Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинические особенности эндотелиальной дисфункции у больных с метаболическим синдромом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические особенности эндотелиальной дисфункции у больных с метаболическим синдромом
904610815
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
ЛЫНДИНА МАРИЯ ЛЕОНИДОВНА
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 1 0К7 ?0Ю
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2010
004610815
Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор ШИШКИН Александр Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор СМИРНОВ Алексей Владимирович
доктор медицинских наук, профессор ЛЕВИНА Лилия Ивановна
Ведущая организация: Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны РФ
Защита диссертации состоится «Л&л орггиьфЛг 010 года в /¿г часов на заседании совета Д 212.232.60 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199106, Санкт-Петербург, В. О., 21 линия, д. 8а, Медицинский факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9).
Автореферат разослан « <-£-2010 года.
Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент
А.Н.Напалков
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы:
С начала XXI века метаболический синдром стал едва ли не самой изучаемой формой патологии, интересующей врачей практически всех специальностей. Метаболический синдром (МС) - основа развития инсулиннезависимого сахарного диабета, а также сердечно-сосудистых заболеваний, которые на сегодня являются ведущей причиной инвалидизации и смертности населения развитых стран мира (Строев Ю.И., Цой М.В., Чурилов Л.П., Шишкин А.Н., 2007).
Эндотелиальная дисфункция характеризуется сдвигом в работе эндотелия в сторону уменьшения вазодилатации, провоспалительного состояния и протромботических свойств. В настоящее время известно, что эндотелий контролирует сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы.
Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы: гипоксия тканей, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия, действие цитокинов, гипергомоцистеинемия, гипергликемия, гипертензия, экзогенные и эндогенные интоксикации.
В широком смысле, эндотелиальная дисфункция может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Эндотелиальная дисфункция воспринимается как проявление прогрессирования атеросклеротического процесса. В последние годы считается, что инсулинорезистентность (ИР) является важным независимым фактором риска развития атеросклероза. Однако точный механизм, посредством чего ИР ускоряет развитие атеросклероза, остается неясным. Сформулирована концепция общего сосудистого риска, которая рассматривает атеросклероз с точки зрения прогностического значения процессов, происходящих в сосудистой стенке (Ройтберг Г.Е., 2007). Вследствие этого нельзя рассматривать метаболический синдром без эндотелиальной дисфункции.
Вследствие того, что эндотелиальная дисфункция является ранним проявлением, она может иметь прогностическое значение. Нарушение работы эндотелия в настоящее время исследуется многими зарубежными авторами, в том числе и у больных с метаболическим синдромом и отдельными его компонентами.
В литературе активно обсуждается вопрос и о микроальбуминурии как проявлении эндотелиальной дисфункции.
Микроальбуминурия является важнейшим ранним признаком поражения почек, отражающим начальные стадии патологии сосудов (эндотелиальной дисфункции, атеросклероза), и неизменно коррелирует с увеличением сердечнососудистой заболеваемости и смертности. В различных исследованиях было показано, что микроальбуминурия является независимым фактором риска ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых и других причин смертности при сахарном диабете (Ое^ет НС с1 а1., 2001), артериальной гипертензии (\Vachtell К с1 а1., 2003).
Таким образом, эндотелиальная дисфункция и МС являются тесно ассоциированными состояниями и формируют порочный круг, приводящий к
метаболическим и кардиоваскулярным состояниям. Комплексная оценка состояния эндотелия необходима для выявления ранних признаков эндотелиальной дисфункции с целью воздействия на эндотелий или стимуляции ангиогенеза, что может способствовать сохранению функции органов-мишеней и замедлить прогрессирование патологии.
Цель исследования:
Провести комплексную оценку состояния эндотелия у больных с метаболическим синдромом для выявления ранних маркеров эндотелиальной дисфункции.
Задачи исследования:
1. Изучить состояние эндотелийзависимой вазодилатации и маркеры эндотелиальной дисфункции у больных с метаболическим синдромом разной степени выраженности.
2. Изучить состояние внутрипочечной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом методом цветовой доплерографии с импульсной доплерометрией.
3. Установить возможную связь нарушения эндотелийзависимой вазодилатации с изменениями других маркеров дисфункции эндотелия.
4. Оценить наличие связей между микроальбуминурией и состоянием внутрипочечной гемодинамики у больных метаболическим синдромом.
5. Провести сравнительную оценку состояния эндотелиальной функции у курящих и не приверженных курению больных с метаболическим синдромом.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка функции эндотелия у больных с метаболическим синдромом с разными степенями ожирения. Выявлено изменение таких маркеров эндотелиальной дисфункции, как микроальбуминурия и гомоцистеин, изменение внутрипочечной гемодинамики на уровне магистральных и интраренальных артерий (сегментарных и междолевых), изменение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации при пробе с реактивной гиперемией, расчет изменения напряжения сдвига на эндотелии. Выявлена связь липидного, углеводного обмена, степени инсулинорезистентности с изменением функционального состояния эндотелия у больных с метаболическим синдромом с разными степенями ожирения.
Практическая значимость работы
Результатами исследования обоснована целесообразность систематического исследования функции эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, расчет напряжения сдвига на эндотелии, исследование маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как гомоцистеин и микроальбуминурия, исследование внутрипочечной гемодинамики на уровне магистральных и интраренальных артерий у больных с метаболическим синдромом с разными степенями ожирения, независимо от пола и возраста. Выявляемая эндотелиальная дисфункция у больных с метаболическим синдромом диктует использование лечения, направленного на улучшение функции эндотелия.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У всех больных с метаболическим синдромом развивается эндотелиальная дисфункция;
2. При метаболическом синдроме с высокой частотой встречаются изменения внутрипочечной гемодинамики различной степени выраженности;
3. У больных с метаболическим синдромом выявляется взаимосвязь между нарушением эндотелийзависимой вазодилатации и изменениями других маркеров дисфункции эндотелия.
Личный вклад автора.
Автором проведено обследование 108 пациентов. Проводилось исследование сосудодвигательной функции эндотелия на плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией по методике Celermajer и соавт., 1997 г., исследование напряжения сдвига на эндотелии, исследование впутрипочечной гемодинамики. Осуществлен анализ полученных клинико-лабораторных данных, данных инструментальных методов исследования. С помощью статистического анализа данных произведена объективизация сделанных выводов.
Апробация работы.
Результаты настоящего исследования представлялись на Всероссийской медико-биологическая конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье», проводимой в Санкт-Петербургском государственном университете в 2008, 2009 и 2010 годах, на Балтийском форуме современной эндокринологии, проводимом в Санкт-Петербурге в 2008 году, на 4-м национальном конгрессе терапевтов, проводимом в Москве в 2009 году, на Всероссийском конгрессе нефрологов, проводимом в Санкт-Петербурге в 2009 году, заседаниях кафедры факультетской терапии Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет».
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК и 1 публикация в зарубежном издании.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, представленных в 4 главах, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 24 рисунком. Библиографический список литературы содержит 190 источников, из которых 55 отечественных и 135 зарубежных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на базе ГУЗ Александровская больница №17, проба с реактивной гиперемией и УЗИ почек с дуплексным сканированием почечных
артерий проводились на базе клиники НИИ Экспериментальной медицины СЗОРАМН, отделение функциональной диагностики.
Обследовано 108 больных с МС (90 женщин и 18 мужчин) в возрасте от 43 до 65 лет (средний возраст обследованных 54,62±0,43).
Критериями включения в группу исследования были критерии, соответствующие «общемировому консенсусу по критериям МС», в котором главным считается центральное ожирение, подтвержденное окружностью талии (ОТ) от 94 см для мужчин и от 80 см для женщин, плюс любые два из следующих критериев:
- Триглицериды сыворотки от 1,7 мМ/л или специальное лечение гипертриглицеридемии;
- Холестерин ЛПВП (липопротеидов высокой плотности) меньше 1,03 мМ/л для мужчин и меньше 1,29 мМ/л для женщин или специальное лечение гипоальфалипопротеидемии;
- Систолическое АД от 130 мм.рт.ст. или диастолическое АД от 85 мм.рт.ст. либо специальное лечение артериальной гипертензии;
- Глюкоза сыворотки крови натощак от 5,6 мМ/л либо ранее установленный диагноз сахарного диабета 2 типа.
Критериями исключения являлось отсутствие тяжелых соматических заболеваний - сахарного диабета 1 типа, хроническая болезнь почек , выраженной анемии, дыхательной недостаточности, указаний в анамнезе на наличие инсульта, инфаркта, онкологических заболеваний.
В условиях стационара поведено углубленное общеклиническое исследование пациентов - антропометрическое обследование, клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, инструментальные методы исследовании - измерение АД по методу Короткова, манжеточная проба, ЭКГ, ЭХОКГ, рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости и почек, исследование сосудодвигательной функции эндотелия (проба с реактивной гиперемией), дуплексное сканирование почечных артерий.
Методом анкетирования подробно изучались жалобы больных, анамнез заболевания, наследственный анамнез. Уделялось внимание образу жизни пациентов - соблюдению диеты, особенностям питания, физической активности, наличию вредных привычек. Особое внимание обращали на порядок и давность возникновения различных компонентов МС, отягощенную наследственность по ожирению, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, сердечнососудистым заболеваниям и их осложнениям.
Все обследованные пациенты были разделены на три группы в зависимости от степени ожирения, определяемой по индексу Кетле (индексу массы тела). Среди всех обследованных пациентов преобладали лица женского пола. В первой группе, где ИМТ (индекс массы тела) составлял 30-34,9, что соответствует 1 степени ожирения, количество женщин составляло 66,67%, мужчин - 33,33%. Во второй группе, где ИМТ составлял 35,0-39,9, что соответствует 2 степени ожирения, количество женщин составляло 90,91%, мужчин - 9,09%. И в третьей группе, где ИМТ был более 40,0, что соответствует 3 степени ожирения, количество женщин составляло 85,19%, мужчин - 14,81%.
