Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек

ДИССЕРТАЦИЯ
Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек - тема автореферата по медицине
Кудрякова, Алина Сергеевна Москва 2013 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.04
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек

На правах рукописи

005061310

КУДРЯКОВА АЛИНА СЕРГЕЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ИЮН 2013

Москва-2013

От

005061310

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации» Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Федосеев Анатолий Николаевич

Официальные оппоненты: Фомин Виктор Викторович

доктор медицинских наук, профессор, кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Евдокимова Анна Григорьевна доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии № 1 факультета после дипломного образования МГМСУ им. А.И.Евдокимова

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита состоится « ¿Г 2013 г. в час. мин. на

заседании диссертационного совета Д 462.001.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Государственный научный центр Российской Федераций! - Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» по адресу: 123182, г. Москва, ул. Живописная, д. 46.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральном медицинском биофизическом центре им. А.И. Бурназяна»

¿У

Автореферат разослан « ™ » Мая 2013 г.

Ученый секретарь (*\ Щ^ЦаАА

диссертационного совета Д 462.001.01 ^^ О

доктор медицинских наук Шандала Наталия Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время при изучении механизмов прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) большое влияние уделяется нарушениям функции сосудистого эндотелия локально в почке и в системном русле. Степень выраженности эндотелиаль-ной дисфункции связана с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь предиктором неблагоприятного прогноза ХБП. При длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамиче-ская перегрузка и т.д.) происходят активация и повреждение эндотели-альных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде вазоконстрикции, тромбообразования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогемореологии (Козловская JI.B. и соавт. 2004, Бобкова И.Н. и соавт. 2005, Kang D.H. et al. 2002, O'Riordan et al. 2005). Изменение реологических свойств крови способствует компенсаторному усилению напряжения сдвига в остаточных функционирующих нефронах (Тареева И.Е. и соавт., 2003) с повреждением и отслоением сосудистого эндотелия, последующим развитием капиллярно-трофической недостаточности, ишемии почечной ткани и в конечном итоге гломерулярного и тубулоинтерстициального фиброза (Meyer T.W., 2003).

Доказано, что эффективность многих современных лекарств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бло-каторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) и другие, связана с воздействием на функциональное состояние эндотелиоцита (Марков Х.М., 2005 и Bernstein К.Е. et al, 2001). Однако фармакологические препараты, непосредственно влияющие на эндотелий, находятся еще в стадии разработки.

1

Применение иАПФ или БРА в синергизме с современными эфферентными методами лечения может улучшить терапевтический эффект на эндотелий за счет сохранения и восстановления гомеостаза путем удаления экзо- и эндотоксинов. Наиболее перспективным методом является плазмосорбция (ПС), которая сочетает эффекты гемосорбции и плазмофе-реза при отсутствии отрицательного влияния на гемодинамику и травма-тизацию форменных элементов крови.

Изучение новых методов замедления развития терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) имеет большое медико-социальное и экономическое значение. Важным является исследование влияния плазмосорбции на скорость снижения клубочковой фильтрации, на реакцию сосудистой стенки, биохимические показатели крови, уровень эндотелиальных маркеров. Научный интерес представляют также отработка методики, определение показаний и оценка отдаленных результатов.

Цель работы — изучение закономерностей нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия у больных с хронической болезни почек на разной стадии заболевания и обосновать ее коррекцию методом плазмосорбции.

Задачи исследования:

1) исследовать вазодилатирующую активность сосудистой стенки у больных на разной стадии хронической болезни почек;

2) изучить зависимость повышения концентрации эндотелина-1 от стадии хронической болезни почек;

3) оценить влияние плазмосорбции на вазодилатирующую активность сосудистой стенки, уровень эндотелина-1 и протеинурии, показатели гемостаза и липидного обмена, артериальное давление и функцио-

нальное состояние почек в зависимости от стадии хронической болезни почек;

4) провести сравнительный анализ влияния нефропротектив-ной терапии препаратами группы иАПФ или БРА и комплексной терапии, включающей плазмосорбцию, на показатели функциональной активности эндотелия у пациентов с хронической болезнью почек.

Научная новизна работы: Впервые на клиническом материале выявлены количественные закономерности и корреляционные связи между уровнем эндотелина-1, вазодилатирующей активностью сосудистой стенки и скоростью клубочковой фильтрации у пациентов с хронической болезнью почек. Нами определена научно-практическая проблема изучения эффективности воздействия плазмосорбции на показатели дисфункции эндотелия, являющейся одной из основных причин прогрессирования хронической болезни почек и развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных. Впервые в ходе лечения эфферентными методами исследованы: центральная гемодинамика в сочетании с вазодилатирующей активностью сосудистой стенки и уровнем эндоте-лина-1, скоростью клубочковой фильтрации, протеинурией и показателями гемостаза. Проведены анализ влияния стандартной нефропротектив-ной терапии хронической болезни почек на показатели эндотелиальной функции и сравнительная оценка терапии, дополнительно включающей в себя курс лечения плазмосорбцией.

Результаты проведенного исследования доказали, что плазмо-сорбция в комплексной терапии хронической болезни почек нормализует показатели эндотелиальной функции у пациентов с клинико-лабораторными признаками почечной недостаточности, тем самым улучшает прогноз у данной группы пациентов. Определены показания к применению ПС у больных на разных стадиях хронической болезни почек.

На основании комплексной сравнительной оценки эффективности различных видов лечения больных с ХБП доказана клиническая целесообразность включения плазмосорбции на любой стадии заболевания в схему ведения данной группы больных для коррекции эндотелиальной дисфункции, что в таком аспекте было сделано впервые.

Практическая значимость работы: Обнаружена высокая частота нарушений функциональной активности сосудистого эндотелия и повышение активности эндотелина-1 у больных с ХБП, степень выраженности которых зависит от стадии ХБП.

Показана возможность назначения комплексной терапии, включающей курс плазмособрции, у больных с ХБП для коррекции показателей эндотелиальной дисфункции.

Включение ПС в комплексную нефропротективную терапию позволяет в короткие сроки нормализовать показатели эндотелиальной дисфункции, а следовательно, улучшить течение заболевания и отдалить сроки развития терминальной ХПН, что имеет не только большое медицинское, но и социальное, экономическое значение в связи с высокой стоимостью заместительной почечной терапии и трансплантации.

