Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Значение анемии и высокого уровня β2 микроглобулина при макроглобулинемии Вальденстрема

На правах рукописи

Айларова Анна Васильевна

Значение анемии и высокого уровня р2 микроглобулина при макроглобулинемии Вальденстрема

14.00.29 - Гематология и переливание крови

Автореферат

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Государственном некоммерческом учреждении: Российская Медицинская Академия последипломного образования

Научный руководитель: кандидат медицинских наук,

доцент Т.В. Балакирева Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор А.В.Демидова доктор медицинских наук, профессор С.А. Луговская

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Защита состоится «. //>> 2 ОСи Т. в« .»часов

на заседании диссертационного совета Д 001.042.01 в Гематологическом научном центре по адресу: 125167, Москва, Новозыковский проезд, д. 4а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научного центра

Автореферат разослан « » 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Е.Е. Зыбунова

з

Актуальность проблемы

В группе лимфатических опухолей, протекающих с моноклональной макроглобулинемией, наблюдается полиморфизм клинико-лабораторных проявлений, многие из которых обусловлены анемическим синдромом. Макроглобулинемия Вальденстрема, о которой впервые сообщил в 1944 г. J. Waldenstrom (MW), остается недостаточно изученным и, может быть, поэтому редко диагностируемым заболеванием. У 40-60 % больных MW во время постановки диагноза выявляется анемия (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В.,2001, Dimopoulos A, R. 1999, G. Owen 2003). Кроме возможного лейкемического подавления эритропоэза, в её патогенезе иногда играют роль повышенный гемолиз и кровопотери вследствие развития геморрагического синдрома. Вероятными причинами возникновения анемии при этой нозологической форме могут быть дефицит железа в результате нарушения его всасывания в тонком кишечнике, пораженном опухолью. (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2003 Яворковский Л.Я. 1981).

В литературе мы не встретили работ по комплексному изучению характера анемии при опухолевых моноклональных макроглобулинемиях. На кафедре гематологии и интенсивной терапии РМАПО на базе ЦКБ им. Н.А. Семашко МПС РФ имелась возможность проследить значительное количество случаев MW и попытаться установить характер анемии при этом заболевании. Кроме того, по данным литературы, анемия и высокий уровень -

микроглобулина в дебюте заболевания относятся к факторам высокого риска при MW (RAKyle, S.P. Treon et al. 2003).

Изучение возможного патогенеза анемии и оценка ее прогностического значения при указанной нозологической форме является актуальной задачей и преследует цель улучшить диагностические и терапевтические возможности у больных MW.

Цель работы:

Уточнить характер анемического синдрома при макроглобулинемии Вальденстрема

Выяснить прогностическое значение анемии и высокого уровня ß 2 микроглобулина при этой нозологии. Задачи:

1. определить частоту выявления анемии у больных макроглобулинемией Вальденстрема в момент постановки диагноза;

2. изучить количественные параметры обмена железа (ферритин сыворотки крови, ферритин гемолизата, железо сыворотки крови, общая железосвязывающая способность сыворотки-ОЖСС, насыщение трансферрина железом-НТЖ, трансферрин) в этой группе пациентов;

3. провести анализ параметров обмена железа на биопсированном материале (ткань луковицы 12-перстной кишки) у больных MW;

4. провести исследование уровней цитокинов (TNF -а и IL-6)B сыворотке крови и биопсированном материале;

5. выявить возможную корреляцию между показателями красной крови и обмена железа для уточнения характера анемического синдрома при макроглобулинемии Вальденстрема;

Научная новизна.

1. Впервые проведено комплексное исследование больных макроглобулинемией Вальденстрема с использованием клинико-морфологических, иммунохимических методов и изучением обмена железа.

2. Выяснен характер анемического синдрома у больных макроглобулинемией Вальденстрема.

3. Определено прогностическое значение анемии и высокого уровня -микроглобулина у больных макроглобулинемией Вальденстрема.

Практическая значимость

Практическая значимость состоит в определении значимости анемии и высокого уровня (5 2 - микроглобулина как факторов высокого риска у больных макроглобулинемией Вальденстрема. Полученные результаты дадут возможность улучшить диагностические и терапевтические подходы у больных MW.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Характер анемии при макроглобулинемии Вальденстрема может быть определен с помощью комплексного изучения биохимических показателей обмена железа и определения уровней провоспалительных цитокинов.

