Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Значение антител к β2-гликопротеину-I при невынашивании беременности

(

На правах рукописи

БОГАТЫРЕВ ЮРИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

ЗНАЧЕНИЕ АНТИТЕЛ К Р2-ГЛИКОПРОТЕИНУ-1 ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель:

Профессор, доктор медицинских наук О.В. Макаров Научный консультант:

Член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук ЕЛ. Насонов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор - А.П. Кирющенков Доктор медицинских наук, профессор - Р.И. Шалина Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «_»_2004 года

в_ часов на заседании диссертационного совета К 208.072.02

в ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ (117997, Москва, ул. Островитянова д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ (117997, Москва, ул. Островитянова д. 1).

Автореферат разослан «_»_2004 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук, доцент

Сапелкина Л.В.

ziSqSZ!

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Антитела к фосфолипидам (аФЛ) - гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих как с анионными (реже нейтральными) фосфолипидами, так и с широким спектром фосфолипид-связывающих белков плазмы, большинство из которых принимает участие в регуляции свертывания крови (Hughes GR et al. 1993, Насонов E.JI. и соавт. 1998). Гиперпродукция аФЛ ассоциируется с развитием антифосфолипидного синдрома (АФС), к клиническим проявлениям которого относятся венозные и артериальные тромбозы, акушерская патология (привычное невынашивание беременности и др.), а также тромбоцитопения и некоторые другие, менее характерные проявления (Hughes GR et al., 1993). Основными формами акушерской патологии при АФС являются следующие (Oshiro ВТ и соавт., 1996, Lockshin MD и соавт., 1997, Lee RM и соавт., 1999 Lockwood CJ, Schur РН, 2002):

• необъяснимая внутриутробная гибель плода после 10-й недели беременности

• ранняя тяжелая преэклампсия (тяжелая нефропатия и преэклампсия) и эклампсия

• внутриутробная задержка роста плода и аритмия у плода

• три и более необъяснимых, последовательно развивающихся, спонтанных выкидыша до 10 недели беременности

• венозные и/или артериальные тромбозы у матери

Общепринятыми лабораторными маркерами АФС являются IgG и IgM антитела к кардиолипину (aKJI), выявляемые стандартизованным иммуноферментным методом (ИФМ) с использованием иммобилизированного на твердой фазе кардиолипина, и волчаночный антикоагулянт (ВА), определяемый с помощью фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов. При этом, у пациентов с АФС aKJI наиболее эффективно связываются с кардиолипином в присутствии

белка плазмы - р2-гликопротеина-1 ф2-1111), обладающего естественной антикоагулянтной активностью (Roubey RA, 1995). Напротив, у пациентов без АФС (например, с инфекционными заболеваниями) выявляются преимущественно антитела, реагирующие с кардиолипином в отсутствии (32-1111. Поскольку в препаратах бычьего кардиолипина (а также фетальной сыворотки), использующихся для определения aKJI, содержится (32-1111, полагают, что с помощью стандартного ИФМ можно выявлять как антитела к р2-1111 (а|32-ГП1), так и антитела, реагирующие собственно с кардиолипином. Альтернативный подход к определению ар2-1111 основан на использовании иммобилизованного на твердой фазе, афинно очищенного Р2-ГТП (Pengo Е et al 1996). Преимущества определения аР2-ГП1 перед aKJI при АФС до конца не ясны. Полагают, что первые обладают более высокой специфичностью, а вторые - чувствительностью (Amengual Т et al., 1996, Detkova D et al. 1999 , Harris EN et al 1998). Данные, касающиеся клинического значения ар2-ГШ у пациентов с АФС и акушерской патологией, противоречивы. В ряде работ подчеркивается несомненная роль ар2-ГШ при акушерской патологии в рамках АФС (Katano С et al.,1996, Maejima М et al., 1997; Stern С et al., 1998). В других же работах значение аР2-ПП не столь очевидно (Rodney D et al., 1999, Lee R et al, 1999).

Противоречивость данных зарубежной литературы, а также отсутствие работ, посвященных определению ар2-ГШ в нашей стране, послужили основанием для проведения исследования.

Цель исследования: изучить клиническое значение ар2-1111 при невынашивании беременности.

Задачи исследования:

1) Изучить частоту обнаружения аР2-ГГО у беременных с привычным невынашиванием и угрозой прерывания беременности;

2) Оценить клиническое значение ар2-1111 при акушерской патологии

3) Сравнить значение аКЛ и ар2-ГТП у беременных с акушерской патологией для диагностики антифосфолипидного синдрома;

4) Изучить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с повышенным уровнем аФЛ в соответствии с показателями гемостаза;

Научная новизна.

