хламидии, трихомонады, микоплазмы. Кроме того, генитальному герпесу часто сопутствовали дисбйотические состояния влагалища, особенно бактериальный вагиноз и генитальный кандидоз.

Таблица 3

Частота ИППП и дисбиозов влагалища у пациенток различных клинических групп

ЧРРГ п=112) РРГГ (п=530) ЛГГ (п=130) Отсутствие ГИ (п=328)

п М±ш% п М + т% п М1 т% п М1ш%

Сифилис 3 2.7+0.3 9 1.710.3 5 3.9+0.4 6 1.810.3

Гонорея 12 10.7±0.7 58 10.910.7* 10 7.710.6 23 7.010.5

Трихомониаз 12 10.710.7"* 160 30.212.0*** 29 22.313.6*** 179 58.7+2.7

Хламидиоз 21 18.813.7*** 190 35.9+2.1* 39 30.014.0* 172 52.412.3

Микоплазмоз 25 22.311.0 101 19.110.9** 31 23.911.0 99 30.2+1.2

Бактериальный вагиноз 28 25.0+4.Г" 262 49.4+2.2*" 68 52.314.4" 250 76.2+2.3

Генитальный кандидоз 16 14.3+3.3*** 149 28.112.0*'* 40 30.8+1.3*** 204 62.212.7

* - р<0.05; ** - р<0.01; *** - р<0.001 - сравнение с группой "отсутствие ГИ"

Это подтверждает данные других авторов [К.Т.Наби-Заде, М.А.Гомберг, 2002] о частоте сопутствующей гениталыюму герпесу урогенитальной инфекции (до 66% случаев) и ее роли в возникновении патологии женских половых органов. Согласно нашим исследованиям, пихЬинфекция и смешанная колонизация условно-патогенной микрофлорой в 1.7 раза чаще встречалась в группе сравнения, чем у пациенток с герпетической инфекцией.

При ЧРГГ в 63.4 ± 0.7% доминировали ассоциации с хламидиями, трихомонами и микрофлорой, характерной для бактериального вагиноза. У 13.4 ± 2.4% первичная атака генитального герпеса совпала с заражением гонореей либо сифилисом. При РРГГ моноинфекция встречалась в 2 раза реже, чем при ЧРГГ. Однако у 82.3 ± 0.2% выявлялись более разнообразные микробные ассоциации, среди которых превалировали хламидии и трихомонады. В группе больных с ЛГГ из патогенной микрофлоры чаще обнаруживались хламидии, а среди условно-патогенной - микроорганизмы, связанные с бактериальным вагинозом, микоплазмозом и генитальным кандидозом.

Таким образом, при всех формах генитального герпеса в биоценозе влагалища превалировали хламидии, микоплазмы и микробные ассоцианты, сопряженные с развитием бактериального вагиноза. По-видимому, в большинстве случаев именно эти микробные ассоциации в сочетании с ВПГ-инфекцией определяли клинические проявления воспаления и резистентность к проводимому ранее лечению.

Из перенесенных ранее гинекологических заболеваний наиболее часто встречались эндоцервицит (66.8±0.3%) и сальпингоофорит (35.4±0.6%) (табл.4).

Таблица 4

Частота генитальной патологии у пациенток различных клинических групп

ЧРРГ п=112) РРГГ (п=530) ЛГГ (п=130) Отсутствие ГИ (п=328)

п М ±т% п М±т% п М ±т% п М1ш%

Нарушения менструального цикла 6 5.410.4** 98 18.5±0.9 5 3.910.4** 45 13.7+0.8

Миома матки 6 5.4±0.9* 35 6.6±0.5* 10 7.7±0.6 38 11.610.7

Эндометриоз 6 5.4±0.5 5 0.94+0.5* 3 2.310.3 10 3.010.4

Цервицит 68 60.714.0* 408 77.0+1.8"' 40 30.8±4.0 134 40.912.7

Эндометрит 1 0.910.9* 92 17.410.9* 5 3.910.4** 41 12.510.7

Сальпингоофорит 8 7.1Ю.5*** 245 46.011.5** 20 15.410.8'* 106 32.311.2

Операции на органах малого таза 2 1.810.3* 32 6.010.5 1 0.810.2*' 27 8.2+0.6

*-р<0.05; **-р<0.01; ***- р<0.001 - сравненение с группой "отсутствие ГИ"

Суммарное количество репродуктивных потерь в обследованных группах с герпес-вирусной инфекцией достоверно превышало число у лиц контрольной группы (табл.5). Несмотря на меньшее количество беременностей и родов, в группе с ЧРГГ выявлены нарушения на всех этапах течения беременности: зачатия, вынашивания и родоразрешения. При этом бесплодие у них отмечалось в 10 раз чаще, чем у пациенток без ВПГ-инфекции (р<0.01), и в 4.5 раза чаще, чем при РРГГ, и в 2.3 раза чаще, чем в группе с ЛГГ (р<0.01).

Анализ сопутствующих генитальному герпесу соматических заболеваний в 64.3 ± 0.7% случаев выявил наличие иммунокомпромети-рующей патологии: дисфункция желудочно-кишечного тракта, вирусное поражение печени, очаги хронических инфекций носоглотки, хронические неспецифические заболевания легких и мочевыделительной системы, связанные с ними неоднократные и длительные приемы антибиотиков. Очевидно, эти преморбидные состояния ослабляют иммунологическую защиту организма и являются благоприятным фоном для развития

генитального герпеса (вторичный иммунодефицит). Рецидивы заболевания возникали, как правило, на фоне нескольких неблагоприятных факторов: ОРВИ,предменструальный период, переохлаждения, психоэмоциональный стресс и др.