Результаты исследования можно рассматривать как научное обоснование применения у больных с ХБП курса ПС, состоящего из 3 сеансов, для нормализации показателей эндотелиальной функции. Проведение комплексной терапии с использованием ПС у больных с ХБП может осуществляться уже на ранних стадиях заболевания.

Объективный метод оценки нарушений эндотелиальной функции с помощью пробы с реактивной гиперемией в силу его неинвазивно-сти, быстроты имеет большую практическую значимость для контроля проводимой терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Пациенты с ХБП имеют выраженные нарушения функции сосудистого эндотелия, которые прогрессируют по мере снижения функции почек.

2. Применение иАПФ или БРА с целью нефропротекции у больных на разных стадиях ХБП позволяет улучшить показатели вазоак-тивной функции эндотелия.

3. Включение ПС в комплексную терапию эндотелиальной дисфункции у больных с ХБП нормализует показатели функциональной активности сосудистого эндотелия, позволяет достичь результатов в короткие сроки, усиливает и закрепляет положительный терапевтический эффект и может использоваться на всех стадиях лечения ХБП.

Внедрение результатов исследований.

Метод лечения больных хронической болезнью почек с применением плазмосорбции используется в отделениях нефрологии, эндокринологии, терапии ФГБУ ФНКЦ ФМБА России.

Результаты работы включены в программу обучения врачей на кафедре внутренних болезней ИПК ФМБА России на циклах: «Эфферентные методы терапии» и «Актуальные вопросы нефрологии».

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 22 марта 2012 года на совместной конференции сотрудников кафедры внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА и сотрудников ФГБУ ФНКЦ ФМБА России (протокол совместной конференции № 72). Результаты работы включены в программу обучения врачей на кафедре внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной помощи в многопрофильной больнице» (Одинцово, 2010г.), на

XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2010 г.), на VI национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011г.), на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012г).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Мин.обр.науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 38 рисунками, двумя клиническими примерами. Список литературы включает в себя 265 источников, из которых — 104 отечественных и 161 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Клиническая характеристика больных и методы обследования

В соответствии с поставленными задачами нами были обследованы 85 человек с хронической болезнью почек с различными нозологическими формами. В группу обследованных больных входили больные в возрасте от 19 до 77 лет. Хроническую болезнь почек устанавливали при подтверждении нозологического диагноза повреждения почек в течение 3-х месяцев и более, на основании проведенных клинико-лабораторных и инструментальных исследований, применяемых в нефрологической практике. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни вне обострения основного заболевания. Основные клинические и лабораторные характеристики представлены в Табл. 1.

Таблица 1 .Клиническая характеристика обследованных больных

Клиническая характеристика Изучаемые показатели

Абс. Отн.(%)

Мужчины: 45 53

Женщины: 40 47

Средний возраст (лет) 51,6±3,1

Средняя длительность ХБП (лет) 10,2±1,5

Степень АГ (ВОЗ, 1999), кол-во человек:

I ст. 6 7

II ст. 32 37,6

III ст. 35 41,2

Средняя длительность АГ (лет) 8,85±1,6

Дислипидемия (кол-во человек): 26 30,6

Стадия ХБП по K/DOQI Протеинурия Фибриноген (г/л)

Ме (Q25; Q75) (г/сут.)

1-Й ст. ХБП 0,06 (0; 0,2) 3,6 (2,8; 4,0)

III ст. ХБП 0,14(0,06; 0,75) 4,2 (3,4; 4,7)

IV ст. ХБП 0,21 (0,07; 0,64) 4,2 (3,7; 4,4)

После проведения обследования и уточнения диагноза поражения почек с формированием ХБП всем больным назначалась нефропро-тективная терапия (НПТ), включавшая в себя ингибиторы АПФ или бло-каторы ангиотензиновых рецепторов (эналаприла малеат 36, фозиноприл 28 и лозартан 21 пациент соответственно). Доза титровалась индивидуально для каждого пациента в зависимости от переносимости препарата и уровня АД. По медицинским показаниям пациентам проводилась комбинированная гипотензивная терапия с другими группами препаратов для достижения целевых уровней АД.

В зависимости от стадии ХБП и вида проводимой терапии пациенты были разделены на 4 группы: первую и вторую группы составили 23 пациента с ХБП 1-П ст. и 25 пациентов с ХБП Ш-1У ст. соответственно, которым проводилась только стандартная нефропротективная терапия; в третью и четвертую группы вошли 10 пациентов с ХБП 1-И ст. и 27 пациентов с ХБП 1Н-1У ст. соответственно, которым назначались комплексная терапия, включавшая в себя нефропротективную терапию, и курс из 3-х сеансов плазмосорбции (НПТ+ПС). Рис.1.

Рис.1. Дизайн исследования

Все группы были сопоставимы по полу и возрасту. Анализ клинического течения заболевания проводился по отношению к следующим временным точкам: моменту начала лечения, 10-му, 30-му дню, 3-му, 6-му, 12-му месяцу от начала лечения болезни.

В комплекс обследований, которые назначаются всем больным до лечения и в процессе его, были включены общеклинические и специальные методы исследования. Программа клинического наблюдения содержала в себе анамнестический метод с учетом семейного, социального

анамнеза, подробного анамнеза нефрологического больного; предполагала оценку объективного статуса пациента с учетом жалоб, тяжести состояния, результатов физикального исследования больных; суточный мониторинг артериального давления.

Среди лабораторных методов использовался общий анализ крови и мочи с микроскопией мочевого осадка, определялась суточная про-теинурия, проводились биохимические анализы крови с определением уровня азотистых соединений, электролитов, показателей белкового и липидного обмена, исследование коагулограммы крови. Функциональное состояние почек оценивалось по величине клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле Modification of Diet in Rénal Disease (MDRD).

CKOmdrd = 186 (Kp : 88,4)"1,154 x К(возраст, годы)'0,203, (мл/мин/1,73м2)

где Kp - креатинин сыворотки, мкмоль/л; К = 0,742 (для женщин); 1,0 (для мужчин)

Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином на аппарате VOLUSON 730, оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Для изучения функции эндотелия также проводилось определение уровня эндотелина-1 методом ИФА в сыворотке крови, с использованием набора Endothelin (1-21), «Biomedica Gruppe». Нормальным уровнем эндотелина-1 считали значение 0-1,0 фмоль/мл.

