Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек

На правах рукописи

005061310

КУДРЯКОВА АЛИНА СЕРГЕЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ИЮН 2013

Москва-2013

От

005061310

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации» Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Федосеев Анатолий Николаевич

Официальные оппоненты: Фомин Виктор Викторович

доктор медицинских наук, профессор, кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Евдокимова Анна Григорьевна доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии № 1 факультета после дипломного образования МГМСУ им. А.И.Евдокимова

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита состоится « ¿Г 2013 г. в час. мин. на

заседании диссертационного совета Д 462.001.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Государственный научный центр Российской Федераций! - Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» по адресу: 123182, г. Москва, ул. Живописная, д. 46.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральном медицинском биофизическом центре им. А.И. Бурназяна»

¿У

Автореферат разослан « ™ » Мая 2013 г.

Ученый секретарь (*\ Щ^ЦаАА

диссертационного совета Д 462.001.01 ^^ О

доктор медицинских наук Шандала Наталия Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время при изучении механизмов прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) большое влияние уделяется нарушениям функции сосудистого эндотелия локально в почке и в системном русле. Степень выраженности эндотелиаль-ной дисфункции связана с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь предиктором неблагоприятного прогноза ХБП. При длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамиче-ская перегрузка и т.д.) происходят активация и повреждение эндотели-альных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде вазоконстрикции, тромбообразования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогемореологии (Козловская JI.B. и соавт. 2004, Бобкова И.Н. и соавт. 2005, Kang D.H. et al. 2002, O'Riordan et al. 2005). Изменение реологических свойств крови способствует компенсаторному усилению напряжения сдвига в остаточных функционирующих нефронах (Тареева И.Е. и соавт., 2003) с повреждением и отслоением сосудистого эндотелия, последующим развитием капиллярно-трофической недостаточности, ишемии почечной ткани и в конечном итоге гломерулярного и тубулоинтерстициального фиброза (Meyer T.W., 2003).

Доказано, что эффективность многих современных лекарств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бло-каторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) и другие, связана с воздействием на функциональное состояние эндотелиоцита (Марков Х.М., 2005 и Bernstein К.Е. et al, 2001). Однако фармакологические препараты, непосредственно влияющие на эндотелий, находятся еще в стадии разработки.

1

Применение иАПФ или БРА в синергизме с современными эфферентными методами лечения может улучшить терапевтический эффект на эндотелий за счет сохранения и восстановления гомеостаза путем удаления экзо- и эндотоксинов. Наиболее перспективным методом является плазмосорбция (ПС), которая сочетает эффекты гемосорбции и плазмофе-реза при отсутствии отрицательного влияния на гемодинамику и травма-тизацию форменных элементов крови.

Изучение новых методов замедления развития терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) имеет большое медико-социальное и экономическое значение. Важным является исследование влияния плазмосорбции на скорость снижения клубочковой фильтрации, на реакцию сосудистой стенки, биохимические показатели крови, уровень эндотелиальных маркеров. Научный интерес представляют также отработка методики, определение показаний и оценка отдаленных результатов.

Цель работы — изучение закономерностей нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия у больных с хронической болезни почек на разной стадии заболевания и обосновать ее коррекцию методом плазмосорбции.

Задачи исследования:

1) исследовать вазодилатирующую активность сосудистой стенки у больных на разной стадии хронической болезни почек;

2) изучить зависимость повышения концентрации эндотелина-1 от стадии хронической болезни почек;

3) оценить влияние плазмосорбции на вазодилатирующую активность сосудистой стенки, уровень эндотелина-1 и протеинурии, показатели гемостаза и липидного обмена, артериальное давление и функцио-

нальное состояние почек в зависимости от стадии хронической болезни почек;

4) провести сравнительный анализ влияния нефропротектив-ной терапии препаратами группы иАПФ или БРА и комплексной терапии, включающей плазмосорбцию, на показатели функциональной активности эндотелия у пациентов с хронической болезнью почек.

Научная новизна работы: Впервые на клиническом материале выявлены количественные закономерности и корреляционные связи между уровнем эндотелина-1, вазодилатирующей активностью сосудистой стенки и скоростью клубочковой фильтрации у пациентов с хронической болезнью почек. Нами определена научно-практическая проблема изучения эффективности воздействия плазмосорбции на показатели дисфункции эндотелия, являющейся одной из основных причин прогрессирования хронической болезни почек и развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных. Впервые в ходе лечения эфферентными методами исследованы: центральная гемодинамика в сочетании с вазодилатирующей активностью сосудистой стенки и уровнем эндоте-лина-1, скоростью клубочковой фильтрации, протеинурией и показателями гемостаза. Проведены анализ влияния стандартной нефропротектив-ной терапии хронической болезни почек на показатели эндотелиальной функции и сравнительная оценка терапии, дополнительно включающей в себя курс лечения плазмосорбцией.