На этапе скрининга проводился сбор данных анамнеза, объективный осмотр, антропометрия - определение ОТ (окружность талии), ОБ (окружность бедер), соотношения ОТ/ОБ, массы тела, роста, ИМТ.
ОТ, ОБ и соотношение этих показателей определялись с помощью сантиметровой ленты.
ИМТ вычислялся как отношение массы тела в кг к квадрату величины роста в м2. Масса тела оценивалась как нормальная при ИМТ, не превышающем 25 кг/м2, избыточной - при ИМТ 25-30, диагноз ожирения ставили - при ИМТ более 30 кг/м2.
Основными биохимическими показателями, определяемыми у данной группы пациентов являлись: билирубин общий (до 17 мкмоль/л), трансаминаза AJIT (до 40 Е/л), трансаминаза ACT (до 38 Е/л), мочевая кислота (до 340 мкмоль/л у женщин и до 420 мкмоль/л у мужчин), креатшшн (до 80 мкмоль/л у женщин и до 97 мкмоль/л у мужчин). Исследование проводилось с помощью иммунохемилюминисцентного анализатора «Интегра» фирмы «Roche» (Швейцария).
При исследовании липидного обмена определялся уровень холестерина (<5,2 ммоль/л), триглицериды (<1,7 ммоль/л), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) (<3,2 ммоль/л), ЛПВП (>1,45 ммоль/л), а также рассчитывался коэффициент атерогенности в сыворотке крови (<4,0). Исследование проводилось ферментативными методами с использованием диагностикумов для определения липопротеидов сыворотки крови человека на биохимическом анализаторе «Интегра + » фирмы «Roche» (Швейцария).
При изучении углеводного обмена всем пациентам без сахарного диабета в анамнезе выполнялся Тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ).
У пациентов с сахарным диабетом в анамнезе помимо систематического контроля гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи с помощью биохимического анализатора «Интегра 400+» фирмы Roche (Швейцария) глюкозо-оксидазным методом, для оценки степени компенсации сахарного диабета определялся гликированный гемоглобин (HbAlc) (норма до 6,5%).
Определялся уровень С-пептида крови (0,79-1,89 нг/мл) и уровень инсулина (3-28 мЕ/л). Исследования проводились с помощью иммунохемилюминисцентного анализатора «Интегра» фирмы «Roche» (Швейцария).
Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали с помощью ультразвукового аппарата ALOKA SSD-5500 линейным электронным мультичастотным датчиком 7,5-13 МГц в режиме предустановок ультразвукового аппарата, используемого для оценки поверхностно-расположенных сосудов по методике Celermajer и соавт.
Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать прирост на 10% и более от исходного диаметра при пробе с реактивной гиперемией и 20% и более при пробе с нитроглицерином.
Напряжение сдвига на эндотелии (Т) вычисляется (в предположении пуазейлевского течения) по формуле:
T=4rjV/D, где g - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз); V - максимальная скорость кровотока; D - диаметр артерии. По этой формуле можно вычислить исходное напряжение сдвига на эндотелии и напряжение сдвига при реактивной
гиперемии: T0=4r)V0/D0, где V0 и DO - исходная скорость кровотока и исходный диаметр плечевой артерии; Tl=4gVl/Dl, где VI и D1 - скорость кровотока и диаметр плечевой артерии в первые секунды реактивной гиперемии. Зная изменение стимула - напряжение сдвига (AT) и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (AD), можно вычислить чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации (К):
K=(AD/ D0)/(AT/ ТО). Нормальным можно считать К более 0,07.
При исследовании косвенных маркеров эндотелиалыюй дисфункции определялось содержание в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиалыюй дисфункцией. К таким факторам относятся гипергомоцистеинемия и уровень микроальбуминурии.
Микроальбумин мочи определялся в утренней порции мочи турбодиметрическим методом на иммунохемилюминисцентном анализаторе «IMMULITE» (США) (норма до 20 мкг/л). Определение гомоцистеина крови проводилось также с помощью иммунохемилюминисцентного анализатора «IMMULITE» (США) (норма 5-15 мкмоль/л).
Исследование внутрипочечного кровотока проводилось методом цветовой доплерографии с импульсной доплерометрией на приборе Aloka SSD-5500. Исследовались магистральные и интраренапьные почечные артерии (сегментарные и междолевые) в проекции трех сегментов обеих почек. Определялись резистивные характеристики артериального кровотока (RI и PI) и основная оценка осуществлялась по индексу RI, который как и PI является уголнезависимой величиной.
RI - индекс резистентности или индекс периферического сопротивления -отображает состояние сопротивления кровотоку дистальнее места измерения и определяется по формуле V syst - V dyast/ V syst. PI - индекс пульсации - отражает упруго-эластические свойства сосудов и определяется по формуле V syst-Vdyast/ Vm.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ «Exel - 2000» и «Statistica 6,0». Для статистической обработки полученных данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона - Коновалова и Манна -Уитни. В таблицах указывали средние значения показателей и стандартную ошибку. Направленность связей оценивалась по знаку коэффициента корреляции. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При проведении антропометрического исследования нами оценивался в первую очередь такой показатель как окружность талии (ОТ, см) - наименьшая окружность ниже грудной клетки над пупком, который является основным критерием метаболического синдрома. Кроме этого, мы оценивали окружность бедер (ОБ, см) - наибольшая окружность измеренная на уровне ягодиц. Рассчитывали соотношение ОТ/ОБ, позволяющее дифференцировать фенотипический вариант ожирения. Ожирение расценивалось как абдоминальное при ОТ/ОБ у женщин более 0,85, у мужчин - более 0,9.
Степень ожирения оценивали по ИМТ= масса тела (кг)/рост (м2).
Антропометрические показатели у больных с метаболическим синдромом с различной степенью ожирения.
Показатель Группа 1 (п = 41) Группа 2 (п = 33) Группа 3 (п = 34)
ОТ, см 109,11±1,20 117,59±1,49 131,30±0,6
ОБ, см 114,44±0,85 125,73±1,54 135,56±1,42
ОТ/ОБ, см 0,95±0,01 0,93±0,01 0,97±0,01
Группа 1 - 1 степень ожирения (ИМТ=30,0-34,9) Группа 2-2 степень ожирения (ИМТ=35,0-34,9) Группа 3-3 степень ожирения (ИМТ > 40,0)
Как видно из представленной таблицы, выявленные изменения значительно превышают нормальные показатели и их значения повышаются вместе с изменением ИМТ.
Изменения состояния липидного обмена являются неотъемлемой частью составляющей метаболического синдрома. У больных с метаболическим синдромом атерогенность плазмы, проявляющаяся повышением общего холестерина, ЛПВП, триглицеридов, достоверно выше, чем в группе сравнения. Нам показалось интересным изучить изменения липидного обмена у пациентов с МС с разной степенью ожирения.
Таблица № 2
Показатели липидного обмена у пациентов с МС с различной степенью ожирения.
Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Контрольная
(п =41) (п =33) (п =34) группа (п =28)
Общий 6,10 ±0,14 6,76 ±0,21 5,65 ± 0,06 4,96 ±0,06
холестерин, ммоль/л
Триглице 1,83 ±0,11 2,06 ±0,16 2,10 ± 0,14 0,99 ± 0,06
риды, ммоль/л
ЛПВП, 1,53 ± 0,07 1,48 ±0,06 1,37± 0,10 2,31 ±0,02
ммоль/л
ЛПНП, 3,19 ± 0,13 4,13 ±0,20 3,19 ±0,09 0,61 ±0,03
ммоль/л
Коэффиц 3,40 ±0,13 4,16 ±0,31 4,43 ± 0,23 2,56 ± 0,09
иент
атерогенно
сти
При исследовании показателей липидного спектра были получены следующие результаты - прежде всего, с нарастанием степени (ст) ожирения отмечалось увеличение такого показателя, как триглицериды (1 ст ожирения - 1,83 ±0,11 ммоль/л, 2 ст ожирения - 2,06 ±0,16 ммоль/л, 3 ст ожирения - 2,10 ± 0,14 ммоль/л, (р<0,001), однако при попарном сравнении групп не было выявлено достоверного различия между пациентами со 2 и 3 степенями ожирения по данному показателю.
Уровень ЛПВП закономерно снижался вместе с нарастанием степени ожирения и достоверно отличался у пациентов с ожирением по сравнению с контрольной группой: контроль - 2,31 ± 0,02 ммоль/л; 1 ст ожирения - 1,53 ± 0,07 ммоль/л; 2 ст ожирения - 1,48 ± 0,06 ммоль/л; 3 ст ожирения -1,37 ± 0,10 ммоль/л (р<0,001) . Однако, при попарном сравнении достоверных различий между группами с ожирением получено не было.
Уровень ЛПНП достоверно отличался у пациентов с ожирением по сравнению с контрольной группой: контроль - 0,61 ± 0,03 ммоль/л; 1 ст ожирения - 3,19 ± 0,13 ммоль/л; 2 ст ожирения - 4,13 ± 0,020 ммоль/л; 3 ст ожирения - 3,19 ± 0,09 ммоль/л (р<0,001). Однако, при попарном сравнении достоверных различий между группами с 1 и 3 степенями ожирением получено не было: 1 ст ожирения -3,19 ± 0,13 ммоль/л; 2 ст ожирения - 3,19 ± 0,09 ммоль/л (р>0,05).
