Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ГИПОКСИИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ПОРАЖЕНИИ ПОЧЕК ПРИ ОЖИРЕНИИ
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ГИПОКСИИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ПОРАЖЕНИИ ПОЧЕК ПРИ ОЖИРЕНИИ
На правах рукописи
ГАЛЛЯМОВ МАРАТ ГАПТЕЛХАКОВИЧ
ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ГИПОКСИИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ПОРАЖЕНИИ ПОЧЕК
ПРИ ОЖИРЕНИИ
14.01.04 - ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 5 ОКТ 2012
Москва-2012
005053688
005053688
Работа выполнена на кафедре внутренних болезней факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова
Научный руководитель:
академик РАН и РАМН
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ «Объединенная больница с
поликлиникой» УДП РФ
доктор медицинских наук, профессор
Игорь Анатольевич Борисов
Николай Алексеевич Мухин
Владимир Игоревич Ершов
ГБОУ ВПО Первый МГМУ
им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития
России, лечебный факультет, кафедра госпитальной
терапии №1
Ведущее учреждение:
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России
диссертационного совета Д212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64).
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).
Автореферат разослан « (р » года.
Защита состоится
2012 года в 13.00 на заседании
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Гайрат Калуевич Киякбаев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Распространение эпидемии ожирения наблюдается во всех возрастных группах населения и характеризуется большим разнообразием поражения органов, в том числе и почек. Установлено, что развитие хронической болезни почек (ХБП) при ожирении запускается гормональными и гемодинамическими факторами, которые вызывают эндотелиальную дисфункцию и сосудистое ремоделирование (Мухин H.A., 2006; Tanner RM и соавт., 2012). Однако не все механизмы эндотелиальной дисфункции при этом детально изучены.
Центральное место в формировании эндотелиальной дисфункции (ЭД) занимает нарушение NO-опосредованных функций. Одним из значимых факторов ЭД является асимметричный диметиларгининин (АДМА), который ингибирует все типы NO-синтаз. В серии работ показано, что АДМА является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и важным медиатором кардиоренальных связей, так как многие механизмы, регулирующие эффекты и метаболизм АДМА, задействованы в ткани почек. Согласно экспериментальным работам, в регуляцию метаболизма АДМА может быть вовлечена метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР). Известно, что носительство мутаций гена МТГФР ассоциировано с ЭД и сердечнососудистыми заболеваниями. Эти эффекты могут объясняться гипергомоцистеинемией, поскольку гомоцистеин способен стимулировать накопление АДМА в эндотелии (Жлоба A.A., 2007; Dayal S и соавт., 2005; Kielstein JT и соавт., 2008).
Роль гипоксии в формировании ХБП при ожирении малоизученна. Однако известно, что гипоксия приводит к развитию таких молекулярно-клеточных изменений, как оксидативный стресс, дисфункция митохондрий, накопление различных метаболитов. Последние, как показывают исследования, могут являться не просто продуктами обмена, но и важными паракринными факторами, опосредующими адаптационные изменения, которые впоследствии могут вызвать повреждение тканей. В последнее время привлечено внимание к подобному медиатору - сукцинату - в связи с открытием его специфического рецептора. При гипоксии и оксидативном стрессе происходит повышение концентрации сукцината, что приводит к синтезу гипоксией индуцированного фактора-la (HIF-la) и сосудистого эндотелиального фактора роста, а также секреции ренина (Peti-Peterdi J, 2010).
В клинических условиях примером ассоциированного с ожирением состояния, в котором вовлечены механизмы метаболических, гемодинамических нарушений, эндотелиальная дисфункция и гипоксия, является синдром обсруктивного апноэ во время сна (СОАС). Известно, что присоединение СОАС усиливает влияние метаболического синдрома на сердечно-сосудистый риск (Чазова И.Е. и соавт., 2009). Вместе с тем его влияние на формирование и прогрессирование ранних стадий поражения почек при ожирении недостаточно изучено так же, как и взаимосвязь факторов эндотелиальной дисфункции с изменениями, индуцированными гипоксией.
Цель исследования
Определить в клинических условиях и в эксперименте значение факторов гипоксии и эндотелиальной дисфункции для усовершенствования подходов к стратификации риска и диагностике ранних стадий поражения почек при ожирении.
Задачи исследования
1. Определить факторы риска развития хронической болезни почек (ХБП I-Ша) у больных ожирением.
2. Оценить влияние синдрома обструктивного апноэ во время сна на формирование ХБП 1-Ша.
3. Определить значение асимметричного диметиларгинина и полиморфизма гена МТГФР, как маркеров эндотелиальной дисфункции, в формировании ХБП 1-Ша.
4. В экспериментальной модели ишемии-реперфузии оценить влияние избыточной массы тела на острое поражение почек у крыс по изменению плазменного и мочевого уровней сукцината - показателя гипоксического повреждения ткани.
Научная новизна
В работе установлено, что выраженность инсулинорезистентности вносит основной вклад в формирование ХБП при ожирении. Определены наиболее значимые предикторы развития и прогрессирования ХБП при ожирении: НОМА-индекс, сывороточные уровни инсулина, С-пептида, мочевой кислоты и асимметричного диметиларгинина.
Оценено влияние синдрома обструктивного апноэ во время сна, как состояния с повторяющимися эпизодами гипоксии-реоксигенации, в котором
вовлечены различные механизмы тканевого повреждения, на формирование ранних стадий ХБП. Показано, что СОАС сопряжен с увеличением количества факторов риска, среди которых наибольшее значение для развития ХБП имеют выраженность абдоминального ожирения, эндотелиальная дисфункция и степень ремоделированиия сосудов. При этом АДМА является значимым маркером и фактором эндотелиальной дисфункции, опосредующим эффекты синдрома обструктивного апноэ во время сна на развитие поражения почек при ожирении.
Впервые определена взаимосвязь полиморфизма гена МТФГР с повышенным уровнем АДМА. Кроме того, обнаружено, что гомозиготное носительство патологического 677Т-аллеля гена МТГФР ассоциировано с более выраженным ожирением, характеризуется повышенной концентрацией инсулина в сыворотке крови и повышает риск формирования ХБП 1-Ша более чем в 2 раза.
В экспериментальном исследовании на основе анализа динамики изменений плазменной концентрации и мочевой экскреции сукцината впервые было определено влияние избыточной массы тела на острое повреждение почки и оценено значение сукцината как раннего маркера поражения почек.
Практическая значимость
Результаты диссертационной работы могут послужить основой для усовершенствования программ обследования больных ожирением с целью выявления факторов риска развития ранних, потенциально обратимых стадий ХБП, особенно при наличии СОАС и гомозиготного носительства мутаций гена МТГФР.
Дополнительное исследование АДМА в сыворотке крови у больных ожирением может увеличить вероятность ранней диагностики ХБП и контролировать эффективность лечебных мероприятий.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных ожирением обструктивное апноэ во время сна является существенным фактором, повышающим риск формирования ранних стадий ХБП (1-Ша).
2. Асимметричный диметиларгинин является значимым фактором эндотелиальной дисфункции, опосредующим эффекты СОАС на развитие поражения почек при ожирении.
3. У больных ожирением гомозиготное носительство патологического 677Т-аллеля гена МТГФР является фактором риска формирования ХБП.
4. Избыточное количество жировой ткани влияет на течение поражения почек, вызванного ишемией-реперфузией. Уровень сукцината в крови и моче является маркером гипоксического повреждения ткани почек.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова, кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей, отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России. Материалы работы доложены и обсуждены на Европейском конгрессе нефрологов (ERA-EDTA, Мюнхен, июнь, 2010), VII Съезде Научного общества нефрологов России (Москва, октябрь, 2010), Международном конгрессе нефрологов (ISN, Ванкувер, апрель, 2011), Американском конгрессе нефрологов (ASN, Филадельфия, ноябрь, 2011).
Личный вклад автора
Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Автором была лично выполнена экспериментальная часть, а также аналитическая и статистическая обработка полученных данных.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных ожирением сотрудниками кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова (зав. - академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин), кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей (зав. — д.м.н., профессор Е.М.Шилов) и отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека (зав. - д.м.н. И.Н.Бобкова) ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России; внедрены в
практику преподавания курса внутренних болезней студентам ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова. Результаты экспериментальной работы являются базой для планирования клинических исследований.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 4 англоязычные публикации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 141 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, в которых представлены материалы и методы исследования, результаты собственного исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, иллюстрирована 30 рисунками и 13 таблицами. Список литературы содержит 182 источника, из них 38 отечественных.
База проведения
Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (заведующий кафедрой и директор клиники -академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин). Экспериментальное исследование проводилось в Университете Южной Калифорнии (г. Лос-Анджелес, США; руководитель лаборатории - профессор Peti-Peterdi, Janos) в рамках программы научной стажировки для стипендиатов Президента РФ.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования
1. Клиническое исследование.
В исследование включено 86 пациентов (64 мужчины, 22 женщины) в возрасте от 19 до 64 лет (средний возраст 44±11 года) с абдоминальным ожирением (ИМТ 33,5±6,3 кг/м), согласно критериям международного диабетического общества (IDF, 2005). Из исследования были исключены пациенты с ХБП IIIb-V стадий (рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2), доказанными заболеваниями почек (гломерулонефриты, мочекаменная болезнь, аномалии
развития и др.), протеинурией >2,0 г/сутки, гематурией почечного генеза, злокачественной и симптоматической АГ, сердечно-сосудистыми заболеваниями, верифицированными по клинической картине и лабораторно-инструментальными тестами, сердечно-сосудистыми катастрофами в анамнезе, системными аутоиммунными заболевания, воспалительными заболеваниями печени (за исключением неалкогольной жировой болезни печени), циррозом печени, эндокринопатиями (за исключением сахарного диабета), а также больные, злоупотребляющие алкоголем, что оценивалось с помощью общепринятых тестов (опросник CAGE, анкета ПАС и сетка LeGo).