2. Низкий уровень гемоглобина (Нв<100 г/л) в дебюте макроглобулинемии Вальденстрема является плохим прогностическим признаком.

3. Высокий уровень $ % - микроглобулина при постановке диагноза заболевания является также фактором риска.

4. Совокупность плохих прогностических признаков определяет прогноз заболевания: чем больше их количество, тем хуже прогноз.

Внедрение в практику Результаты исследования применяются в работе отделения гематологии ЦКБ им. Н.А. Семашко МПС РФ; используются в учебном процессе преподавания врачам на кафедре гематологии и интенсивной терапии РМАПО с 2003 г. Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на заседании кафедры гематологии и интенсивной терапии РМАПО (24 февраля 2005 г.) Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы. Объем и структура диссертации.

Материал диссертации изложен на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав: обзор литературы, материал и методы, собственные результаты, обсуждение полученных результатов; выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 41

отечественного и 103 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами, 9 рисунками и 6 графиками.

Содержание работы

Материалы и методы.

В работе представлены результаты обследования 103 больных макроглобулинемией Вальденстрема в клинике кафедры гематологии и интенсивной терапии Российской медицинской академии последипломного образования (зав. кафедрой академик РАН и РАМН А.И. Воробьев) на базе Центральной клинической больницы им. НАСемашко МПС РФ (глав, врач д.м.н. М.Р. Калинин). Из них 63 человека, госпитализированных в гематологическое отделение ЦКБ МПС №2 с 1994 по 2000 гг., исследованы ретроспективно. 40 больных находились на обследовании и лечении в клинике кафедры гематологии и интенсивной терапии Российской медицинской академии последипломного образования на базе Центральной клинической больницы им. Н.А. Семашко Министерства путей сообщения с сентября 2001 по март 2004 года. Возраст больных варьировал от 34 до 86 лет. Средний возраст составил 62 (±10,4) года, 91 % больных был старше 50 лет. Длительность основного заболевания колебалась от 24 до 204 месяцев и в среднем составила 83,41(± 6,9) месяца. К моменту анализа умер 21 пациент, были живы 82 пациента.

Всего женщин было 46 человек (44,6 %), мужчин- 57 (55,3 %). Всем больным при постановке диагноза производили следующий объем исследований: 1. Общий анализ крови с подсчетом количества эритроцитов и ретикулоцитов, определением концентрации гемоглобина, расчетом цветового показателя;

2. Общий анализ мочи;

3. Определение концентрационной способности почек методом Зимницкого;

4. Исследование основных биохимических показателей крови (билирубин, креатинин, мочевина, ACT, АЛТ, ЛДГ, ЩФ, Са, мочевая кислота, фибриноген, сывороточное железо);

5. Исследование белков сыворотки крови и мочи в агаровом геле (агарозе) с комплексом иммунохимического анализа проводилось в лаборатории гуморального иммунитета ГНЦ (зав. лаб. к.м.н. Варламова Е.Ю.). Класс и тип парапротеина определяли:

-методом радиальной иммунодиффузии (РИД) с антисыворотками -системами;

-методом иммуноэлектрофореза с моноспецифическими сыворотками против тяжелых и легких (к и цепей иммуноглобулинов.

-методом иммунофиксации (ИФ) с антисыворотками к Н - и L-цепям Ig человека;

-Белок ВJ в моче типировали при иммуноэлектрофоретическом исследовании с анти - к и анти - X антисыворотками. Уровень нормальных иммуноглобулинов измеряли методом РИД по J. Fahey и S.McKelvey (Fahey J., McKelvey , 1965. Mancini G., Garbonara A., Heremans J. 1965). Уровни нормальных иммуноглобулинов были определены по стандартам ВОЗ 67/79 и 67/37 и выражены в международных единицах; У 40 пациентов дополнительно было проведено:

1. исследование обмена железа и определение показателей цитокинов в сыворотке крови и в тканях. Оно выполнялось в отделении химиотерапии лейкозов и патологии эритрона гематологического научного центра РАМН (зав. отделением профессор Хорошко Н.Д.) ведущим научным сотрудником отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона к.б.н. Левиной А.А. Изучение обмена железа включало в себя определение сывороточного железа (СЖ), общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), коэффициента насыщения трансферрина (КНТ), сывороточного ферритина (СФ), ферритина эритроцитов и трансферрина (ТФ).