Все лабораторные и инструментальные исследования были проведены на базе ФГБУ ФНКЦ ФМБА России.

Плазмосорбция. 37 пациентов, получавших стандартную нефропротективную терапию, дополнительно прошли курс лечения плаз-мосорбцией. Все пациенты для лечения ПС были отобраны путем стан-

дартизированной рандомизации. Плазмосорбция проводилась с использованием углеродного сорбента ФАС (производство - НПО «Неорганика»). Курс лечения включал 3 сеанса ПС с интервалом в 2-3 дня продолжительностью 1,5-2 часа. Скорость перфузии плазмы через сорбент составляла 20-25 мл/мин, а объем перфузии плазмы через сорбент - 1000-1200 мл

Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием пакета компьютерных программ «STATISTICA 6.» для Windows, параметрических и непараметрических методов, корреляционного анализа по Спирману, t-критерия Стьюдента и метода MannWhitney. Для сравнения двух связанных выборок применялся парный критерий Wilcoxon. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось с помощью критерия Kruskall-Wallis. Данные представлены в виде (М), стандартной ошибки, средней в 95%-доверительном интервале (о), а также в виде (Me) и диапазона верхнего и нижнего квартиля с учетом непараметрического характера распределения. Достоверным считались различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение В ходе исследования установлено, что вазодилатирующая функция эндотелия у больных с разной стадией ХБП имеет прямую корреляционную зависимость между снижением СКФ и нарушениями поток-индуцирований и нитроглицерин-индуцированой вазодилатации (г = 0,72, <0,0001 и г = 0,7, р<0,0001 соответственно). Рис.2.

У пациентов с ХБП I-II ст. выявляется повышение уровня Et-1 в 33% случаев на 24,4±9,7% от нормы. При ХБП III и IV ст. уровень Et-1 превышает нормальные значения в 2 и 2,7 раз соответственно. У пациентов с ХБП I-IV ст. выявлена обратная корреляция концентрации Et-1 в сыворотке крови и скорости клубочковой фильтрации (г=- 0,76; р<0,0001). Рис.2.

Установлена отрицательная взаимосвязь между СКФ и уровнем систолического и диастолического АД (г=-0,6; р<0,0001 и г=-0,52; р<0,0001 соответственно), а также между СКФ и степенью АГ (г=-0,5; р<0,0001).

Рис.2. Корреляционная зависимость ЭЗВД (%), ЭНЗВД (%), ЕМ и СКФ у пациентов с ХБП 1-1У ст.

У пациентов 1-ой группы на фоне проводимой НПТ достоверное увеличение показателя ЭЗВД на 4% от исходного значения произошло к 6 месяцу наблюдения (р<0,05). К 12 месяцу прирост ЭЗВД составил 4,5% от исходного значения (14,77±3,61%, р<0,05) и у всех обследованных соответствовал нормальным значениям. Достоверного увеличения ЭНЗВД не получено. Снижение уровня ЕМ на 11% в данной группе выявлено к концу исследования (0,819±0,118 фмоль/мл, р<0,05). Табл.2.

У пациентов 2 группы, с ХБП III-IV ст., при проведении НПТ выявлено достоверное увеличение показателя ЭЗВД на 24% от исходного значения к 6 месяцу наблюдения (7,26±3,2%, р<0,05). К 12 месяцу наблюдения - на 24,5% от исходного значения (7,32±2,9%, р<0,01). При этом в группе пациентов с ХБП III ст. удалось достичь нормализации ЭЗВД в 41,6% случаев. В группе с ХБП IV ст. перестали фиксироваться патологические состояния в виде вазоконстрикции и отсутствия реакции сосудистой стенки на стимул. К концу исследования в группе зафиксировано повышение концентрации Et-1 на 15,3% (3,19±1,98 фмоль/мл, р<0,01). При этом у 31,8% пациентов все же удалось снизить уровень Et-1. Отмечено, что в группе пациентов с ХБП III ст. прирост Et-1 составил всего 6% , а в группе с ХБП IV ст. - 20% от исходного уровня. Табл.2.

После 3 сеансов ПС в составе комплексной терапии к пациентов 3-ей группы на 10 день выявлено достоверное увеличение показателя ЭЗВД на 25,5% от исходного значения (12,48±3,1%, р<0,005). При дальнейшем наблюдении имелся устойчивый рост показателя ЭЗВД и ЭНЗВД (р<0,005), достигнув максимального значения через 3 месяца (18,75±4,53% и 27,76±5,24%; р<0,005 и р<0,05 соответственно). В дальнейшем сохранялся достоверно более высокий уровень ЭЗВД по сравнению с исходным показателем (17,38±3,04%; р<0,005 и 16,06±3,06%, р<0,005 соответственно). На 30-ый день у всех наблюдаемых фиксировались нормальные показатели ЭЗВД и ЭНЗВД, сохраняющиеся в данных пределах весь период наблюдения. При контроле уровня Et-1 выявлено уменьшение показателя на 30% к 30-му дню лечения (0,88±0,083 фмоль/мл; р<0,005), сохраняющееся на этом уровне к концу исследования (0,68±0,1 фмоль/мл, р<0,005). Табл.2.

У пациентов 4-ой группы, с ХБП II1-IV ст., при проведении комплексной терапии (НПТ+ПС) достоверно значимое увеличение пока-

зателя ЭЗВД на 45% было достигнуто на 10 день лечения (9,22±4,12%; р<0,0001). При этом у 38,5% пациентов показатель ЭЗВД достиг нормальных значений. Значимый прирост ЭЗВД и ЭНЗВД отмечен в течение 3-х месяцев (14,4±2,99%; р<0,0001 и 22,7±4,61%, р<0,01 соответственно). К 6-у и 12-у мес. наблюдения показатель ЭЗВД оставался значимо выше, чем исходный уровень (12,2±2,85%, р<0,0001 и 10,1±2,43%, р<0,0001 соответственно). К концу наблюдения у всех пациентов с ХБП III ст. фиксировался нормальный показатель ЭЗВД и ЭНЗВД. В группе пациентов с ХБП IV ст. только у 5-ти (19,2%) обследуемых к концу наблюдения ЭЗВД не превышала 10%, патологических реакций в виде вазоконстрикции или отсутствия реакции сосудистой стенки на стимул не отмечалось. В группе через 30 дней зафиксировано значимое снижение Et-1 в 2 раза (1,29±0,38 фмоль/мл, р<0,0001), которое сохранялось в пределах данного уровня до конца исследования (р<0,0001). При этом у 5 (20%) пациентов удалось достичь нормального показателя Et-1. Табл.2.