У всех больных констатирован абдоминальный тип ожирения (окружность талии >80 см у женщин и >94 см у мужчин; IDF, 2005), степень его выраженности определяли по ИМТ (ВОЗ, 1997). Инсулинорезистентность и связанные с ней нарушения углеводного обмена определяли по уровню тощаковой гликемии, гликемическому профилю, концентрации инсулина и С-пептида в сыворотке крови, НОМА-индексу. Альбуминурию оценивали количественным методом в суточной моче (иммунотурбидиметрия). Иммуноферментным методом определяли концентрацию асимметричного диметиларгинина (АДМА) в сыворотке крови («Immundiagnostik», Германия). В качестве генетического маркера эндотелиальной дисфункции изучали полиморфизм С677Т-аллеля гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) и метода полиморфизма длины рестриктных фрагментов (ПДРФ).
Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по 4-компонентной формуле MDRD (1999). Хроническую болезнь почек диагностировали по общепринятым критериям KDOQI (2002, в модификации 2010). Ремоделирование сосудов оценивали по увеличению толщины интимы-медии общих сонных артерий (ТИМ ОСА) >0,9 мм при ультразвуковом дуплексном сканировании сонных артерий. Синдром обструктивного апноэ во время сна (СОАС) диагностировали на основании результатов опроса и кардиореспираторного полисомнографического исследования.
2. Экспериментальное исследование.
В экспериментальном исследовании использовалась стандартная, воспроизводимая модель повреждения почки при ишемии-реперфузии (полное клипирование левой почечной ножки продолжительностью 45 мин.). Крысы-самцы Spargue-Dawley были разделены на 2 группы. Группа ИР-1 (возраст 13±1
нед.) имела нормальный вес (359±18 г), группа ИР-2 (возраст 12±1 нед.) имела избыточная массу тела за счет накопления жировой ткани (417±6 г). Контрольная группа (возраст 13±1 нед.) имела нормальный вес (333±42 г). Протокол эксперимента включал введение животного в длительный наркоз (инактин 80 мг/кг, внутриперитонеально), наложение трахеостомы, катетериазцию бедренной вены для проведения постоянной инфузии раствора Рингера с альбумином, катетеризацию обоих мочеточников для сбора мочи от каждой почки. После сбора базальных образцов мочи и крови накладывался зажим на левую почечную ножку. После снятия зажима проводился ежечасный сбор образцов мочи и периодический забор крови для определения концентрации сукцината. Сбор образцов проводился в течение 8 часов. Контрольная группа подвергалась всем процедурам, за исключением клипирования почечной ножки.
Исследовались плазменный уровень сукцината и его мочевая экскреция. Определение концентрации сукцината проводилось с помощью энзиматического метода (Megazyme International Ireland Ltd.). Функция почек оценивалась по параметру скорости мочеобразования. Все изученные показатели были проанализированы в сравнениях между экспериментальной и контрольной группой в каждой временной точке. Показатели мочевой экскреции сукцината и скорости мочеобразования также сравнивались также между интактной и постишемической почками (правой и левой - в контрольной группе). Кроме того, каждый из показателей был оценен в динамике с помощью критерия Вилкоксона.
3. Статистический анализ.
Статистическую обработку результатов осуществляли на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel 2003 и STATISTICA v.8.0. Для сравнения групп использовали параметрические (однофакторный дисперсионный анализ) и непараметрические методы (критерии Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса). Анализ зависимости признаков проводили корреляционным (ранговый коэффициент Спирмена) и линейным регрессионным анализом. Риск развития какого-либо заболевания под влиянием другого состояния оценивали с помощью отношения шансов, рассчитанному по таблицам сопряженности. Статистически значимые различия и корреляции констатировали при р<0,05, тенденцию - при 0,05<р<0,10.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Результаты клинического исследования.
Среди 86 обследованных больных у 27 (31%) диагностирована ХБП, преимущественно II стадия. Illa стадия отмечалась у 6 (7%). Повышенная альбуминурия (>30 мг/сутки) наблюдалась у 22 (26%), протеинурия более 300 мг/сутки — у 5 (6%). ХБП чаще выявлялась у больных с ИМТ >30 кг/м2, чем у больных с избыточным весом (ИМТ 25,0-29,9 кг/м2) (37% vs. 21%, р=0,048). Кроме того, при морбидном ожирении ХБП наблюдалось значительно чаще (72% vs. 28%, р=0,006). Таким образом, степень ожирения являлась значимым фактором формирования ранних стадий ХБП.
У больных ХБП наблюдались более выраженное ожирение, повышенные уровни С-пептида, инсулина и НОМА-индекса, тенденция к повышению среднего АД и триглицеридемии. Показатель ТИМ ОСА и концентрация мочевой кислоты в сыворотке были сопоставимы в обеих группах. Кроме того, у больных ХБП статистически значимо чаще выявлялся СО АС (табл. 1).
Табл. 1. Сравнение клинико-лабораторных показателей и частоты СОАС между группами с ХБП и без ХБП.
ХБП есть (п=27) ХБП нет (п=59) р-уров.
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 78±19 88±16 0,023*
Альбуминурия, мг/сутки 38 (34;67) 9 (6; 14) <0,001*
Индекс массы тела, кг/м2 36,8±8,0 32,0±4,7 <0,001*
Окружность талии, см 119±18 109±11 0,002*
Среднее АД, мм рт. ст. 104±10 101±9 0,093
С-пептид, пмоль/л 1348±363 1028±363 <0,001*
Инсулин, мкЕд/мл 16,9±7,3 11,7±5,5 <0,001*
НОМА-индекс 4,3±1,7 2,9±1,5 <0,001*
Урикемия, мкмоль/л 438±118 412±89 0,271
Триглицериды, ммоль/л 3,44±1,97 2,78±1,37 0,077
ТИМ ОСА, мм 1,0±0,3 1,0±0,2 0,246
АДМА, мкмоль/л 0,63±0,15 0,62±0,11 0,768
Частота СОАС, % 37% 19% 0,038*
* - статистически значимые различия
Статистически значимых различий в уровне АДМА между больными с ХБП и без ХБП не обнаружено. Однако у больных ХБП Illa (0,77±0,19) были выше значения АДМА (vs. I стадия, 0,58±0,11, р=0,048; vs. II стадия, 0,61±0,13, р=0,071). (рис. 1).
1.0 - -0,8 0,6 - -0,4 0,2--
*
р=0,048
р=0,071
I стадия II стадия III стадия
- статистически значимые различия
Рис. 1. Сравнение уровня АДМА при различных стадиях ХБП.
Корреляционный анализ продемонстрировал взаимосвязь АДМА, ТИМ ОСА и рСКФ у больных ХБП (рис. 2). Кроме того, АДМА обратно коррелировала с Хс-ЛВП, что свидетельствует об атерогенном эффекте повышения сывороточной концентрации АДМА при ХБП. Дополнительными факторами, связанными с утолщением интимы-медии являлись уровень мочевой кислоты сыворотки и АД. Следует отметить, что при наличии ХБП не выявлено взаимосвязей показателей инсулинорезистентности с этими признаками. Таким образом, в прогрессировании ранних стадий ХБП преобладает роль АДМА, мочевой кислоты и АД и ведущим становится механизм атеросклеротического ремоделирования сосудов.
рСКФ у больных ХБП (представлены статистически значимые коэффициенты корреляции).
При построении многофакторной регрессионной модели, включавшей ассоциированные с ХБП показатели, выявлено, что наиболее информативными факторами, отражающими прогрессирующее снижение функции почек (для уравнения регрессии: р<0,003, R2=0,64, стандартная ошибка оценки - 15), являлись инсулин (b = 1,52; р=0,004), НОМА-индекс (Ь = -1,31; р=0,009), мочевая кислота (Ъ = -0,94; р<0,001) и АДМА (Ъ = 0,44; р=0,038).
Полученные данные позволяют считать, что основными предикторами развития ХБП у больных ожирением являются повышение С-пептида, инсулина и НОМА-индекса, что доказывает ведущую роль гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии поражения почек. Предиктором формирования Illa стадии ХБП может являться повышение сывороточного уровня АДМА, что свидетельствует о значительной роли нарушения NO-опосредованных эффектов эндотелия в снижении функции почек. Следует подчеркнуть, что главным триггером патологических изменений, приводящих к поражению почек и его прогрессированию, является выраженность ожирения.
С учетом полученных результатов был проанализирован риск развития ХБП I-IIIa, рассчитанный как отношение шансов и его 95%-ного доверительный интервал (ДИ). Показано, что присоединение к ожирению метаболического синдрома повышало риск ХБП в 2,98 (1,66-4,31; 95% ДИ) раза (рис. 3). В свою очередь, присоединение СОАС дополнительно повышало риск формирования ХБП в 2,1 (1,06-3,14, 95% ДИ) раза.
* - отношение шансов ± станд. ошибка (95% ДИ)
Рис. 3. Влияние метаболического синдрома и СОАС на риск развития ранних стадий поражения почек (ХБП 1-Ша) у больных ожирением.
Таким образом, эти данные подтверждали, что СОАС был усугубляющим фактором, наличие которого характеризовалось более частым формированием поражения почек при ожирении. Чтобы определить, какие факторы были наиболее значимыми в этом влиянии, мы проанализировали все исследуемые клинико-лабораторные показатели в зависимости от наличия апноэ у пациентов с ХБП и без ХБП. Выявлено, что СОАС не оказывал статистически значимого влияния на показатели инсулинорезистентности (рис. 4).