2. Определение Р* -микроглобулина (Рг-м) проводилось в лаборатории гуморального иммунитета ГНЦ;

3. Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга, Спонсированных опухолевых образований, лимфатических узлов, тканей луковицы 12- перстной кишки (отделение патологической анатомии ЦКБ МПС РФ им. НА Семашко).

4. УЗИ органов брюшной полости;

5. Ядерно-магнитный резонанс и компьютерная томография органов грудной и брюшной полости (по показаниям);

6. Эзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой 12- перстной кишки.

Исследование обмена железа

В сыворотке крови, лейкоцитах и гомогенате 12-перстной кишки определяли ферритин сыворотки (ФС), ферритин лейкоцитов (ФЛ) и тканевой ферритин (ФТк). Для определения ферритина использовали радиоиммунный метод и наборы фирмы ИРМА - ферритин (Минск, Беларусь), (Левина А.А., Андреева А.П. с соавт., 1984). Для определения эритроцитарного ферритина (ЭФ) получали гемолизат эритроцитов и в нем радиоиммунным методом измеряли ЭФ, рассчитывая на грамм гемоглобина (Нв). В сыворотке крови также определяли: сывороточное железо (СЖ) и общую железосвязывающую способность (ОЖСС) колориметрическим методом наборами фирмы «La Chema». Насыщение трансферрина железом (НТЖ) рассчитывали как соотношение СЖ к ОЖСС.

Трансферрин (Тф) определяли методом радиальной диффузии в агаре с моноспецифической антисывороткой. (Левина А.А., Андреева А.П, 1982 Гашкова А., Матл Л, Кашик С, 1978).

Трансферриновые рецепторы (ТфР) определяли разработанным в ГНЦ совместно с кафедрой биохимии МГУ прямым иммуноферментным методом (Левина А. А., Коган А. Г. 2002)

Исследование эритропоэтина Уровень эритропоэтина (ЭПО) определяли иммуноэнзимными наборами фирмы «Протеиновый контур» «Pro Con EPO» (С-Петербург, Россия).

Метод основан на применении моноклональных антител к двум различным эпитопам молекулы эритропоэтина.

Определение показателей цитокинов в сыворотке крови и в тканях

В сыворотке крови и гомогенате 12-перстной кишки определяли уровень фактора некроза опухоли (TNF -а) и интерлейкина-6 (IL-6) с помощью иммуноэнзимного метода, используя наборы фирмы «Протеиновый контур» «Pro Con TNF-a» и «Pro Con BL-6» (С-Петербург, Россия).

Исследование биоптата слизистой двенадцатиперстной кишки

При эндоскопическом обследовании у больных MW брали биоптат 12-перстной кишки в пределах 1-2 мм, получали из него гомогенат, в котором определяли ферритин (ФС, ФЛ, ФТк), TNF -a и IL-6.

Исследование р2 - микроглобулина сыворотки крови

Определение сывороточного ß2-M проводилось методом иммуноферментного анализа. Уровень ß2-M определялся в конкурентной модификации иммуноферментного анализа (ИФА). При исследовании использовалась коммерческая тест-система фирмы «Immunotech» (Франция).

Диагноз макроглобулинемии Вальденстрема верифицировался на основании выявления стабильной моноклональной IgM - патии в сыворотке (уровень моноклонального белка колебался от 6,8 г/л до 62,6 г/л) и лимфоплазмоцитарной инфильтрации костного мозга. MW - хронический сублейкемический лейкоз В - клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми переходными формами клеток в различной пропорции и характеризующийся продукцией PIgM. (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2001) В качестве контрольной группы были использованы сыворотки крови доноров (125 человек); контрольную группу по биоптату 12 перстной кишки составили пациенты без моноклональной IgM - патии (5 человек).