При сравнительном анализе эффективности НПТ и комплексной терапии (НПТ+ПС) у больных с ХБП 1-Й ст. (1 и 3 группы) отмечено достоверное повышение показателей ЭЗВД и ЭНЗВД в группе с комплексной терапией к 3-у и 6-у месяцу по сравнению с группой, получающей только НПТ (р<0,01 и р<0,05 соответственно). К концу наблюдения отмечен рост показателя ЭЗВД у пациентов, получавших НПТ, который был сопоставим с показателем ЭЗВД в группе пациентов, получавших комплексную терапию (р=0,3), достоверное уменьшение Et-1 в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших комплексную терапию (НПТ+ПС), в сравнении с пациентами, получавшими НПТ (р<0,05). Табл.2.

Таблица 2. Показатели эндотелиальной функции на фоне нефропротек-

тивной (НПТ) и комплексной терапии (НПТ+ПС) у пациентов с разными

Показатели (М+о) ХБП 1-Й ст. ХБП Ш-1У ст.

НПТ НПТ+ПС НПТ НПТ+ПС

ЭЗВД % фон 14,12+3,9 9,29+1,126* 5,52±3,50 5,08±4,17

ч/з 10 лн 13,82+3,6 12,48+3,10' 5,87±3,01 9,22±4,13**'

ч/з 30 дн 14,12±3,9 16,58±3,77' 6,71±4,82 12,8±4,1***'

ч/зЗ мес. 14,3+3,6 18,75+4,5**' 7,31 ±4,27 14,4±2,9***'

ч/з 6 мес. 14,67+3,6' 17,38+3,04*' 7,26±3,2' 12,3±2,8***'

ч/з 12 мес 14,77±3,6' 16,06+3,06' 7,32±2,9' 10,1±2,4***'

энзвд % фон 22,9±5,26 18,17±3,4* 14,8±5,64 14,11±4,34

ч/з 10 дн 22,9±4,81 18,17+3,44* 15,03±5,34 15,0±3,36

ч/з 30 дн 23,02+5,3 25,4±4,68' 14,4±5,8 21,03±5,2**'

ч/зЗ мес. 23,52±4,6 27,76±5,24*' 15,36±5,37 22,7±4,6***'

ч/з 6 мес. 23,36±4,7 26,6±4,68' 15,27±5,01 21,1±3,68**'

ч/з 12 мес 23,4±4,65 24,4±2,48' 16,02±4,92 19,2±3,40**'

ЕМ фмоль/ мл фон 0,9+0,18 1,25±0,08*** 2,703±1,19 2,69+1,061

ч/з 30 дн 0,92±0,17 0,88±0,083' 2,807±1,37 1,3+0,38***'

ч/з 12 мес 0,82+0,12' 0,68±0,10*' 3,187±1,91 1,43+0,5***'

стадиями ХБП

Примечание. Различия между группами (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001), различия внутри группы (' - р<0,05).

Во 2-ой и 4-ой группах выявлено, что на фоне ПС отмечен рост ЭЗВД к 10-у и 30-му дню и ЭНДВД к 30-му дню, показатели между группами достоверно различались (р<0,005 и р<0,001 соответственно). При дальнейшем наблюдении выявлено максимальное повышение показателей ЭЗВД и ЭНЗВД в группе с комплексной терапией к 3-му месяцу. В то же время в группе пациентов, получавших НПТ, отмечен достоверный подъем ЭЗВД только с 6-го месяца, но данные показатели были достоверно ниже, чем в группе с ПС (р<0,001 и р<0,001 соответственно). Достоверное снижение уровня ЕЫ на 30-ый день выявлено только в группе пациентов, получавших ПС, эффект сохранялся в течение всего периода наблюдения (р<0,001). Табл.2.

На фоне комплексной терапии в 3-ей и 4-ой группах к 3-му месяцу отмечено снижение общего ХС на 10,8% и 13% по сравнению с группой, получающей НПТ (р<0,05). В дальнейшем уровень общего ХС в 4-ой группе был достоверно ниже, чем во 2-ой группе (р<0,05). Выявленный нами постсорбционный эффект, заключающийся в дальнейшем регрессе концентрации ХС плазмы крови после курсового лечения ПС, свидетельствует не только о механическом удалении липидов, но и об активации катаболизма липидов в организме. Рис.3.

Уровень АДФ-агрегации тромбоцитов снизился на 7,7% и 10,8% к 10 дню у пациентов 3-ей и 4-ой групп (НПТ+ПС) соответственно по сравнению с группами, получающими НПТ (р<0,05). Снижение АДФ-агрегации тромбоцитов после ПС связано с удалением плазменных факторов свертывания крови и части наиболее активных тромбоцитов в экстракорпоральном контуре. В дальнейшем показатель АДФ-агрегации тромбоцитов во 1-ой и 3-ей группе был сопоставим, а в 4-ой группе был

достоверно ниже к 30-му дню, 3 и 6 месяцу (р<0,05) и достиг показателей 2-ой группы только к 12-му месяцу (р=0,1). Рис.4.

Рис.3. Динамика общего холестерина (ммоль/л) на фоне терапии. *р<0,05 **р<0,01

до лечения ч/з10дн. ч/зЗОдн ч/з 3 мес ч/з 6 мес ч/з12мес ■ 1 -я группа И 3 группа Н 2 группа ЕЗ 4 группа

Рис.4. Динамика АДФ-агрегации тромбоцитов (%) на фоне терапии. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

На фоне плазмосорбции в 3-ей и 4-ой группах выявлено удлинение тромбинового времени на 9,6% и 11,7% соответственно и удлинение протромбинового времени на 16% и 20% (р<0,05) к 10-му дню по сравнению с группой, получавшей НПТ. В дальнейшем показатели в 1 -ой и 3-ей группах не различались, а в 4 группе достоверно отличались от 2-ой группы весь период наблюдения.