Определены уровни позитивности и 1{>М аР2-ГТП у беременных с физиологическим течением беременности в отсутствии отягощенного акушерского анамнеза. Отмечено умеренное нарастание уровня антител от I триместра к Ш-ему. Проведена сравнительная оценка течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с невынашиванием беременности в анамнезе при наличии повышенного уровня аФЛ, а также у группы пациенток с тромботическими осложнениями на фоне данной патологии. Установлено, что определение уровня а|32-ГШ может быть дополнительным критерием для постановки диагноза антифосфолипидного синдрома, в том числе и у пациентов с отрицательным результатом определения аКЛ.

Положения выносимые на защиту.

1. Ар2-ГШ могут быть единственным лабораторным маркером АФС при невынашивании беременности. Пациенты с повышенным уровнем ар2-ГТП и аКЛ должны быть включены в группу риска по невынашиванию беременности.

2. У пациенток с невынашиванием беременности повышение уровней аР2-1111 и аКЛ ассоциируется с риском развития венозных тромбозов.

3. У пациенток с повышенным уровнем ар2-ГП1 и аКЛ отмечается гиперкоагуляция и гиперагрегация тромбоцитов.

Практическая значимость работы.

Определение уровня ф2-11II может быть использовано для установления причины невынашивания при отсутствии положительных результатов аКЛ и ВА, а пациентки с повышенным уровнем ар2-ГТП должны быть включены в группу риска по развитию акушерской патологии и тромбозов. Данные исследования позволят снизить акушерские потери, перинатальную заболеваемость и смертность.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования внедрены в работу родильного отделения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, ГКБ№55 и родильного дома №10 г. Москвы, а также используются при обучении студентов, интернов, ординаторов и аспирантов.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГУЛ ВПО «Российский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации», гинекологических отделений городской клинической больницы № 55 и родильного дома №10 г. Москвы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы - 2 в центральной печати и 2 - в сборниках.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 6 рисунков, 24 таблицы. Список литературы включает в себя 161 источник, из них - 39 на русском и 122 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

В динамике обследовано 120 беременных. 50 беременных контрольной группы в возрасте от 17 до 35 лет (24,8±1,2) с неосложненным течением предыдущих беременностей и первобеременные.

70 беременных основной группы в возрасте от 23 до 40 лет (30,8±0,8) с невынашиванием беременности в анамнезе. 44 (62,9%) пациентки имели два выкидыша в анамнезе, 10 (14,3%) - более 2 выкидышей и 16 (22,9%) - один выкидыш, но произошедший во втором триместре. Также у данных пациенток отмечался высокий уровень перинатальных потерь - у 8 пациенток (11,4%) и неразвивающихся беременностей - также у 8 пациенток (11,4%). У 28 (40%) пациенток имелись в анамнезе тромботические осложнения, причем у 12 - из числа пациенток с единственным выкидышем в анамнезе.

После стандартного клинического обследования были проведены некоторые специальные исследования в динамике:

A) IgG и IgM aKJI определяли количественным ИФМ (Александрова E.H. и соавт, 1995). Концентрацию IgG и IgM аКЛ в сыворотке крови выражали в международных стандартных единицах GPL и MPL соответственно. Верхняя граница нормы (M+5SD) составила для IgG - 20,0 GPL, а для IgM - 23 MPL. Согласно международным рекомендациям были выделены следующие уровни позитивности IgG и IgM аКЛ: низко позитивный (20,0-30,0 GPL и 23,0-34,0 MPL соответственно), умеренно позитивный (31,0-50,0 GPL и 34,0-45,0 MPL соответственно) и высоко позитивный (более 50,0 GPL и более 45 MPL соответственно).

Б) IgG и IgM aß2-l lll определяли количественным иммуно-ферментным методом (ИФМ) с помощью коммерческого набора (ORGENTEC, Германия), согласно инструкции фирмы-изготовителя. Концентрацию IgG aß2-l 111 и IgM aß-

ГГП выражали в условных единицах (U). Верхняя граница нормы (M+5SD), полученная в процессе обследования 50 пациенток контрольной группы, составила 7 U для IgG и 5 U для IgM, что соответствует рекомендациям фирмы-изготовителя. Нами были выделены следующие уровни позитивности IgG и IgM aß2-l'Ill: низко позитивный (7,0-12,0 U и 5,0-10,0 U соответственно) и высоко позитивный (более 12,0 U и более 10,0 U соответственно).