Результаты проведенного исследования доказали, что плазмо-сорбция в комплексной терапии хронической болезни почек нормализует показатели эндотелиальной функции у пациентов с клинико-лабораторными признаками почечной недостаточности, тем самым улучшает прогноз у данной группы пациентов. Определены показания к применению ПС у больных на разных стадиях хронической болезни почек.

На основании комплексной сравнительной оценки эффективности различных видов лечения больных с ХБП доказана клиническая целесообразность включения плазмосорбции на любой стадии заболевания в схему ведения данной группы больных для коррекции эндотелиальной дисфункции, что в таком аспекте было сделано впервые.

Практическая значимость работы: Обнаружена высокая частота нарушений функциональной активности сосудистого эндотелия и повышение активности эндотелина-1 у больных с ХБП, степень выраженности которых зависит от стадии ХБП.

Показана возможность назначения комплексной терапии, включающей курс плазмособрции, у больных с ХБП для коррекции показателей эндотелиальной дисфункции.

Включение ПС в комплексную нефропротективную терапию позволяет в короткие сроки нормализовать показатели эндотелиальной дисфункции, а следовательно, улучшить течение заболевания и отдалить сроки развития терминальной ХПН, что имеет не только большое медицинское, но и социальное, экономическое значение в связи с высокой стоимостью заместительной почечной терапии и трансплантации.

Результаты исследования можно рассматривать как научное обоснование применения у больных с ХБП курса ПС, состоящего из 3 сеансов, для нормализации показателей эндотелиальной функции. Проведение комплексной терапии с использованием ПС у больных с ХБП может осуществляться уже на ранних стадиях заболевания.

Объективный метод оценки нарушений эндотелиальной функции с помощью пробы с реактивной гиперемией в силу его неинвазивно-сти, быстроты имеет большую практическую значимость для контроля проводимой терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Пациенты с ХБП имеют выраженные нарушения функции сосудистого эндотелия, которые прогрессируют по мере снижения функции почек.

2. Применение иАПФ или БРА с целью нефропротекции у больных на разных стадиях ХБП позволяет улучшить показатели вазоак-тивной функции эндотелия.

3. Включение ПС в комплексную терапию эндотелиальной дисфункции у больных с ХБП нормализует показатели функциональной активности сосудистого эндотелия, позволяет достичь результатов в короткие сроки, усиливает и закрепляет положительный терапевтический эффект и может использоваться на всех стадиях лечения ХБП.

Внедрение результатов исследований.

Метод лечения больных хронической болезнью почек с применением плазмосорбции используется в отделениях нефрологии, эндокринологии, терапии ФГБУ ФНКЦ ФМБА России.

Результаты работы включены в программу обучения врачей на кафедре внутренних болезней ИПК ФМБА России на циклах: «Эфферентные методы терапии» и «Актуальные вопросы нефрологии».

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 22 марта 2012 года на совместной конференции сотрудников кафедры внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА и сотрудников ФГБУ ФНКЦ ФМБА России (протокол совместной конференции № 72). Результаты работы включены в программу обучения врачей на кафедре внутренних болезней ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной помощи в многопрофильной больнице» (Одинцово, 2010г.), на

XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2010 г.), на VI национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011г.), на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012г).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Мин.обр.науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 38 рисунками, двумя клиническими примерами. Список литературы включает в себя 265 источников, из которых — 104 отечественных и 161 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Клиническая характеристика больных и методы обследования

В соответствии с поставленными задачами нами были обследованы 85 человек с хронической болезнью почек с различными нозологическими формами. В группу обследованных больных входили больные в возрасте от 19 до 77 лет. Хроническую болезнь почек устанавливали при подтверждении нозологического диагноза повреждения почек в течение 3-х месяцев и более, на основании проведенных клинико-лабораторных и инструментальных исследований, применяемых в нефрологической практике. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни вне обострения основного заболевания. Основные клинические и лабораторные характеристики представлены в Табл. 1.