Уровень фибриногена на 10-ый день терапии снизился на 30% и 20% в группе пациентов, получавших ПС (3-я и 4-я группы соответственно), данные показатели достоверно отличались от группы сравнения (1-я и 2-я группы) весь период наблюдения (р<0,05). Рис.5.

до лечения ч/з 10 дн. ч/зЗОдн ч/зЗмес ч/збмес ч/з12мес

В1 группа 13 группа @ 2 группа 0 4 группа

Рис.5. Динамика уровня фибриногена (г/л) на фоне терапии. *р<0,05; **р<0,01. ***р<0,001

Положительные и долговременные изменения показателей гемостаза и восстановление физиологической реакции тромбоцитов на АДФ зафиксированы нами только в группе пациентов, получавших ПС. Данные изменения отражают прямое воздействие ПС на протромбиновую и антиагрегантную функцию сосудистого эндотелия, способствуя улучшению реологических свойств крови и предотвращению микротромбооб-разования в капиллярных сетях клубочков почек.

Наибольшее снижение суточной протеинурии отмечено в 4-ой группе на 32% к 30-му дню, на 60,7% - к 3-у месяцу и на 52,6% - к 6-у месяцу лечения (р<0,05), что достоверно ниже в сравнении с 3-ей группой (р<0,01), это позволило уменьшить токсическое действие белка на ка-нальцевый эпителий почек. К 12 месяцу по величине суточной протеинурии группы не различались между собой (р=0,1). В 1-ой и 3-ей группах отмечено достоверное снижение уровня суточной протеинурии (р>0,05), сопоставимое по темпам и объему. Рис.6.

И1 группа Ш 3 группа а 2 группа В 4 группа

Рис.6. Динамика суточной протеинурии (г/сут) на фоне терапии. *р<0,05; **р<0,01.

После проведения курса ПС у больных, по данным суточного мониторирования АД, была отмечена стабилизация как ср.САД (128,0±1,9 и 130,7±2,5 мм.рт.ст.), так и ср.ДАД (81,5±2,7 и 79,6±2,9 мм.рт.ст.) к концу первого месяца исследования в группе пациентов с ХБП 1-П и Ш-1У ст. соответственно (р<0,05). Анализируя гипотензивный эффект на фоне НПТ и комплексной терапии с курсом ПС в группе пациентов с ХБП 1-П ст., установлено, что с 3-го месяца наибольшая степень снижения ср.САД зафиксирована в 3-ей группе (р<0,05). У пациентов с ХБП Ш-1У ст. уже к 10-му дню отмечается более стойкое снижение ср.САД на 2,5% и к 30-му дню ср.ДАД на 3% в группе пациентов, получавших ПС (р<0,01). Достоверно более низкие цифры АД в группе пациентов, получавших ПС, фиксировались в течение всего периода наблюдения (р<0,05). Кроме того, на фоне ПС наблюдалось уменьшение объема гипотензивной терапии, необходимой для достижения стойкого снижения и поддержания целевого уровня АД.

[1111111111111111111111¡111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111

ж-ж-.ж-ж-ж-ж-ж С» «еж-ж^ж ж-.ж^ж^ж ж-.ж ж-ж:-:* ж-ж-ж я;- а (

125 130 135 140 145 150 в 1 группа И 3 группа 0 2 группа Ш 4 группа

155 160 мм.рт.ст.

Рис.7. Динамика ср.САД на фоне лечения у пациентов с ХБП НУ ст. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

Таким образом, наше исследование показало, что на фоне уменьшения концентрации ЕМ, нормализации вазодилатирующей функции сосудистого эндотелия, изменения агрегационной активности тромбоцитов, удлинения тромбинового и протромбинового времени, а также уменьшения концентрации фибриногена, холестерина и достижения целевых значений АД в процессе ПС отмечены положительные сдвиги в системе микроциркуляции капилляров клубочков, способствующих улучшению функционального состояния почек. Данный вывод подтверждается достоверным повышением скорости клубочковой фильтрации у пациентов с ХБП 1-П ст. в среднем на 7,5 мл/мин (9,6%) и у пациентов с ХБП Ш-1У ст. на 2,2 мл/мин (6,5%) за год. Рис.8.

80 70 60 50 40 30 20 10 0

до лечения ч/з 6 мес. ч/з 12 мес

Рис.8. Динамика СКФ (*р<0,05; **р<0,01)

В результате исследования эффективности коррекции эндотели-альной дисфункции у пациентов с ХБП с помощью нефропротективной терапии и курса плазмосорбции цель исследования достигнута, задачи выполнены. На основе результатов научно-исследовательской работы сделаны следующие выводы.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с ХБП I-II ст. в 27,3% случаев и у пациентов с ХБП III-IV ст. в 96,1% имеется нарушение эндотелий-зависимой функции сосудистого эндотелия, коррелирующая со снижением скорости клубоч-ковой фильтрации (г = 0,72; р<0,0001). Нарушения эндотелий-независимой вазодилатации при ХБП I-II ст. не выявляются, а при ХБП III-IV ст. составляют 59,6%.

2. У пациентов с ХБП I-II ст. выявляется повышение уровня Et-1 в 33% случаев на 24,4±9,7% от нормы. При ХБП III и IV ст. уровень Et-1 превышает нормальные значения в 2 и 2,7 раз соответственно. У пациентов с ХБП I-1V ст. выявлена обратная корреляция концентрации эндоте-

21

лина-1 в сыворотке крови и скорости клубочковой фильтрации (г = - 0,76; р<0,0001).

3. Применение плазмосорбции у пациентов с ХБП 1-1У ст. улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, снижает уровень эндотелина-1, нормализует агрегацию тромбоцитов, способствует снижению уровня протеинурии. Через год после терапии ПС у пациентов с ХБП 1-П ст. и Ш-1У ст. достоверно замедляется скорость падения клубочковой фильтрации на 7,6±1,5 мл/мин и 2,2±0,6 мл/мин. соответственно, а также стабилизируется АД на целевых значениях у 83,7% обследуемых.

