Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Клинико-лабораторная характеристика криоглобулинмеического васкулита

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

им. В.А. НАСОНОВОЙ» РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

На правах рукописи

04201358113

ПАЛЫИИНА Светлана Геннадьевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА

14.01.22 - Ревматология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Васильев Владимир Иванович Москва 2013

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

aCentrB..........................антицентромерные антитела

Ro/SS-B........................антиядерные Ro антитела

La/S S-А........................антиядерные La антитела

BAFF.............................активирующий фактор В-лимфоцитов

B-KKJ1...........................В- крупноклеточная лимфома

CD19+cells.....................B-лимфоциты, экспрессирующие CD19

CRI................................перекрестно-реагирующие идиотипы

СЗ/С4.............................Зи4 фракции комплемента

Ig..................................иммуноглобулин

MlgG..............................моноклональный иммуноглобулин

MALT-лимфома..............лимфома, связанная с лимфоидной тканью

слизистых оболочек

MZL..............................лимфома маргинальной зоны лимфоузлов

АИГ...............................аутоиммунный гепатит

aKJl...............................антитела к кардиолипину

АНФ..............................антинуклеарный фактор

БШ................................болезнь Шегрена

ВГС (или HCV)................вирус гепатита С или вирусный гепатит С

ГКС...............................глюкокортикостероиды

ИФА..............................иммуноферментный анализ

КВ..................................криоглобулинемический васкулит

КГ.................................криоглобулины

КГМ..............................криоглобулинемия

ЛПЗ...............................лимфопролиферативные заболевания

МПГН............................мембранопролиферативный гломерулонефрит

МСЖ.............................малые слюнные железы

ОУЖ..............................околоушные слюнные железы

HXJI..............................Неходжкинская лимфома

ТТВТ...............................противовирусная терапия

ПК.................................поликлональная криоглобулинемия

ГТНП..............................полиневропатия

ГТНС..............................периферическая нервная система

ПЧЖ..............................поднижнечелюстные слюнные железы

ПЦР...............................полимеразная цепная реакция

РА.................................ревматоидный артрит

РФ.................................ревматоидный фактор

РЗ..................................ревматические заболевания

СВО...............................стойкий вирусологический ответ

СМК..............................смешанная моноклональная криоглобулинемия

СКВ..............................системная красная волчанка

СРБ...............................С-реактивный белок

СШ................................синдром Шегрена

ЭКВ..............................эссенциальный криоглобулинемический васкулит

ЭНМГ...........................электронейромиография

ЦНС..............................центральная нервная система

WHO............................Всемирная Организация Здравоохранения

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................2

ВВЕДЕНИЕ........................................................................5

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР......................................... 12

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............37

Глава З.КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ...............47

ЗЛ. Характеристика криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с вирусом

гепатита С............................................................... 47

3.2 Характеристика криоглобулинемического васкулита

при болезни Шегрена................................................. 70

3.3.Характеристика редких форм криоглобулинемического

васкулита............................................................ 80

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА ПРИ БОЛЕЗНИ

ШЁГРЕНА И ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С.....................103

Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ СО СМЕШАННОЙ МОНОКЛОНАЛЬНОЙ И ПОЛИКЛОНАЛЬНОЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ.........................................111

ОБСУЖДЕНИЕ..................................................................119

ВЫВОДЫ..........................................................................144

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................146

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................148

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Криоглобулинемический васкулит (КВ) - системный васкулит, обусловленный образованием циркулирующих иммунных комплексов из преципитирующих при температуре ниже 37°С иммуноглобулинов (Ig)-криоглобулинов (КГ), клинически проявляется пурпурой, поражением суставов, почек, легких, нервной системы и желудочно-кишечного тракта [80,88].

Классические клинические проявления КВ (пурпура, артралгии, слабость), описанные Meitzer М. и соавт. в 1966г. [135] являются результатом смешанной криоглобулинемии (КГМ). В классификации КГ, предложенной Brouet и соавт.[48], к смешанной КГМ были отнесены II (смешанный моноклональный) и III (поликлональный) типы КГ, а в последующем и олигоклональный тип (переходный между II и III типами) [46].

Триада клинических проявлений КВ не является специфичной для какого-либо чётко очерченного заболевания и наиболее часто выявляется у больных с аутоиммунными заболеваниями, хроническим вирусным гепатитом С (ВГС), эссенциальным (идиопатическим) КВ (ЭКВ) и при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ).

С 90-х годов XX века с введением методов определения маркёров ВГС, большинство исследователей выявило высокую частоту его встречаемости среди больных, ранее рассматриваемых как пациентов с ЭКВ [29,60,78]. В последующих исследованиях частота встречаемости ВГС при КВ стала колебаться в достаточно широких пределах от 40% к 90% [80, 139, 161], в зависимости от того в отделениях/стационарах какого профиля проводилось исследование (терапевтических, ревматологических, гастроэнтерологических и др.) [12, 79, 160, 139, 158,183]. Следует отметить, что данные о частоте

встречаемости идиопатического KB в литературе подвержены большим колебаниям: не более 5-10% в стационарах гепатологического профиля до 32% в ревматологических отделениях [79,163,183].