Таблица 5

Характеристика репродуктивной функции у пациенток различных клинических групп

ЧРРГ п=112) РРГГ (п=530) ЛГГ (п=130) Отсутствие ГИ (п=328)

П М±т% п М±т% п М1 т% п М1ш%

Роды 15 13.410.8*** 100 18.9+0.9*" 35 26.911.1" 158 48.211.5

Преждевременные 2 1.810.3 14 2.610.3 5 3.9+0.4 9 2.710.3

Осложненные 8 7.110.5' 43 8.1+0.6* 10 7.710.6* 48 14.6+0.8

Перинатальные потери 6 5.412.1 16 3.010.7 3 2.311.3 6 1.810.7

Аборты 19 17.012.5"* 307 57.912.1 110 84.613.2*" 207 63.112.6

Артифициальные 10 8.912.7*** 114 21.511.8*" 52 40.014.3* 176 53.712.8

Самопроизвольные 9 8.010.6 193 ¿6.411.3" 58 44.611.5"* 31 9.510.6

Несостоявшийся аборт 18 16.1+0.8*" 22 4.110.4* 11 8.510.6* 2 0.6110.2

Привычное невынашивание - - 7 1.310.2 21 16.210.8" 5 1.510.3

Эктопическая беременность - - 27 5.110.5 5 3.910.4 21 6.410.5

Бесплодие 36 32.1+1.2"* 38 7.210.9* 18 13.9Ю.8" 10 3.010.4

Первичное 21 18.810.2"' 12 2.3+0.3* 11 8.510.6** 1 0.310.1

Вторичное 15 13.410.9* 26 4.910.4 7 5.410.5 9 2.710.3

* - р<0.05; ** - р<0.01; *** - р<0.001 - сравнение с группой "отсутствие ГИ"

Больные с рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией как в фазе обострения, так и в фазе ремиссии характеризовались повышенным содержанием лимфоцитов крови, умеренным снижением нейтрофилов при относительно неизмененном количестве лейкоцитов (табл.6). Оценка состояния Т-системы по данным популяционного состава лимфоцитов и функциональной активности ЕК показала наличие существенных

изменений в иммунном статусе, проявляющихся дефицитом Т-клеток и угнетением активности ЕК. Снижение содержания зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, активности ЕК, антителозависимой цитотоксичности было более выраженным в период рецидива.

Таблица б

Результаты иммунологического обследования больных рецидивирующей герпетической инфекцией

Показатели Период болезни Здоровые

Рецидив Ремиссия (п=30)

(п=75) (п=75)

Лейкоциты, 109/л 5.7±05 5.4±04 5.6±02

Лимфоциты, % 37.3±2.1* 43.6±1.5" 29.4±1.1

Нейтрофилы, % 54.1±2.0* 49.7±1.б" 61.9+1.2

CD3, % 33.1 ±1.8" 45.5 ±3.1 52.0 ±4.3

CD4, % 16.8 ±1.Г* 30.0 ±2.5 36.6 ±4.1

CD8, % 16.7 ±1.1 13.2 ±2.4 15.3 ±1.6

CD22, % 23.4 + 0.5' 15.2 ±0.7* 19.6 ±2.1

Активность ЕК (индекс 11.6 ±2.4" 35.2 ±4.2 32.6 ±3.7

цитотоксичности, %)

Антителозависимая цито- 0.006 ± 0.0007 0.018 ±0.001 0.015 ±0.001

токсичность лимфоцитов, %

Уровень ИЛ-1, пг/мл 5.3 ± 2.1"* 20.1 ± 12.7 51.2 ±9.2

Уровень ИЛ-2, ед/мл 11.6 ±9.2" 12.014.0'" 78.3 ±14.1

* - р<0.05; ** - р<0.01; *** - р<0.001 - сравнение с группой "отсутствие ГИ"

Оценка состояния В-системы иммунитета также выявила определенные сдвиги в количестве В-лимфоцитов, синтезе иммуноглобулинов и ЦИК. У больных ЧРГГ как в фазе обострения, так и в фазе ремиссии отмечалось достоверное повышение содержания ^М по сравнению с контролем (р<0.01). Высокое содержание В-лимфоцитов отмечалось только при рецидиве заболевания.

При оценке цитокинового статуса у всех обследованных отмечен низкий уровень интерлейкинов 1 и 2. В период рецидива отмечалось почти 10-кратное снижение 1Ь-1, а при ремиссиях он был ниже более, чем в

2 раза по сравнению с группой здоровых (р<0.01). Уровень 1Ь-2 оказался достоверно сниженным как в периоде рецидива, так и ремиссии. Необходимо также отметить значимое снижение (в 2-3 раза) антитело-зависимой цитотоксичности лимфоцитов в период рецидива заболевания по сравнению с периодом ремиссии и группой здоровых.

В целом следует отметить, что при рецидивирующей герпес-вирусной инфекции угнетены и разбалансированы системы Т- и В-клеточного иммунитета, которым отводится решающая роль в противовирусной защите. Вместе с тем, наблюдается функциональная неполноценность многих факторов неспецифической резистентности организма, при чем выявленные нарушения в иммунном гомеостазе регистрируются в фазе рецидива и ремиссии заболевания, что во многом определяет и объясняет развитие длительной персистенции герпес-вирусов в организме и установление рецидивирующего течения болезни. Вышеуказанные обстоятельства должны несомненно учитываться практическими врачами при лечении больных различными формами герпетической инфекции.