4. Включение в схему лечения курса плазмосорбции нормализует показатели функционального состояния сосудистого эндотелия у пациентов с ХБП 1-П ст., улучшает их у пациентов с ХБП Ш-1У ст. на 4,7 месяца раньше, чем традиционная нефропротективная терапия, и усиливает ее положительный эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики эндотелиальной дисфункции у пациентов на всех стадиях ХБП рекомендуются ультразвуковое дуплексное исследование плечевой артерии с реактивной гиперемией и определение концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови.

2. У больных с ХБП на всех стадиях заболевания имеются нарушения функциональной активности эндотелия сосудистой стенки, что является основанием для раннего и непрерывного применения нефропро-тективной терапии из групп препаратов иАПФ или БРА и использования в схеме лечения экстракорпоральных методов лечения.

3. Использование плазмосорбции в комплексной терапии коррекции эндотелиальной дисфункции в короткие сроки нормализует показатели вазоактивной функции сосудистого эндотелия, показатель АДФ-агрегации тромбоцитов, снижает уровень эндотелина-1 и уровень протеи-нурии у пациентов на всех стадиях хронической болезни почек. Целесообразно проведение курса плазмосорбции, состоящего из трех сеансов, с объемом перфузии 1000-1200 мл с повторами через 6 месяцев для достижения стойкого эффекта нормализации показателей функциональной активности сосудистого эндотелия.

4. Проведение комплексной нефропротективной терапии препаратами иАПФ или БРА и курса плазмосорбции стабилизирует уровень артериального давления у пациентов с ХБП на целевых значениях и способствует снижению темпа прогрессирования почечной недостаточности.

5. Результаты настоящей работы могут использоваться в практической деятельности терапевтов и нефрологов по обследованию и лечению больных на всех стадиях хронической болезни почек в терапевтических и нефрологических отделениях поликлиник и стационаров.

Основные положения диссертации отражены в следующих публикациях автора:

1. Кудрякова A.C. Оценка степени эндотелиальной дисфункции у больных с хроническим гломерулонефритом в зависимости от почечного резерва // Материалы научно-практической конференции XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ. - М., 2010. - С. 234.

2. Федосеев А.Н., Носенко Е.М., Кудрякова A.C., Елизова М.Г., Крутова Т.В. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании почечной недостаточности и возможности ее коррекции // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специа-

лизированной помощи в многопрофильной больнице». - Одинцово, 2010. -С. 186.

3. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Елизова М.Г., Марчук Е.В. Прогностическое значение показателей эндотелиальной дисфункции на разных стадиях хронической болезни почек // Сборник материалов VI национального конгресса терапевтов. — М., 2011. - С. 230.

4. Федосеев А.Н., Новикова О.Н., Смирнов В.В., Кудрякова A.C. Эффективность терапии нефротического синдрома путем воздействия на дислипидемию и микроциркуляцию // Нефрология и диализ. - 2011. -Т.13.-№3.-С. 290-291.

5. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Крутова Т.В., Елизова М.Г. Эфферентная терапия в лечении эндотелиальной дисфункции у пациентов на разной стадии хронической болезни почек // Пермский медицинский журнал. — 2012. -Т.29. — № 4. - С. 98-104.

6. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Марчук Е.В. Влияние ингибиторов АПФ на показатели эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2012. — С. 225.

7. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Крутова Т.В., Овсянников К.В. Применение ингибиторов АПФ с целью коррекции эндотелиальной дисфункции у больных на разной стадии хронической болезни почек // Клиническая нефрология. - 2012,- № 4.- С.42-46

8. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Крутова Т.В., Овсянников К.В. Эффективность плазмосорбции в восстановлении эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек // Клиническая практика. — 2013. - №1. - С.19-24

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента БРА- блокаторы ангиотензиновых рецепторов НПТ - нефропротективная терапия препаратами иАПФ и БРА НПТ+ПС - нефропротективная терапия препаратами иАПФ и БРА с курсом плазмосорбции ПС - плазмосорбция

ср.САД - среднее систолическое артериальное давление

ср.ДАД - среднее диастолическое артериальное давление

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ХБП — хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - общий холестерин

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЕМ— эндотелин-1

Формат 60x90/16. Заказ 1678. Тираж 100 экз. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. (495)774-26-96

 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Кудрякова, Алина Сергеевна

ФЕДЕРЕЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ИНСТИТУТ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОГО МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТСТВА РОССИИ

КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14.01.04- внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор ФЕДОСЕЕВ

На правах рукописи

04201357757

КУДРЯКОВА АЛИНА СЕРГЕЕВНА

АНАТОЛИИ НИКОЛАЕВИЧ

МОСКВА-2013 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ:

Список сокращений............................................................................................4

Введение...............................................................................................................5

Глава 1. Обзор литературы............................................................10

1.1. Хроническая болезнь почек в современной нефрологии..................10

1.1.2 Принципы нефропротективной терапии больных с хронической болезнью почек..............................................................................14

1.2. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании заболеваний почек.........................................................................................17

1.3. Возможности фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции...................................................................................31

1.4. Применение экстракорпоральных методов лечения в комплексной терапии нефрологических больных...................................................38

Глава 2. Материалы и методы........................................................48

2.1. Клиническая характеристика больных........................................48

2.2 Методы исследования..............................................................52

2.3. Методы лечения....................................................................55

2.4. Статистическая обработка.......................................................57

Глава 3. Показатели функционального состояния эндотелия у больных на разной стадии хронической болезни почек.......................................58

3.1. Оценка показателей вазоактивной функции эндотелия и уровня Е1-1 у больных на разной стадии ХБП......................................................58

3.2. Оценка биохимических показателей, гемостаза и уровня протеинурии при разных стадиях ХБП..............................................................61

3.3. Корреляционный анализ...........................................................62

Глава 4. Возможности коррекции нарушений эндотелиальной функции у

больных разной стадии хронической болезни почек............................65

4.1. Влияние нефропротективной терапии на состояние эндотелиальной функции у больных на разной стадии ХБП........................................65

4.2. Влияние плазмосорбции в составе комплексной терапии на состояние эндотелиальной функции у на разной стадии ХБП..............................68