Таблица 1 .Клиническая характеристика обследованных больных

Клиническая характеристика Изучаемые показатели

Абс. Отн.(%)

Мужчины: 45 53

Женщины: 40 47

Средний возраст (лет) 51,6±3,1

Средняя длительность ХБП (лет) 10,2±1,5

Степень АГ (ВОЗ, 1999), кол-во человек:

I ст. 6 7

II ст. 32 37,6

III ст. 35 41,2

Средняя длительность АГ (лет) 8,85±1,6

Дислипидемия (кол-во человек): 26 30,6

Стадия ХБП по K/DOQI Протеинурия Фибриноген (г/л)

Ме (Q25; Q75) (г/сут.)

1-Й ст. ХБП 0,06 (0; 0,2) 3,6 (2,8; 4,0)

III ст. ХБП 0,14(0,06; 0,75) 4,2 (3,4; 4,7)

IV ст. ХБП 0,21 (0,07; 0,64) 4,2 (3,7; 4,4)

После проведения обследования и уточнения диагноза поражения почек с формированием ХБП всем больным назначалась нефропро-тективная терапия (НПТ), включавшая в себя ингибиторы АПФ или бло-каторы ангиотензиновых рецепторов (эналаприла малеат 36, фозиноприл 28 и лозартан 21 пациент соответственно). Доза титровалась индивидуально для каждого пациента в зависимости от переносимости препарата и уровня АД. По медицинским показаниям пациентам проводилась комбинированная гипотензивная терапия с другими группами препаратов для достижения целевых уровней АД.

В зависимости от стадии ХБП и вида проводимой терапии пациенты были разделены на 4 группы: первую и вторую группы составили 23 пациента с ХБП 1-П ст. и 25 пациентов с ХБП Ш-1У ст. соответственно, которым проводилась только стандартная нефропротективная терапия; в третью и четвертую группы вошли 10 пациентов с ХБП 1-И ст. и 27 пациентов с ХБП 1Н-1У ст. соответственно, которым назначались комплексная терапия, включавшая в себя нефропротективную терапию, и курс из 3-х сеансов плазмосорбции (НПТ+ПС). Рис.1.

Рис.1. Дизайн исследования

Все группы были сопоставимы по полу и возрасту. Анализ клинического течения заболевания проводился по отношению к следующим временным точкам: моменту начала лечения, 10-му, 30-му дню, 3-му, 6-му, 12-му месяцу от начала лечения болезни.

В комплекс обследований, которые назначаются всем больным до лечения и в процессе его, были включены общеклинические и специальные методы исследования. Программа клинического наблюдения содержала в себе анамнестический метод с учетом семейного, социального

анамнеза, подробного анамнеза нефрологического больного; предполагала оценку объективного статуса пациента с учетом жалоб, тяжести состояния, результатов физикального исследования больных; суточный мониторинг артериального давления.

Среди лабораторных методов использовался общий анализ крови и мочи с микроскопией мочевого осадка, определялась суточная про-теинурия, проводились биохимические анализы крови с определением уровня азотистых соединений, электролитов, показателей белкового и липидного обмена, исследование коагулограммы крови. Функциональное состояние почек оценивалось по величине клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле Modification of Diet in Rénal Disease (MDRD).

CKOmdrd = 186 (Kp : 88,4)"1,154 x К(возраст, годы)'0,203, (мл/мин/1,73м2)

где Kp - креатинин сыворотки, мкмоль/л; К = 0,742 (для женщин); 1,0 (для мужчин)

Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином на аппарате VOLUSON 730, оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Для изучения функции эндотелия также проводилось определение уровня эндотелина-1 методом ИФА в сыворотке крови, с использованием набора Endothelin (1-21), «Biomedica Gruppe». Нормальным уровнем эндотелина-1 считали значение 0-1,0 фмоль/мл.

Все лабораторные и инструментальные исследования были проведены на базе ФГБУ ФНКЦ ФМБА России.