В соответствии с планом обследования было проведено иммунологическое исследование в группе пациенток с латентно протекающим генитальным герпесом. Фенотипическая характеристика лимфоцитов периферической крови обследованных показала изменения в системе как Т-клеточного, так и В-клеточного иммунитета. Отмечено достоверное отклонение в содержании СД4+-клеток (хелперов-индукторов) и СД8+-лимфоцитов (супрессоров - цитотоксических клеток) при достоверном увеличении относительного содержания СДЗ+-лимфоцитов и СД19+-лимфоцитов (В-клеток) и иммунорегуляторного индекса (СД4+ : СД8+). Отмечено незначительное повышение СДЗ+ при достоверном снижении хелперов (СД4+) до 40.2 ± 2.4% по сравнению с

44.3 ± 1.4% и тенденции к снижению относительного содержания субпопуляции Т- супрессоров до 24.6 ± 2.7% по сравнению с 25.9 ± 1.6%. В связи с этим иммунорегуляториый индекс снизился до 1.63 ± 0.2. Относительное содержание В-клеток (СВ19) составило 12.3 ± 2.9%, что превышает показатели здоровых лиц.

Исследование содержания иммуноглобулинов класса А, М и в в периферической крови обследованных пациенток статистически достоверно указывало на увеличение количества иммуноглобулинов всех классов: ^М - 1.2 раза, ^А - в 1.1 раза, - в 1.3 раза. Изменения гуморального звена иммунитета у пациенток с ЛГГ свидетельствовали о его напряжении и определенной активации всех звеньев антигенного ответа.

Полученные результаты исследования позволяют сделать вывод о значительных изменениях в иммунной системе больных с хроническим рецидивирующим герпесом. Выявлены нарушения Т- и В-звеньев иммунитета и экспрессии цитокинов. Наблюдается функциональная неполноценность многих факторов неспецифической резистентности организма. При этом ряд выявленных нарушений не восстанавливается и в период ремиссии заболевания. Возможно, этим во многих случаях объясняется развитие длительной персистенции герпес-вирусов в организме с установлением рецидивирующего течения болезни. При прогрессировании процесса большинство перечисленных защитных реакций с разной скоростью и в разной степени декомпенсируется, и начинают играть роль дополнительные патогенетические факторы, обусловливая неэффективность фагоцитоза и механизмов клеточного и гуморального иммунитета.

На основании всего вышеизложенного можно заключить, что комплексная оценка различных звеньев иммунной системы имеет значение для прогноза заболевания, оценки эффективности проводимой

терапии и целенаправленного использования средств патогенетического воздействия, в т.ч. иммунокоррегирующих препаратов.

С целью своевременного выявления ВПГ гениталий нами разработан алгоритм обследования пациенток с момента их первичного обращения. Алгоритм включает целенаправленный сбор анамнеза с акцентуацией на эпидемиологическую ситуацию (начало половой жизни, промискуитет, сведения о половых партнерах, методах контрацепции, вредных привычках и др.), а также соматический и гинекологический статус с особым вниманием к ранее перенесенным гнойно-септическим и вирусным заболеваниям и подробный акушерский анамнез со всесторонней оценкой репродуктивной функции женщины.

Осмотр пациентки предусматривает оценку состояния кожи и видимых слизистых оболочек с прицельным вниманием к области рта и перианальной области. Гинекологический осмотр включает обязательную вульвокольпоцервикоскопию. Нами установлены варианты ВКЦС-картины, патогномоничные для разных сексуально трансмиссивных заболеваний. В случаях ВПГ-инфекции при осмотре шейки матки и верхней трети влагалища можно наблюдать плоские, не выступающие над поверхностью высыпания, занимающие различную площадь и представляющие собой белесоватые образования диаметром 1-2 мм (симптом "манной крупы"). Эти образования хорошо заметны после обработки 3% раствором уксуса и йод-негативны при пробе Шиллера. В период обострения в области вульвы отмечается появление везикулярных образований различной величины (от 2 до 4 мм), располагающихся преимущественно в области малых половых губ, задней спайки, на границе между слизистой оболочкой и кожей наружных половых органов, реже в области лобка и перианальной области.

Вульвоскопия позволяет отдифференцировать образования, характерные для герпес-вирусной инфекции, от иных элементов. Так в случаях контагиозного моллюска использование оптического увеличения позволяет отличить везикулу от папулы, выявить пупковидные вдавления и характер содержимого в имеющемся образовании. При стрептодермии видны более обширные признаки воспаления с гнойными наложениями. При сифилисе иначе выглядят эрозивная поверхность и края раны (безболезненная язва, плотное дно, "подрытые" края). В случаях остроконечных кондилом вульвоскопия позволяет лучше рассмотреть их строение и размеры.

При хламидийной инфекции помимо описанного фолликулярного цервицита ВЦКС позволяет выявить мелкие просовидные высыпания, выступающие над поверхностью эктоцервикса, особенно в зоне переходного эпителия. Эти образования также хорошо видны при обработке 3% раствором уксуса и йод-негативны при пробе Шиллера (симптом "лунного ландшафта"). В случае трихомониаза кольпоскопия позволяет выявить "очаговый кольпит", а в случаях Сап(И(1а-инфекции -"диффузный кольпит". При герпес-вирусных, хламидийных и микоплазменных ассоциациях определенные изменения выявляются при ультразвуковом исследовании шейки матки: расширеннный цервикальный канал с наличием в нем жидкости, уплотнением или отеком подслизистого слоя.

Окончательную верификацию диагноза проводят с помощью специфических вирусологических исследований. С этой целью во всех случаях нами использована ПЦР-диагностика и метод прямой иммунофлюоресценции. Метод культуральной диагностики как более дорогостоящий и технически сложный применен лишь у трети пациенток. Взятие материала производилось из везикул, эрозий, из зон высыпаний на

эктоцервиксе и из цервикального канала. При этом соблюдалась осторожность во избежание контактных заболеваний (офтальмогерпес и др.).

В соответствии с выявленными клинико-патогенетическими мишенями и состоянием иммунного статуса были намечены пути и возможности дифференцированной терапии в зависимости от формы и стадии заболевания. Предложенная и апробированная нами схема лечения включает применение этиотропных и иммунокоррегирующих препаратов и может быть легко дополнена и усовершенствована новыми лекарственными средствами различных классов.