С-пептид,
пмоль/л
1200 600
Инсулин, мкЁд/мл
24,0 16,0
:♦»« 8.0
* ♦»«
НОМА-индекс
Т 4,0 ф
2.0
♦
11^1 Я В!ЯЯ
СОАС нет 13 СОАС есть
статистически значимых различий нет
Рис. 4. Сравнение уровней С-пептида, инсулина и НОМА-индекса в зависимости от наличия СОАС у больных, имеющих и не имеющих ХБП.
Учитывая, что в формировании ранних стадий ХБП при ожирении важную роль играет ремоделирование сосудов, маркером которого является ТИМ ОСА, мы проанализировали влияние СОАС на этот показатель: при наличии СОАС отмечалась гипертрофия интимы-медии, особенно выраженная у больных ХБП (рис. 5). Кроме того, выявлено статистически значимое повышение АДМА при СОАС, что позволило предполагать участие АДМА в патогенезе формировании ранних стадий ХБП при ожирении. Таким образом, ремоделирование сосудистой стенки и эндотелиальная дисфункция, опосредованная повышением АДМА, являются важными механизмами формирования ХБП, патологические эффекты которых усиливаются при наличии СОАС.
Рис. 5. Влияние СОАС на показатели ремоделирования сосудов (ТИМ ОСА) и эндотелиальной дисфункции (сывороточная концентрация АДМА) у больных ожирением (данные представлены соотносительно риску ХБП и ИМТ).
Было оценено влияние полиморфизма гена МТГФР, как фактора ЭД, вовлеченного в регуляцию метаболизма АДМА, на поражение почек при ожирении. Выявлено, что у пациентов с гомозиготным носительством патологического аллеля наблюдалось более выраженное ожирение и гиперинсулинемия, а также повышенные значения АДМА в сыворотке крови
(табл. 2). Следует отметить, что распространенность ТТ-генотипа была сопоставима у больных с синдромом и без синдрома обструктивного апноэ во время сна (25% уб. 33%, р=0,59). В этой связи можно сделать предположение о независимом влиянии СОАС и полиморфизма гена МТГФР на уровень АДМА.
Табл. 2. Сравнение показателей пуринового обменов, инсулинорезистентности, АГ, ЭД, ремоделирования сосудов и ХБП между группами больных с ТТ- и СТ/СС-генотипами.
Показатель Полиморфизм гена МТГФР р-уров.
ТТ-генотип (п=12) СТ/СС-генотип (п=54)
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 91±15 83±17 0,245
Альбуминурия, мг/сутки 32 (2;88) 13 (7;30) 0,127
ИМТ, кг/м2 39,7±11,4 33,2±6,0 0,025*
Окружность талии, см 122±22 112±14 0,11
Среднее АД, мм рт. ст. 98±6 102±9 0,232
С-пептид, пмоль/л 1247±407 1117±374 0,42
Инсулин, мкЕд/мл 18,5±12,6 12,7±5,4 0,035*
НОМА-индекс 4,2±2,8 3,1±1,5 0,151
Мочевая кислота, мкмоль/л 389±68 429±107 0,367
ТИМ ОСА, мм 1,0±0,2 1,0±0,2 0,800
АДМА, мкмоль/л 0,70±0,09 0,62±0,12 0,034*
* - статистически значимые различия, С - нормальный аллель, Т -патологический аллель.
При оценке отношения шансов выявлено, что гомозиготное носительство патологического аллеля повышает риск гипертрофии интимы-медии в 3,33 (1,13-5,53; 95% ДИ) и развития ХБП 1-Ша в 2,60 (1,32-3,88; 95% ДИ) раза.
Таким образом, среди показателей липидного, пуринового обменов, инсулинорезистентности, АГ, эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов предикторами развития ХБП 1-Ша являются НОМА-индекс, сывороточные уровни инсулина, С-пептида, мочевой кислоты и асимметричного диметиларгинина.
Среди ассоциированных с ожирением состояний наибольшее значение в формировании ранних стадий ХБП имеют метаболический синдром, как отражение совокупности состояний, в основе патогенеза которых лежит инсулинорезистентность, и СОАС, характеризующийся эпизодами гипоксии, приводящей к усугублению эндотелиальной дисфункции и усилению сосудистого ремоделирования.
2. Результаты экспериментального исследования.
При изучении динамики изменений плазменного уровня сукцината в группе с нормальным весом обнаружено пиковое повышение его концентрации в 3-часовой точке периода реперфузии. В группе с избыточным весом наблюдалось прогрессирующее повышение уровня сукцината с максимальными значениями через 6 часов после ишемии. В контрольной группе статистически значимых изменений концентрации сукцината не выявлено (рис. 6).
о
о
Баз. у ров. 1ч Зч 6ч
В ИР-1 □ ИР-2 □ Контроль
* - р<0,03 & - р=0,043
Рис. 6. Динамика изменений плазменной концентрации сукцината после ишемии.
При изучении динамики изменений мочевой экскреции сукцината в группе с нормальным весом (ИР-1) не выявлено статистически значимых колебаний со стороны постишемической почки. При этом наблюдалось значимое повышение экскреции со стороны интактной почки с пиковыми значениями в период 1-3 часа после ишемии (рис. 7). Суммарная мочевая экскреция сукцината также повышалась.
Баз. уров. 1ч Зч 6ч
Н ИР-1 □ ИР-2 ш Контроль
Рис. 7. Динамика изменений мочевой экскреции сукцината (МЭС) после ишемии со стороны интактной почки (группа ИР-1).
В группе с избыточным весом (ИР-2) также наблюдались статистически значимые колебания МЭС только со стороны интактной почки с максимальными значениями в 5-часовой точке периода реперфузии (рис. 8). При этом в обеих группах ИР-1 и ИР-2 суммарная мочевая экскреция сукцината повышалась с пиковыми значениями в 3 и 5 часов после ишемии, соответственно. В контрольной группе статистически значимых изменений мочевой экскреции сукцината со стороны обеих почек не выявлено.
ЕЗ Интактная почка ¡3 Постишемическая почка
Рис. 8. Динамика изменений МЭС после ишемии (группа ИР-2).
Таким образом, в эксперименте в модели ишемии-реперфузии установлено, что у крыс избыточное количество жировой ткани влияет на острое повреждение почек, которое проявляется более поздними пиковыми значениями концентрации сукцината в плазме и его экскреции с мочой (5 часов уб. 3 часа после ишемии, в отличие от крыс с нормальным весом). Плазменная концентрация сукцината и уровень его мочевой экскреции являются маркерами повреждения почечной ткани.
Результаты проведенной диссертационной работы обосновывают целесообразность использования показателя сукцината в крови и моче для оценки его значимости как маркера гипоксического повреждения почек при дальнейшем изучении в клинических исследованиях. В свою очередь, асимметричный диметиларгинин, как фактор эндотелиальной дисфункции, может использоваться в клинической практике для оценки риска формирования ранних стадий поражения почек у больных ожирением, особенно при наличии синдрома обструктивного апноэ во время сна или гомозиготного носительства патологического 677Т-аллеля МТГФР.
ВЫВОДЫ
1. У больных ожирением с ХБП 1-Ша показатели индекса массы тела (36,8±8,0 ув. 32,0±4,7; р<0,001), окружности талии (119±18 уб. 109±11; р=0,002), НОМА-индекса (4,3±1,7 ув. 2,9±1,5; р<0,001), инсулина (16,9±7,3 ув. 11,7±5,5; р<0,001) и С-пептида (1348±363 ув. 1028±363; р<0,001) были выше, чем у больных без ХБП. У больных с поражением почек ТИМ ОСА коррелировала с АДМА (г=0,43; р<0,05) и функцией почек (г= -0,38, р<0,05).
2. Синдром обструктивного апноэ во время сна повышает риск формирования ХБП 1-Ша при ожирении в 2,1 (1,06-3,14, 95% ДИ) раза.
3. У больных с поражением почек и СОАС толщина интимы-медии общей сонной артерии (1,2±0,2 уя. 0,9±0,2; р=0,004) и сывороточный уровень асимметричного диметиларгинина (0,7±0,17 уб. 0,62±0,09; р=0,039) были выше, чем у больных с поражением почек, не имеющих СОАС. При этом СОАС не оказывал влияния на показатели инсулинорезистентности.
4. У больных ожирением гомозиготное носительство патологического 677Т-аллеля гена МТГФР характеризуется повышенной концентрацией АДМА (0,7±0,09 уб. 0,62±0,12; р=0,034) и инсулина (18,5±12,6 ув. 12,7±5,4; р=0,035) в сыворотке крови и повышает риск гипертрофии интимы-медии в 3,33 (1,135,53; 95% ДИ) и риск формирования поражения почек (ХБП 1-Ша) в 2,60 (1,323,88; 95% ДИ) раза независимо от наличия СОАС.
5. В эксперименте в модели ишемии-реперфузии у крыс наличие избыточной массы тела влияет на острое повреждение почек, которое проявляется более поздними пиковыми значениями концентрации сукцината в плазме и его экскреции с мочой (5 часов уб. 3 часа после ишемии, в отличие от крыс с нормальным весом). Плазменная концентрация сукцината и уровень его мочевой экскреции являются маркерами повреждения почечной ткани.
6. Факторами риска развития ранних стадий ХБП (1-Ша) при ожирении являются показатели индекса массы тела, окружности талии, НОМА-индекса, сывороточные уровни инсулина, С-пептида, мочевой кислоты и асимметричного диметиларгинина, а также наличие синдрома обструктивного апноэ во время сна и гомозиготного носительства 677Т-аллеля гена МТГФР.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью стратификации факторов риска развития ранних стадий ХБП (I-Ша) у больных ожирением необходимо проводить комплексное обследование показателей метаболических и гемодинамических нарушений, эндотелиальной дисфункции, признаков ремоделирования сосудов, наличия синдрома обструктивного апноэ во время сна и полиморфизма гена МТГФР.
2. Первостепенные лечебные мероприятия должны быть направлены на снижение веса, так как показана определяющая роль абдоминального ожирения в развитии поражения почек (ХБП 1-Ша).