К факторам плохого прогноза при постановке диагноза относили:

• анемию (Нв < 100 г/л);

• уровень ß2 -микроглобулина более 2,4 мг/л при нормальной азотвыделительной функции почек;

(Dimopoulos M.A., 2000, Kyle R., 2003, Morel P., 2000).

• наличие белка Бенс-Джонса в моче .

Сроки продолжительности жизни представлены по результатам анализа материала с момента установления диагноза до окончания наблюдения над больными.

Статистическая обработка Для статистической обработки полученных данных применялся пакет прикладных программ Statistica 7,0 for Windows.

Результаты исследования и их обсуждение Для достижения поставленной перед нами цели проанализированы результаты обследования 103 пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.

Рисунок 1. Распределение пациентов MW в зависимости от наличия или отсутствия снижения уровня гемоглобина и сывороточного железа во время постановки диагноза

Для выяснения характера анемии у 40 человек (проспективные

исследования) были проведены исследования показателей обмена железа, т.е. уровня сывороточного ферритина, ферритина эритроцитов, трансферриновых рецепторов, общей железосвязывающей способности сыворотки крови и определение уровней цитокинов в сыворотке крови и в тканях. Эти пациенты были распределены в зависимости от уровня гемоглобина на три группы: 1-я группа - НЬ>120 г/л, 2-я группа - НЬ от101 до 120 г/л, 3-я группа - НЬ<100 г/л

Таблица 1.

Распределение 40 больных MW в зависимости от уровня Нв.

Всего больных М\¥ Уровень гемоглобина (г/л) в момент постановки диагноза

Выше 120 101-120 Ниже 100

40 12 11 17

100% 30% 27,5% 42,5%

В таблице 2 представлены показатели феррокинетики больных

Таблица 2

Показатели обмена железа пациентов MW в зависимости от уровня

гемоглобина

Группа больных М\¥ Всего 40 человек Нв (г/л) ФС (мкг/л) ЭФ (мкг/гНв) СЖ (мкм/л) ожсс (мкм/л) С ^ X Ь эпо (ши/мл) ТфР (мкг/мл)

I 138±5 184,9± 17,6±8 26,5±12, 60,7±20 37,1± 23,6±9,9 2,1+0,3

п=12 45,5 ,0 0 ,5 8,5

II 110+7 88,3±3 5,8+1, 16,414,5 70,5±15 23,6± 2,0±0,3 4,5±0,8

п—11 4,0 5 ,3 7,8

Ш 81+9,5 223±6 10,4±6 21 ±8,3 56,8+10 37,0± 60,5+10, 4,2±0,65

п=17 5,5 ,0 ,0 9,4 3

Норма 120-140 40-200 4-8,5 14-25 40-70 25-35 5-20 1,5-2,5

Как видно из приведенных в табл. 2 данных, ни в одной из групп не было выявлено выраженного дефицита железа (ДЖ); не было также достоверного различия в уровнях СЖ, СФ и ЭФ ни между группами, ни по сравнению с нормой (рХ),05). Уровень СФ у большинства больных был в пределах физиологической нормы вне зависимости от группы. Уровень ЭФ у больных 2-ой и 3-ей групп не выходил за пределы физиологической нормы, но в 1-ой группе был умеренно повышен. Определение эритропоэтина (ЭПО) показало, что наиболее высокие значения этого показателя наблюдаются у пациентов 3-ей группы, что вполне естественно, поскольку при низких значениях Нв синтез ЭПО увеличивается. Уровень ТфР рассматривался в качестве показателя активности как эритропоэза, так и пролиферативных процессов. Исследования параметров ТфР показали, что у больных 2-ой и 3-ей групп его уровень был повышен в 2-3 раза (р< 0,05).

Исследование показателей провоспалительных цитокинов у больных макроглобулинемией Вальденстрема с различным уровнем гемоглобина.

При MW нередко поражается лимфатическая система организма, в том числе и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Состояние лимфатической системы отражается на цитокинезе, поэтому представляет интерес определение уровней цитокинов в сыворотке крови и в тканях. (Dimopoulos M.A 1999, Rosenthal J., 1998.)