Плазмосорбция. 37 пациентов, получавших стандартную нефропротективную терапию, дополнительно прошли курс лечения плаз-мосорбцией. Все пациенты для лечения ПС были отобраны путем стан-

дартизированной рандомизации. Плазмосорбция проводилась с использованием углеродного сорбента ФАС (производство - НПО «Неорганика»). Курс лечения включал 3 сеанса ПС с интервалом в 2-3 дня продолжительностью 1,5-2 часа. Скорость перфузии плазмы через сорбент составляла 20-25 мл/мин, а объем перфузии плазмы через сорбент - 1000-1200 мл

Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием пакета компьютерных программ «STATISTICA 6.» для Windows, параметрических и непараметрических методов, корреляционного анализа по Спирману, t-критерия Стьюдента и метода MannWhitney. Для сравнения двух связанных выборок применялся парный критерий Wilcoxon. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось с помощью критерия Kruskall-Wallis. Данные представлены в виде (М), стандартной ошибки, средней в 95%-доверительном интервале (о), а также в виде (Me) и диапазона верхнего и нижнего квартиля с учетом непараметрического характера распределения. Достоверным считались различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение В ходе исследования установлено, что вазодилатирующая функция эндотелия у больных с разной стадией ХБП имеет прямую корреляционную зависимость между снижением СКФ и нарушениями поток-индуцирований и нитроглицерин-индуцированой вазодилатации (г = 0,72, <0,0001 и г = 0,7, р<0,0001 соответственно). Рис.2.

У пациентов с ХБП I-II ст. выявляется повышение уровня Et-1 в 33% случаев на 24,4±9,7% от нормы. При ХБП III и IV ст. уровень Et-1 превышает нормальные значения в 2 и 2,7 раз соответственно. У пациентов с ХБП I-IV ст. выявлена обратная корреляция концентрации Et-1 в сыворотке крови и скорости клубочковой фильтрации (г=- 0,76; р<0,0001). Рис.2.

Установлена отрицательная взаимосвязь между СКФ и уровнем систолического и диастолического АД (г=-0,6; р<0,0001 и г=-0,52; р<0,0001 соответственно), а также между СКФ и степенью АГ (г=-0,5; р<0,0001).

Рис.2. Корреляционная зависимость ЭЗВД (%), ЭНЗВД (%), ЕМ и СКФ у пациентов с ХБП 1-1У ст.

У пациентов 1-ой группы на фоне проводимой НПТ достоверное увеличение показателя ЭЗВД на 4% от исходного значения произошло к 6 месяцу наблюдения (р<0,05). К 12 месяцу прирост ЭЗВД составил 4,5% от исходного значения (14,77±3,61%, р<0,05) и у всех обследованных соответствовал нормальным значениям. Достоверного увеличения ЭНЗВД не получено. Снижение уровня ЕМ на 11% в данной группе выявлено к концу исследования (0,819±0,118 фмоль/мл, р<0,05). Табл.2.

У пациентов 2 группы, с ХБП III-IV ст., при проведении НПТ выявлено достоверное увеличение показателя ЭЗВД на 24% от исходного значения к 6 месяцу наблюдения (7,26±3,2%, р<0,05). К 12 месяцу наблюдения - на 24,5% от исходного значения (7,32±2,9%, р<0,01). При этом в группе пациентов с ХБП III ст. удалось достичь нормализации ЭЗВД в 41,6% случаев. В группе с ХБП IV ст. перестали фиксироваться патологические состояния в виде вазоконстрикции и отсутствия реакции сосудистой стенки на стимул. К концу исследования в группе зафиксировано повышение концентрации Et-1 на 15,3% (3,19±1,98 фмоль/мл, р<0,01). При этом у 31,8% пациентов все же удалось снизить уровень Et-1. Отмечено, что в группе пациентов с ХБП III ст. прирост Et-1 составил всего 6% , а в группе с ХБП IV ст. - 20% от исходного уровня. Табл.2.

После 3 сеансов ПС в составе комплексной терапии к пациентов 3-ей группы на 10 день выявлено достоверное увеличение показателя ЭЗВД на 25,5% от исходного значения (12,48±3,1%, р<0,005). При дальнейшем наблюдении имелся устойчивый рост показателя ЭЗВД и ЭНЗВД (р<0,005), достигнув максимального значения через 3 месяца (18,75±4,53% и 27,76±5,24%; р<0,005 и р<0,05 соответственно). В дальнейшем сохранялся достоверно более высокий уровень ЭЗВД по сравнению с исходным показателем (17,38±3,04%; р<0,005 и 16,06±3,06%, р<0,005 соответственно). На 30-ый день у всех наблюдаемых фиксировались нормальные показатели ЭЗВД и ЭНЗВД, сохраняющиеся в данных пределах весь период наблюдения. При контроле уровня Et-1 выявлено уменьшение показателя на 30% к 30-му дню лечения (0,88±0,083 фмоль/мл; р<0,005), сохраняющееся на этом уровне к концу исследования (0,68±0,1 фмоль/мл, р<0,005). Табл.2.