Уровень общего холестерина достоверно различался между группой контроля и группами с различными степенями ожирения: контроль - 4,96 ± 0,06 ммоль/л; 1 ст ожирения - 6,10 ± 0,14 ммоль/л; 2 ст ожирения - 6,76 ± 0,21 ммоль/л; 3 ст ожирения - 5,65 ± 0,06 ммоль/л (р<0,001). Во всех группах с ожирением уровень общего холестерина превышал нормальные значения, однако в группе с 3 степенью ожирения его значение было ниже по сравнению с пациентами с 1 и 2 степенями ожирения - 5,65 ± 0,06 ммоль/л.
Значение индекса атерогенности закономерно возрастало с нарастанием степени ожирения и достоверно отличалось по сравнению с контрольной группой: контроль - 2,56 ± 0,009; 1 ст ожирения - 3,40 ± 0,13; 2 ст ожирения - 4,16 ± 0,31; 3 ст ожирения - 4,43 ± 0,23 ммоль/л (р<0,001). Однако не было выявлено достоверных различий между индексом атерогенности в группах со2 и 3 степенями ожирения: 2 ст ожирения - 4,16 ± 0,31; 3 ст ожирения - 4,43 ± 0,23 ммоль/л (р>0,05).
Среди обследуемых пациентов встречались пациенты с различными нарушениями углеводного обмена: пациенты с НТГ и с сахарным диабетом 2 типа в анамнезе, а также пациенты без нарушений углеводного обмена. Пациенты без нарушений углеводного обмена составляли - 33,63 % всех обследованных, пациенты с различными нарушениями углеводного обмена - 41,59%, остальные -контрольная группа - 24,78%. Среди обследованных пациентов преобладали лица женского пола. Нам показалось интересным оценить состояние углеводного обмена в различных группах.
Встречаемость нарушений углеводного обмена у пациентов с различной степенью ожирения.
Показатель Группа 1 (п = 41) Группа 2 (п = 33) Группа 3 (п = 34)
Нет нарушений углеводного обмена 52,63 % 18,42% 28,95 %
Различные нарушения углеводного обмена 34,04 % 31,91 % 34,04 %
Степень компенсации СД у наблюдаемых пациентов с сахарным диабетом в анамнезе оценивалась по уровню гликированного гемоглобина, кроме того оценивался уровень глюкозы крови.
Таблица № 4
Показатели гликозилированиого гемоглобина и глюкозы крови у больных с СД с различными степенями ожирения.
Показатель Группа 1 (п =41) Группа 2 (п = 33) Группа 3 (п =34) Контрольная группа (п =28)
Глюкоза крови, ммоль/л 6,00±0,24 7,02±0,44 7,25±0,37 4,63±0,09
НЬАс1, % 5,94±0,26 6,96±0,48 7,66±0,48 4,57±0,11
Как видно из представленной таблицы, во всех группах отмечалось достоверное изменение показателей с нарастанием степени ожирения (р < 0,001). В группах с 1 и 2 степенями ожирения по уровню НЬАс1 отмечалась компенсация сахарного диабета (НЬАс1 не превышал 7,0%), тогда как в группе с 3 степенью ожирения отмечалась декомпенсация сахарного диабета (НЬАс1> 7,5 %).Метаболический синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие углеводного, липидного, пуринового обмена. В связи с этим нам показалось интересным изучить секрецию гормонов р-клеток поджелудочной железы у больных с метаболическим синдромом с помощью определения уровня базального инсулина и С-пептида.
У всех пациентов отмечалось закономерное повышение показателей инсулина и С-пептида вместе с нарастанием степени ожирения. У пациентов 1 и 2 группы уровень этих гормонов оставался в пределах нормальных значений (Группа 1 - 1 степень ожирения: инсулин - 17,33±0,88 мЕ/л; С-пептид - 1,42±0,08 нг/мл; группа 2-2 степень ожирения: инсулин - 18,85±2,13 мЕ/л; С-пептид - 1,44±0,05 нг/мл). Между 1 и 2 группой не было выявлено достоверного различия показателей этих гормонов (р>0,05).
У пациентов 3 группы уровни инсулина и С-пептида превышали нормальные значения (инсулин - 31,57±0,41 мЕ/л; С-пептид - 2,40±0,03 нг/мл) и достоверно отличались от пациентов других групп (р < 0,001), таким образом, пациенты 3 группы имели выраженную гиперинсулинемию.
Среди основных биохимических показателей, исследуемых у пациентов с метаболическим синдромом нам показалось интересным, в первую очередь, обратить внимание на такой показатель как уровень мочевой кислоты. Причины возникновения нарушения пуринового обмена при МС остаются до конца неизученными и могут быть обусловлены влиянием совокупности различных факторов. Не установлена также роль гиперурикемии в патогенезе МС: неизвестно, является гиперурикемия фактором прогрессирования сердечно-сосудистой патологии или маркером других компонентом МС. Однако в литературе встречаются данные, указывающие на опосредованное влияние гиперурикемии (ГУК) на развитие артериальной гипертензии у больных МС и на связь ГУК с уровнем гипертриглицеридемии, что позволяет нам рассматривать этот показатель в качестве компонента МС.
В связи с тем, что нормальные показатели мочевой кислоты различаются у женщин и мужчин, мы рассмотрели полученные данные в различных группах по степени ожирения и по полу. Полученные данные представлены в таблице 5.
Таблица № 5
Показатели уровня мочевой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом с различными степенями ожирения.
Показатель Группа 1 (п =41) Группа 2 (п = 33) Группа 3 (п =34) Контрольная группа (п =28)
Мочевая кислота, мкмоль/л, мужчины 322,3±1,91 422,6±2,13 448,49±1,41 322,2±1,83
Мочевая кислота, мкмоль/л, женщины 318,50±1,81 343,88±1,91 350,88±1,91 313,12±1,79
Как видно из представленной таблицы показатели уровня мочевой кислоты закономерно повышаются вместе с нарастанием степени ожирения. В 1 группе исследуемых эти показатели остаются в пределах нормальных значений (группа 1 -1 степень ожирения: уровень мочевой кислоты, мужчины - 322,3±1,91 мкмоль/л; женщины - 318,50±1,81 мкмоль/л). В 2 и 3 группах исследуемых пациентов уровень мочевой кислоты достоверно повышен в сравнении с контрольной группой (группа 2-2 степень ожирения: уровень мочевой кислоты, мужчины - 422,6±2,13 мкмоль/л; женщины - 343,88±1,91 мкмоль/л; группа 3-3 степень ожирения: уровень мочевой кислоты, мужчины - 448,49± 1,41 мкмоль/л; женщины -350,88±1,91 мкмоль/л), (р< 0,001).
Другие биохимические показатели в исследуемых группах (общий билирубин, AJIT, ACT, креатинин крови) достоверно не превышали нормальные значения (р>0,05), лишь у нескольких пациентов отмечалась тенденция к повышению уровня ферментов печени.
Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали при пробе с реактивной гиперемией с помощью ультразвукового аппарата ALOKA SSD-5500 линейным электронным мультичастотным датчиком 7,5-13 МГц в режиме предустановок ультразвукового аппарата, используемого для оценки поверхностно-расположенных сосудов по методике Celermajer и соавт., 1997 г.
При исследовании эндотелий зависимой вазодилатации всем пациентам измерялся исходный диаметр плечевой артерии и диаметр артерии через 4,5 минуты с последующим измерением через 30, 60 и 90 секунд после декомпрессии. Кроме того, оценивалась исходная скорость кровотока и скорость кровотока сразу после декомпрессии. По формуле производился подсчет % прироста диаметра сосуда: ЭЗВД = ((ДПА после РГ - ДПА исх)/ ДПА исх) х х100%. При исследовании эндотелий независимой вазодилатации всем пациентам измерялся исходный диаметр плечевой артерии и диаметр артерии после приема 500 мкг нитроглицерина сублингвально через 1, 2, 3, 4 и 5 минут. По формуле производился подсчет % прироста диаметра сосуда. Полученные данные представлены в таблице №6.
Таблица № 6
Показатели исследования плечевой артерии на эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию в пробе с реактивной гиперемией.
Показатель Группа 1 (п =41) Группа 2 (п = 33) Группа 3 (п = 34) Контрольная группа (п =28)
Диаметр плечевой артерии исходно, мм 4,12±0,2 4,13±0,21 4,1 ±0,1 4,1±0,2
Диаметр плечевой артерии после декомпрессии, мм 4,52±0,2 4,48±0,2 4,44±0,1 4,55±0,2
Изменение скорости кровотока в ответ на реактивную гиперемию, % 128,72±14,87 239,81±14,75 229,64± 14,78 185,87±17,11
Дилатация, вызванная потоком крови, % 11,37±0,86 7,13±0,88 5,66±0,69 15,79±1,70
Диаметр плечевой артерии после приема 4,94±0,1 4,8±0,1 4,82±0,12 4,94±0,1
нитроглицерина, мм
Дилатация, вызванная нитроглицерином, % 20,70±1,05 17,90±1,04 17,93±0,46 20,30±1,12
При оценке % прироста диаметра сосуда, вызванного потоком крови было выявлено достоверное снижение этого показателя вместе с нарастанием степени ожирения (р < 0,001) : 1 группа - 1 степень ожирения - дилатация, вызванная потоком крови - 11,37±0,86 %; 2 группа - 2 степень ожирения - дилатация, вызванная потоком крови - 7,13±0,88 %; 3 группа - 3 степень ожирения -дилатация, вызванная потоком крови - 5,66±0,69 %; контрольная группа - без ожирения - дилатация, вызванная потоком крови - 15,79±1,70 %. Из чего следует, что при 1 степени ожирения значение эндотелийзависимой вазодилатации остается в пределах нормальных значений, при 2 и 3 степенях ожирения этот показатель достоверно ниже нормальных значений, что подразумевает под собой нарушение функции эндотелия в данных группах.