В тактике лечения острой стадии или рецидива герпеса половых органов можно выделить пять целей:

1) ослабить выраженность или уменьшить продолжительность таких симптомов, как зуд, боль, лихорадка и лимфоаденопатия;

2) сократить срок полного заживления поражения;

3) уменьшить продолжительность и выраженность экскреции вируса в местах поражения;

4) уменьшить частоту и тяжесть рецидивов;

5) элиминировать вирус для предотвращения рецидивов.

Средствами выбора для лечения рецидива генитального герпеса являются препараты из группы аномальных нуклеотидов и специфических ингибиторов репликации вируса, обладающие вирусоцидным эффектом. Оптимальным временем начала лечения следует считать период продромы, что позволяет сократить продолжительность рецидивов и устранить эрозивную стадию.

Терапевтическая активность ацикловира и других противовирусных препаратов оценена нами у 140 пациенток в острой фазе заболевания (табл.7).

Таблица 7

Клиническая эффективность противогерпетических препаратов в острой фазе заболевания

Критерии Группа I (ацикловир 1г/сут) п = 55 Группа II (ацикловир 5% крем) п = 42 Группа III (теброфен 2% мазь) п= 11 Группа IV (бонафтон 0,5% мазь) п= 10 Группа V (оксолиновая мазь 0,25%) п = 12 Группа VI (симптоматиче с-кая терапия) п= 10

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Среднее число рецидивов в год 7.1±1.4 4.1 ±2.0*' 5.6±2.6 5.3+3.5 4.5+2.9 4.5±2.9 4.5±3.2 4.5+3.2 4.3+1.2 4.311.2 4.012.2 4.012.2

Продолжительность везикулярной стадии, дни 2.5+0.5 1.110.3*' 2.6±0.8 1.4±0.7 2.6±1.2 2.5+1.2 2.5+1.1 2.5±1.3 2.210.6 2.410.9 2.411.4 2.511.4

Длительность эпителизации, дни 16.3+3.2 8.5+2.8* 16.5±4.1 8.7+3. Г 14.7±2.2 13.9±4.3 15.1±5.6 13.7±3.8 15.3+4.9 12.915.7 16.414.7 17.212.4

Длительность симптомов интоксикации, дни 7.1 ±0.3 2.4+0.2 6.8±1.2 3.9+1.4** 7.512.3 7.1±4.8 6.7±3.6 7.0±3.1 7.5+2.5 6.7+2.2 7.0+2.3 6.9+1.8

* - р<0.05; ** - р<0.01; *** - р<0.001- сравнение с группой "отсутствие ГИ"

Согласно полученным данным, наиболее оптимальным вариантом лечения является прием ацикловира per os в дозе 200 мг 5 раз в день в течение недели: отмечалось достоверное (в 1.7 раза) уменьшение количества рецидивов, продолжительности везикулярной стадии воспаления и длительности эпителизации. Симптомы интоксикации были менее выраженными, их продолжительность сократилась более, чем в два раза. Ни в одном случае не было отмечено присоединения бактериальной инфекции. У 14.5% пациенток терапия ацикловиром была малоэффективной, так как частота и тяжесть рецидивов остались почти прежними. Динамика иммунологических показателей (табл.8) свидетельствовала о нормализирующем действии ацикловира на систему Т-клеточного звена иммунитета, обусловленном, по всей видимости, уменьшением так называемой "вирусной нагрузки" и, как следствие, -абортивным течением генитального герпеса.

Таблица 8

Динамика иммунологических показателей у больных генитальным герпесом, леченных ацикловиром

Группы пациентов Содержание клеток в % Активность ЕК (ИЦ0 в %) АЗЦТЛ00 (ИЦ в %)

CD3000 CD4 CD8 CD22

Здоровые лица (п=30) 52.0±4.3 36.6+4.1 15.3±1.6 19.6+2.1 32.613.7 0.015+0.001

Больные до лечения (п=55) 33.111.8 • • 16.Ш.9 *** 16.8+1.05 * 23.410.45 • 15.8+1.0*** 0.00610.0007 ***

Больные после лечения (п=55) 48.0+3.6 34.2+4.9 13.8±2.5 16.4+0.85 38.2+4.9 0.02210.001"

0 - ИЦ - индекс цитотоксичности

00 - АЗЦТЛ - антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов ООО - в реакции с моноклональными антителами

* - р<0.05; ** - р<0.01; *** - р<0.001 - сравнение с группой "отсутствие ГИ"

Наиболее оптимальным вариантом лечения рецидива генитального герпеса является сочетание использования ацикловира рег об и в виде 5% крема местно. Аналогичные результаты были получены при лечении больных с генитальным герпесом валацикловиром. Преимуществом последнего является наличие пролонгированной формы, требующей меньшей частоты и продолжительности приема.

Учитывая возможность резистентности штаммов ВПГ к группе аномальных нуклеотидов, представляется целесообразным применение комплексной терапии с использованием интерферонов и его индукторов, а также системной энзимотерапии. В своей работе при лечении 75 пациенток с ЧРГГ, резистентным к ацикловиру, мы применяли генноинженерный а-2-интерферон (реаферон), который вводили совместно с антиоксидантом (витамин Е) в дозе 1000000 МЕ внутримышечно ежедневно в течение 7-10 дней. Получен отчетливый терапевтический эффект у 78.7 ± 0.6%. Введение реаферона совместно с противовирусными препаратами оказалось еще более эффективным.

Перспективным оказался низкомолекулярный индуктор интерферона - циклоферон (Полисан, Россия). Для внутримышечного введения мы использовали 2 мл 12.5% раствора циклоферона один раз в сутки на первый, второй, четвертый, шестой, восьмой, десятый, двенадцатый дни курса лечения. Клиническая эффективность зарегистрирована в 88.5±0.7% случаев. Применение циклоферона способствовало наступлению стойкой клинико-иммунологической ремиссии.