3. При наличии синдрома обструктивного апноэ во время сна необходимо проводить эффективные лечебные мероприятия, направленные на борьбу с повторяющимися эпизодами нарушения дыхания во время сна, так как СОАС повышает риск развития поражения почек при ожирении (ХБП 1-Ша).
4. У больных ожирением необходимо определять сывороточные уровни асимметричного диметиларгинина, мочевой кислоты, инсулина, С-пептида, НОМА-индекс, а также толщину интимы-медии общей сонной артерии, так как эти показатели ассоциированы с повышенным риском развития ХБП, особенно при наличии метаболического синдрома и СОАС.
5. Исследование С677Т-полиморфизма гена МТГФР у больных ожирением позволяет дополнительно оценить риск развития ранних стадий поражения почек (ХБП 1-Ша).
6. У больных ожирением и ассоциированными с ним состояниями целесообразно использование показателя сукцината в крови и моче для оценки его значимости как маркера гипоксического повреждения почек при дальнейшем изучении в клинических исследованиях.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Галлямов М.Г., Северова М.М., Суркова О.А. Формирование ранних стадий хронической болезни почек у больных ожирением. Клиническая нефрология. 2010, №6, с. 66-68.
2. Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Северова М.М. Современные представления о поражении почек при ожирении. Клиническая нефрология. 2010, №2, с. 66-71.
3. Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Северова М.М., Суркова О.А., Фомин В.В., Ермаков Н.В., Родина А.В., Мухин Н.А. Роль лептина, адипонектина и маркеров инсулинорезистентности в развитии ранних стадий хронической болезни почек и атеросклероза сонных артерий у больных с ожирением. Терапевтический архив. 2011, №6, с. 47 - 53.
4. Сагинова Е.А., Северова М.М., Галлямов М.Г., Ермаков Н.В., Родина А.В., Фомин В.В., Мухин Н.А. Клиническое значение адипонектинемии в формировании поражения органов-мишеней при метаболическом синдроме, ассоциированном с неалкогольной жировой болезнью печени. Клиническая нефрология. 2011. № 6. С. 36-41.
5. Северова М.М., Фомин В.В., Лебедева М.В., Сорокин Ю.Д., Сагинова Е.А., Минакова Е.Г., Галлямов М.Г., Мухин Н.А. Взаимосвязь синдрома обструктивного апноэ во время сна с признаками неалкогольной жировой болезни печени и расчетной скоростью клубочковой фильтрации при метаболическом синдроме. Терапевтический архив. 2010, №6, с. 35 - 39.
6. Северова М.М., Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Ермаков Н.В., Родина А.В., Северов М.В., Фомин В.В., Мухин Н.А.. Взаимосвязь плазменной концентрации лептина и адипонектина с поражением почек у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Клиническая нефрология. 2011, №1, с. 30 - 34.
7. Gallyamov М., Saginova Е. Early markers of renal function decline in obese non-diabetic patients. Nephrol Dial Transplant Plus. V. 2, Suppl. 2, 2009: Abstracts from the World Congress of Nephrology, May 22-26, 2009, Milan, Italy.
8. Gallyamov M., Saginova E., Krasnova T. Severova M., Kryachkova A. Prognostic factors of renal reserve capacity in obese patients. Nephrol. Dial. Transplant. Plus 2010-3 (Supplement. 3): Abstracts from the XLVII ERA-EDTA Congress - II DGfN Congress, June 25-28, 2010, Munich, Germany.
9. Gallyamov M., Saginova E., Severova M.,. Surkova O, Fomin V. Factors of stage I-III CKD development in obese patients. Abstracts from the World Congress of Nephrology, Poster Session, Sa-289, April 8-12, 2011, Vancouver, Canada.
10. Gallyamov M., Saginova E., Severova M., Lianidis M. Role of Asymmetric Dimethyl Arginine and Endothelial Dysfunction Associated Gene Polymorphisms in Early Stage CKD Development in Obese Patients. Abstracts from the Kidney Week (American Society of Nephrology), Poster Session, SA-P02561, November 9-13, 2011, Philadelphia, USA.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
IDF — International Diabetes Federation
HOMA — Homeostasis Model Assessment
АДМА — асимметричный диметиларгинин
АГ — артериальная гипертензия
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
ДИ - доверительный интервал
ИМТ — индекс массы тела
МЭС — мочевая экскреция сукцината
МТГФР — метилентетрагидрофолатредуктаза
рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации
СО АС — синдром обструктивного апноэ во время сна
ТИМ ОСА — толщина интимы-медии общей сонной артерии
Хс-ЛВП— холестерин липопротеидов высокой плотности
ХБП — хроническая болезнь почек
ЭД — эндотелиальная дисфункция
Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю академику РАН и РАМН, д.м.н., профессору Н.А.Мухипу за помощь и поддержку в выполнения диссертационной работы. Автор признателен всем сотрудникам кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, а также коллективу клиники нефрологии, внутренних и профболезней им. Е.М.Тареева УКБ№3, кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета и кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова за помощь и поддержку в выполнении диссертационной работы.
Заказ № 5-П/10/2012 Подписано в печать 01.10.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.л.1
"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru
Оглавление диссертации Галлямов, Марат Гаптелхакович :: 2012 :: Москва
Список сокращений.
ВВЕДЕНИЕ.
Актуальность проблемы.
Цель исследования.
Задачи исследования.
Научная новизна.
Практическая значимость.
Основные положения, выносимые на защиту.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Ожирение как триггер метаболических, гормональных и иммуно-воспалительных нарушений.
1.2. Механизмы и основные медиаторы поражения почек при ожирении.
1.3. Роль инсулинорезистентности в поражении почек при ожирении
1.4. Обструктивное апноэ во время сна - дополнительный фактор риска поражения почек при ожирении.
1.5. Эндотелиальная дисфункция - центральное звено патогенеза поражения почек при ожирении.
1.6. Асимметричный диметиларгинин - маркер и патогенетический фактор эндотелиальной дисфункции: механизмы регуляции и клиническое значение.
1.7. Роль полиморфизма гена МТГФР в формировании эндотелиальной дисфункции и поражения почек.
1.8. Особенности патогенеза повреждения почек, вызванного ишемией-реперфузией.
1.9. Сукцинат как патогенетический фактор и маркер повреждения почек
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.
2.1. Клиническое исследование.
2.1.1. Критерии отбора больных.
2.1.2. Методы обследования больных.
2.1.3. Критерии и методы диагностики ассоциированных с ожирением клинических состояний.
2.1.4. Критерии и методы диагностики ремоделирования сосудов и хронической болезни почек.
2.1.5. Определение маркеров эндотелиальной дисфункции.
2.2. Экспериментальное исследование.
2.2.1. Характеристика эксперимента и методы исследования.
2.2.2. Показатели, изученные в эксперименте.
2.3. Методы статистического анализа.
ГЛАВА 3. Результаты исследования.
3.1. Результаты клинического исследования.
3.1.1. Определение факторов риска развития хронической болезни почек 1-Ша стадий у больных ожирением.
3.1.2. Влияние ожирения на факторы риска развития хронической болезни почек 1-Ша стадий.
3.1.3. Влияние ассоциированных с ожирением заболеваний на формирование хронической болезни почек 1-Ша стадий.
3.1.4. Особенности влияния метаболического синдрома и СО АС на факторы риска ХБП 1-Ша стадий.
3.1.5. Асимметричный диметиларгинин - один из предикторов развития ХБП у больных ожирением.
3.1.6. Влияние полиморфизма гена МТГФР на раннее ремоделирование сосудов и формирование хронической болезни почек 1-Ша стадий у больных ожирением.
3.2. Результаты экспериментального исследования.
3.2.1. Изучение скорости мочеобразования.
3.2.2. Изучение плазменной концентрации сукцината.
3.2.3. Изучение мочевой экскреции сукцината.
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Галлямов, Марат Гаптелхакович, автореферат
Актуальность проблемы
Распространение эпидемии ожирения наблюдается во всех возрастных группах населения и характеризуется большим разнообразием поражения органов, в том числе и почек. Установлено, что развитие хронической болезни почек (ХБП) при ожирении запускается гормональными и гемодинамическими факторами, которые вызывают эндотелиальную дисфункцию и сосудистое ре-моделирование (Мухин H.A., 2006; Tanner RM и соавт., 2012). Однако не все механизмы эндотелиальной дисфункции при этом детально изучены.
Центральное место в формировании эндотелиальной дисфункции (ЭД) занимает нарушение NO-опосредованных функций. Одним из значимых факторов ЭД является асимметричный диметиларгининин (АДМА), который ингиби-рует все типы NO-синтаз. В серии работ показано, что АДМА является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и важным медиатором кардиоренальных связей, так как многие механизмы, регулирующие эффекты и метаболизм АДМА, задействованы в ткани почек. Согласно экспериментальным работам, в регуляцию метаболизма АДМА может быть вовлечена метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР). Известно, что носительство мутаций гена МТГФР ассоциировано с ЭД и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти эффекты могут объясняться гипергомоцистеинемией, поскольку гомоци-стеин способен стимулировать накопление АДМА в эндотелии (Жлоба A.A., 2007; Dayal S и соавт., 2005; Kielstein JT и соавт., 2008).
Роль гипоксии в формировании ХБП при ожирении малоизученна. Однако известно, что гипоксия приводит к развитию таких молекулярно-клеточных изменений, как оксидативный стресс, дисфункция митохондрий, накопление различных метаболитов. Последние, как показывают исследования, могут являться не просто продуктами обмена, но и важными паракринными факторами, опосредующими адаптационные изменения, которые впоследствии могут вызвать повреждение тканей. В последнее время привлечено внимание к подобному медиатору - сукцинату - в связи с открытием его специфического рецептора. При гипоксии и оксидативном стрессе происходит повышение концентрации сукцината, что приводит к синтезу гипоксией индуцированного фактора-1а (ЮТ-1а) и сосудистого эндотелиального фактора роста, а также секреции ренина (Рей-Ре1егШ I, 2010).