В таблице 3 представлены результаты по определению TNF-a и IL-6 в сыворотке при MW (1-я группа - Hb2:120 г/л, 2-я группа - НЬ от 101 до 120 г/л, 3-я группа - г/л)

Таблица 3 .

Показатели ЮТ-а и в сыворотке больных макроглобулинемией Вальденстрема в зависимости от уровня гемоглобина.

Группа больных ЮУ Всего 40 человек НЬ (г/л) ЮТ-а (пг/л) ЕЬ-6 (пг/л)

1 п=12 138±5,0 104,9±25,0 54,4±18,0

2п=11 110±7,0 44+15,0 47,7±18,0

3 п=17 81±9,5 157±40,0 166180,0

Норма 120-130 5-10 5-15

Как видно из приведенных данных, у больных всех групп значения питокинов были повышены, причем у большинства больных наблюдалось повышение обоих цитокинов (р<0,05). Особенно высокие значения ТОТ-а и ЕЪ6 наблюдались при наиболее низких значениях НЬ.

Одной из задач нашего исследования было определение уровней ферритина, ТШ^-а и ГЬ-6 в гомогенатах лейкоцитов и 12-перстной кишки, поскольку у нас имелись предварительные данные о том, что ЮТ-а после запуска каскада цитокинов "уходит" в ткани (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 1992г). Результаты этого исследования представлены в табл. 4.

Таблица 4

Значения ферритина, фактора некроза опухолей и интерлейкина-6 в гомогенатах лейкоцитов и 12-перстной кишки больных MW

Группа больных М\У Всего 40 человек Гомогенат лейкоцитов Гомогенат 12-персгной кишки

Ферритин (ФЛ) (мкг/г ТОТ-а (пг/г белка) 1Ь-6 (пг/г белка) Ферритин (ФП | (мкг/г Ш-а (пг/г белка) ТЬ-б (пг/г белка)

1 п=12 10,9+2,5 189,9±38, 0 260±5 4,0 2236+550,0 531+87,0 1195±245

2 п=11 17,4±3,4 245±55,0 340+6 0,0 648±250,0 800±158,0 550±90,0

3 п=17 22,б±4,4 450±73,0 420±6 2,0 1752±458,0 324+98,0 464±205,0

норма 20-40 5-10 до 20 до 80 ДО 10 до 15

р<0,001 по отношению к норме у всех больных

Исходя из представленных в табл.4 результатов видно, что уровень ФЛ находился в пределах нормы, в то время как ферритин в 12-перстной кишке был повышен в 20-30 раз во всех группах. Уровни ЮТ-а и ГЬ-6 в гомогенатах как лейкоцитов, так и 12-перстной кишки были значительно повышены.

Проводилось исследование зависимости показателей феррокинетики, гемоглобина и цитокинов от уровня моноклонального

Поскольку у больных с выраженной анемией значения PIgM различались, мы решили разделить этих пациентов на две группы: 1 группа -с уровнем PIgM< ЗОг/л и 2 группа - с уровнем Р1£М>30г/л.

В таблице 5 представлены результаты показателей феррокинетики и гемоглобина в зависимости от уровня парапротеина в момент постановки диагноза.

Таблица 5

Результаты показателей феррокинетики и гемоглобина в зависимости от уровня парапротеина во время постановки диагноза

у 40 больных MW

Группа Нв ФС ЭФ СЖ ОЖСС НТЖ эпо ТфР

(г/л) (мкг/л) (мкг/гНв) (мкм/л) (мкм/л) (%) (ти/мл) (мкг/мл)

1 3

п=17 85±9,8 209,4±22,6 12,112,4 18,1+3,2 58,1+7,6 2,9±5,9 16,5±4,6 3,8+0,9

21.2 ±

6,5

2

п=23 78±9,4 208,7±31,4 9,6+2,8 23,2±4,4 61,3±8,4 39,5+7,2 66,8+11,4 4,6+1,1

42+7,3

Норма 120140 40-200 4-8,5 14-25 40-70 25-35 5-20 1,5-2,5

Достоверных различий в показателях феррокинетики в зависимости от уровня парапротеина не наблюдалось (р> 0,05).