Полученные данные представлены на рисунке 1.
28 -
24
20
16
сС ш
И 12
га
III ст.
Т +Б1<1. Оет. I I ±ЭИ. Егг. □ Меап
Без ожирения I ст. II ст.
Группы по степени ожирения
Рисунок 1.
Показатели эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с разными степенями ожирения.
При подсчете % прироста диаметра сосуда, вызванного приемом нитроглицерина не было выявлено достоверного снижения этого показателя между группами (р>0,05): 1 группа - 1 степень ожирения - дилатация, вызванная приемом нитроглицерина - 20,70±1,05 %; 2 группа - 2 степень ожирения - дилатация, вызванная приемом нитроглицерина - 17,90±1,04 %; 3 группа - 3 степень ожирения - дилатация, вызванная приемом нитроглицерина - 17,93±0,46 %;
контрольная группа - без ожирения - дилатация, вызванная приемом нитроглицерина - 20,30±1,12 %. Полученные данные свидетельствуют о том, что показатель ЭЗВД является более ранним показателем эндотелиальной дисфункции.
Учитывая сложность сравнения результатов исследования функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, но при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, а у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях потока, мы провели расчет чувствительности плечевой артерии к изменению механического стимула - напряжения сдвига на эндотелии. Полученные результаты представлены на рисунке №2.
0,10
0,08
0,06
* 0,04
0,02
Без ожирения I ст. II ст. Ill ст.
Группы по степени ожирения
Т~ ±Std. Dev. I \ iSM.ETT. □ Mean
Рисунок 2.
Показатели К-индекса у пациентов с разными степенями ожирения.
Как видно из представленных данных, чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига достоверно не отличалась между 2 и 3 группами (р>0,05): 2 группа - 2 степень ожирения - К - 0,032±0,01; 3 группа - 3 степень ожирения - К -0,031±0,01; и между 1 группой и группой контроля (р>0,05): 1 группа - 1 степень ожирения - К - 0,066±0,01; контрольная группа - без ожирения - К - 0,008±0,01, однако у пациентов 2 3 групп этот показатель достоверно снижался по сравнению с 1 группой и группой контроля (р<0,001), что подтверждает данные, полученные выше.
Еще одним методом косвенной оценки состояния эндотелия является исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам относятся гипергомоцистеинемия и уровень микроальбуминурии.
Полученные данные представлены в таблице № 7
Показатели уровня гомоцистеина и микроальбуминурии у пациентов с различной степенью ожирения.
Показатель Группа 1 (п =41) Группа 2 (п = 33) Группа 3 (п =34) Контрольная группа (п =28)
Гомоцистеин, мкмоль/л 14,31±1,38 14,60±0,22 18,43±0,57 6,95±0,29
Микроальбумин мочи, мкг/л 14,28±1,38 20,44±0,46 53,09±7,87 10,74±0,77
Как видно из представленных данных, уровень микроальбуминурии закономерно повышается вместе с нарастанием степени ожирения, однако достоверное изменение этого показателя выше нормальных значений отмечается лишь во 2 (р<0,05) и 3 группах (р<0,001): 2 группа - 2 степень ожирения - МАУ -20,44±0,46 мкг/л ; 3 группа - 3 степень ожирения - МАУ - 53,09±7,87 мкг/л, причем в 3 группе этот показатель превышает нормальные значения в 5 раз; тогда как в 1 группе этот показатель остается в пределах нормы и достоверно не отличается от такового в контрольной группе (р>0,05): 1 группа - 1 степень ожирения - МАУ - 14,28±1,38 мкг/л; контрольная группа - без ожирения - МАУ 10,7-1 • 0,77 мкг/л. Уровень гомоцистеина достоверно повышается лишь в 3 группе обследуемых пациентов (р<0,001): 3 группа - 3 степень ожирения - уровень гомоцистеина - 18,43±0,57 мкмоль/л; тогда как в 1 и во 2 группе этот показатель остается в пределах нормальных значений: 1 группа - 1 степень ожирения -уровень гомоцистеина - 14,31±1,38 мкмоль/л (р>0,05); 2 группа - 2 степень ожирения - уровень гомоцистеина - 14,60±0,22 мкмоль/л (р>0,05); контрольная группа - без ожирения - уровень гомоцистеина - 6,95±0,29 мкмоль/л.
Исходя из полученных данных, можно предположить, что уровень микроальбуминурии можно рассматривать как более ранний маркер эндотелиальной дисфункции в связи с тем, что изменение этого показателя прослеживается уже во 2 группе, то есть при 2 степени ожирения, тогда как уровень гомоцистеина превышает нормальные значения лишь в 3 группе, то есть при 3 степени ожирения.
Было интересно выявить наличие корреляционных связей между такими показателями как микроальбуминурия и эндотелий зависимая дилатация. Между выбранными показателями существует слабая обратно пропорциональная корреляционная связь, что свидетельствует о том, что с нарастанием уровня МАУ уровень эндотелийзависимой вазодилатации снижается (г = - 0,29), (р<0,05).
Кроме того, было интересно выявить наличие корреляционных связей между такими показателями как гомоцистеин и эндотелий зависимая дилатация.
Между данными показателями существует выраженная обратно пропорциональная корреляционная связь, что свидетельствует о том, что с нарастанием уровня гомоцистеина уровень эндотелийзависимой вазодилатации снижается (г = - 0,55).
При изучении связи гомоцистеина с чувствительностью артерии к напряжению сдвига (К) была получена обратно пропорциональная выраженная корреляционная связь (г = - 0,58).
Многочисленные исследования, проведённые в последние годы, подтвердили существование связи между ЭД и сосудистыми заболеваниями, а также факторами образа жизни, такими как ожирение, малоподвижный образ жизни и курение. Нам показалось интересным изучить состояние эндотелиальной функции у больных с метаболическим синдромом, приверженных и не приверженных курению.
Нами было выявлено, что у курящих пациентов уровень ЭЗВД значительно ниже нормальных значений - процент прироста составил 6,81±1,08 %, а у некурящих - 12,82±1,08 %.
Нам показалось интересным изучить уровень МАУ у больных с метаболическим синдромом, приверженных и не приверженных курению.
Нами было выявлено, что у курящих пациентов уровень МАУ превышает нормальные значения и составляет 26,34±8,22 мкг/л , а у некурящих - 17,64±1,25 мкг/л.
р
1 □ 1
Т ±31с). Ое* I I ±БШ. Егг. □ Меап
нет да
Курение
Рисунок 3.
Показатели уровня МАУ у пациентов приверженных и не приверженных
курению.
Исследование внутрипочечного кровотока проводилось методом цветовой доплерографии с импульсной доплерометрией на приборе А1ока 88П-5500. Исследовались магистральные и интраренальные почечные артерии (сегментарные и междолевые) в проекции трех сегментов обеих почек. Определялись резистивные характеристики артериального кровотока (Ш и Р1) и основная оценка осуществлялась по индексу Ш, который является уголнезависимой величиной, так же как и Р1.
Ш - индекс резистентности или индекс периферического сопротивления -отображает состояние сопротивления кровотоку дистальнее места измерения.
Р1 - индекс пульсации - отражает упруго-эластические свойства сосудов и определяется по формуле.
Полученные данные представлены в таблице №8.
Таблица № 8.
Показатели индексов Ш и Р1 на уровне междолевых и сегментарных артерий почек у пациентов с различной степенью ожирения.
Показатель Группа 1 (п =41) Группа 2 (п =33) Группа 3 (п =34) Контрольная группа (п =28)
М (сегментарные) 0,64±0,01 0,71±0,01 0,70±0,01 0,60±0,02
Ш (междолевые) 0,63±0,01 0,70±0,01 0,68±0,01 0,60±0,02
Р1 (сегментарные) 0,99±0,02 1,24±0,03 1,33±0,04 0,94±0,06
Р1 (междолевые) 0,99±0,02 1,24±0,03 1,31±0,04 0,93±0,07
Как видно из представленных данных при исследовании внутрипочечного кровотока индекс резистентности на уровне сегментарных и междолевых артерий достоверно превышают нормальные значения (р<0,05): 1 группа - 1 степень ожирения - Ш на уровне сегментарных артерий - 0,64±0,01 (р<0,05), И на уровне междолевых артерий - 0,63±0,01(р<0,05); 2 группа - 2 степень ожирения — М на уровне сегментарных артерий - 0,71±0,01(р<0,05), Ш на уровне междолевых артерий - 0,70±0,01(р<0,05) ; 3 группа - 3 степень ожирения — Ш на уровне сегментарных артерий - 0,70±0,01(р<0,05), Ш на уровне междолевых артерий -0,68±0,01(р<0,05). Однако между 2 и 3 группами нет достоверного изменения индексов (р>0,05), хотя они и остаются выше нормальных значений.
Как видно из представленных данных при исследовании внутрипочечного кровотока пульсационный индекс на уровне сегментарных и междолевых артерий закономерно повышается и достоверно превышают нормальные значения (р<0,001): 1 группа - 1 степень ожирения - Р1 на уровне сегментарных артерий -0,99±0,02 (р<0,001), Р1 на уровне междолевых артерий - 0,99±0,02 (р<0,001); 2 группа - 2 степень ожирения — Р1 на уровне сегментарных артерий -1,24±0,03(р<0,001), Р1 на уровне междолевых артерий - 1,24±0,03(р<0,001) ; 3 группа - 3 степень ожирения — Р1 на уровне сегментарных артерий -1,3 3±0,04(р<0,001), Р1 на уровне междолевых артерий - 1,31 ±0,04(р<0,001). Однако между 2 и 3 группами нет достоверного изменения индексов (р>0,05), хотя они и остаются выше нормальных значений. Таким образом, в исследуемых группах индекс резистентности и пульсационный индекс превышают нормальные значения, что можно рассматривать как признак повышения внутрисосудистого почечного сопротивления.