В результате динамического наблюдения за беременными контрольной группы была выявлена характерная особенность синтеза антител к фосфолипидам во время беременности. Если для IgG aKJI отмечено постепенное снижение уровня по триместрам: 11,05±0,7GPL - 8,11±0,7GPL - 6,3±0,4GPL, то для IgM аКЛ был отмечена тенденция к росту уровня от первого ко второму триместру (IgM от 7,3±0,4 MPL до 8,2±0,5 MPL) с дальнейшим снижением синтеза в третьем триместре (до 6,3±0,4 MPL). Для ар2-ГП1 были получены данные о тенденции к увеличению уровня антител на протяжении всей беременности с достижением максимальных значений к родам (по триместрам: IgG aß2-nn 3,1+0,4 U - 3,6±0,8U - 5,3±0,8 U, IgM aß2-nil 1,8±0,3U - 2,0±0,5U - 2,8±0,5 U), однако максимальные значения уровней антител у пациенток контрольной группы не выходили за границы нормальных значений.

В) Исследование системы гемостаза:

♦Определение ВА проводили по методу Austen в модификации Л.З. Прудниковой и Т.В. Сайковской (1988).

♦Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза:

1. Время кровотечения по Дюке, время свертывания по Бюркеру.

2. Подсчет количества тромбоцитов в крови (в мазке, сухим методом на определенное количество эритроцитов с пересчетом на 1л, с учетом общего количества эритроцитов в крови).

3. Исследование агрегации тромбоцитов у беременных и родильниц проводили на приборе агрегометре PAYTON (США) по методу Вот (1962), с графической

регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрегометра. •Исследование прокоагулянтного звена системы гемостаза:

1. Определение концентрации фибриногена весовым методом по Р.А.Рутберг

2. Определение активированного времени рекальцификации (АВР)

3. Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в присутствии каолина и фосфолипидов.

4.0пределение протромбинового индекса по A.Quick, т.е. времени рекальцификации в присутствии полного тканевого тромбопластина. 5.0пределение тромбопластинового времени, т.е. времени рекальцификации плазмы в присутствии полного тромбопластина.

б.Применяли также метод тромбоэластографии крови на приборе тромбоэластографе фирмы "Неliege" (Германия), который заключается в графической регистрации процессов образования фибрина, образования фибринового сгустка и его ретракции при исследовании образца крови или плазмы с предварительной рекальцификацией раствором хлорида кальция (1,29%).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ «STATISTIKA» и электронных таблиц «EXCEL» и включала методы параметрического и непараметрического анализа (t-критерий Стьюдента, коэффициент корреляции по Спирмену). Достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

В целом в основной группе увеличение концентрации IgG aKJI отмечено у 18(25,7%), IgM аКЛ у 13 (18,6%), IgG ар2-ГП1 у 10 (14,3%), IgM ар2-ГТП у 6 (8,6%). Одновременное увеличение концентрации аКЛ и аР2-ГТП отмечено у 7 пациенток (10%), изолированное повышение аКЛ у 15 пациенток (21,4%), а а(32-1111 у 6 пациенток (8,7%). Частота обнаружения ВА составила 15%.

Наибольшее количество положительных результатов (48% от общего числа основной группы) получено при исследовании аКЛ и ар2-1Ш. Данные о распределении уровней аКЛ и ар2-ГТП представлены в таблице 1.

Таблица 1. Распределение IgG аКЛ и IgG аР2-ГП1

Группы больных Количество пациентов

п %

IgG аКЛ (>20.0 GPL) IgG ар2-ГТП (>7 U) 4 (5,7%)

IgG аКЛ (>20.0 GPL) IgG ар2-ПП (<7 U) 14 (20%)

IgG аКЛ (<20.0 GPL) IgG ар2-ГШ (>7 U) 6 (8,6%)

IgG аКЛ (<20.0 GPL) IgG аР2-ГТП (<7 U) 46 (65,7%)

В зависимости от результатов определения аФЛ пациентки основной группы были разделены на две подгруппы. В первую вошли 38 пациенток с отрицательными результатами определения аКЛ, ВА и аР2-ГГО (аФЛ-отрица-тельная подгруппа), а во вторую - 32 пациентки, у которых были обнаружены положительные результаты хотя бы в одном из использованных методов определения аФЛ (аФЛ-положительная подгруппа). При сравнении данных подгрупп получены следующие характерные особенности.