4.3. Влияние нефропротективной терапии на биохимические показатели, гемостаз и протеинурию у больных на разной стадии ХБП.......................73

4.4. Влияние плазмосорбции в составе комплексной терапии на биохимические показатели, гемостаз и протеинурию у больных на разной стадии ХБП........................................................................................76

4.5. Сравнительная характеристика эффективности нефропротективной терапии и комплексной терапии на показатели эндотелиальной дисфункции у больных на разной стадии ХБП.......................................................80

4.6. Сравнительная характеристика эффективности нефропротективной терапии и комплексной терапии на биохимические показатели, гемостаз и протеинурию у больных на разной стадии ХБП..................................86

4.7. Определение эффективности коррекции уровня АД у больных на разной стадии ХБП на фоне нефропротективной и комплексной терапии... 101

Клинические примеры...............................................................106

Заключение.............................................................................110

Выводы..................................................................................125

Практические рекомендации........................................................126

Список литературы....................................................................127

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АДФ - аденозиндифосфат

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента АТП - ангиотензин II

БРА- блокаторы ангиотензиновых рецепторов ГМКС — гладкомышечные клетки сосудов ДАД - диастолическое артериальное давление ИБС - ишемическая болезнь сердца

НПТ - нефропротективная терапия препаратами иАПФ и БРА НПТ+ПС - нефропротективная терапия препаратами иАПФ и БРА с курсом плазмосорбции ПА - плечевая артерия ПС - плазмосорбция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ХБП - хроническая болезнь почек

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХС - общий холестерин

ХЗП - хронические заболевания почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД — эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелий-независимая вазодилатация

ЕМ— эндотелии-1

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: Несмотря на успехи последних лет в области изучения и поисков эффективных путей лечения, хроническая почечная недостаточность (ХПН) по-прежнему остается одним из наиболее тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний. Так, ежегодно отмечается неуклонный рост числа лиц с хронической болезнью почек (ХБП), который приобрел характер эпидемии [143, 186]. По данным регистра 1ЧНА1ч[Е8 III ожидается, что к 2030 году более 2 миллионов человек в США будут нуждаться в диализе и трансплантации почек [192].

В настоящее время среди механизмов прогрессирования ХБП большое значение придается нарушениям функции сосудистого эндотелия локально в почке и в системном русле. В многочисленных экспериментальных и клинических работах было доказано, что именно активированный сосудистый эндотелий является той структурно-функциональной единицей, которая сопрягает процессы воспаления с внутрисосудистой коагуляцией, фибринолизом и гемореологическими расстройствами в почке. (Козловская Л.В. и соавт. 2004, Бобкова И.Н. и соавт. 2005, Кап§ О.Н. е1 а1. 2002, 0'Шогс1ап е1 а1. 2005). Признаки эндотелиальной дисфункции связаны с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь фактором неблагоприятного прогноза ХБП [222].

Практическое значение эндотелиальной дисфункции (ЭД) заключается в понимании нарушения равновесия между сосудопротективными факторами и факторами повреждения сосудов. Так при длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходят активация и повреждение эндотелиальных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы ввиде вазоконстрикции, тромбообразования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушение микрогемореологиии. Изменение реологических свойств крови спо-

собствует компенсаторному усилению напряжения сдвига в остаточных функционирующих нефронах (Тареева И.Е. и соавт., 2003, Shand B.L et al. 1988) с повреждением и отслоением сосудистого эндотелия, последующим развитием капиллярно-трофической недостаточности, ишемии почечной ткани и, в конечном итоге, гломерулярного и тубулоинтерстициального фиброза (Meyer T.W., 2003). В настоящее время фиброз, особенно тубуло-интерстициальный (ТИФ), рассматривают как патофизиологическую основу ХПН и мишень нефропротективной стратегии (Мухин Н.А. и соавт. 2005, Bohl A. et al. 1996, Marcussen N. Et al. 2000, D'Amigo G et al. 2003, Okon K. et al. 2003).

Таким образом, при ХПН возникает порочный круг между токсическим действием азотемии на эндотелиальные клетки и прогрессирующим снижением клубочковой фильтрации вследствие эндотелиальной дисфункции.

Целью терапии при ЭД является устранение парадоксальной вазо-констрикции с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов и создание защитной среды в отношении атеросклеротических изменений. Так в современной практике критерием эффективности лечения ХБП может является нормализация функции эндотелия.

Обнаружено, что эффективность многих современных лекарств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бло-каторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) и другие, связана с воздействием на функциональное состояние эндотелиоцита. Однако фармакологические препараты, непосредственно влияющие на эндотелий, находятся еще в стадии разработки.

Альтернативой может стать применение современных эфферентных методов лечения. Они обеспечивают сохранение и восстановление го-меостаза путем удаления экзо- и эндотоксинов. Наиболее перспективным методом является плазмосорбция (ПС), которая сочетает эффекты гемо-сорбции и плазмофереза при отсутствии отрицательного влияния на гемодинамику и травматизацию форменных элементов крови.

Изучение новых методов замедления развития терминальной ХПН имеет большое медикосоциальное и экономическое значение, также применение ПС в коррекции ЭД у данной группы больных чрезвычайно перспективно и требует дальнейшего научного исследования. Необходимо изучение влияния ПС на скорость снижения клубочковой фильтрации, на реакцию сосудистой стенки, биохимические показатели крови, уровень эн-дотелиальных маркеров, реологию и микроциркуляцию. Требуется отработка методики, определение показаний и оценка отдаленных результатов, что явилось целью настоящего исследования.

Цель работы: Изучение закономерностей нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия у больных на разной стадии хронической болезнью почек и возможности их коррекции плазмосорбци-ей.

Задачи исследования:

1. Исследовать вазодилатирующую активности сосудистой стенки у больных на разной стадии хронической болезни почек;

2. Изучить зависимость повышения концентрации эндотелина-1 от стадии хронической болезни почек;

3. Оценить влияние плазмосорбции на вазодилатирующую активность сосудистой стенки, уровень эндотелина-1 и протеинурии, показатели гемостаза и липидного обмена, артериальное давление и функциональное состояние почек в зависимости от стадии хронической болезни почек.