выводы
1. У больных с метаболическим синдромом измените функции эндотелия нарастает вместе с изменением степени ожирения. У больных со 2 и 3 степенями ожирения эти изменения встречались в 100 % случаев.
2. Изменение внутрипочечной гемодинамики на уровне интраренальных и магистральных артерий (сегментарных и междолевых) встречалось у всех больных метаболическим синдромом.
3. Изменение внутрипочечной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом характеризуется нарастанием индекса резистентности и пульсационного индекса у пациентов с различными степенями ожирения. Нарушение внутрипочечной гемодинамики закономерно увеличивалось вместе с нарастанием степени ожирения.
4. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации достоверно зависит от изменения других маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как микроальбуминурия и гипергомоцистеинемия.
5. При проведении сравнительного анализа состояния функции эндотелия при пробе с реактивной гиперемией у курящих и некурящих пациентов, было выявлено, что эндотелиальная дисфункция наиболее выражена у пациентов, приверженных курению.
6. При изучении уровня микроальбуминурии у курящих и некурящих пациентов с метаболическим синдромом, было выявлено, что повышение уровня микроальбуминурии наиболее выражено у пациентов, приверженных курению.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем пациентам с метаболическим синдромом с целью уточнения состояния функции эндотелия показано проведение пробы с реактивной гиперемией, исследование таких маркеров дисфункции эндотелия как микроальбуминурия и гомоцистеин уже на ранних этапах заболевания.
2. Для уточнения состояния внутрипочечного кровотока и своевременного лечения необходимо проведение исследования внутрипочечной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом вне зависимости от степени ожирения.
3. Всем пациентам с метаболическим синдромом необходимо проведение своевременных мероприятий по профилактике эндотелиальной и почечной дисфункций.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Легконогова A.A. Роль гиперурикемии при метаболическом синдроме / Легконогова A.A., Лындина М.Л. // Фундаментальная наука и клиническая медицина: Двенадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его здоровье" - Санкт-Петербург, 2009. - С. 212-213.
2. Фадеева О.В. Роль комплаенса при лечении артериальной гипертензии и оценки качества жизни у женщин с метаболическим синдромом / Фадеева О.В., Лындина М.Л. // Фундаментальная наука и клиническая медицина: Одиннадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его здоровье" - Санкт-Петербург, 2008. - С. 381 - 382.
3. Шишкин А.Н. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия / Шишкин А.Н., Лындина М.Л. // «Артериальная гипертензия», том 14 №4, 2008. -С. 315-319.
4. Шишкин А.Н. Эндотелиальная дисфункция и метаболический синдром / Шишкин А.Н., Лындина М.Л., Семенова О.И., Фадеева О.В. // Тезисы Балтийского форума современной эндокринологии, Санкт-Петербург, 2008. - С. 61-62.
5. Шишкин А.Н. Эндотелиальная дисфункция, метаболический синдром и микроальбуминурия /Шишкин А.Н., Лындина М.Л. // «Нефрология», том 13, №3, 2009.-С. 24-32.
6. Шишкин А.Н. Диагностическое значение уровня микроальбуминурии у больных с метаболическим синдромом / Шишкин А.Н., Лындина М.Л. // Тезисы Всероссийского конгресса нефрологов, 2009, - п. 1.98.
7. Шишкин А.Н. Клинические особенности дисфункции эндотелия при метаболическом синдроме / Шишкин А.Н., Лындина М.Л. // Тезисы 4-го национального конгресса терапевтов, 2009. - С. 155-156.
8. Лындина М.Л. Роль микроальбуминурии при метаболическом синдроме у женщин / Фадеева О.В., Лындина М.Л. // Фундаментальная наука и клиническая медицина: Одиннадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его здоровье" - Санкт-Петербург, 2008. - С. 207-208.
9. Лындина М.Л. Диагностическое значение пробы с реактивной гиперемией у больных с метаболическим синдромом / Лындина М.Л., Тесля О.В. // Фундаментальная наука и клиническая медицина: Двенадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его здоровье" - Санкт-Петербург, 2009. - С. 228 - 229.
10. Лындина М.Л. Особенности внутрипочечной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом / Лындина М.Л., Тесля О.В., Магомедова М.М. // Фундаментальная наука и клиническая медицина: Тринадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его здоровье" - Санкт-Петербург, 2010. - С. 117-118
11. Lyndina М. Endothelial dysfunction and status intrarenal hemodynamics in patients with type 2 diabetes / Lyndina M., Shishkin A., Teslya O., Magomedova M./l XLVIIERA-EDTA Congress, Munich, Germany - 2010.- Sa241.
Подписано в печать 13.09.2010. Формат 60x90/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 экз. Заказ 383
Отпечатано в типографии ООО «Адмирал»
199048, Санкт-Петербург, В. О., 6-я линия, д. 59 корп. 1, оф. 40Н
Оглавление диссертации Лындина, Мария Леонидовна :: 2001 :: Санкт-Петербург
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. История развития представлений и эпидемиология метаболического синдрома.
1.2. Критерии диагностики метаболического синдрома.
1.3. Патогенез метаболического синдрома.
1.4. Понятие о дисфункции эндотелия-.
1.5. Эндотелиальная дисфункция при метаболическом синдроме.
1.6. Микроальбуминурия как проявление эндотелиальной дисфункции.
1.7. Гипергомоцистеинемия как проявление дисфункции эндотелия.
1.8: Влияние курения на течение метаболического синдрома и развитие дисфункции эндотелия.
1.9. Современные методы исследования функции эндотелия.
1.10; Современные направления фармакологической коррекции дисфункции эндотелия.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Лындина, Мария Леонидовна, автореферат
Актуальность проблемы
С начала XXI века метаболический синдром стал едва ли не самой изучаемой формой патологии, интересующей врачей практически, всех специальностей. Метаболический синдром (МС) - основа развития инсулиннезависимого сахарного диабета, а также сердечно-сосудистых заболеваний, которые на сегодня* являются ведущей причиной* инвалидизации' и смертности населения-развитых стран мира (Строев Ю.И., ЦожМ.В., Чурилов Л.П., Шишкин А.Н., 2007).
Эндотелиальная. дисфункция характеризуется сдвигом в- работе эндотелия в сторону уменьшения вазодилатации, провоспалительного состояния и-протромботических свойств: В'настоящее время? известно, что эндотелий контролирует сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую- стенку, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы.
Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы: гипоксия тканей, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия, действие цитокинов; гипергомоцистеинемия, гипергликемия, гипертензия, экзогенные- и эндогенные интоксикации.
В широком смысле, эндотелиальная дисфункция может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное), образование в эндотелии различных биологически* активных веществ. Эндотелиальная* дисфункция, таким образом, воспринимается как проявление прогрессирования атеросклеротического процесса. В последние годы считается, что инсулинорезистентность является важным независимым фактором риска развития атеросклероза, таким как гипертензия, ожирение,
СД, дислипидемия и НТГ. Однако точный механизм, посредством чего ИР ускоряет развитие атеросклероза, остается неясным. Сформулирована 6 концепция, общего сосудистого риска, которая рассматривает атеросклероз с точки зрения прогностического значения процессов, происходящих в сосудистой стенке (Ройтберг Г.Е., 2007).
Вследствие этого нельзя рассматривать метаболический синдром без эндотелиальной дисфункции.
Вследствие того, что эндотелиальная дисфункция является ранним проявлением, онаь может иметь прогностическое значение. Нарушение работы эндотелия в настоящее время« исследуется- многими зарубежными авторами, в том. числе и у больных с метаболическим синдромом и-отдельными его компонентами.
В литературе- активно обсуждается вопрос Ht о роли I микроальбуминурии как о проявлении эндотелиальной дисфункции.
Микроальбуминурия является важнейшим ранним признаком поражения- почек, отражающим начальные стадии- патологии сосудов (эндотелиальной дисфункции, атеросклероза), и неизменно коррелирует с увеличением сердечно-сосудистой, заболеваемости и смертности. В* различных исследованиях было показано, что микроальбуминурия- является независимым фактором* риска ишемической болезни сердца, сердечнососудистых и других причин смертности при сахарном диабете (Gerstein *НС, Mann JF, Yi Q, Zinman В, Dinneen SF, Hoogwerf В, Halle JP; Young J, Rashkow A, Joyce C, Nawaz S, Yusuf S, 2001), артериальной гипертензии (Wachteil К, Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen К, Lindholm LH, Mogensen CE, Dahlof В 2003).
Таким образом, эндотелиальная дисфункция и метаболический-синдром являются тесно ассоциированными состояниями и формируют порочный круг, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным состояниям. Новые данные свидетельствуют о том, что воздействие на подвергающийся стрессу эндотелий или стимуляция ангиогенеза могут способствовать сохранению функции органов-мишеней и замедлить прогрессирование патологии.
Цель исследования:
Провести, комплексную оценку состояния эндотелия у больных с метаболическим синдромом для выявления ранних маркеров эндотелиальной дисфункции.
Задачи исследования:
1. Изучить состояние: эндотелийзависимой: вазодилатации и? маркеры : эндотелиальной дисфункции* у больных с метаболическим синдромом разной степени выраженности.