Результаты исследования уровня витамина В12 и фолатов

Поскольку анемия при моноклональных макроглобулинемиях возможно имеет полидефицитный характер, решено было провести анализ уровня витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке, эритроцитах и тканях слизистой 12-перстной кишки в группе обследуемых пациентов. Результаты представлены в табл. 6

Таблица 6.

Показатели исследования витамина В12 и фолатов пациентов с MW в зависимости от уровня гемоглобина.

Группа Ив Вцв сыворотке крови В«в эритоцитах Вц в 12-перстной кишке Фолаты сыворотки крови Фолаты эритроцитов Фолаты гомогената

I п=12 13815 594±224,6 3131140,0 250011767,8 10,714,0 7,213,6 51,7136,5

П ii=U 11017 433+250,2 191,0+110,3 1750,011237,4 8,414,8 6,3+3,7 10,317,3

га п=17 8119,5 6391184,7 277,9183,2 1083,81484,7 9,112,6 2,3+0,7 16,517,4

Норма 120140 г/л 300-900 пг/мл 60-300 пг/г Нв 250 -500 пг/г бежа 4-14 нг/мл 5-35 нг/гНв 4-14 нг/г белка

Ни в одной из групп не было выявлено дефицита витамина В12 (р>0,05). Однако в 12-перстной кишке во всех группах уровень витамина Ви был повышен в 1,5-8 раз выше нормы (р<0,001) Выявленные факты требуют объяснения и проведения дальнейших исследований. Достоверных различий по группам при исследовании уровня фолиевой кислоты обнаружено не было Средние значения фолатов в 1 и 2 группах были в пределах нормы, в 3 группе наблюдалось снижение уровня фолатов в эритроцитах (р<0,05) При обследовании пациентов MW в их клинических анализах крови наблюдалась преимущественно нормохромная нормоцитарная анемия, в миелограмме гиперплазия миелоидного ростка и связанное с этим увеличение лейкоэритробластического соотношения. Вероятно, снижение уровня фолатов у этих пациентов связано с развитием анемии хронических заболеваний, поскольку в ряде случаев в патогенезе АХЗ играет роль дефицит фолиевой кислоты, обусловленный увеличением потребности в фолатах

Исследование костного мозга пациентов MW показало, что у 65 человек (63 %) наблюдалась диффузно-очаговая инфильтрация лимфоидными

элементами, у 38 (37 %) - очаговое скопление лимфоидных клеток. Ни в одном из случаев не было отмечено гипоплазии костного мозга. Клинико- лабораторная характеристика больных MW

Продолжительность жизни больных MW с момента постановки диагноза составила 83,41 мес.(±6,95) (был использован метод Каплана -Майера). Медиана выживаемости среди живых пациентов равнялась 99,74 мес. (±13,58), и 77,85(±8,01) мес. - среди умерших.

Анализ, проведенный с помощью критерия Вилкоксона- Гехана, показал, что наиболее значимыми прогностическими критериями явились показатели уровней гемоглобина, -микроглобулина и наличие белка Бенс-Джонса в моче у пациентов MW в момент постановки диагноза. При низком уровне гемоглобина имеется тенденция к учащению таких осложнений как гепатомегалия, периферическая полинейропатия, кровоточивость без тромбоцитопении и снижение массы тела. Вторичный гуморальный иммунодефицит достоверно чаще и в большей степени регистрировался в группе больных с низким уровнем гемоглобина (р<0,05) (использовался точный критерий Фишера).

Симптомы интоксикации (слабость, потливость), органомегалия, гиперлейкоцитоз, тромбоцитопения, клинические проявления повышенной вязкости и периферическая полинейропатия достоверно чаще наблюдались у больных с повышенным уровнем р 2 ■ т (р= 0,0286) Вторичный гуморальный иммунодефицит также достоверно чаще регистрировался в группе больных с повышенным уровнем |3 2 Ш (р =0,048). У этих пациентов имелась тенденция к увеличению частоты анемии, экскреции белка Бене -Джонса в моче и снижению массы тела.