В клинических условиях примером ассоциированного с ожирением состояния, в котором вовлечены механизмы метаболических, гемодинамических нарушений, эндотелиальная дисфункция и гипоксия, является синдром обсрук-тивного апноэ во время сна (СОАС). Известно, что присоединение СО АС усиливает влияние метаболического синдрома на сердечно-сосудистый риск (Чазова И.Е. и соавт., 2009). Вместе с тем его влияние на формирование и прогресси-рование ранних стадий поражения почек при ожирении недостаточно изучено так же, как и взаимосвязь факторов эндотелиальной дисфункции с изменениями, индуцированными гипоксией.
В настоящее время одной из приоритетных задач является поиск новых биомаркеров и изучение потенциальных и доказанных, их взаимосвязи друг с другом и поражением органов и систем. В связи с этим актуально определение значения факторов гипоксии и эндотелиальной дисфункции в поражении почек при ожирении и ассоциированных с ним состояниях. Это имеет большую клиническую значимость для стратификации риска, оптимизации подходов к диагностике ранних стадий поражения почек и, возможно, оценки эффективности лечебных мероприятий и прогноза.
Цель исследования
Цель исследования - определить в клинических условиях и в эксперименте значение факторов гипоксии и эндотелиальной дисфункции для усовершенствования подходов к стратификации риска и диагностике ранних стадий поражения почек при ожирении.
Задачи исследования
1. Определить факторы риска развития хронической болезни почек (ХБП I-Ша) у больных ожирением.
2. Оценить влияние синдрома обструктивного апноэ во время сна на формирование ХБП 1-Ша.
3. Определить значение асимметричного диметиларгинина и полиморфизма гена МТГФР, как маркеров эндотелиальной дисфункции, в формировании ХБП 1-Ша.
4. В экспериментальной модели ишемии-реперфузии оценить влияние избыточной массы тела на острое поражение почек у крыс по изменению плазменного и мочевого уровней сукцината - показателя гипоксического повреждения ткани.
Научная новизна
В работе установлено, что выраженность инсулинорезистентности вносит основной вклад в формирование ХБП при ожирении. Определены наиболее значимые предикторы развития и прогрессирования ХБП при ожирении: НОМА-индекс, сывороточные уровни инсулина, С-пептида, мочевой кислоты и асимметричного диметиларгинина.
Оценено влияние синдрома обструктивного апноэ во время сна, как состояния с повторяющимися эпизодами гипоксии-реоксигенации, в котором вовлечены различные механизмы тканевого повреждения, на формирование ранних стадий ХБП. Показано, что СОАС сопряжен с увеличением количества факторов риска, среди которых наибольшее значение для развития ХБП имеют выраженность абдоминального ожирения, эндотелиальная дисфункция и степень ремоделированиия сосудов. При этом АДМА является значимым маркером и фактором эндотелиальной дисфункции, опосредующим эффекты синдрома обструктивного апноэ во время сна на развитие поражения почек при ожирении.
Впервые определена взаимосвязь полиморфизма гена МТФГР с повышенным уровнем асимметричного диметиларгинина. Обнаружено, что гомозиготное носительство патологического 677Т-аллеля гена МТГФР ассоциировано с более выраженным ожирением, характеризуется повышенной концентрацией АДМА и инсулина в сыворотке крови и повышает риск формирования ХБП I-Ша более чем в 2 раза.
В экспериментальном исследовании на основе анализа динамики изменений плазменной концентрации и мочевой экскреции сукцината впервые было определено влияние избыточной массы тела на острое повреждение почки и оценено значение сукцината как раннего маркера поражения почек.
Практическая значимость
Результаты настоящей диссертационной работы свидетельствуют в пользу необходимости формирования программы обследования, направленной на выявление факторов риска развития ранних, потенциально обратимых стадий ХБП у больных ожирением, исходя из оценки показателей пуринового обмена, инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, признаков ремоделиро-вания сосудов и наличия синдрома обструктивного апноэ во время сна.
Наличие ХБП 1-Ша стадий прежде всего следует предполагать у больных метаболическим синдромом с высокими показателями абдоминального ожирения и инсулинорезистентности. В связи с этим обосновано исследование показателей инсулинорезистентности: сывороточной концентрации инсулина и С-пептида и расчет НОМА-индекса, - так как их повышение ассоциировано с ростом альбуминурии и снижением функции почек.
При наличии синдрома обструктивного апноэ во время сна у больных ожирением возрастает риск развития ХБП 1-Ша стадий. Маркерами этих процессов является повышенный сывороточный уровень АДМА и гипертрофия интимы-медии общей сонной артерии.
Исследование С677Т-полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредук-тазы при выявлении гомозиготного носительства патологического аллеля позволяет определить дополнительный риск ремоделирования сосудов и развития ХБП 1-Ша стадий.
Опираясь на данные экспериментального исследования, можно рекомендовать использование показателя сукцината в крови и моче для дальнейшего изучения в клинических исследованиях.
Таким образом, комплексное исследование показателей инсулинорезистентности, мочевой кислоты и АДМА в сыворотке крови у больных ожирением, особенно при наличии СОАС и гомозиготного носительства мутации гена МТГФР, может увеличить вероятность ранней диагностики ХБП и контролировать эффективность лечебных мероприятий.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных ожирением обструктивное апноэ во время сна является существенным фактором, повышающим риск формирования ранних стадий ХБП (1-Ша).
2. Асимметричный диметиларгинин является значимым фактором эндотели-альной дисфункции, опосредующим эффекты СОАС на развитие поражения почек при ожирении.
3. У больных ожирением гомозиготное носительство патологического 677Т-аллеля гена МТГФР является фактором риска формирования ХБП.
4. Избыточное количество жировой ткани изменяет течение поражения почек, вызванного ишемией-реперфузией. Уровень сукцината в крови и моче является маркером гипоксического повреждения ткани почек.
Заключение диссертационного исследования на тему "ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ ГИПОКСИИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ПОРАЖЕНИИ ПОЧЕК ПРИ ОЖИРЕНИИ"
выводы
1. У больных ожирением с ХБП 1-Ша показатели индекса массы тела (36,8±8,0 ув. 32,0±4,7; р<0,001), окружности талии (119±18 уя. 109±11; р=0,002), НОМА-индекса (4,3±1,7 ув. 2,9±1,5; р<0,001), инсулина (16,9±7,3 ув. 11,7±5,5; р<0,001) и С-пептида (1348±363 ув. 1028±363; р<0,001) были выше, чем у больных без ХБП. У больных с поражением почек ТИМ ОСА коррелировала с АДМА (г=0,43; р<0,05) и функцией почек (г= -0,38, р<0,05).
2. Синдром обструктивного апноэ во время сна повышает риск формирования ХБП 1-Ша при ожирении в 2,1 (1,06-3,14, 95% ДИ) раза.
3. У больных с поражением почек и СОАС толщина интимы-медии общей сонной артерии (1,2±0,2 уб. 0,9±0,2; р=0,004) и сывороточный уровень асимметричного диметиларгинина (0,7±0,17 уб. 0,62±0,09; р=0,039) были выше, чем у больных с поражением почек, не имеющих СОАС. При этом СОАС не оказывал влияния на показатели инсулинорезистентности.
4. У больных ожирением гомозиготное носительство патологического 677Т-аллеля гена МТГФР характеризуется повышенной концентрацией АДМА (0,7±0,09 ув. 0,62±0,12; р=0,034) и инсулина (18,5±12,6 ув. 12,7±5,4; р=0,035) в сыворотке крови и повышает риск гипертрофии интимы-медии в 3,33 (1,13-5,53; 95% ДИ) и риск формирования поражения почек (ХБП I-Ша) в 2,60 (1,32-3,88; 95% ДИ) раза независимо от наличия СОАС.
5. В эксперименте в модели ишемии-реперфузии у крыс наличие избыточной массы тела влияет на острое повреждение почек, которое проявляется более поздними пиковыми значениями концентрации сукцината в плазме и его экскреции с мочой (5 часов уб. 3 часа после ишемии, в отличие от крыс с нормальным весом). Плазменная концентрация сукцината и уровень его мочевой экскреции являются маркерами повреждения почечной ткани.
6. Факторами риска развития ранних стадий ХБП (І-ІІІа) при ожирении являются показатели индекса массы тела, окружности талии, НОМА-индекса, сывороточные уровни инсулина, С-пептида, мочевой кислоты и асимметричного диметиларгинина, а также наличие синдрома обструктивного апноэ во время сна и гомозиготного носительства 677Т-аллеля гена МТГФР.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью стратификации факторов риска развития ранних стадий ХБП (I-ІІІа) у больных ожирением необходимо проводить комплексное обследование показателей метаболических и гемодинамических нарушений, эндоте-лиальной дисфункции, признаков ремоделирования сосудов, наличия синдрома обструктивного апноэ во время сна и полиморфизма гена МТГФР.
2. Первостепенные лечебные мероприятия должны быть направлены на снижение веса, так как показана определяющая роль абдоминального ожирения в развитии поражения почек (ХБП 1-Ша).
3. При наличии синдрома обструктивного апноэ во время сна необходимо проводить эффективные лечебные мероприятия, направленные на борьбу с повторяющимися эпизодами нарушения дыхания во время сна, так как СОАС повышает риск развития поражения почек при ожирении (ХБП I-ІІІа).
4. У больных ожирением необходимо определять сывороточные уровни асимметричного диметиларгинина, мочевой кислоты, инсулина, С-пептида, НОМА-индекс, а также толщину интимы-медии общей сонной артерии, так как эти показатели ассоциированы с повышенным риском развития ХБП, особенно при наличии метаболического синдрома и СОАС.