У пациентов 4-ой группы, с ХБП II1-IV ст., при проведении комплексной терапии (НПТ+ПС) достоверно значимое увеличение пока-

зателя ЭЗВД на 45% было достигнуто на 10 день лечения (9,22±4,12%; р<0,0001). При этом у 38,5% пациентов показатель ЭЗВД достиг нормальных значений. Значимый прирост ЭЗВД и ЭНЗВД отмечен в течение 3-х месяцев (14,4±2,99%; р<0,0001 и 22,7±4,61%, р<0,01 соответственно). К 6-у и 12-у мес. наблюдения показатель ЭЗВД оставался значимо выше, чем исходный уровень (12,2±2,85%, р<0,0001 и 10,1±2,43%, р<0,0001 соответственно). К концу наблюдения у всех пациентов с ХБП III ст. фиксировался нормальный показатель ЭЗВД и ЭНЗВД. В группе пациентов с ХБП IV ст. только у 5-ти (19,2%) обследуемых к концу наблюдения ЭЗВД не превышала 10%, патологических реакций в виде вазоконстрикции или отсутствия реакции сосудистой стенки на стимул не отмечалось. В группе через 30 дней зафиксировано значимое снижение Et-1 в 2 раза (1,29±0,38 фмоль/мл, р<0,0001), которое сохранялось в пределах данного уровня до конца исследования (р<0,0001). При этом у 5 (20%) пациентов удалось достичь нормального показателя Et-1. Табл.2.

При сравнительном анализе эффективности НПТ и комплексной терапии (НПТ+ПС) у больных с ХБП 1-Й ст. (1 и 3 группы) отмечено достоверное повышение показателей ЭЗВД и ЭНЗВД в группе с комплексной терапией к 3-у и 6-у месяцу по сравнению с группой, получающей только НПТ (р<0,01 и р<0,05 соответственно). К концу наблюдения отмечен рост показателя ЭЗВД у пациентов, получавших НПТ, который был сопоставим с показателем ЭЗВД в группе пациентов, получавших комплексную терапию (р=0,3), достоверное уменьшение Et-1 в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших комплексную терапию (НПТ+ПС), в сравнении с пациентами, получавшими НПТ (р<0,05). Табл.2.

Таблица 2. Показатели эндотелиальной функции на фоне нефропротек-

тивной (НПТ) и комплексной терапии (НПТ+ПС) у пациентов с разными

Показатели (М+о) ХБП 1-Й ст. ХБП Ш-1У ст.

НПТ НПТ+ПС НПТ НПТ+ПС

ЭЗВД % фон 14,12+3,9 9,29+1,126* 5,52±3,50 5,08±4,17

ч/з 10 лн 13,82+3,6 12,48+3,10' 5,87±3,01 9,22±4,13**'

ч/з 30 дн 14,12±3,9 16,58±3,77' 6,71±4,82 12,8±4,1***'

ч/зЗ мес. 14,3+3,6 18,75+4,5**' 7,31 ±4,27 14,4±2,9***'

ч/з 6 мес. 14,67+3,6' 17,38+3,04*' 7,26±3,2' 12,3±2,8***'

ч/з 12 мес 14,77±3,6' 16,06+3,06' 7,32±2,9' 10,1±2,4***'

энзвд % фон 22,9±5,26 18,17±3,4* 14,8±5,64 14,11±4,34

ч/з 10 дн 22,9±4,81 18,17+3,44* 15,03±5,34 15,0±3,36

ч/з 30 дн 23,02+5,3 25,4±4,68' 14,4±5,8 21,03±5,2**'

ч/зЗ мес. 23,52±4,6 27,76±5,24*' 15,36±5,37 22,7±4,6***'

ч/з 6 мес. 23,36±4,7 26,6±4,68' 15,27±5,01 21,1±3,68**'

ч/з 12 мес 23,4±4,65 24,4±2,48' 16,02±4,92 19,2±3,40**'

ЕМ фмоль/ мл фон 0,9+0,18 1,25±0,08*** 2,703±1,19 2,69+1,061

ч/з 30 дн 0,92±0,17 0,88±0,083' 2,807±1,37 1,3+0,38***'

ч/з 12 мес 0,82+0,12' 0,68±0,10*' 3,187±1,91 1,43+0,5***'

стадиями ХБП

Примечание. Различия между группами (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001), различия внутри группы (' - р<0,05).