Белок Бенс-Джонса может служить устойчивым, надежным маркером опухоли, а концентрация его отражает размеры лейкемического клона. Обнаружение белка В1 в дебюте заболевания MW само по себе или в сочетании с другими прогностическими признаками позволяет выделить пациентов высокой группы риска. При наличии у пациентов белка В1 в моче достоверно чаще встречались В-симптомы, гепатомегалия, увеличение

периферических лимфоузлов и снижение нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови. Имелась тенденция к гиперпротеинемии, периферической полинейропатии и клиническим проявлениям синдрома повышенной вязкости. Анемия у пациентов с экскрецией белка Б1 регистрировалась у 34 пациентов (в 57 % случаев), без нее - у 11 человек (25 %). Анализ выживаемости и сроков назначения ПХТ у больных MW В работе оценивалось прогностическое значение анемии, белка Бене-Джонса в моче и повышенного уровня [5 2 микроглобулина в дебюте заболевания. Была предпринята попытка проанализировать влияние уровней гемоглобина, Р 2 - микроглобулина и наличия белка Б1 на выживаемость больных МЖ При анализе учитывались данные о продолжительности жизни от момента установления диагноза до момента окончания исследования (март 2004 г.). Показаны статистически достоверные различия, свидетельствующие о плохом прогностическом значении низкого уровня гемоглобина в дебюте заболевания, (р = 0,0374) (график 1) Ме=128 мес, п= 64

Ме=180мес.,п=39 ■

График 1

Кривые выживаемости 103 пациентов с MW в зависимости от уровня гемоглобина ( из них 63 - ретроспективный анализ)*

* уровень гемоглобина в момент постановки диагноза

Анализ времени назначения ПХТ больным MW показал, что пациенты с показателями уровня гемоглобина 100 г/л и ниже в момент постановки диагноза, нуждались в проведении терапии на более ранних сроках (р = 0,0138) (график 2). Me=54,98

Me =11,136

График 2.

Кривые зависимости начала полихимиотерапии от уровня гемоглобина в момент постановки диагноза у 103 больных MW (из них 63 - ретроспективный анализ).

м

Анализ выживаемости пациентов в зависимости от уровня бета 2 микроглобулина в дебюте заболевания не показал статистически достоверных различий, (график 3).

Ме = 73мес.,п=11 Ме=69 мес., п= 9

График 3.

Кривые выживаемости 20 пациентов с MW в зависимости от уровня Р 2 т в момент постановки диагноза

Анализ зависимости сроков начала ПХТ от уровня (3 2 ш в дебюте заболевания показал, что пациенты с уровнем Р 2 - П1 выше 2,4 мг/л, нуждались в лечении на более ранних сроках болезни (рис.2).

Зависимость сроков начала лечения от уровня бвта2-т

месяцы

Рисунок 2.

Зависимость сроков начала полихимиотерапии от уровня 0 2 - ш у 20

больных М^

Двусторонним тестом Стьюдента для долей и методом подтверждено, что наличие белка Бене-Джонса в моче при первичной диагностике MW является плохим прогностическим признаком (р=0,0350 , =4,45). Выживаемость пациентов с наличием белка Б1 дебюте заболевания оказалась ниже, чем у больных без него ( р=0,04815) (график 4).

График 4.

Кривые выживаемости 103 пациентов MW в зависимости от наличия или отсутствия в моче белка Бенс-Джонса (из них 63 - ретроспективный

анализ)

Анализ сроков назначения ПХТ больным MW показал, что пациенты с наличием белка Б1 моче в момент постановки диагноза достоверно быстрее нуждались в проведении химиотерапии (р < 0.05) (график 5).

ЦЩЦШШ!

I I I 11 _11 [ I Л I ! I 1

глгг

П~т~п~И

— мляме белке в! -нетбепа

О 10 20 10 40 » ® ТО М И 1» 110

График 5.

Зависимость начала полихимиотерапии от наличия или отсутствия белка Бене-Джонса в моче в момент постановки диагноза у 103 больных MW (из них 63 - ретроспективный анализ).

Поскольку выявление плохих прогностических признаков до начала лечения помогает оценить возможное течение заболевания и решить вопрос о сроках назначения терапии, решено было проанализировать продолжительность жизни больных в зависимости от этих признаков.