5. Исследование С677Т-полиморфизма гена МТГФР у больных ожирением позволяет дополнительно оценить риск развития ранних стадий поражения почек (ХБП І-ІІІа).
6. У больных ожирением и ассоциированными с ним состояниями целесообразно использование показателя сукцината в крови и моче для оценки его значимости как маркера гипоксического повреждения почек при дальнейшем изучении в клинических исследованиях.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Галлямов, Марат Гаптелхакович
1. Верткин А.Л., Максимова М.Ю., Любшина О.В. Нарушения сна у больных артериальной гипертензией и избыточной массой тела. Кардиоваску-лярная терапия и профилактика, 2010; 3:10-19.
2. Гилинский М.А. Асимметричный диметиларгинин: метаболизм, аргини-новый парадокс, патофизиология. Успехи физиологических наук. 2007. Т. 38. №3. С. 21-39.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., Практика, 1999 459с.
4. Жлоба A.A. Асимметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развитии эндотелиальной дисфункции. Артериальная гипертен-зия. 2007. Т. 13. № 02. С. 119-127.
5. Ильина А.Е., Варфоломеева Е.И., Волков A.B. и др. Взаимосвязь между толщиной комплекса интима—медия, факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем С-реактивного белка у пациентов с подагрой Тер. арх., 2009; 10:45-49.
6. Калинкин А.Л. Синдром обструктивного апноэ сна фактор риска артериальной гипертонии// Артериальная гипертензия - 2003 - N 2 - С. 27-32.
7. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Метаболический синдром: принципы лечения. РМЖ. 2005; 13: 7: 451-458.
8. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция // Кровооб1г та гемостаз. — 2003. — № 2. — С. 4-15.
9. Крячкова A.A. Факторы риска поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением: Автореферат на соискание ученой степени к.м.н. М., 2011ч. - 26 с.
10. Кутырина И.М., Мухин Н.А., Моисеев С.В. и др. Эндотелиальная дисфункция и поражение почек при ожирении. Вестник Российской Академии медицинских наук, 2006; 12:25-31.
11. Кутырина И.М.,. Савельева С.А, Крячкова А.А. и др. Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2-го типа. Тер. арх., 2010; 6:21-25.
12. Маколкин В.И. Метаболический синдром. М.: МИА, 2010. С. 142.
13. Малая JT.T., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. -Харьков: Форсинг, 2000.-432с.
14. Мамедов М. Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М.: Мультипринт, 2005. С. 13-24, 59-65.
15. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность -факторы риска и составная часть метаболического синдрома. Терапевтический архив. 2001; 12: 5-8.
16. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В., Сагинова Е.А. Микроальбуминурия интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии. Consilium medicum, 2007.-N 5.-С.13-19.
17. Мухин Н.А., Фомин В.В., Сагинова Е.А. и др. Эндотелиальная дисфункция и поражение почек при ожирении // Вестник Рос АМН, 2006, №12, С. 25-31.
18. Мухин Н.А., Фомин В.В., Лебедева М.В. Гиперурикемия как компонент кардиоренального синдрома. Терапевтический архив. 2011. Т. 83. № 6. С. 5-13.
19. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Снижение скорости клубочковой фильтрации общепопуляционный маркер риска сердечно-сосудистых осложнений. Вестник Российской академии медицинских наук. 2010. № 12. С. 40-43.
20. Новикова М.С. Влияние андрогенного дефицита и его коррекции на поражение почек у мужчин с метаболическим синдромом: Автореферат на соискание ученой степени к.м.н. М., 2010. - 24 с.
21. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., Изд-во «Медиа Сфера», 2006. 312 с. 3-е издание.
22. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностики и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8 (6). Приложение 6.
23. Ройтберг Г.Е., Ушакова Т.П., Дорош Ж.В. Роль нсулинорезистентности в диагностике метаболического синдрома. Кардиология. 2004; 3 (44): 94101.
24. Руденко Т.Е., Кутырина И.М. Ожирение как фактор сосудистого ремоде-лирования. Клиническая нефрология 2010; 3: 62-65.
25. Сагинова Е.А., Федорова Е.Ю., Фомин В.В., Моисеев C.B., Минакова Е.Г., Гителъ Е.П., Самоходская JI.M., Кутырина И.М., Мухин H.A. Формирование поражения почек у больных ожирением. Терапевтический архив. 2006. Т. 78. № 5. С. 36-41.
26. Самоходская Л.М., Е.Ю. Андреенко, A.B. Балацкий, А.И.Ершова, П.И.Макаревич. Определение индивидуального генетического риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, 2010: с.12-17,32-53.
27. Самоходская JI.M., A.B. Балацкий, О.Н. Садекова, О.В. Таратина. Значение генетических и средовых факторов в развитии мультифакториальных заболеваний. 2011: с. 258-263.
28. Северова М.М. Клиническое значение адипокинов в поражении органов-мишеней у больных метаболическим синдромом: Автореферат на соискание ученой степени к.м.н. М., 2011. - 23 с.
29. Смирнов A.B., В.А. Добронравов, И.Г. Каюков. Пути модернизации классификации хронической болезни почек. Клиническая нефрология, №3, 2010, с. 19-23.
30. Смирнов A.B., И.Г. Каюков, В.А. Добронравов, А.Г. Кучер. Острое повреждение почек новое понятие в нефрологии. Клиническая нефрология, №1,2009, с. 11-15.
31. Ткачук В.А. и коллектив авторов. Молекулярно-генетический анализ предрасположенности человека к мультифакториальным заболеваниям: Монография. М.: Изд-во Московского университета, 2011. - 388 с.
32. Фомин В.В., Сафонов В.В., Козловская H.JL, Моисеев C.B., Осипенко В.И., Таронишвили О.И. Ишемическая болезнь почек у больного морбид-ным ожирением: особенности течения и диагностической тактики. Терапевтический архив. 2006. Т. 78. № 5. С. 73-76.
33. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. М.: Media Medica, 2004. С. Al-49.
34. Чазова И.Е., Литвин А.Ю. Синдром обструктивного апноэ во время сна: механизмы возникновения, клиническое значение, связь с сердечнососудистыми заболеваниями, принципы лечения. Кардиологический вестник. 2009; 2: 89-103.
35. Чучалин А.Г., Белов A.M., Воронин И.М. Обструкция верхних дыхательных путей во время сна у больных с артериальной гипертонией I степени. Тер. Арх., 2001; 3:51-55.
36. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: Мед. информ. агентство; 2009. 415—426.
37. Шилов Е.М., Фомин В.В., Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек. Терапевтический архив. 2007. Т. 79. № 6. С. 75-78.
38. Abrass CK, Spicer D, Raugi G J. Insulin induces a change in extracellular matrix glycoproteins synthesized by rat mesangial cells in culture // Kidney Int 46: 613-620,1994.
39. Adelman RD, Restaino IG, Alon US, Blowey DL. Proteinuria and focal segmental glomerulosclerosis in severely obese adolescents // J Pediatr 138: 481— 485,2001.
40. Adelman RD. Obesity and renal disease // Curr Opin Nephrol Hypertens 11: 331-335,2002.
41. Adeseun G.A., Rosas S.E. The impact of obstructive sleep apnea on chronic kidney disease. Curr Hypertens Rep. 2010. Vol.l2(5) P.378-383.
42. Bagby SP. Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: A recipe for chronic kidney disease? // J Am Soc Nephrol 15: 2775 -2791, 2004.
43. Basile DP, Fredrich K, Chelladurai B, Leonard EC, Parrish AR. Renal ischemia reperfusion inhibits VEGF expression and induces ADAMTS-1, a novel VEGF inhibitor. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008,294, F928-F936.
44. Baylor P, Mouton A, Shamoon HH, Goebel P. Increased norepinephrine variability in patients with sleep apnea syndrome// Am J Med 1995 - Vol 99 - P. 611-616
45. Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T, Grote L, Penzel T, Sullivan CE, Peter JH. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea// Circulation 2003 - Vol 107 - P. 6873
46. Beddhu S, Kimmel P, Nirupama R, Cheung A. Associations of metabolic syndrome with inflammation in CKD: Results from the third national health and nutrition examination survey (NHANES III) // Am J Kidney Dis 46:577-586, 2005.
47. Blake GJ, Ridker PM. Inflammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction. J Intern Med. 2002 Oct; 252(4):283-94.
48. Bodkin NL, Alexander TM, Ortmeyer HK, et al. Mortality and morbidity in laboratory-maintained Rhesus monkeys and effects of long-term dietary restriction //J Gerontol A Biol Sci Med Sci 58: 212-219,2003.
49. Bodkin NL, Hannah JS, Ortmeyer HK, Hansen BC. Central obesity in rhesus monkeys: Association with hyperinsulinemia, insulin resistance and hypertriglyceridemia? // Int J Obes Relat Metab Disord 17: 53-61, 1993.
50. Boger RH, Zoccali C. ADMA: a novel risk factor that explains excess cardiovascular event rate in patients with end-stage renal disease. Atheroscler Suppl. 2003 Dec;4(4):23-8.
51. Bonventre JV, Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011 Nov; 121(11):4210-21.
52. Bradley T.D., Floras J.S. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009; 373(9657):82-93.
53. Broekhuizen LN, Mooij HL, Kastelein JJ, Stroes ES, Vink H, Nieuwdorp M. Endothelial glycocalyx as potential diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2009 Feb;20(l):57-62.
54. Caglar K, Yilmaz MI, Sonmez A, et al. ADMA, proteinuria, and insulin resistance in non-diabetic stage I chronic kidney disease. Kidney Int. 2006 Aug; 70(4): 781-7.
55. Celermajer D., Sorensen K., Gooch V. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. — 1992. — Vol. 340. — P. 1111-1115.