Во 2-ой и 4-ой группах выявлено, что на фоне ПС отмечен рост ЭЗВД к 10-у и 30-му дню и ЭНДВД к 30-му дню, показатели между группами достоверно различались (р<0,005 и р<0,001 соответственно). При дальнейшем наблюдении выявлено максимальное повышение показателей ЭЗВД и ЭНЗВД в группе с комплексной терапией к 3-му месяцу. В то же время в группе пациентов, получавших НПТ, отмечен достоверный подъем ЭЗВД только с 6-го месяца, но данные показатели были достоверно ниже, чем в группе с ПС (р<0,001 и р<0,001 соответственно). Достоверное снижение уровня ЕЫ на 30-ый день выявлено только в группе пациентов, получавших ПС, эффект сохранялся в течение всего периода наблюдения (р<0,001). Табл.2.

На фоне комплексной терапии в 3-ей и 4-ой группах к 3-му месяцу отмечено снижение общего ХС на 10,8% и 13% по сравнению с группой, получающей НПТ (р<0,05). В дальнейшем уровень общего ХС в 4-ой группе был достоверно ниже, чем во 2-ой группе (р<0,05). Выявленный нами постсорбционный эффект, заключающийся в дальнейшем регрессе концентрации ХС плазмы крови после курсового лечения ПС, свидетельствует не только о механическом удалении липидов, но и об активации катаболизма липидов в организме. Рис.3.

Уровень АДФ-агрегации тромбоцитов снизился на 7,7% и 10,8% к 10 дню у пациентов 3-ей и 4-ой групп (НПТ+ПС) соответственно по сравнению с группами, получающими НПТ (р<0,05). Снижение АДФ-агрегации тромбоцитов после ПС связано с удалением плазменных факторов свертывания крови и части наиболее активных тромбоцитов в экстракорпоральном контуре. В дальнейшем показатель АДФ-агрегации тромбоцитов во 1-ой и 3-ей группе был сопоставим, а в 4-ой группе был

достоверно ниже к 30-му дню, 3 и 6 месяцу (р<0,05) и достиг показателей 2-ой группы только к 12-му месяцу (р=0,1). Рис.4.

Рис.3. Динамика общего холестерина (ммоль/л) на фоне терапии. *р<0,05 **р<0,01

до лечения ч/з10дн. ч/зЗОдн ч/з 3 мес ч/з 6 мес ч/з12мес ■ 1 -я группа И 3 группа Н 2 группа ЕЗ 4 группа

Рис.4. Динамика АДФ-агрегации тромбоцитов (%) на фоне терапии. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

На фоне плазмосорбции в 3-ей и 4-ой группах выявлено удлинение тромбинового времени на 9,6% и 11,7% соответственно и удлинение протромбинового времени на 16% и 20% (р<0,05) к 10-му дню по сравнению с группой, получавшей НПТ. В дальнейшем показатели в 1 -ой и 3-ей группах не различались, а в 4 группе достоверно отличались от 2-ой группы весь период наблюдения.

Уровень фибриногена на 10-ый день терапии снизился на 30% и 20% в группе пациентов, получавших ПС (3-я и 4-я группы соответственно), данные показатели достоверно отличались от группы сравнения (1-я и 2-я группы) весь период наблюдения (р<0,05). Рис.5.

до лечения ч/з 10 дн. ч/зЗОдн ч/зЗмес ч/збмес ч/з12мес

В1 группа 13 группа @ 2 группа 0 4 группа

Рис.5. Динамика уровня фибриногена (г/л) на фоне терапии. *р<0,05; **р<0,01. ***р<0,001

Положительные и долговременные изменения показателей гемостаза и восстановление физиологической реакции тромбоцитов на АДФ зафиксированы нами только в группе пациентов, получавших ПС. Данные изменения отражают прямое воздействие ПС на протромбиновую и антиагрегантную функцию сосудистого эндотелия, способствуя улучшению реологических свойств крови и предотвращению микротромбооб-разования в капиллярных сетях клубочков почек.

Наибольшее снижение суточной протеинурии отмечено в 4-ой группе на 32% к 30-му дню, на 60,7% - к 3-у месяцу и на 52,6% - к 6-у месяцу лечения (р<0,05), что достоверно ниже в сравнении с 3-ей группой (р<0,01), это позволило уменьшить токсическое действие белка на ка-нальцевый эпителий почек. К 12 месяцу по величине суточной протеинурии группы не различались между собой (р=0,1). В 1-ой и 3-ей группах отмечено достоверное снижение уровня суточной протеинурии (р>0,05), сопоставимое по темпам и объему. Рис.6.