Статистическая обработка полученных результатов выявила обратную зависимость между количеством плохих прогностических признаков в дебюте заболевания и общей продолжительностью жизни больных (р<0,05) (график 6)

Медиана выживаемости при отсутствии плохих прогностических признаков в дебюте заболевания составила 84 месяца, при наличии одного неблагоприятного признака - 72 мес, при наличии двух признаков - 66 месяца и трех - всего 42 месяца.

Ме1,п=33-----------------

Ме 3, п= 23............

О Ьтм ' ЦДОИМЮЯММ

О 90 НИ 130 а» 230 300

Месяц*

График 6.

Кривые выживаемости 103 пациентов MW в зависимости от количества плохих прогностических признаков в дебюте заболевания (из них 63 - ретроспективный анализ).

Ме 0, п— 20 Ме 2, п= 27

Таким образом, чем больше количество плохих прогностических признаков регистрировалось в момент постановки диагноза, тем короче была продолжительность жизни, т.е. тем хуже прогноз. Пациентам с наличием плохих прогностических признаков скорее требовалось назначение полихимиотерапии.

Выводы

1. При первичном исследовании пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в 64 % случаев регистрируется анемия.

2. Анемия при макроглобулинемии Вальденстрема является анемией хронических заболеваний или железоперераспределительной: имеется обратная корреляция между уровнем гемоглобина и показателями провоспалительных цитокинов (TNF -а и EL-6) и между уровнем гемоглобина и уровнями ферритина (сывороточного, эритроцитарного и гомогената 12 перегной кишки).

3. Не выявлена корреляция между показателями феррокинетики, параметрами цитокинов (TNF -а и IL-6) и уровнем PIgM у больных макроглобулинемией Вальденстрема.

4. Выявлена прямая зависимость между продолжительностью жизни больных макроглобулинемией Вальденстрема и уровнем гемоглобина в дебюте заболевания.

5. Наличие белка Бенс-Джонса в моче при макроглобулинемии Вальденстрема является неблагоприятным прогностическим признаком.

6. Выявлена зависимость между количеством неблагоприятных прогностических факторов (анемия, высокий уровень -микроглобулина и наличие белка Бенс-Джонса в моче) на момент постановки диагноза и продолжительностью жизни больных макроглобулинемией Вальденстрема: чем больше таких признаков, тем хуже прогноз.

Практические рекомендации

Поскольку у большинства больных MW снижение уровня гемоглобина не обусловлено развитием истинной железодефицитной анемии, целесообразно для уточнения характера анемии проводить комплексное исследование

биохимических показателей обмена железа и уровня провоспалитсльных цитокинов (IL-6 и TNF - а).

Для прогнозирования течения заболевания и выбора тактики ведения больного необходимо учитывать уровни гемоглобина и ß 2 - микроглобулина сыворотки крови, обращать внимание на наличие белка Бене-Джонса в моче в дебюте заболевания.

Список научных работ опубликованных по теме диссертации

1. А.В.Айларова, ААЛевина, Т.В. Балакирева, М.М. Цибульская, Ю.И. Мамукова. Показатели феррокинетики и провоспалительных цитокинов у больных макроглобулинемией Вальденстрема в зависимости от уровня гемоглобина. Проблемы гематологии и переливания крови, 2004, № 3

2. А.А. Левина, А.В. Айларова, М.М. Цибульская, Ю.И. Мамукова. Показатели феррокинетики и провоспалительных цитокинов у больных макроглобулинемией Вальденстрема с различным уровнем парапротеина М. Проблемы гематологии и переливания крови, 2004, № 2

3. А.В.Айларова, Т.В. Балакирева, ААЛевина. Показатели феррокинетики и провоспалительных цитокинов у больных макроглобулинемией Вальденстрема в зависимости от уровней гемоглобина и парапротеина М. Научно практическая конференция «Современные достижения и проблемы патогенеза, диагностики и лечения важнейших заболеваний». ОАО «Российские железные дороги». Москва, 2004, № 1, с. 477-482.

Подписано в печать Формат 60x90,1/16.

Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №161

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл.13. т. 264-30-73 №^^.Ь1ок01 .centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

« «i —

Г' V í

2 2 АПР 20Ö5

¿T

1605

V*

/