В подгруппе с повышенным уровнем аФЛ средний возраст беременных составил - 32,1 ±0,7 года, в то время как у беременных с невынашиванием в анамнезе, но нормальным уровнем антител - 28,6±0,8 лет (р<0,05).

При оценке гинекологического анамнеза сравниваемые подгруппы достоверно не отличались. Среди гинекологических заболеваний в обеих группах наиболее часто встречалось хроническое воспаление придатков матки - у 31 (44,2%) пациентки, что достоверно выше по сравнению с контрольной группой - у 6 пациенток (12%) (Р<0,01). Заболевания шейки матки в анамнезе встречались в аФЛ-отрицательной и аФЛ-положительной подгруппах в 44,7% и 50,0% случаев

соответственно, а в контрольной группе всего - в 10% случаях (Р<0,01). В то же время, эндометриоз в аФЛ-отрицательной подгруппе не встречался, а в аФЛ-положительной - в 6,3% наблюдений, миома матки в - 2,6% и 6,3% случаев соответственно. Дисфункция яичников встречалась в аФЛ-отрицательной подгруппе - у 1 пациентки (2,6%), в аФЛ-положительной - у 4 (12,5%), а в контрольной группе выше перечисленные заболевания диагностированы не были.

Таблица 2. Особенности репродуктивного анамнеза у пациенток в

зависимости от уровня аФЛ и в контрольной группе

Параметры АФЛ-положитель-ная подгруппа (п=32) АФЛ-отрицатель-ная подгруппа (п=38)

п % п %

1 самопроизв. аборт во 2 триместре 9 28,1 7 18,1

2 самопроизвольных аборта 18 56,3 26 68,4

3 и более самопроизвольных аборта 5 15,6 5 13,5

Неразвивающиеся беременности 3 10,7 5 13,5

Роды в анамнезе 23 71,9 27 71,0

в том числе преждевременные 9 39,1 9 33,3

Перинатальные потери 5 15,6* 3 7,9

Примечание: ^различия статистически достоверны - р<0,05.

Как видно из таблицы 2, при сравнении акушерского анамнеза достоверных различите частоте самопроизвольного прерывания беременности не получено. Перинатальные потери плода достоверно чаще встречались в группе пациенток с повышенным уровнем аФЛ (15,6% и 7,9% - р<0,05) и были связаны с преждевременными родами и с антенатальной гибелью плода.

Таблица 3. Частота сопутствующих заболеваний у пациенток в

зависимости от уровня АФЛ

Сопутствующие заболевания аФЛ-положитель ная подгруппа (п=32) аФЛ-отрицатель ная подгруппа (п=38) Контрольная группа (п=50)

п % п % п %

1.Тромбоз глубоких и 17 53,1** 11 28,9 — —

поверхностных вен в анамнезе

2. Варикозная болезнь без 12 37,5 10 26,3 —

сопутствующего тромбоза

3. Артериальная гипертензия 5 15,6** 2 5,3 —

4. Пролапс митрального клапана 3 9,4 0 - — —

5. Заболевания мочеполовой 6 18,8* 7 18,4* 5 10

системы

6. Ожирение 15 46,9** 4 22,2* 4 8

Примечание:*Обозначены достоверные различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Обозначены достоверные различия между 1-ой и 2-ой подгруппами. (р<0,05)

Особый интерес представляют данные, касающиеся частоты сопутствующих заболеваний (табл. 3), некоторые из них (например, венозные тромбозы) могут иметь непосредственное отношение к АФС. Как видно из таблицы, венозные тромбозы достоверно чаще встречались у пациенток аФЛ-положительной, чем у аФЛ-отрицательной подгруппы. Кроме того, у пациенток аФЛ-положительной подгруппы чаще встречались ожирение и артериальная гипертензия.

Течение данной беременности у большинства пациенток имело схожие особенности. В первом триместре у пациенток основной группы наиболее частыми осложнениями были: ранний токсикоз - 24 пациенток (34,3%) и угроза прерывания беременности - 31 пациентки (44,3%), что достоверно выше (Р<0,01), чем в контрольной группе (10% и 14% соответственно), причем отличий у

пациенток аФЛ-отрицательной и аФЛ-положительной подгруппы не отмечено. У 10 пациенток основной группы (14,3%) беременность была прервана в первом триместре по медицинским показаниям, в том числе у 4 (10,5%) из аФЛ-отрицательной подгруппы и у 6 (18,8%) - из аФЛ-положительной.

Осложнения беременности, выявленные во П и III триместру представлены в таблице 4.