Клиническая эффективность вобэнзима была оценена нами при лечении рецидивов генитального герпеса у 25 пациенток. Терапию начинали с периода продромы и продолжали в течение 14 дней в дозе 15 таблеток в сутки. В группу сравнения вошли 12 пациенток, использующих при обострении 0.25% оксолиновую мазь. Полученные данные

свидетельствуют о влиянии вобэнзима преимущественно на интенсивность местной воспалительной реакции, ее клинических проявлений. У 65.2% отмечалось быстрое исчезновение жалоб на боль, зуд, жжение, уменьшение отека и гиперемии слизистых оболочек. В группе сравнения подобные изменения наблюдались только у 25.4% пациенток. Системная энзимотерапия в сочетании с местной противогерпетической терапией способствовала уменьшению в 9 раз количества сливных форм и в 3 раза — нагноения эрозивных поверхностей. В итоге лечения у трети пациенток отмечено укорочение длительности рецидива. При использовании только оксолиновой мази этих эффектов не обнаружено.

При лечении генитального герпеса в стадии эрозии у 16 пациенток было проведено изучение эффективности препарата солкосерил -дентальная адгезивная паста, которую наносили на изъязвленную поверхность 2-3 раза в день. В результате ее применения отмечалось постепенное уменьшение и исчезновение болевых дискомфортных ощущений в области наружных гениталий. Кольпоскопический контроль у 10 пациенток уже через три дня выявил подсыхание эрозий, сморщивание их краев, исчезновение ободка гиперемии. Между седьмым и девятым днями в зависимости от обширности поражения у 14 больных наступила полная эпителизация с небольшой остаточной депигментацией в местах поражения. Аллергических реакций и других побочных явлений не было. Это позволяет нам рекомендовать солкосерил - адгезивную пасту как эффективное средство для этапного лечения проявлений генитального герпеса, обладающее мощным эпителизирующим и местным анальгезирующим действием.

Основная цель терапии генитального герпеса в стадии ремиссии — подготовка больной к вакцинотерапии. В этом период показаны

соблюдение режима труда и отдыха, сбалансированное питание, лечение сопутствующих заболеваний, санация очагов хронической инфекции. Учитывая нарушения различных звеньев иммунитета, которые сохраняются у пациенток и в фазе ремиссии, обосновано применение иммуномодуляторов, адаптогенов растительного происхождения (лимонник, золотой корень и др.).

Одно из важных мест в профилактике рецидивов генитального герпеса принадлежит вакцинации, основная цель которой - активация клеточного иммунного ответа, его иммунокоррекция и гипосенсибилизация организма. В настоящее время используют, как правило, инактивированные вакцины. Вакцинация проводится не ранее, чем через два месяца после окончания обострения генитального герпеса. В комплексной терапии больных с ЧРГГ мы использовали болгарскую инактивированную сухую моновалентную вакцину (ВПГ-1 или ВПГ-2). Была показана ее более высокая эффективность по сравнению с вакциной, производимой ранее НИИЭМ г.Одессы. Наша схема вакцинации включала 6 внутрикожных инъекций по 0.2 мл с интервалом в 20 дней. После одного года наблюдения значительное улучшение с 4-кратным уменьшением рецидивов было достигнуто у 82.4 ± 1.1% вакцинированных одесской дивакциной (ВПГ-1 + ВПГ-2), у 86.7 ± 1.0% после применения болгарской вакцины ВПГ-1 и у 91.7 ± 0.6% иммунизированных болгарской вакциной ВПГ-2 (р<0.05).

Особую проблему в лечении представляет латентный генитальный герпес. С целью элиминации возбудителя у 69 пациенток с ЛГГ были апробированы следующие варианты лечения: 1) этиотропная терапия ацикловиром; 2) лечение местным противогерпетическим препаратом бетадин (вагинальные свечи); 3) совместное применение ацикловира и бетадина (вагинальные свечи). Оценку эффективности лечения

контролировали обнаружением ВПГ в материали из шейки матки при помощи ПЦР-диагностики, проводимой в динамике через 7-10 дней, через месяц и через 3 месяца после окончания лечения. Взятие материала проводили под контролем ВКЦС. Согласно полученным данным, наиболее оптимальным вариантом лечения является прием ацикловира per os в дозе 200 мг 5 раз в день в течение первых 5 дней менструального цикла с последующим 7-дневным введением вагинальных свечей бетадина 2 раза в день в суточной дозе 400 мг. Этот вариант терапии был эффективен в 95.0 ± 5.1% случаев через 7-10 дней после окончания лечения. Через месяц он сохранился у 70.0 ± 1.5%, через 3 месяца - лишь у 2.9 ± 2.7% пролеченных пациенток. ВКЦС-исследование, проведенное через 3 месяца, выявило отсутствие значимого эффекта в отношении цервицита, кондиломатоза преддверия влагалища и другой сопугствущей ВПГ mixt-инфекции.

Таким образом, проведенный анализ лечения ЛГГ свидетельствует о кратковременном эффекте апробированных противогерпетических схем лечения и незначительном их действии на сопутствующий воспалительный процесс, обусловленный ассоциированной микрофлорой. Поэтому лечение пациенток с сопутствующей mixt-инфекцией следует проводить после оценки патологического влагалищного биоценоза, первоначально и последовательно воздействуя на представителей патогенной микрофлоры. Вторым этапом, после оценки уже изменившегося в результате лечения биотопа, является нормализация количественного и качественного состава условно патогенной микрофлоры. С этой целью показано применение этиотропных препаратов, таких как пимафуцин, микосист 150, клион Д, далацин С и др. Важная роль принадлежит нормализации гормонального баланса женщины, а также санации очагов хронической инфекции и наиболее частого из них - шейки матки.