21 Изучить состояние внутрипочечнош гемодинамики у больных с метаболическим? синдромом методом цветовой дол лерографии с: импульсной доплероме грией. : л
31. Установить возможную связь нарушения эндотелийзависимой вазодилатации с изменениями? других маркеров дисфункции эндотелия;
4. Оценить наличие связей; между микроальбуминурией и состоянием внутрипочечной гемодинамики у больных метаболическим; синдромом:
5. Провести сравнительную оценку состояния эндотелиальной;функции у курящих и не приверженных куреттию больных с метаболическим? синдромом.
Положения, выносимые на защиту:
1. У всех больных с метаболическим синдромом развивается; эндотелиальная дисфункция;
2. При; метаболическом синдроме с высокой частотой встречаются изменения внутрипочечной гемодинамики различной; степени выраженности;
3. У больных с метаболическим синдромом выявляется взаимосвязь между нарушением эндотелийзависимой вазодилатации и изменениями других маркеров дисфункции эндотелия.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка функции эндотелия у больных с метаболическим синдромом с разными степенями ожирения. Выявлено изменение таких маркеров эндотелиальной дисфункции, как микроальбуминурия и гомоцистеин, изменение внутрипочечной гемодинамики на уровне магистральных и интраренальных артерий (сегментарных и междолевых), изменение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации при пробе с реактивной гиперемией, расчет изменения напряжения сдвига на эндотелии. Выявлено влияние липидного, углеводного обмена, степени инсулинорезистентности на изменение функционального состояния эндотелия у больных с метаболическим синдромом с разными степенями ожирения.
Практическая значимость работы
Результатами исследования обоснована целесообразность систематического исследования функции эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, расчет, напряжения сдвига на эндотелии, исследование маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как гомоцистеин и микроальбуминурия, исследование внутрипочечной гемодинамики на уровне магистральных и интраренальных артерий у больных с метаболическим синдромом с разными степенями ожирения, независимо от пола и возраста. Выявляемая эндотелиальная дисфункция у больных с метаболическим синдромом диктует использование лечения, направленного на улучшение функции эндотелия.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано И работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК и 1 публикация в зарубежном издании.
Апробация работы.
Результаты настоящего исследования представлялись на Всероссийской медико-биологическая конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье», проводимой в Санкт-Петербургском государственном университете в 2008, 2009 и 2010 годах, на Балтийском форуме современной эндокринологии, проводимом в Санкт-Петербурге' в 2008 году, на 4-м национальном конгрессе терапевтов, проводимом^ в Москве в 2009 году, на Всероссийском*конгрессе нефрологов, проводимом в Санкт-Петербурге в 2009 году, заседаниях кафедры терапии Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет».
Реализация результатов исследования
Теоретические и практические данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в практическую деятельность эндокринологического отделения Александровской больницы г. Санкт-Петербурга, кардиологического отделения и отделения функциональной диагностики клиники НИИ Экспериментальной медицины СЗОРАМН. Полученные в ходе исследования результаты используются в учебном процессе кафедры терапии Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет».
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, представленных в 4 главах, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 24 рисунком. Библиографический список литературы содержит 190 источников, из которых 55 отечественных и 135 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические особенности эндотелиальной дисфункции у больных с метаболическим синдромом"
выводы
1. У больных с метаболическим синдромом изменение функции эндотелия нарастает вместе с изменением степени ожирения. У больных со 2 и 3 степенями ожирения эти изменения встречались в 100 % случаев.
2. Изменение внутрипочечной гемодинамики на уровне интраренальных и магистральных артерий (сегментарных и междолевых) встречалось у всех больных метаболическим синдромом.
3. Изменения внутрипочечной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом характеризуются нарастанием индекса резистентности и пульсационного индекса. Нарушение внутрипочечной гемодинамики закономерно увеличивалось вместе с нарастанием степени ожирения.
4. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации достоверно зависит от изменения других маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как микроальбуминурия и гипергомоцистеинемия.
5. При проведении сравнительного анализа состояния функции эндотелия при пробе с реактивной гиперемией у курящих и некурящих пациентов, было выявлено, что эндотелиальная дисфункция наиболее выражена у пациентов, приверженных курению.
6. При изучении уровня МАУ у курящих и некурящих пациентов с метаболическим синдромом, было выявлено, что повышение уровня МАУ наиболее выражено у пациентов, приверженных курению.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем пациентам с метаболическим синдромом с целью уточнения состояния функции эндотелия показано проведение пробы с реактивной гиперемией, исследование таких маркеров дисфункции эндотелия как микроальбуминурия и гомоцистеин уже на ранних этапах заболевания.
2. Для уточнения состояния внутрипочечного кровотока и своевременного лечения необходимо проведение исследования внутрипочечной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом вне зависимости от степени ожирения.
3. Всем пациентам с метаболическим синдромом необходимо проведение своевременных мероприятий по профилактике эндотелиальной и почечной дисфункций.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2001 года, Лындина, Мария Леонидовна
1. Балаболкин М.И. Роль ИР в патогенезе сахарного диабета 2 ого типа // Терапевтический архив. - 2003.- № 1. - с. 72 - 77.
2. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гипергомоцистеинемии // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, №1. - С.12-15.
3. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов // Патология кровообращения и кардиохирургия.- 2002.- №1.- с. 65-71.
4. Бойцов С.А., Голощапов A.B. Связь основных параметров метаболического сердечно — сосудистого синдрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженного абдоминального нарушения у мужчин // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9.-№ 2.
5. Бутрова С.А. Синдром ИР при абдоминальном ожирении // Леч.врач. -1999.-7:26-29.
6. Бутрова С.А. Метаболический синдром и роль абдоминального ожирения в его развитии (вопросы патогенеза, проявления, современные подходы к лечению) // Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа /Под ред. И.И.Дедова. М., 2000. С. 3843.
7. Ванин А.Ф. // Биохимия. 1998.- -Т.63. - Вып. 7. - С. 867-869.
8. Васина Л.В. Маркеры апоптоза и дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме // Регионарное кровообращение и микроцируляция. 2004. - Т.З, № 12. - С. 5-10.
9. Гинзбург М.М. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение. — Самара: Парус, 2000. — С. 160.
10. ЮЛ'инзбург М.М:, Козупица Г.С. Значение распределения жира при ожирении // Проблемы эндокринологии; 1996. - Т.42 - №6.- С. 30-34.11 .Гомазков O.A. Пептиды в кардиологии. Биохимия; Физиология. Патология. Информация. Анализ. Материк Альфа, М;, 2000.
11. Дедов И.И., Шестакова М.В., Кочемасова Т.В. и др. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета; Рос: физиол журн им И.М.Сеченова 2001: 87(8): 1073-1084.
12. Дедов .ИЛ. Ожирение; / под ред. академика* РАНШ^РАМЩИЖ Дедова, чл. корр. РАМИ Г.А. Мельниченко; - М.: ООО « Медицинское информационное агенсгво», 2006 — С.44 - 77.
13. М.Дергачев А.И. Ультразвуковая диагностика заболеваний почек и надпочечников.- Москва: Триада X. 2004. 96 с.
14. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункцияважный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы 1) // Тер. Архив. - 1997. - 6: 75-78.
15. Кобалова Ж. Д. Метаболический синдром: принципы лечения / Ж. Д. Кобалова, В.В. Толкачева // Русский медицинский журнал. 2005.- Т. 13.-№7.
16. Краснова Е.А., Моисеев G.B., Фомин В.В. Нефрологические аспекты проблемы ожирения // Клин. Мед. 2005. - Т.83, №4. - С. 9-14.
17. Лысенко М.Э. Коррекция гипергомоцистеинемии у больных ИБС // Украинский терапевтический журнал,- 2004.- №1.с.69-73.
18. МакДермотт М.Т. Секреты эндокринологии. «2-е издание, испр. и доп. / Пер. с англ. М.; СПб., 2001, 464 с.
19. Рос.мед.журнал. 2001. - 9(2): 25-29. 29. Мухин H.A., Арутюнов Г.П., Фомин В.В. Альбуминурия — маркер поражения почек и риска сердечно-сосудистых осложнений // Клин, нефрология. - 2009. - №1. - С. 5-10.
20. Никитшг Ю. П., Казека Р.Г., Симонова Г.И. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) // Кардиология 2001; 9: 37-40.
21. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А., Ачкасова В.В., Дегтерева O.A., Тугушева Ф.А., Зубина И.М. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и-собственные данные. Нефрология, 2007. Том 11. №4. С. 28-42.
22. Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2001. 4(1): 18-31.
23. Першуков И.В., Самко А.Н., Павлов H.A. и др. Состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой функций неизмененных и малоизмененных коронарных артерий у больных с болевым синдромом в грудной клетке // Кардиология. — 2000. 1: 13-20.
24. Петрищев Н.Н, Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. В: Петрищев H.H., ред. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Изд-во СПбГМУ, Спб., 2003; С.4-38.
25. Петрищев H.H. Патогенетическое значение дисфункции // Омский научный вестник. 2005. - Т. 13, №1. - С. 20-22.
26. Петрищев H.H. Современные аспекты эндотелиопротекции в клинической практике. Ангиопротекция в практике терапевта: Материалы III Конгресса терапевтов Санкт-Петербурга и СевероЗападного Федерального округа России. Спб., 2004; 3-6.
27. Писарева C.B., Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Лептин -нейроиммунноэндокринный регулятор обмена веществ: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний // Труды Мариинской больницы. Вып. 3 СПб., 2004. С. 112-120.
28. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии российские рекомендации (третий пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - №7 (6).