Таблица 4. Анализ течения беременности в зависимости от наличия

повышенного уровня АФЛ.

Осложнения аФЛ-положительная подгруппа п=26 аФЛ-отрицательная подгруппа п=34 Контрольная группа п=50

п % п % п %

II триместр: Угроза позднего аборта 12 46,2* 13 38,2* 4 8

Низкая плацентация 1 3,8 2 5,9 - -

Анемия 14 53,8** 12 38,2* 7 14

III триместр: Угроза преждевремен. родов Гестоз 11 12 42,3** 46,2* 8 12 23,5* 35,3* 4 5 8 10

Плацентарная недостаточность 13 50** 11 32,4* 2 4

Синром задержки роста плода 12 46,2** 8 23,5* 2 4

Примечание:*Обозначены достоверные различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05)

♦♦Обозначены достоверные различия между 1-ой и 2-ой подгруппами. (р<0,05)

Как видно из таблицы 4, для пациенток с повышенным уровнем аФЛ характерна высокая частота угрозы прерывания беременности, хронической

внутриутробной гипоксии плода, гестоза, плацентарной недостаточности, синдрома задержки роста плода, что соответствует литературным данным (Коп А е1 а1. 1995, Уавиёа Б е1 а1. 1995). Причем угроза прерывания беременности оставалась достоверно высокой на протяжении всей беременности.

Таблица 5 Частота обнаружения и уровень аФЛ у пациенток с

невынашиванием в зависимости от наличия тромбозов

Беременные с невынашиванием и тромботи-ческими осложнениями (п=28) Беременные с невына шиванием без тромбот-ических осложнений (п=42)

1йС 1йМ 18С 1йМ

АКЛ Негативные 16 (64,3%) 23 (89,2%) 32 (81,0%) 30 (76,2%)

Позитивные Из них: Низко позитивные Умеренно позитивные Высоко позитивные 10 (35,7%)* 3 (10,7%) 1 (3,6%) 6 (21,4%)* 3 (10,8%) 2 (7,2%) 1 (3,6%) 0 8 (19,0%)* 5 (11,9%) 3 (7,1%) 0* 10(23,8%) 6 (14,2%) 2 (4,8%) 2 (4,8%)

АЭ2-ПП: Негативные 21 (75%) 26 (96,4%) 39 (92,8%) 37 (88,1%)

Позитивные Из них: Умеренно позитивные Высоко позитивные 7 (25,0%)* 3 (10,7%)* 4 (14,3%)* 1 (3,6%)* 1 (3,6%)* 0 3 (7,2%)* 2 (4,8%)* 1 (2,4%)* 5 (11,9%)* 3 (7,1%)* 2 (4,8%)

Примечание: *различия статистически достоверны - р<0,05.

Исходя из таблицы 5, развитие тромбозов ассоциировалось с высоко позитивным уровнем аКЛ и а(32-ГШ (Р<0,05). Сходные данные приводят другие авторы (Тогавйето ИЯ ег а1.,1997, Бйкоуа Б., 1999).

Среди 6 (8,6%) пациенток, у которых отмечено изолированное повышение ар2-1111, у 3 (4,3%) - имели место тромботические нарушения, причем у 2 получены высокопозитивные результаты.

Те же тенденции сохраняются при оценке среднестатистических данных (рис.1).

У пациенток с тромботическими осложнениями средний уровень антител составил: IgG аКЛ - 33,0+9,5 GPL, IgM аКЛ - 14,0±2,2 MPL , IgG аР2-ПП -13,4+4,3 U, IgM аР2-ГШ - 1,4±0,3 U .Отмечается достоверное повышение уровней IgG и IgM аКЛ и IgG ар2-ПП по сравнению с контрольной группой (6,5+0,5 GPL, 7,5±0,6 MPL, 3,4±0,4 U соответственно) (р<0,05).

У пациенток без тромботических осложнений были получены следующие результаты: IgG аКЛ - 13,6+2,1 GPL, IgM аКЛ - 16,5±2,5 MPL, IgG аР2-ГТП -4,6±0,5 U, IgM ар2-ГГП - 2,4±0,7 U. Отмечается достоверное повышение уровней IgG аКЛ и IgM aKJI по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Уровень IgG и IgM ар2-ГШ достоверно не отличался. Уровень IgG аКЛ и IgG ар2-ГЩ ниже, чем у пациенток с тромботическими осложнениями.