56. Celik M, Iyisoy A, Celik T, Yilmaz MI, Yuksel UC, Yaman H. The relationship between L-arginine/ADMA ratio and coronary collateral development in patients with low glomerular filtration rate. Cardiol J. 2012;19(l):29-35.
57. Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited// Arterioscler Thromb Vase Biol 2004 - Vol 24 - P. 816823.
58. Chagnac A., Weinstein T., Korzets A. et al. Glomerular haemodynamics in severe obesity. Am. J. Physiol. 2000; 278; 817 822.
59. Chen J., Muntner P., Hamm L. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. Adults. Ann. Intern. Med. 2004; 140: 167 174.
60. Constantinescu AA, Vink H, Spaan JA. Elevated capillary tube hematocrit reflects degradation of endothelial cell glycocalyx by oxidized LDL. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001 Mar;280(3):H1051-7.
61. Cosentino F., Patton S., d'Uscio L.V. et al. Tetrahydrobiopterin alters superoxide and nitric oxide release in prehypertensive rats // J. Clin. Invest. — 1998.1. Vol. 191. —P. 1530-1537.
62. Cunningham PN, Dyanov HM, Park P, et al. Acute renal failure in endotoxe-mia is caused by TNF acting directly on TNF receptor-1 in kidney // J Immunol 168:5817-5823,2002.
63. Cusumano AM, Bodkin NL, Hansen BC, et al. Glomerular hypertrophy is associated with hyperinsulinemia and precedes overt diabetes in aging rhesus monkeys // Am J Kidney Dis 40: 1075-1085,2002.
64. Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, et al. Metabolic syndrome: A comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation // Circulation1 11:1448 -1454,2005.
65. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // N Engl J Med 350:1387-1397, 2004.
66. Dayal S., Lentz S.R. ADMA and hyperhomocysteinemia // Vascular Medicine.2005. —V. 10.—P. S27-33.
67. Dimmeier F., Zeiher A.M. Endothelial cells apoptosis in angiogenesis and vessel regression // Circulat. Res. — 2000. — Vol. 87. — P. 434-444.
68. Doherty LS, Kiely JL, Swan V, McNicholas WT. Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome// Chest 2005 - Vol 127 - P. 2076-2084
69. Drake-Holland AJ, Noble MI. The important new drug target in cardiovascular medicine—the vascular glycocalyx. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009 Jun;9(2):l 18-23.
70. Dura'n J, Esnaola S, Rubio R, Iztueta A. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 year// Am J Respir Crit Care Med 2001 - Vol 163 - P. 685-689
71. Eid HM, Eritsland J, Larsen J, Arnesen H, Seljeflot I. Increased levels of asymmetric dimethylarginine in populations at risk for atherosclerotic disease. Effects of pravastatin. Atherosclerosis. 2003 Feb;166(2):279-84.
72. Engeli S, Bohnke J, Gorzelniak K, et al. Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system // Hypertension 45: 356-362, 2005.
73. Fard A, Tuck CH, Donis JA, et al. Acute elevations of plasma asymmetric dimethylarginine and impaired endothelial function in response to a high-fat meal in patients with type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000 Sep; 20(9):2039-44.
74. Fleischmann G., Fillafer G., Matterer H. et al. Prevalence of chronic kidney disease in patients with suspected sleep apnoea. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25(1):181-186.
75. Fletcher EC, Bao G, Li R. Renin activity and blood pressure in response to chronic episodic hypoxia// Hypertension 1999 - Vol 34 - P. 309-314
76. Fliser D, Kronenberg F, Kielstein JT, Morath C, Bode-Boger SM, Haller H, Ritz E. Asymmetric dimethylarginine and progression of chronic kidney disease: the mild to moderate kidney disease study. J Am Soc Nephrol. 2005 Aug; 16(8):2456-61.
77. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. J.A.M.A. 2002; 287 (3): 356 359.
78. Fu W, Dudman N, Perry M, Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002; 161 (1): 169-76.
79. Fujii H, Takiuchi S, Kawano Y, Fukagawa M. Putative role of asymmetric di-methylarginine in microvascular disease of kidney and heart in hypertensive patients. Am J Hypertens. 2008 Jun;21(6):650-6.
80. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Rev Rep 2003; 24 (5): 253-8.
81. Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, et al. Overexpression of the renin-angiotensin system in human visceral adipose tissue in normal and overweight subjects // Am J Hypertens 15: 381-388, 2002.
82. GM, Tsao PS. Relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor. JAMA. 2002 Mar 20; 287(11): 1420-6.
83. Goligorsky MS. Clinical assessment of endothelial dysfunction: combine and rule. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006 Nov; 15(6):617-24.
84. Goossens GH, Blaak EE, van Baak MA. Possible involvement of the adipose tissue renin-angiotensin system in the pathophysiology of obesity and obesity-related disorders // Obes Rev 4:43-55,2003.
85. Graham M, Daly L, Refsum H et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project. JAMA 1997; 277 (22): 1775-81.
86. Hall JE, Henegar JR, Dwyer TM, et al. Is obesity a major cause of chronic kidney disease? // Adv Ren Replace Ther 11: 41-54,2004.
87. Han D.C., Isono M., Chen S. et al. Leptin stimulates type I collagen production in db/db mesangial cells, glucose uptake and TGF-b type II receptor expression. Kidney Int. 2001; 59: 1315-1323.
88. Hasty AH, Shimano H, Osuga J, et al. Severe hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis in mice lacking both leptin and the low density lipoprotein receptor // J Biol Chem 276: 37402 -37408, 2001.
89. Henegar JR, Bigler SA, Henegar LK, Tyagi SC, Hall JE. Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity // J Am Soc Nephrol 12: 1211-1217, 2001.
90. Horbelt M. et al. Acute and chronic microvascular alterations in a mouse model of ischemic acute kidney injury. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007, 293, F688-F695.
91. Hotamisligil GS. Mechanisms of TNF-alpha-induced insulin resistance // Exp Clin Endocrinol Diabetes 107: 119-125,1999.
92. Huang Z, Bodkin NL, Ortmeyer HK, et al. Hyperinsulinemia is associated with altered insulin receptor mRNA splicing in muscle of the spontaneously obese diabetic rhesus monkey// J Clin Invest 94: 1289-1296, 1994.
93. Ito A, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, Ogawa T, Cooke JP. Novel mechanism for endothelial dysfunction: dysregulation of dimethylarginine dimethyl-aminohydrolase. Circulation. 1999 Jun 22;99(24):3092-5.
94. Jean-Louis G. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: role of the metabolic syndrome and its components. J Clin Sleep Med. 2008; 4(3):261-272.
95. Jun J, Savransky V, Nanayakkara A, Bevans S, Li J, Smith PL, Polotsky VY Intermittent hypoxia has organ-specific effects on oxidative stress// Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008 - Vol 295 - P.R1274-R1281
96. Kamijo A, Kimura K, Sugaya T, et al. Urinary free fatty acids bound to albumin aggravate tubulointerstitial damage // Kidney Int 62: 1628-1637, 2002.
97. Kanani P, Sinkey C, Browning R et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans. Circulation 1999; 100: 1161-8.
98. Katz S.D., Hryniewiez K., Hriljac I. et al. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure // Circulation. — 2005. — Vol. 111. —P. 310-314.
99. Kawamoto R, Kohara K, Tabara Y, Miki T, Ohtsuka N, Kusunoki T, Yorimi-tsu N. An association between body mass index and estimated glomerular filtration rate. Hypertens Res. 2008 Aug;31(8): 1559-64.
100. Kawamoto R, Kohara K, Tabara Y, Miki T. An Association between Metabolic Syndrome and the Estimated Glomerular Filtration Rate. Inter Med 47: 1399-1406,2008.
101. Kelly KJ, Dominguez JH. Rapid progression of diabetic nephropathy is linked to inflammation and episodes of acute renal failure. Am J Nephrol 2010;32:469-475.
102. Kielstein JT, Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine: a novel marker of risk and a potential target for therapy in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008 Nov; 17(6):609-15.
103. Klahr S, Morrissey J. Progression of chronic renal disease // Am J Kidney Dis 41Suppl 1.: S3-S7,2003.
104. Krzyzanowska K, Mittermayer F, Kopp HP, Wolzt M, Schernthaner G. Weight loss reduces circulating asymmetrical dimethylarginine concentrations in morbidly obese women. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Dec;89(12):6277-81.
105. Lackland DT, Bendall HE, Osmond C, et al. Low birth weights contribute to high rates of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States // Arch Intern Med 160: 1472-1476, 2000.
106. Lavie L. Obstructive sleep apnoea syndrome: an oxidative stress disorder// Sleep Med Rev 2003 - Vol 7 - P. 35-51.
107. Lin CC, Zan KW, Lin CY. Plasma levels of atrial natriuretic factor in moderate to sever obstructive sleep apnea syndrome// Sleep 1993 - Vol 16 - P. 37-39
108. Lo JC, Go AS, Chandra M, Fan D, Kaysen GA. GFR, body mass index, and low high-density lipoprotein concentration in adults with and without CKD. Am J Kidney Dis. 2007 Qct;50(4):552-8.
109. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, Tisler A, Tkacova R, Niroumand M, Leung RS, Bradley TD. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension// J Hypertens 2001 - Vol 19 - P. 2271-2277
110. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study//Lancet -2005-Vol 365-P. 1046-1053.
111. Masuda H, Goto M, Tamaoki S, Azuma H. Accelerated intimal hyperplasia and increased endogenous inhibitors for NO synthesis in rabbits with alloxan-induced hyperglycaemia. Br J Pharmacol. 1999 Jan;126(l):211-8.