И1 группа Ш 3 группа а 2 группа В 4 группа

Рис.6. Динамика суточной протеинурии (г/сут) на фоне терапии. *р<0,05; **р<0,01.

После проведения курса ПС у больных, по данным суточного мониторирования АД, была отмечена стабилизация как ср.САД (128,0±1,9 и 130,7±2,5 мм.рт.ст.), так и ср.ДАД (81,5±2,7 и 79,6±2,9 мм.рт.ст.) к концу первого месяца исследования в группе пациентов с ХБП 1-П и Ш-1У ст. соответственно (р<0,05). Анализируя гипотензивный эффект на фоне НПТ и комплексной терапии с курсом ПС в группе пациентов с ХБП 1-П ст., установлено, что с 3-го месяца наибольшая степень снижения ср.САД зафиксирована в 3-ей группе (р<0,05). У пациентов с ХБП Ш-1У ст. уже к 10-му дню отмечается более стойкое снижение ср.САД на 2,5% и к 30-му дню ср.ДАД на 3% в группе пациентов, получавших ПС (р<0,01). Достоверно более низкие цифры АД в группе пациентов, получавших ПС, фиксировались в течение всего периода наблюдения (р<0,05). Кроме того, на фоне ПС наблюдалось уменьшение объема гипотензивной терапии, необходимой для достижения стойкого снижения и поддержания целевого уровня АД.

[1111111111111111111111¡111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111

ж-ж-.ж-ж-ж-ж-ж С» «еж-ж^ж ж-.ж^ж^ж ж-.ж ж-ж:-:* ж-ж-ж я;- а (

125 130 135 140 145 150 в 1 группа И 3 группа 0 2 группа Ш 4 группа

155 160 мм.рт.ст.

Рис.7. Динамика ср.САД на фоне лечения у пациентов с ХБП НУ ст. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

Таким образом, наше исследование показало, что на фоне уменьшения концентрации ЕМ, нормализации вазодилатирующей функции сосудистого эндотелия, изменения агрегационной активности тромбоцитов, удлинения тромбинового и протромбинового времени, а также уменьшения концентрации фибриногена, холестерина и достижения целевых значений АД в процессе ПС отмечены положительные сдвиги в системе микроциркуляции капилляров клубочков, способствующих улучшению функционального состояния почек. Данный вывод подтверждается достоверным повышением скорости клубочковой фильтрации у пациентов с ХБП 1-П ст. в среднем на 7,5 мл/мин (9,6%) и у пациентов с ХБП Ш-1У ст. на 2,2 мл/мин (6,5%) за год. Рис.8.

80 70 60 50 40 30 20 10 0

до лечения ч/з 6 мес. ч/з 12 мес

Рис.8. Динамика СКФ (*р<0,05; **р<0,01)

В результате исследования эффективности коррекции эндотели-альной дисфункции у пациентов с ХБП с помощью нефропротективной терапии и курса плазмосорбции цель исследования достигнута, задачи выполнены. На основе результатов научно-исследовательской работы сделаны следующие выводы.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с ХБП I-II ст. в 27,3% случаев и у пациентов с ХБП III-IV ст. в 96,1% имеется нарушение эндотелий-зависимой функции сосудистого эндотелия, коррелирующая со снижением скорости клубоч-ковой фильтрации (г = 0,72; р<0,0001). Нарушения эндотелий-независимой вазодилатации при ХБП I-II ст. не выявляются, а при ХБП III-IV ст. составляют 59,6%.

2. У пациентов с ХБП I-II ст. выявляется повышение уровня Et-1 в 33% случаев на 24,4±9,7% от нормы. При ХБП III и IV ст. уровень Et-1 превышает нормальные значения в 2 и 2,7 раз соответственно. У пациентов с ХБП I-1V ст. выявлена обратная корреляция концентрации эндоте-

21

лина-1 в сыворотке крови и скорости клубочковой фильтрации (г = - 0,76; р<0,0001).

3. Применение плазмосорбции у пациентов с ХБП 1-1У ст. улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, снижает уровень эндотелина-1, нормализует агрегацию тромбоцитов, способствует снижению уровня протеинурии. Через год после терапии ПС у пациентов с ХБП 1-П ст. и Ш-1У ст. достоверно замедляется скорость падения клубочковой фильтрации на 7,6±1,5 мл/мин и 2,2±0,6 мл/мин. соответственно, а также стабилизируется АД на целевых значениях у 83,7% обследуемых.