В заключение следует отметить, что лечение больных с сочетанными формами герпес-вирусной инфекции представляет довольно сложную задачу для практикующего врача, требует от него профессиональных навыков ведения таких больных, дифференцированного подхода в зависимости от клинической формы заболевания, фоновой патологии, а также состояния иммунной системы пациентки.

ВЫВОДЫ

1. ВПГ-инфекция выявляется у 70.2% ± 0.2% пациенток с воспалительными заболеваниями нижнего отдела гениталий. В 58.4 ± 0.3% случаев она протекает с характерной клинической симптоматикой, а в 11.8 ±0.4% имеет латентную форму течения. Частота выявления ВПГ-2 составляет 76.0 ± 0.2%, ВПГ-1 - 24.0 ± 0.6%.

2. Генитальный герпес, обусловленный ВПГ-1 и ВПГ-2, в 91.7 ±0.1% передается половым путем. Контактно-бытовой путь передачи выявлен в 8.3 ± 0.7% случаев.

3. ВПГ в виде моноинфекции встречается в 21.9 ±0.7% случаев, в сочетании с хламидиозом и трихомониазом в 58.4 ± 0.3%, в сочетании с условно-патогенной флорой - в 93.3 ± 1.0%.

4. Клиническое течение ВПГ-2-инфекции гениталий сопровождается значительной частотой рецидивов (до 12 в год), более тяжелыми местными проявлениями и выраженным интоксикационным синдромом. ВПГ-1-инфекция чаще протекает в латентной форме, с меньшей частотой рецидивов (до трех в год). На тяжесть течения генитального герпеса влияет сопутствующая пихЬинфекция.

5. Манифестация рецидивов герпес-вирусной инфекции с появлением везикулярно-эрозивных изменений на коже и слизистых оболочках гениталий в 75% случаев наблюдается в предменструальный период,

на фоне переохлаждения, после сексуальных контактов и психофизического стресса.

6. Патогномоничным для ВПГ-инфекции кольпоскопическим признаком являются мелкоточечные йод-негативные высыпания по типу "манной крупы" на слизистой оболочке эктоцервикса и верхней трети влагалища, не меняющие белого цвета на этапах расширенной кольпоскопии и сопровождающиеся серозным отделяемым (генитальный "назоподобный" синдром). Метод вульвокольпоцервико-скопии следует считать скрининговым для выявления ВПГ в острой и латентной стадии заболевания. Окончательная верификация диагноза проводится с помощью полимеразной цепной реакции.

7. У пациенток с рецидивирующим генитальным герпесом в периоде обострения заболевания выявлены существенные нарушения в клеточном Т- и В-звеньях иммунитета и функциональная неполноценность ряда факторов неспецифической резистентности организма. При этом выявленные нарушения полностью не восстанавливаются в период ремиссии заболевания.

8. Герпес-вирусная инфекция влияет на репродуктивную функцию женщин: в случаях часто рецидивирующего гениталыюго герпеса перинатальные потери плодов составили 5.4 ± 4.0%, самопроизвольные аборты - 24.1±1.7%, бесплодие - 32.1+1.4%. В случаях редко рецидивирующего герпеса перинатальные потери отмечены у 3.0±2.5%, самопроизвольные аборты - 40.6±0.5%, бесплодие - 7.2 + 1.6%.

9. Лечение генитального герпеса должно быть продолжительным и учитывать стадийность процесса. В остром периоде препаратами выбора является группа аномальных нуклеотидов, которые сокращают продолжительность острой фазы заболевания и устраняют эрозивную стадию. В межрецидивном периоде предпочтение следует отдавать

иммунокоррегирующим препаратам, антиоксидантам, системной энзимотерапии и вакцинации - как методу, обеспечивающему продукцию и циркуляцию специфических антител.

10. Обязательным условием эффективного лечения является устранение сопутствующей инфекции, передаваемой половым путем, и санация шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При воспалительных заболеваниях нижнего отдела гениталий гинекологический осмотр необходимо дополнить расширенной вульвокольпоцервикоскопией, что позволяет заподозрить герпес-вирусную, трихомонадную, хламидийную инфекцию, ВПЧ-инфекцию и ее локализацию, что является важным для проведения последующей лабораторной диагностики, лечения и наблюдения в динамике.

2. Кольпоскопическую картину герпес-вирусной инфекции характеризуют множественные мелкие белесоватые высыпания на экгоцервиксе и верхней трети влагалища по типу "манной крупы". При сочетании с хламидийной инфекцией присоединяются признаки фолликулярного цервицита: мелкоточечные образования, выступающие над поверхностью слизистой оболочки шейки матки, визуализирующиеся при обработке 3% раствором уксуса и являющиеся йод-позитивными. Для сопутствующего трихомониаза характерны признаки "очагового кольпита", т.е. пятнистая гиперемия слизистой оболочки шейки матки и влагалища, выявляемая при обработке 3% раствором уксуса. При обработке раствором Люголя указанные участки оказываются йод-негативными.

3. Ультразвуковыми критериями хронического вирус-ассоциированного эндоцервицита являются расширение цервикального канала, наличие в нем жидкости, уплотнение стенок и отек подлежащего слоя.

4. Наиболее чувствительным методом для ВПГ-инфекции является ПЦР-диагностика. Абсолютно надеждый метод культуральной диагностики является дорогостоящим, длительным и сложным.

5. Во время рецидива генитального герпеса препаратами выбора являются производные аномальных нуклеотидов: ацикловир (суточная доза 1.0 г, курсовая доза 5-10 г с длительностью лечения 5-10 дней), валацикловир (суточная доза 1.0 г с длительностью лечения 5 дней). Их раннее назначение (в период продромы) сокращает продолжительность рецидива заболевания и уменьшает тяжесть клинических проявлений.