112. Mayer E, Jacobsen D, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517-27.
113. McArdle N, Hillman D, Beilin L, Watts G. Metabolic risk factors for vascular disease in obstructive sleep apnea: a matched controlled study// Am J Respir Crit Care Med 2007 - Vol 175 - P. 190-195
114. McNicholas WT, Bonsigore MR; Management Committee of EU COST ACTION B26. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities// Eur Respir J 2007 - Vol 29 - P. 156-178
115. Montani JP, Antic V, Yang Z, Dulloo A. Pathways from obesity to hypertension: From the perspective of a vicious triangle // Int J Obes Relat Metab Disord 26Suppl 2.: S28-S38, 2002.
116. Morales E, Vlaero A, Leon M, et al. Benefical effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies // Am J Kidney Dis 41: 319-327, 2003.
117. Mulyadi L, Stevens C, Munro S, et al. Body fat distribution and total body fat as risk factors for microalbuminuria in the obese // Ann Nutr Metab 45: 67-71, 2001.
118. Nieuwdorp M, Meuwese MC, Vink H, Hoekstra JB, Kastelein JJ, Stroes ES. The endothelial glycocalyx: a potential barrier between health and vascular disease. Curr Opin Lipidol. 2005 0ct;16(5):507-l 1.
119. Nieuwdorp M, Meuwese MC, Vink H, Hoekstra JB, Kastelein JJ, Stroes ES. The endothelial glycocalyx: a potential barrier between health and vascular disease. Curr Opin Lipidol. 2005 0ct;16(5):507-ll.
120. Nieuwdorp M, van Haeften TW, Gouverneur MC, et al. Loss of endothelial glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial dysfunction and coagulation activation in vivo. Diabetes. 2006 Feb;55(2):480-6.
121. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease.// N. Engl. J. Med. 1997. -V. 337.-P. 230-236.
122. Palm F, Onozato ML, Luo Z, Wilcox CS. Dimethylarginine dimethylaminohy-drolase (DDAH): expression, regulation, and function in the cardiovascular and renal systems. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Dec;293(6):H3227-45.
123. Peker Y, Carlson J, Hedner J. Increased incidence of coronary artery disease in sleep apnoea: a long-term follow-up// Eur Respir J 2006 - Vol 28 - P. 596602.
124. Perrin RM, Harper SJ, Bates DO. A role for the endothelial glycocalyx in regulating microvascular permeability in diabetes mellitus. Cell Biochem Biophys. 2007;49(2):65-72.
125. Peti-Peterdi J. High glucose and renin release: the role of succinate and GPR91. Kidney Int. 2010 Dec;78(12):1214-7.
126. Praga M, Hernandez E, Herrero JC, et al. Influence of obesity on the appearance of proteinuria and renal insufficiency after unilateral nephrectomy // Kidney Int 58: 2111-2118, 2000.
127. Praga M. Obesity a neglected culprit in renal disease // Nephrol Dial Transplant 17: 1157-1159, 2002.
128. Ramkumar N, Cheung AK, Pappas LM et al. Association of obesity with inflammation in chronic kidney disease: A cross-sectional study // J Ren Nutr 14:201-207,2004.
129. Rana JS, Nieuwdorp M, Jukema JW, Kastelein JJ. Cardiovascular metabolic syndrome an interplay of, obesity, inflammation, diabetes and coronary heart disease. Diabetes Obes Metab. 2007 May;9(3):218-32.
130. Regard JB, Sato IT, Coughlin SR. Anatomical profiling of G protein-coupled receptor expression. Cell. 2008 October 31; 135(3): 561-571.
131. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MA, oude Egbrink MG. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch. 2007 Jun;454(3):345-59. Epub 2007 Jan 26.
132. Rexrode KM, Pradhan A, Manson JE, et al. Relationship of total and abdominal adiposity with CRP and IL-6 in women // Ann Epidemiol 13: 674-682, 2003.
133. Ridker PM, Burning JE, Cook NR, Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: An 8-year follow-up of 14,719 initially healthy American women // Circulation 107:391 -397,2003.
134. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N Engl J Med 342:836 -843,2000.
135. Robben JH, Fenton RA, Vargas SL, Schweer H, Peti-Peterdi J, Deen PMT, Milligan G. Localization of the succinate receptor in the distal nephron and its signaling in polarized MDCK cells. Kidney Int. 2009, 76, 1258-1267.
136. Rubio-Gayosso I, Platts SH, Duling BR. Reactive oxygen species mediate modification of glycocalyx during ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006 Jun;290(6):H2247-56. Epub 2006 Jan 6.
137. Rüster C, Wolf G. Renin-angiotensin-aldosterone system and progression of renal disease // J Am Soc Nephrol 17: 2985-2991, 2006.
138. Sakaguchi Y. et. al. High Prevalence of Obstructive Sleep Apnea and Its Association with Renal Function among Nondialysis Chronic Kidney Disease Patients in Japan: A Cross-Sectional Study. Clin J Am Soc Nephrol. 2011.Vol.6(5). P.995-1000.
139. Schaffer JE: Lipotoxicity: When tissues overeat // Curr Opin Lipidol 14: 281— 287, 2003.
140. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Mooney RA. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes // Diabetes 51: 3391-3399, 2002.
141. Shamsuzzaman A, et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea// Circulation 2002 - Vol 105 - P. 2462-2464.
142. Sharfuddin AA, Molitoris BA. Pathophysiology of ischemic acute kidney injury. Nat. Rev. Nephrol. 2011, 7, 189-200.
143. Sharfuddin AA, Sandoval RM, Molitoris BA. Imaging techniques in acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2008;109:cl98-c204.
144. Shimokawa H. Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1999. — Vol. 31. — P. 23-37.
145. Stampfer M, Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? N Engl J Med 1995; 332: 328-9.
146. Tanner RM, Brown TM, Muntner P. Epidemiology of obesity, the metabolic syndrome, and chronic kidney disease. Curr Hypertens Rep. 2012 Apr; 14(2): 152-9.
147. Tawakol A, Omland T, Gerhard M et al. Hyperhomocyst(e)inemia is associate with impaired endothelium-dependant vasodilatation in humans. Curculation 1997; 95: 1119-21.
148. Thomas ME, Schreiner GF. Contribution of proteinuria to progressive renal injury: Consequences of tubular uptake of fatty acid bearing albumin // Am J Nephrol 13: 385-398, 1993.
149. Thomson SC, Vallon V, Blantz RC. Kidney function in early diabetes: the tubular hypothesis of glomerular filtration // Am J Physiol Renal Physiol 286: F8-F15, 2004.
150. Unger RH, Orci L. Lipoapoptosis: Its mechanism and its diseases // Biochim Biophys Acta 1585: 202-212, 2002.
151. Unger RH. Minireview: Weapons of lean body mass destruction: The role of ectopic lipids in the metabolic syndrome // Endocrinology 144: 5159-5165, 2003.
152. Unger RH: Lipid overload and overflow: Metabolic trauma and the metabolic syndrome // Trends Endocrinol Metab 14: 398-403,2003.
153. Valkonen VP, Tuomainen TP, Laaksonen R. DDAH gene and cardiovascular risk. Vase Med. 2005 Jul; 10 Suppl l:S45-8.
154. Vallance P, Leiper J. Cardiovascular biology of the asymmetric dimethylargin-ine:dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004 Jun;24(6): 1023-30.
155. Van den Aardweg JG, Karemaker JM. Repetitive apneas induce periodic hypertension in normal subjects through hypoxia// J Appl Physiol 1992 - 72 -P. 821-827.
156. Verani RR. Obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis: Pathological features of the lesion and relationship with cardiomegaly and hyperlipide-mia // Am J Kidney Dis 20: 629-634, 1992.
157. Versteilen AM, Di Maggio F, Leemreis JR, Groeneveld AB, Musters RJ, Sip-kema P. Molecular mechanisms of acute renal failure following ische-mia/reperfusion. Int J Artif Organs. 2004 Dec;27(12):1019-29.
158. Vgontzas AN, et al. Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue: relation to visceral obesity, insulin resistance, and hypercytokinemia// J Clin Endocrinol Metab-2000-Vol 85-P. 1151-1158.
159. Wang W. Change in properties of the glycocalyx affects the shear rate and stress distribution on endothelial cells. J Biomech Eng. 2007 Jun;129(3):324-9.
160. Wassmann S, Stumpf M, Strehlow K, et al. Interleukin-6 induces oxidative stress and endothelial dysfunction by overexpression of the angiotensin II type 1 receptor// Circ Res 94: 534-541, 2004.
161. Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J Clin Invest 112:1796 -1808,2003.
162. Wisse BE: The inflammatory syndrome: The role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity // J Am Soc Nephrol 15:2792 -2800, 2004.
163. Wolf G, Ziyadeh FN. Leptin and renal fibrosis // Contrib Nephrol. 2006; 151:175-83.
164. Wu Y, Liu Z, Xiang Z, et al. Obesity-related glomerulopathy: Insights from gene expression profiles of the glomeruli derived from renal biopsy samples // Endocrinology 147:44-50,2006.
165. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, Lichtman JH, Brass LM, Mohsenin V. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death// N Engl J Med -2005 Vol 353 - P. 2034-2041
166. Yamauchi M, Nakano H, Maekawa J, Okamoto Y, Ohnishi Y, Suzuki T, Ki-mura H. Oxidative stress in obstructive sleep apnea// Chest 2005 - Vol 127 -P. 1674-1679
167. Yang L, Humphreys BD, Bonventre JV. Pathophysiology of acute kidney injury to chronic kidney disease: maladaptive repair. Contrib Nephrol. 2011;174:149-55.
168. Yilmaz MI, Saglam M, Caglar K, et al. The determinants of endothelial dysfunction in CKD: oxidative stress and asymmetric dimethylarginine. Am J Kidney Dis. 2006 Jan;47(l):42-50.
169. Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a cardiovascular and renal risk factor on the move. J Hypertens. 2006 Apr;24(4):611-9. Zoccali C. The endothelium as a target in renal diseases. J Nephrol. 2007 Nov-Dec;20 Suppl 12:S39-44.