4. Включение в схему лечения курса плазмосорбции нормализует показатели функционального состояния сосудистого эндотелия у пациентов с ХБП 1-П ст., улучшает их у пациентов с ХБП Ш-1У ст. на 4,7 месяца раньше, чем традиционная нефропротективная терапия, и усиливает ее положительный эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики эндотелиальной дисфункции у пациентов на всех стадиях ХБП рекомендуются ультразвуковое дуплексное исследование плечевой артерии с реактивной гиперемией и определение концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови.

2. У больных с ХБП на всех стадиях заболевания имеются нарушения функциональной активности эндотелия сосудистой стенки, что является основанием для раннего и непрерывного применения нефропро-тективной терапии из групп препаратов иАПФ или БРА и использования в схеме лечения экстракорпоральных методов лечения.

3. Использование плазмосорбции в комплексной терапии коррекции эндотелиальной дисфункции в короткие сроки нормализует показатели вазоактивной функции сосудистого эндотелия, показатель АДФ-агрегации тромбоцитов, снижает уровень эндотелина-1 и уровень протеи-нурии у пациентов на всех стадиях хронической болезни почек. Целесообразно проведение курса плазмосорбции, состоящего из трех сеансов, с объемом перфузии 1000-1200 мл с повторами через 6 месяцев для достижения стойкого эффекта нормализации показателей функциональной активности сосудистого эндотелия.

4. Проведение комплексной нефропротективной терапии препаратами иАПФ или БРА и курса плазмосорбции стабилизирует уровень артериального давления у пациентов с ХБП на целевых значениях и способствует снижению темпа прогрессирования почечной недостаточности.

5. Результаты настоящей работы могут использоваться в практической деятельности терапевтов и нефрологов по обследованию и лечению больных на всех стадиях хронической болезни почек в терапевтических и нефрологических отделениях поликлиник и стационаров.

Основные положения диссертации отражены в следующих публикациях автора:

1. Кудрякова A.C. Оценка степени эндотелиальной дисфункции у больных с хроническим гломерулонефритом в зависимости от почечного резерва // Материалы научно-практической конференции XXXII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ. - М., 2010. - С. 234.

2. Федосеев А.Н., Носенко Е.М., Кудрякова A.C., Елизова М.Г., Крутова Т.В. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании почечной недостаточности и возможности ее коррекции // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специа-

лизированной помощи в многопрофильной больнице». - Одинцово, 2010. -С. 186.

3. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Елизова М.Г., Марчук Е.В. Прогностическое значение показателей эндотелиальной дисфункции на разных стадиях хронической болезни почек // Сборник материалов VI национального конгресса терапевтов. — М., 2011. - С. 230.

4. Федосеев А.Н., Новикова О.Н., Смирнов В.В., Кудрякова A.C. Эффективность терапии нефротического синдрома путем воздействия на дислипидемию и микроциркуляцию // Нефрология и диализ. - 2011. -Т.13.-№3.-С. 290-291.

5. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Крутова Т.В., Елизова М.Г. Эфферентная терапия в лечении эндотелиальной дисфункции у пациентов на разной стадии хронической болезни почек // Пермский медицинский журнал. — 2012. -Т.29. — № 4. - С. 98-104.

6. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Марчук Е.В. Влияние ингибиторов АПФ на показатели эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2012. — С. 225.

7. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Крутова Т.В., Овсянников К.В. Применение ингибиторов АПФ с целью коррекции эндотелиальной дисфункции у больных на разной стадии хронической болезни почек // Клиническая нефрология. - 2012,- № 4.- С.42-46

8. Федосеев А.Н., Кудрякова A.C., Смирнов В.В., Крутова Т.В., Овсянников К.В. Эффективность плазмосорбции в восстановлении эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек // Клиническая практика. — 2013. - №1. - С.19-24

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента БРА- блокаторы ангиотензиновых рецепторов НПТ - нефропротективная терапия препаратами иАПФ и БРА НПТ+ПС - нефропротективная терапия препаратами иАПФ и БРА с курсом плазмосорбции ПС - плазмосорбция

ср.САД - среднее систолическое артериальное давление

ср.ДАД - среднее диастолическое артериальное давление

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ХБП — хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - общий холестерин

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЕМ— эндотелин-1

Формат 60x90/16. Заказ 1678. Тираж 100 экз. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. (495)774-26-96