29. Ребров А.И., Зелепукина H.1Ö. Дисфункция эндотелия? у больных хроническим гломерулонефритом в различных; стадиях почечной недостаточности // Нефрология и диализ. 2001. - Т3, №4. - С. 39-46.
30. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром;/ Под,ред. чл.- корр. РАМНГ;Е. Ройтберга-М> МЕД-пресс информ; 2007:-224с.
31. Реутов в.П., Сорокина Е.Г., Косицын НС. // Успехи современной биологии. 2005.-Т.25.-№1.-С.41-65.
32. Сагинова E.A., Федорова E.A., Фомин В1В. т др. Формирование поражения почек у больных ожирением // Тер. арх. — 2006: №5. - С. 36
33. Сидоренко Г.И., Мойсеенок А.Г., Колядко М.Г. й др. Гомоцистеин -важный: фактор риска- сердечно сосудистых заболеваний .// Кардиология.- 2001.- №1.- с. 6-11. «
34. Смирнов A.B., Добронравов В.А., Голубев
35. Распространенность гипергомоцистеинемии; в зависимости от стадии хронической болезни почек // Нефрология. 2005. Т.9, №2. - С.48-52.
36. Строев Ю:И., Цой М.В., Чурилов Л.П., Шишкин А.Н. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Часть 1. Критерии, эпидемиология, этиология: Вестник СПбГУ, серия 11, выпуск 1, 2007. С. 13-16.1. Р.В. и др.
37. Харлаш Г.В., Смольянинова Н.Г. Возможности дуплексного-сканирования при. оценке почечного кровотока у больных с хроническими заболеваниями, почек с артериальной гипертензией // Визуализация в клинике. 1996. - №8. - С. 63-69.
38. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром // Consilium Medicum. -2002. Т.4. - №11. - С. 587-592.
39. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение // Лаборатория. 2002! - №1. - С. 3-7.5Г.Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия^ — причина- или следствие; метаболического синдрома? // РМЖ. 2001. - Т.9. - №2:
40. Шишкин А.Н. Современная, стратегия- терапии эндотелиальной дисфункции с позиции доказательной' медицины. Новые Санкт-Петербургские Врачебные Ведомости. 3. 7 2008. - С. 16-19?
41. Adams M.R., Robinson J., McCredie R., Seale J.P et al. Smooth muscle dysfunction occurs independently of impaired endothelium-dependent dilation in adults at risk of atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol1. 1998. - 32(1): 123-127.
42. A*grawal V., Marinescu V., Agrawal M., McCulloughP.A. Cardiovascular implications- of proteinuria: an indicator of chronic kidney, disease // NatRev.Cardol. 2009. - Vol.6, №4. - P. 301-3 H.
43. Albu J .B., Curi M., Shur M., Murphy L., Matthews D.E. et al. systemic resistance to the antilipolitic effect of insulin in black and white women with visceral obesity //Am. J. Physiol. 1999 -277 (3 Pt 1): E55r~560.
44. Aldhahi W., Hamdy O. Adipokines, inflammatiom and' the' endothelium, in diabetes // Curr. Diab. Rep. 2003. - 3:293-298.
45. A1-Nimri M.A., Komers R:, Oyama T.T. et. al. Endothelial-derived vasoactive mediators in polycystic kidney disease // Kidney Int: 20031 — Vol.63, №5: - P. 1776-1782.
46. Amal J.F., Dinh-Xuan A.T., .Pueyo M: et. al. Endothelial-derived nitric oxide and'vascular physiology and pathology // Cell': Molt Life Sci. — 1999. — Vol.55-P. 1078-1097.
47. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes 2008. Diabetes Care 2008; 31(Suppl.I):S12-S54.
48. Anderson* T J; Meredith I T, Yeung A C, Frei B, Selwyn A P, Ganz P. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion. N Engl J Med. 1995; 332(8): 488-493.
49. Arcaro G., Cretti A., Balzano S. et al; Insulin-causes endothelial* dysfunctionin humans: sites and mechanisms // Circulation. 2002. - 105: 576-582.
50. Arner P. The adipocyte in insulin resistance: key molecules and the impact of the thiazolidinediones // Trends in End and Metab. 2003. - Vol. 14.-№3.- P. 137-145.
51. Austin R.C., Lentz S.R. et al. Role of hyperhomocysteinemia in endothelial1 dysfunction andatherothrombotic disease // Cell Death, and'Differentiation. -2004. -11: S56-S64.
52. Balkau B., Charles M. A. et al. Freguency of the WHO- metabolic syndrome in European cohort, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome // Diabetes Metab. 2002. - 28; 364 -376.
53. Balkau B., Eschwege E. Insulin-resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease? // Diabetes Obesity, Metab. 1999: (Suppl. 1): S23-S31.
54. Balletshofer B.MI, Rittig K., Enderle M:D. et all Endothelial dysfunction is detectable inyoung normotensive first-degree relatives of subjects with type 2' diabetes in-association with insulin-resistance // Circulation. 2000. - 101: 1780-1784.
55. Beck-Nielsen« H. General characteristics of the unsulin resistance syndrome: prevalence and heritability European Group for the- study of Insulin Resistance ( EGIR ) // Drugs 1999; 58: 5-7.
56. Becker, R. C. The role of blood« viscosity in the development and progression of coronary artery disease// Cleve. Clin. J. Med*- 1993. Vol. 60. - №5. -P353-358.
57. J Kidney Dis 1999; 34:973-995. 76 Biegelsen E. S., Eoscalzo J. Endothelial'function and atherosclerosis //Coron.
58. Artery Dis. P1999. Vol.102 - №4. - P. 241-256.
59. Boden G., Shulman G.I. Free acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and b-cell dysfunction // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - 32 (Supple.3): 14-23.
60. Bonadonna R.C., Groop L., Kraemer N. et al. Obesity and insulin resistance in humans: a dose-response study // Metabolism. 1990: - vol.39 - №5. - p. 452-459:
61. Britten MB, Zeiher AM, Schachinger V. Clinical importance of coronary endothelial vasodilator dysfunction and" therapeutic options. J Intern Med 1999; 245(4): 315-321.
62. Bruunsgaard Physical activity and modulation of systemic low-level inflammation//J. Leukoc. Biol. 2005. - 78:819-835.
63. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases. The role of oxidant stress // Circ. Res. 2000. - 87:840-844.
64. Cankurtaran M., Hali« M., Yavuz B B et aliPrevalence and correlates of metabolic syndrome ( MS ) in older adults. / // Archive Gerontology Geriatria. -2005. — V. 23.
65. Caro J.F. Obesity. McGraw-Hill Yearbook of Science and Technology. -2000;
66. Caro J.F., Sinha MK, Kolaczynski J. W. et al. Leptin: the tale of-an obesity gene // Diabetes. 1996. - 45:1455-1462.
67. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - 30(2):325-333.
68. Celermajer D.S. Testing endothelial function' using ultrasound // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - 32 (Suppl.). - 3:S29-32.
69. Cefahr W.T. Insulin Resistance. In: Leahy J.L., Clark N.G., Cefalu T., Eds. Medical Management« of Diabetes Mellitus. New York: Marcel' Dekker Inc., 2000.-pr 57-76.
70. Clausen P, Jensen JS, Jensen G, et al. Elevated urinary albumin excretion is associated with impaired arterial dilatory capacity in clinically healthy subjects. Circulation 2001; 103(14): 1869-74.
71. Dagogo-Jack S., Fanelli, C., Paramore D: et al. Plasma^ leptin and insulirL relationships in obese andnonobese humans/ / Diabetes. 1996. - 45:695-698.
72. DalzielBl, Gosby A.K., Richman R.M. et.al. Association,of the FN0-a-308 G/A Promoter Polymorphism with- Insulin Resistance in Obesity // Obesity Research. 2002. - 10: 401-407.
73. Datta-Roy A., Ray T.R., Sinha A.K. Control of erythrocyte membranemicroviscosity by inulim// Biochim. Biophys. Acta. 1985. - Vol.44 - №1.1. P.187-190.
74. DeFronzo R.A., Ferranini E. Insulin resistance, a multifaced' syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardiovascular,disease // Diabetes Care. 1991 - 14 (№3). — p 173-194.
75. Despres J.P: Inflammation and cardiovascular disease: is abdominal obesity the missing link? // Int. J: Obes. 2003. - 27 (Suppl): 22-24.
76. Despres J.P: Insulin-Resistance and Hyperglicemic Associated Risk Factors // Diabetes Care. 1999: 22 (3): 567-572.
77. Dierk H. Endemanmand ErnestoL. SchiffrinEndothelial dysfunction^// J. Ahl Soc. Nephrol.-2004. -1>5: 1983-1992.
78. Diercks GF, Stroes ES, van Boven AJ, et al. Urinary albumin excretion is. related to cardiovascular risk indicators, not to flow-mediated vasodilation. Int. apparently healthy subjects. Atherosclerosis 2002; 163(1): 121-6.
79. Dunstan D.W., Zimmet P.Z., Welborn T.A. et al. The rising prevalence off diabetes and impaired glucose tolerance: The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 829-34.
80. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III // JAMA2001. Vol. 285. P. 2486-2497.
81. Fagan T.C., Deedwania P.C. The cardiovascular dysmetabolic syndrome // Am. J. Med. 1998. - 105:77-82.
82. Feletou M., Vanhoutte P.M. The alternative: EDHF // J. Mol. Cell. Cardiol. -1999.-31.-P. 15-22.
83. Ferrannini E., Balkau B. Insulin: in search of a syndrome // Diabet. Med/2002. -19(9): 724-729:
84. Feletou M., Busse R., Edwards G. et al. // Med. Sci. 2003. - Vol. 19. - P. 1242-1250.
85. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the 3 National Health^ and Nutrition Examination Survey // JAMA 2002. 16; 287 (3): 356-359.