6. В межрецидивном периоде заболевания необходима иммунокорреги-рующая терапия циклофероном (суточная доза 250 мг через день, курсовая - 1.25-2.5 г), неовиром (суточная доза 250 мг через день, курсовая - 1.25-2.5 г), вифероном-3 (суточная доза 1 г, курсовая - 10 свечей). Кроме индукторов интерферона, эффективна системная энзимотерапия препаратом вобэнзим в суточной и курсовой дозе 15 и 300 таблеток соответственно.

7. При рецидивирующих формах генитального герпеса в фазу ремиссии (интервал от последнего обострения не менее двух месяцев) показана вакцинотерапия, общая продолжительность лечения - 2 - 3 года.

8. Обязательным условием эффективной терапии генитального герпеса является лечение сопутствующих инфекций, передающихся половым путем, заболеваний и фоновых состояний шейки матки. При неосложненной эктопии шейки матки хороший эффект достигается одно-/двукратной аппликацией солковагина (1 ампула на аппликацию с интервалом 1-1.5 месяца).

9. Заболевания шейки матки, сопровождающиеся большими зонами трансформации или дисплазией, требуют диатермохирургического

лечения с онкоцитологическим и гистологическим контролем. Для профилактики эндометриоза операции следует проводить на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов по схеме "21 - 21 + 21" или "21 + 21". Для профилактики воспалительных осложнений одновременно назначают антибактериальные препараты в сочетании с системной энзимотерапией (вобэнзим в течение 7-10 дней).

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К патогенезу хронического кандидоза вульвы и влагалища // Микозы и иммунодефицита: Материалы II Международного микологического симпозиума. - Л., 1991. - С.24-25. (соавт. М.А.Репина).

2. Современные подходы к лечению хронического кандидоза вульвы и влагалища // Микозы и иммунодефицита: Материалы II Международного микологического симпозиума. - Л., 1991. - С.26-27. (соавт. М.А.Репина).

3. Значение кольпоскопии в выявлении фоновых и воспалительных заболеваний слизистой влагалища и шейки матки П Состояние репродуктивной функции женщин в различные возрастные периоды: Сб. научн.трудов СПб ПМИ. - СПб., 1992. - С.105-110. (соавт. М.А.Репина, О.И.Иванова, В.В.Баранников).

4. Значение кандидозной инфекции в развитии хронических вульвовагинитов И Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии Красноярского медицинского института. - Красноярск, 1993. -С.227-229. (соавт. МЛ.Репина, О.И.Иванова).

5. Оксигенобаротерапия в лечении гинекологических заболеваний II Эндогенные интоксикации: Тез. докл. международного симпозиума. -СПб., 1994. - С.145. (соавт. М.А.Репина, Э.Н.Елизаров).

6. Особенности влагалищных биоценозов при хроническом рецидивирующем кандидозном вульвовагините // Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологиии: Материалы III науч. конф. - Киров, 1994. - С.462-463. (соавт. О.И.Иванова).

7. Принципы патогенетической терапии хронических вульвовагинитов // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: Материалы XXIII науч.сессии НИИАГ им.Д.О.Отга РАМН. - СПб., 1994. - С. 199-200.

8. Использование расширенной кольпоскопии для диагностики хламидийного поражения наружных гениталий // Материалы XXIV науч.сессии НИИАГ им.Д.О.Отга РАМН. - СПб., 1995. - С.193-194. (соавт. В.Г.Павлович).

9. Диатермохирургия в лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки II Материалы XXIV науч.сессии НИИАГ им.Д.О.Отга РАМН. - СПб., 1995. - С. 197-198.

10. Роль женских барьерных контрацептивов в защите от сексуально-трансмиссивных инфекций И Материалы XXIV науч.сессии НИИАГ им.Д.О.ОтгаРАМН.-СПб., 1995.-С. 191-192.

11. Перспективы в терапии генитального герпеса // International Journal of Immunoreabilitation. - 1995. - № 1 (257). - C.24-28. (соавт. В.А.Исаков, Д.К.Ермоленко, М.Д.Черных, Н.А.Чайка, Д.В.Исаков).

12. Хронический рецидивирующий кандидозный вульвовагинит, кольпоскопическая диагностика фоновых состояний // Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии: Тез. докл. III Международного микологического симпозиума. - СПб., 1995. - С.109. (соавт. М.А.Репина).

13. Использование расширенной кольпоскопии для диагностики хламидийного цервицита // Актуальные направления современной

гинекологии: Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - М., 1995. -СЛ. (соавт. М.А.Репина, Е.И.Ермоленко, В.А.Исаков).

14. Принципы терапии генитального герпеса // Витурид. Роль ртути в жизнедеятельности организма: Материалы международного симпозиума. - Петрозаводск, 1995. - С.112. (соавт. В.А.Исаков, Е.Ю.Карпович, Н.А.Морозова, А.В.Слита).

15. Состояние иммунитета у больных генитальным герпесом // Витурид. Роль ртути в жизнедеятельности организма: Материалы международного симпозиума. - Петрозаводск, 1995. - С.113. (соавт.

B.А.Исаков, Е.Ю.Карпович, Н.А.Морозова, Д.В.Исаков).

16. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний вульвы и влагалища // Фармация. -1995. - № 12. - С.7. (соавт. В.В.Корхов).

17. Значение кольпоскопии в выявлении нарушенных влагалищных биоценозов // Тез. съезда акушеров-гинекологов. - М., 1995. - С.54-55. (соавт. М.А.Репина, В.Г.Павлович).

18. Кольпоскопическая диагностика урогенитальных инфекций // Тез. докл. VII Российского съезда дерматологов и венерологов. - Казань, 1996. - Ч.З. - С.153-154.