□ контрольная группа

В пациентки с невынашиванием и тромботическими осложнениями

□ пациентки с невынашиванием без тромботических осложнений

IgG аКЛ IgG аб2-гп1 IgM аКЛ IgM аб2-гп1

Рис.№1 Уровни аКЛ (GPL и MPL) и ар2-ГШ (U) изотипов IgG и IgM в основной группе в зависимости от клинических проявлений в сравнении с контрольной группой

В целом, пациентки с тромботическими осложнениями имели более высокий уровень ДО аКЛ и ДОар2-ГШ.

В процессе обследования было выявлено 16 (22,8%) пациенток основной группы, которым в соответствиями с международными критериями может быть поставлен диагноз достоверного АФС. При этом у 12 (17,1%) пациенток выявлены средне- и высокопозитивные уровни аКЛ и у 3 пациенток (4,3%) высокопозитивные уровни а|32-1111. У 4 (5,7%) пациенток диагноз поставлен на основании обнаружения положительного ВА.

Дополнительно выделено 6 (8,6%) пациенток с вероятным АФС, причем у трех (4,3%) на основании данных исследования ар2-ГШ. У двух пациенток (2,9%) при наличии тромботических осложнений обнаружены высокопозитивный уровень IgG а|32-1 ill, и у одной (1,4%) при наличии трех эпизодов невынашивания отмечен высокопозитивный уровень IgM ар2-ГП1.

Оценивая параметры свертывающей системы крови, следует отметить, что наибольшие изменения системы гемостаза во всех звеньях обнаружены в подгруппе пациентов с повышенным уровнем антител.(рис. 2 и табл. 6)

□контрольная группа

В АФЛ-отрицательная

подгруппа ЕЗ АФЛ-положительная подгруппа_

Рис.№2 Показатели плазменного звена системы гемостаза у беременных основной группы в I триместре (Mini), в сравнении с контрольной группой.

Таблица б Показатели агрегации тромбоцитов у беременных основной группы в I триместре (М±т), в сравнении с контрольной группой.

№ Показатель Контрольная группа АФЛ-отрицательная подгруппа АФЛ-положительная подгруппа

до лечения в процессе лечения до лечения в процессе лечения

п=50 п=18 п=18 п=15 п=15

1 АДФ (%) 42,2±0,3 52,6±1,3** 41,0±0,4 59,1 ±1,8** 43,6± 0,2

2 Адреналин % 44,6 ±0,3 52,5± 0,5* 44,5 ±0,2 54,2 ±0,7* 49,7 ±0,3*

3 Ристомицин % 48,4 ±1,2 50,7± 0,1* 49,5±1,3 51,4 ±0,7* 51,6 ±1,3*

Примечание:*Обозначены достоверные различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

"Обозначены достоверные различия между 1-ой и 2-ой подгруппами. (р<0,05)

Как видно из рисунка 2, у пациенток аФЛ-положительной подгруппы отмечена достоверная гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза по сравнению с контрольной группой, а по некоторым показателям - активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (36,5±1,4) и г±к (15,7±0,8) и с аФЛ-отрицательной подгруппой (АЧТВ -20,8±1,1, г±к -18,9±0,8) (Р<0,05).

Из таблицы 6 следует, что данные агрегации тромбоцитов при стимуляции АДФ до лечения в аФЛ-отрицательной подгруппе были на 24,6%, а в аФЛ-положительной подгруппе - на 40% достоверно выше, чем в контрольной группе (Р<0,05). Тенденция к повышенной агрегации сохранилась на фоне антиагрегантной терапии. Также у пациенток с повышенным уровнем аФЛ даже на фоне проводимой терапии, интенсивность адреналин-агрегации была достоверно выше нормы (Р<0,05).

При изучении исходов беременности получены следующие данные. Родоразрешение в большинстве случаев проводили в плановом порядке при доношенной беременности. Своевременные роды произошли всего у 99

пациенток. В аФЛ-отрицательной подгруппе - 30 из 38 (78,9%), в аФЛ-положительной - 21 из 28 (65,6%) и в контрольной группе - 48 из 50 (96%).

Преждевременные роды произошли всего у 11 (9,2%) пациенток в сроке 3337 недель, в аФЛ-отрицательной подгруппе - у 4 (10,5%) пациенток, в аФЛ-положительной - у 5 (15,6%) и в контрольной группе - у 2 (4%). Следует отметить, что преждевременные роды чаще встречались среди беременных повышенным уровнем аФЛ, чем в аФЛ-отрицательной подгруппе (15,6% и 10,5% соответственно) (рис. 3).