86. Gimeno-Orna JA. Microalbuminuria accounts for the increased vascular disease risk in diabetic patients with metabolic syndrome. Rev Esp Cardiol 2007; 60(11): 1202-5.
87. Gokce N, Vita JA, McDonnell M, et al. Effect of medical and surgical weight loss on endothelial vasomotor function in obese patients. Am J Cardiol. 2005; 95(2): 266-268. >
88. Grundy S.M. Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome // Circulation. 1997. - 95:1-4.
89. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. An American Heart Assosiation // Circulation. -2005. Sep.12
90. Johnscn SP, ITundborg I 111, Sorensen HT, Orskov H, Tjonneland A, Overvad K, Jorgensen JO: Insulin-like growth factor (IGF) Ij -II, and IGF binding* protein-3i :àndt risfc o£ ischemic stroke; J; Glim Endocrinol? Metab 90. 5937-5941.2005- ^ . ;
91. Joseph?NiA., GreenbergAiSi Adipocitokines andiinsulimresistanse // JÏ.Clin:, .
92. V. Endocrinol! MëtabîL- 20044 — 89 (2):447-460l
93. Kalkhoff R.D., Hartz A.J., Ruplay. D.C. et al. Relationship of body fat distribution to blood- pressure, carbohydrate tolerance, and plasma lipids im healthy obese women // J. Lab. Clin. Med; 1983. - 102:621-627.
94. Kaskif JC. Overview of gender aspëcts of cardiac syndrome X. Cardiovasc Res. 2002; 53(3): 620-626. , . ■ '
95. Kaplan N.M. Hie deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. II Arch. Intern. Med. 1989. -149:1514-1520.
96. Kaplan RC, McGinn AP, Pollak MN, Kuller LH, Strickler HD; Rohan
97. TE, Cappola AR, Xue XN, Psaty BM: Association of total insulin-likegrowth factor-I, insulin-like growth factor binding: protein-1 (1GFBP-1). and125
98. FBP-3 levels with* incident coronary events anduschemic stroke. J Clin Endocrinol Metab 92. 1319-1325.2007.
99. Karalliedde J., Viberti G. Microalbuminuria and cardiovascular risk. Am J' Hipertens 2004; 17:986-93.
100. Kato T, Iwama I, Okumura K et al. Prostaglandin H2 may be the endothelium-derived contracting factor released by acetylcholine in the aorta of the rat. Hypertension 1990; 15: 475-482.
101. Knoops KT, de Groot LC, Kromhout D, et al. Mediterranean diet, lifestyle factors, and 10-year mortality in elderly European men and5 women: the1 HALE project. JAMA. 2004; 292(12): 1433-1439^
102. Krook, A., ©"Kahilly S. Mutant insulin receptors in syndromes of insulin* resistance // Clin. Endocrinol: Metabolism. 1996. - 10: 97-122.
103. Lamarche B., Lemieux I., Despres J.P. The small, dense LDL phenotype and the risk of coronary heart disease: Epidemiology, pathophysiology, and therapeutic aspects // Diabetes Metab. 1999. - 25:199-211.
104. Lee S.C. Tumor necrosis factor alpha gene G 308A polymorphism in the metabolic syndrome. Metabolism. - 2000. - 49 (8): 1021-1024.
105. Lemieux I., Pascot A., Couillard C. et.al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenicmetabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? // Circulation: 2000. Vol. 102. P. 179-184.
106. Li TY, Rana JS, Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ; Colditz GA, Rexrode KM, Hu FB. Obesity as compared with physical' activity in predicting risk of coronary heart disease in women. Circulation. 2006. 113: 499-506.
107. Linderkamp O., Ruef P., Zilow E.P. et al. Impaired deformability of erythrocytes and neutrophils in children with newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetologia. 1999. - Vol.42. - №7. - P.865-869.
108. Lippincott MF, Carlow A, Desai A, Blum A, Rodrigo M; et al. Relation of Endothelial Function to Cardiovascular Risk in Women With Sedentary Occupations and1 Without Known Cardiovascular Disease. The Am Colli of Cardioh 2008; Vol 102, issue 3.
109. Luscher T.F. The endothelium and cardiovascular' disease a complex relation //N. Engl. J. Med. - 19941 - Vol. 330. - NQ 15. (P.T081-1083.
110. MacLean P.S., Vadlamudi S., MacDonald K.G. et al. Impact of insulin resistance on lipoprotein subpopulation distribution in lean and morbidly obese nondiabetic women // Metabolism. 2000. - 49:285-292.
111. Mano T., Masuyama T., Yamamoto K. et al. Endothelial dysfunction-in the early stage of atherosclerosis precedes appearance of intimal lesions assessable with intravascular ultra sound/ / Am. Heart. J. 1996. - 131 :231-238.
112. Marie I, Beny JL. Endothelial dysfunction in murine model of systemic sclerosis. J Invest Dermatol 2002; 119 (6): 1379-1385.
113. Matsubara M., Maruoka S., Katayose S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia // J. Clin. Endoocrinol. Metab. -2002. 87:2764-2769.
114. Meigs J. B., Wilson P.W., Nathan D.M. et al. Prevalence and Characterisics of the Metabolic Syndrome in the San Antonio Heart and: Studies // Diabetes: -2003.- 52:2160-2167.
115. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A. et al. Subcutaneus Adipose Tissue Releases Interleukin-6, But Not Tumor NecrosisFactor-a,invivo// J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 1997. Vol'82. - №12: -P:4196-4200:
116. Mohamed-Ali V., Pinkney J. H., Coppack S.W. Adipose tissue as an endocrine and paracrine organ // Int. J. Obese Retal. Metab. Disord. 1998.22:1145-1158. ,, . ■■ V
117. Nagaev It, SmithU. Insulin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle // Bioch. Byophis. Res. Comm. 2001. - 285: 561-564.
118. Orchard T.J., Eichner J., Kuller L.H. et al. Insulin is a predictor of coronary heart disease: Interaction with apolipoprotein E phenotype. A report from the
119. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin // Circulation. -1999. 100:2473-2476.
120. Piper ME, Smith SS, Schlam TR, et al. A randomized placebo-controlled clinical trial of 5 smoking cessation pharmacotherapies Arch Gen Psychiatry 2009;66:1253-1262.
121. Pinkney J.H., Stehouwer CD., Coppack S W, Yudkin J.S Endothelial dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome // Diabetes. 1997: 46(Suppl. 2): 9-13.
122. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease // Am. J. Med. 1998. X105:32-39.
123. Raitakari OT, Adams MR, McCredie RJ, Griffiths KA, Celermajer DC. Arterial endothelial dysfunction related to passive smoking is potentially reversible in healthy young adults. Ann Intern Med. 1999; 130(7): 578-581.
124. Ravera M; Ratto E, Vettoretti S, ViazziF, Leoncini G, Parodi D, Tomolillo C, Del Sette M, Maviglio N, Deferrari G, Pontremoli R. Microalbuminuria' and subclinical cerebrovascular damage in essential hypertension. J Nephrol 2002; 15:519-524.
125. Reaven G.M. Banting Lecture: role of insulin resistance in human disease// Diabetes. 1988. - 37:1595-1607.
126. Rosano GM, Peters NS, Lefroy D, et al. 17-beta-estradiol therapy lessens angina in postmenopausal women with syndrome X. J Am Coll'Cardiol. 1996; 28(6):1500-1505.
127. Sang Woo Oh, Yeong Sook Yoon, Eon Sook Lee, Woo Kyung Kim, Cheolyoung Park, Sangyeoup Lee, Eun-Kyeong Jeong and' Taiwoo Yoo. Association Between Cigarette Smoking and Metabolic Syndrome. Diabetes Care August 2005 vol. 28 no. 8 2064-2066.
128. Sorensen? K.E., Kristensem l.Bi, Celermajer. D:S; Atherosclerosis; in: the; human brachial artery // J. Am. Coil. Cardiol. 1997. - 29(2): 318-322.
129. Steinberg* №D!,. Ghaker H!, Beaming*R. et al:; ©besity/ihsulimresistance; is*, associated withiendotheliali dysfunction^// Jf. Clin: Invest; 1996: 97:2601^ 2610. - .'■ • . • '^ / , ■ v. '
130. Van den Beld AW, Bots ML, Janssen JA, Pols HA, Lamberts SW, Grobbee DE: Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men. Am J Epidemiol 157. 25-31. 2003.
131. Vidal G., Morinigo R:, Codoceo VH. et al.The importance of diagnostic criteria in the association between the metabolic syndrome and cardiovascular disease in: obese subgects // Int. Gournd Obesity Relations Metabolic Disorder. 2005 March 8.
132. Volpe M. Microalbuminuria screening in patients with hypertension: recommendation for clinical practice. Int J Clin Pract 2008; 62(4): 97-108.
133. Wendelhag I., Fagerberg B., Hulthe J. et all Endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation, insulin resistance and the metabolic syndrome ins 60-year-old men«// J. Intern. Med. 2002. - 252(4):305-313.
134. Weyer G., Funahashi T., Tanaka S. et all Hypoadiponectinemia* in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia//J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - 86: 1930-1935.
135. Williams S.B., Gusco J.A., Roddy. M.A. et al. Impaired nitric-oxide mediated vasodilation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - 27: 567-574.
136. Zemel L.B. Insulin resistance, obesity and hypertension: an overview. J. Nutr. 1995. - p. 1715-1717.