19. Кольпоскопическая диагностика хламидийного и вирусного поражения слизистой оболочки шейки матки и влагалища // Тез. докл. научю-пракг. конф. по гинекологической эндоскопии. - М., 1996. - С.31-32. (соавт. М.А.Репина).

20. Медико-социальное значение и современная терапия генитального герпеса // International Journal of Immunoreabilitation. - 1996. - № 2. -

C. 12-26. (соавт. В.А.Исаков, А.Е.Семенов, Д.К.Ермоленко).

21. Основные принципы лечения смешанных инфекций нижнего отдела гениталий // Тез. докл. VII Российского съезда дерматологов и венерологов. - Казань, 1996. - Ч.З. - С.11.

22. Принципы терапии рецидивирующей герпетической инфекции наружных гениталий у женщин репродуктивного возраста // Тез. докл. науч. - практ. конф., приуроченной к 80-летию проф.Н.В.Кобозевой. — СПб., 1997. -С.35-36. (соавт. В.А.Исаков).

23. Применение вобэнзима в комплексной терапии фоновых и предраковых заболеваний шейки матки // Тез. докл.науч.-практ. конф., приуроченной к 80-летию проф.Н.В.Кобозевой. - СПб., 1997. - С.37.

24. Принципы диагностики и лечения генитального герпеса // Aqua vitae. -М., 1997. — С. 15-18.

25. Современные подходы к диагностике и лечению вирусно-бактериальных инфекций нижнего отдела гениталий. Применение препарата Бетадин // Грипп - XXI век: Материалы XXX юбилейной науч. конф.-СПб, 1997. -С.41-42.

26. Основные принципы лечения смешанной инфекции нижнего отдела гениталий // Тез. докл. науч. конф, посвященная 150-летию клинического отдела BMA. - СПб, 1997. - С.33-34.

27. Клиника и лечение генитального герпеса: Пособие для врачей. - СПб, 1997. - 32 с. (соавт. В.А.Исаков).

28. Валцикловир в терапии генитального герпеса // Журнал акушерства и женских болезней. - СПб, 1998. - вып.1. - С.64. (соавт. В.А.Исаков).

29. Современная этиотропная терапия хронических урогенитальных хламидиозов // Материалы XXXIII науч. - практ. конф. дерматологов, акушеров-гинекологов и урологов. - СПб, 1998. - С.18-19. (соавт. В.А.Исаков, Д.К.Ермоленко, Е.И.Ермоленко, Е.Ю.Карпович).

30. Проблема антибактериальной терапии урогенитального хламидиоза // International Journal of Immunoreabilitation. - 1998. - № 8. - C.12-16. (соавт. В.А.Исаков, Д.К.Ермоленко, Е.И.Ермоленко, Е.Ю.Карпович).

31. Иммунотерапия в лечении инфекций нижнего отдела гениталий // Актуальные вопросы ИППП у детей, подростков и беременных: Материалы науч. - практ. конф. - Екатеринбург, 1999. - С.41-42. (соавт. О.И.Иванова).

32. Терапевтические аспекты диатермохирургии шейки матки // Тез. докл. VII конгресса акушеров и гинекологов стран Балтийского моря. - СПб., 1999.-С.51.

33. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза: Руководство для врачей. - Новгород - СПб., 1999. - 150 с. (соавт. В.А.Исаков, Г.С.Архипов, Ю.В.Аспель, Д.В.Исаков, Д.К.Ермоленко, А.Л.Коваленко, В.Г.Чайцев).

34. Противовирусная терапия герпеса у больных с иммунодефицитами // Terra Medica. - 1999. -№2. - С. 12-14. (соавт. В.А.Исаков, Ю.В.Аспель).

35. Роль цитокольпоскопической и ультразвуковой диагностики в лечении патологии шейки матки // Лучевая диагностика на рубеже столетий: Сб. статей, посвященный 80-летию кафедры рентгенологии СПбМАПО. - 1999. - С. 160-162. (соавт. Л.Е.Шарова).

36. Роль ультразвуковой диагностики в оценке состояния репродуктивной системы женщины // Лучевая диагностика на рубеже столетий: Сб. статей, посвященный 80-летию кафедры рентгенологии СПбМАПО. -1999. - С. 158-160. (соавт. Л.Е.Шарова).

37. Цитокольпоскопическая и ультразвуковая диагностика в минихирургии заболеваний шейки матки // Актуальные проблемы оперативной хирургии, хирургической анатомии и патофизиологии: Сб. трудов науч. конф., посвященной 70-летию заведующего кафедрой оперативной и клинической хирургии с топографической анатомией СПбМАПО профессора С.А.Симбирцева. - СПб, 1999. - С.70. (соавт. Л.Е.Шарова).

38. Роль ранней цитокольпоскопической и сонографической диагностики патологии шейки матки // Современные методы диагностики и лечения заболеваний: Сб. Статей VI науч.- практ. конф. - Душанбе, 2000. -С. 154-157. (соавт. Л.Е.Шарова).

39. Справочник по микробиологическим методам исследований в акушерско-гинекологической практике. - СПб, 2000. - 15 с. (соавт.

B.А.Пономаренко, О.П.Данилова, В.Г.Кубась).

40. Инфекции, передаваемые половым путем, и репродуктивное здоровье женщин // Урогенитальная инфекция - междисциплинарная проблема: Сб. науч. трудов. - СПб, 2002. - С.13-15.

41. Социально-гигиенические и инфекционные факторы в материнской смертности // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - № 1. -

C.20-24. (соавт. М.А.Репина, Я.А.Корнилова).

42. Инфекции, передающиеся половым путем, в общей врачебной практике: Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / Под ред. О.Ю.Кузнецовой. -СПб, 2003.- 128 с.

43. Ультразвуковая диагностика эндоцервицита II Тез. докл. 4-го съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. - М, 2003. - с.27. (соавт. Л.Е.Шарова).