И как указывалось ранее, беременность была прервана в первом триместре по медицинским показаниям у 4 (10,5%) пациенток аФЛ-отрицательной подгруппы и у 6 (18,8%) аФЛ-положительной. В 4 случаях прерывание было связано с развившейся тромбоэмболией легочной артерии, в остальных - в связи с неоднократными рентгенологическими исследованиями

ЮО-г-^

срочные роды

преждевременные прерывание по мед роды

□ контрольная группа

ЕЗаФЛ-отрицательная подгруппа

ЕЗаФЛ-положительная подгруппа

РисМЗ. Исход беременности у пациенток основной и контрольной

групп.

Анализируя осложнения родов, было выявлено, что осложнения в основной группе наблюдались значительно чаще, чем в контрольной. Среди осложнений отмечалась слабость родовой деятельности, несвоевременное излитие околоплодных вод, которые чаще наблюдались в основной группе (18,8% против

11,8% и 53,9% против 35,3% соответственно). В подгруппе с повышенным уровнем аФЛ наблюдалось два случая плотного прикрепления плаценты с последующим ручным отделением плаценты и выделением последа. Как видно, несколько чаще осложнения встречались в подгруппе с повышенным уровнем аФЛ. Наличием большого числа осложнений объясняется и более высокая частота акушерских операций в третьем периоде родов в основной группе, чем в контрольной. Ручное отделение плаценты и выделение последа произведено в 7,7% случаях, ручное обследование стенок полости матки также в 7,7% наблюдений в аФЛ-положительной подгруппе, тогда как в аФЛ-отрицательной подгруппе данных акушерских операций не было. Рассечение промежности производили одинаково часто в обеих подгруппах (41,2 и 46,2% соответственно) и почти в 3 раза реже в контрольной группе -14,6%.

Из 70 беременных с невынашиванием беременности в анамнезе, которые находились под нашим наблюдением, родоразрешены 60 пациенток: всего родился 61 ребенок, в том числе одна двойня, из них живых - 60 новорожденных. Всего доношенных детей было - 51, недоношенных живых детей - 9.

В аФЛ-отрицательной подгруппе родилось всего 34 ребенка. Среди них: доношенных - 30 (88,2%), недоношенных - 4 (11,8%). В аФЛ-положительной подгруппе родилось 27 детей, из них: доношенных - 22 (81,5%), недоношенных -5 (18,5%). Один плод погиб антенатально и один - в раннем неонатальном периоде. Характеристика новорожденных представлена в таблице 7.

Все новорожденные оценивались по шкале Апгар на 1-й и на 5-ой минуте после рождения. Средняя оценка по шкале Апгар была достоверно выше в аФЛ-отрицательной подгруппе и в контрольной группе, по сравнению с аФЛ-положительной (Р<0,05), что, видимо, связано с рождением большего количества недоношенных детей с хронической гипоксией в подгруппе с повышенным уровнем аФЛ.

Таблица 7. Характеристика новорожденных, родившихся у пациенток

основной группы в сравнении с контрольной группой

№ п/п Показатели АФЛ-положи-тельная подгруппа а=27 АФЛ-отрица-тельная подгруппа п=34 Контрольная группа п=50

п % п % п %

1 Оценка по шкале Ангар: 7-9 5-6 3-4 0-2 16 52,3** 8 29,6* 2 7,4 1 3,7 31 91,2 3 8,8* 48 96 2 4

2 Масса новорожденных в граммах: 1000-2500 2501-2999 3000-3499 3500-4000 3 21,3 14 51,9** 8 29,6* 1 7,1** 12 35,3* 15 44,1 7 20,6* 11 22 23 46 16 32

3 Заболевания в раннем неонатальном периоде. 3 15,7* 5 14,7* 1 2

4 Антенатальная гибель плода. 1 71 %о - -

5 Гибель в неонатальном периоде. 1 71 %о - -

Примечание: * Обозначены достоверные различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

* "Обозначены достоверные различия между 1-ой и 2-ой подгруппами. (р<0,05)

Гипотрофия новорожденного диагностирована по данным биометрии у 12

(44,4%) детей в подгруппе беременных с повышенным уровнем аФЛ и у 7 (20,6%) - в аФЛ-отрицательной подгруппе (Р<0,05). Эти данные совпадают с результатами, полученными R.M Silver et al; D.W. Branch (1995).