4. Провести сравнительный анализ влияния нефропротективной терапии препаратами группы иАПФ или БРА и комплексной терапии, включающей плазмосорбцию на показатели функциональной активности эндотелия у пациентов с хронической болезнью почек.

Научная новизна исследования: Впервые на клиническом материале выявлены количественные закономерности и корреляционные связи между уровнем эндотелина-1, вазодилатирующей активностью сосудистой стенки и скоростью клубочковой фильтрации у пациентов с хронической болезнью почек. Впервые поставлена научно-

практическая проблема изучения эффективности воздействия плазмо-сорбции на показатели дисфункции эндотелия, являющейся одной из основных причин прогрессирования ХБП и развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных. Впервые исследованы в ходе лечения эфферентными методами центральная гемодинамика в сочетании с вазодилатирующей активностью сосудистой стенки и уровнем эндотелина-1, скоростью клубочковой фильтрации, протеиурией и показателями гемостаза. Проведен анализ влияния стандартной нефропротективной терапии ХБП на показатели эндотелиаль-ной функции и дана сравнительная оценка терапии, дополнительно включающей в себя курс лечения ПС. Впервые в контролируемом исследовании доказано, что ПС в комплексной терапии ХБП нормализует показатели эндотелиальной функции у пациентов с клинико-лабораторными признаками почечной недостаточности, тем самым улучшает прогноз у данной группы пациентов. Определены показания к применению ПС у больных на разных стадиях хронической болезни почек.

На основании комплексной сравнительной оценки эффективности различных видов лечения больных с ХБП доказана необходимость включения плазмосорбции на любой стадии заболевания в схему ведения данной группы больных, для коррекции эндотелиальной дисфункции, что в таком аспекте было сделано впервые.

Практическая значимость: Показана высокая частота нарушений функциональной активности сосудистого эндотелия и повышение активности эндотелина-1 у больных с ХБП, степень выраженности которых зависит от стадии ХБП.

Показана возможность назначения комплексной терапии, включающей курс плазмособрции у больных с ХБП для коррекции показателей эндотелиальной дисфункции.

Включение ПС в комплексную нефропротективную терапию позволяет в короткие сроки нормализовать показатели эндотелиальной дисфункции, тем самым улучшить течение заболевания и отдаляет сроки раз-

вития терминальной ХПН, что имеет не только большое медицинское, но и социальное, экономическое значение в связи с высокой стоимостью заместительной почечной терапии и трансплантацией.

Результаты исследования можно рассматривать как научное обоснование применения у больных с ХБП курса ПС, состоящего из 3 сеансов для нормализации показателей эндотелиальной функции. Проведение комплексной терапии с использованием ПС у больных с ХБП может осуществляться уже на ранних стадиях заболевания.

Объективный метод оценки нарушений эндотелиальной функции с помощью пробы с реактивной гиперемией в силу его неинвазивности, быстроты имеет большую практическую значимость для контроля проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

Пациенты с ХБП имеют выраженные нарушения функции сосудистого эндотелия, которые прогрессируют по мере снижения функции почек.

Применение иАПФ или БРА с целью нефропротекции у больных на разных стадиях ХБП позволяет улучшить показатели вазоактивной функции эндотелия.

Включение ПС в комплексную терапию эндотелиальной дисфункции у больных с ХБП нормализует показатели функциональной активности сосудистого эндотелия, позволяет достичь результатов в короткие сроки, усиливает и закрепляет положительный терапевтический эффект и может использоваться на всех стадиях ХБП.

Внедрение результатов исследований: Метод лечения больных хронической болезнью почек с применением плазмосорбции используется в отделении нефрологии, терапии ФГБУ ФНКЦ ФМБА России.

Результаты работы включены в программу обучения врачей на кафедре внутренних болезней ИПК ФМБА России на циклах: «Эфферентные методы терапии» и «Актуальные вопросы нефрологии».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1. Хроническая болезнь почек в современной нефрологии.

В современной медицинской практике до 5-6% в общей структуре заболеваемости приходится на патологию почек, достигая 20% и более у отдельных категорий лиц (пожилые, больные сахарным диабетом 2 типа). Течение болезней почек характеризуется быстрыми темпами развития склеротических процессов и резистентностью к консервативной терапии. Распространенность патологии почек в России приближается к 190-200 на 10 000 населения (по данным разных авторов), а частота ежегодно выявляемой хронической почечной недостаточности, составляет в среднем 100— 600 человек на 1 млн населения, в США — 600-700; ежегодная заболеваемость составляет от 80 до 120 на 1 млн. населения [29, 66, 222]. Истинная распространенность и заболеваемость ХНП в нашей стране явно недооценена, так как сведения о распространенности ХПН основаны на данных обращаемости или сведениях диализных центров.

Согласно статистическим данным, в общей структуре инвалидности хронические заболевания почек составляют около 1,5%, а на долю лиц, признанных инвалидами впервые (инвалиды I и II групп), приходится около 60% [4]. Поэтому изучение и разработка новых методов лечения ХПН является важнейшей медикосоциальной и экономической проблемой.

В структуре заболеваемости ХПН первое место занимает хронический гломерулонефрит. В настоящее время важная роль в структуре заболеваемости принадлежит неуклонному росту числа больных гипертонической нефропатией и диабетической нефропатией. Также в структуру данной патологии входят злокачественная артериальная гипертония, стеноз почечной артерии, тубуло-интерстициальный нефрит, поражение почек при системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, узелковый

периартериит, гранулематоз Вегенера, геморрагический васкулит), амилоидоз почек, подагрическая нефропатия, миеломная болезнь, длительная обструкция мочевыводящих путей, мочекаменная болезнь, гидронефроз; врождённые заболевания почек, в том числе поликистоз почек, гипоплазия почек, синдром Альпорта, синдром Фанкони [30, 154]. К факторам риска развития патологии почек относятся курение [221], гиперлипидемия и ожирение [63, 209], факторы метаболического синдрома [251]. Последние несколько лет пристальное внимание уделяется роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе данного заболевания.

Несмотря на многообразие патогенетических механизмов повреждения почечной ткани, специфичных для отдельных нозологических форм заболеваний почек на начальных стадиях и более закономерных — на поздних стадиях, последствия всех этих процессов единообразны — формирован