Ранний неонатальный период протекал без осложнений у 48 новорожденных (79,4%), из них новорожденных аФЛ-отрицательной подгруппы было 27 (79,4%), новорожденных аФЛ-положительной подгруппы - 18 (66,7%). Заболевания в

раннем неонатальном периоде диагностированы в 13 (21,7%) наблюдениях. Отмечено нарушения мозгового кровообращения - у 5 (11,8%) новорожденных в аФЛ-отрицательной подгруппе и у 2 (7,4%) - в аФЛ-положительной. Гнойно-септических осложнений не отмечено.

Перинатальные потери в подгруппе с повышенным уровнем аФЛ отмечены в 2-х наблюдениях, что составило 142%о. В подгруппе с нормальным уровнем аФЛ и контрольной группе перинатальных потерь не было.

Анализируя вышеизложенное, можно утверждать, что повышенные уровни аКЛ и а(32-ГП1 при беременности могут быть причиной преждевременного прерывания беременности, рождения детей с признаками гипотрофии, а также увеличивать частоту перинатальной заболеваемости и смертности.

Проведенное нами исследование подтверждает несомненную роль аФЛ в развитии акушерских осложненний и, прежде всего, невынашивания беременности. Установлена роль ар2-ГШ как дополнительного, а иногда единственного лабораторного маркера АФС. Увеличение уровня аФЛ ассоциируется с угрозой прерывания беременности, гестозом, хронической гипоксией и синдромом задержки роста плода. Поэтому беременные с повышенным уровнем аФЛ следует относить к группе с высоким риском этих осложнений. Кроме того, у пациенток с невынашиваем беременности высокопозитивные уровни IgG аКЛ и IgG а(32-ГТП ассоциируются с наличием тромботических осложнений.

Таким образом, полученные результаты позволяют расширить представления о спектре аутоантител и возможности лабораторной диагностики АФС. Это создает предпосылки для своевременной и адекватной терапии.

ВЫВОДЫ

1. У 9% пациенток с невынашиванием беременности выявлено изолированное повышение ар2-ГШ. АР2-ГТП могут являться единственным маркером АФС у пациенток с акушерской патологией.

2. У беременных с невынашиванием беременности и наличием тромботических осложнений высокопозитивный уровень IgG аКЛ и IgG а|32-ГШ выявляется достоверно чаще, чем у пациенток без тромботических осложнений.

3. Наиболее частыми осложнениями у беременных с невынашиванием беременности и повышенным уровнем аФЛ являются: угроза прерывания беременности (49,2%), гестоз (46,2%), хроническая внутриутробная гипоксия плода (50%), синдром задержки роста плода (46,2%), ранний токсикоз беременных (28,1%). Беременные с повышенным уровнем антител к фосфолипидам относятся к группе высокого риска по выше перечисленным осложнениям.

4. Наличие у беременных с невынашиванием беременности в анамнезе повышенного уровня аКЛ и а(32-ГШ сочетается со значительными изменениями в системе гемостаза со сдвигом в сторону гиперкоагуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с отягощенным акушерским анамнезом (невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, тяжелый гестоз), первородящим старше 30 лет с экстрагенитальной патологией и/или тромботическими осложнениями в анамнезе необходимо проводить определение аКЛ, ВА и аР2-11U до беременности или в ранние её сроки, что позволит оценить риск развития акушерской патологии и тромботических осложнений.

2. Пациентки с повышенным уровнем аКЛ и ар2-ГШ, положительным ВА при отсутствии клинических проявлений АФС должны быть отнесены к группе риска по невынашиванию беременности и другие акушерским осложнениям .

3. Беременным с повышенным уровнем аФЛ, в т.ч. ар2-ГГО, должно проводиться исследование системы гемостаза с целью своевременной его коррекции.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б., Богатырев Ю.А. Определение нормального уровня антител к р2-гликопротеину-1 у беременных. // материалы III международного форума «Мать и дитя» Москва 2001, стр. 104

2. Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б., Богатырев Ю.А., Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. Антитела к р2-гликопротеину-1 и фосфолипидам при невынашивании беременности: обзор.// Вест. росс, ассоциации ак. и гин. №5 2002 стр. 46-51

3. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б., Богатырев Ю.А Современные взгляды на патогенез невынашивания беременности при повышенном уровне антител к фосфолипидам // Сборник статей посвященный 200 летию ГКБ№1 Москва 2003, стр. 65-69

4. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б., Богатырев Ю.А., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Антитела к кардиолипину и р2-гликопротеину-1 и невынашивание беременности // Вест. росс, ассоциации ак. и гин. №3 2004 стр. 18-22

Заказ №492. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

Л

i

I

i

(

РНБ Русский фонд

2006-4 19087

О 5 ДПР 2004