Среди ревматических заболеваний (РЗ) наиболее часто КВ встречается при болезни Шёгрена (БШ), системной красной волчанке (СКВ) и ревматоидном артрите (РА). У больных БШ чаще встречается II тип КГМ в отличие от других РЗ, для которых характерен III тип [7,12,69,80,188,189]. Проводимые в последние годы исследования показали, что моноклональные иммуноглобулины (mlg) в сыворотке и/или обнаружение их легких цепей в моче у больных с КВ при БШ и ВГС присутствуют на ранних стадиях заболеваний, одновременно с поликлональной B-клеточной активацией, т.е. в отсутствии явного злокачественного лимфопролиферативного процесса [7,17,63,88,161,179]. С другой стороны, mlg и/или их фрагменты являются маркёрами B-клеточных секрегирующих лимфом [9,61,62,114,200]. Как известно, моноклональность - неотъемлемый этап перехода от аутоиммунного состояния к лимфоме [18,99,106,136,137,161]. Генерализованный КВ и лимфомы являются наиболее частой причиной смерти больных БШ, а смешанная моноклональная криоглобулинемия (СМК) наиболее чётким предиктором развития B-клеточных лимфом [3,7,17,47,103,176,189]. Высокий риск развития B-клеточных лимфом также отмечен у больных КВ, ассоциированным с ВГС, при длительном наблюдении за больными [79,140,141].

Несмотря на более чем 50-летшою историю изучения «эссенциальной» КГМ, после первого описания Steinhard, Fisher [177], имеются противоречивые данные о структуре КВ и его сочетании с различными заболеваниями в общетерапевтической практике, клинико-лабораторных проявлениях КВ при разных болезнях, частоте и типах КГМ, отсутствует чёткая характеристика поражений слюнных и слёзных желёз, особенно у инфицированных ВГС, а также недостаточно освещены вопросы развития

ЛПЗ у больных с этим симптомокомплексом. Существующие различия в литературе при описании больных КВ также связаны с отсутствием в течение длительного периода общепринятых международных критериев диагностики. Настоящее исследование, основанное на использовании принятых международных критериев КВ [62], позволит осветить некоторые спорные вопросы существующие при иучении этого симптомокомплекса.

Цель исследования

Представить клинико-лабораторную характеристику криоглобу-линемического васкулита.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторную характеристику криоглобулинемического васкулита (КВ) при наиболее частых заболеваниях и типах криоглобулинемии (КГМ) в ревматологическом стационаре.

2. Определить частоту различных типов КГМ у больных КВ.

3. Оценить частоту развития и типы лимфом при КВ.

4. Охарактеризовать особенности поражений слюнных/слёзных желёз у пациентов КВ, ассоциированным с вирусом гепатита С (ВГС).

5. Определить уровни активирующего фактора В-лимфоцитов (BAFF) при КВ.

Научная новизна

Определена частота и предоставлена клинико-лабораторная характеристика КВ у больных с БШ, ВГС, идиопатическим, а также редкими формами КВ, обследованных в ревматологическом стационаре в

течение пяти лет (2007-2011 гг.). Изучена частота встречаемости СМК и поликлональной криоглобулинемии (ПК) при различных вариантах КВ. Описаны наиболее часто встречающиеся варианты поражений печени, почек, легких, ПНС и злокачественной лимфопролиферации, развивающиеся при различных вариантах КВ. Проведено изучение генотипов вируса у больных с ВГС. Оценена частота и характер клинических, функциональных и морфологических признаков, развивающихся в слюнных/слёзных железах при КВ. Показано, что клинико-лабораторные проявления КВ при БШ, ВГС и эссенциальном КВ не имеют существенных различий, за исключением наличия антиядерных Яо/Ьа антител, которые выявляются только при развитии синдрома Шёгрена (СШ) и БШ.

Практическая значимость

Исследование уточняет основные клинико-лабораторные проявления КВ и конкретизирует подходы к диагностике поражений слюнных/слёзных желёз, печени, почек, лёгких, нервной системы и злокачественной лимфопролиферации при различных заболеваниях, протекающих с КВ. Наличие БШ/СШ у больных КВ с различными заболеваниями является фактором риска развития лимфом.

Своевременное выявление и наблюдение больных КВ с моноклональной секрецией будет способствовать ранней диагностике лимфопролиферативных заболеваний, т.е. лимфом низкой степени злокачественности и малой опухолевой массы, что улучшит прогноз больных с КВ.

Положения, выносимые на защиту

1. Криоглобулинемический васкулит наиболее часто развивается у больных с БШ, ВГС, идиопатическом варианте болезни и значительно реже

выявляется при других аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях.

2. В ревматологическом стационаре у большинства больных КВ связан с II или III типом КГМ, реже переходным (от III к II типу) вариантом КГМ, крайне редко выявляется I тип КГМ, связанный с развитием злокачественной лимфопролиферации.

3. Клиническая картина КВ со смешанной криоглобулинемией, также как и основные иммунологические параметры (РФ, фракции комплемента и др.) сходны у больных с различными фоновыми заболеваниями. Обнаружение антиядерных Ro/La антител способствует выявлению БШ/СШ у пациентов КВ.

4. Функциональные нарушения слюнных и слёзных желёз, неспецифический сиалоаденит по биопсии малых слюнных желёз нередко связаны с развитием КВ при ВГС, и только у четверти больных диагностируется СШ или сочетание БШ с ВГС.

5. Большинство больных КВ при ВГС демонстрируют 1Ь генотип вируса, имеют низкую вирусную нагрузку и минимальную функционально-морфологическую активность гепатита, несмотря на обнаружение у трети больных цирроза печени.

6. Лимфомы выявляются у 20% больных с КВ, при этом синдром или болезнь Шёгрена являются предикторами развития НХЛ при КВ. При наличии у больных КВ с БШ/СШ увеличения больших слюнных/слезных желез и лимфадепопатии обязательно должна проводиться биопсия этих тканей с целью исключения развития ЛПЗ.

7. Уровень BAFF был значительно выше при КВ, связанным с БШ, по сравнению с ВГС-ассоциированным КВ в нашем исследовании.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «НИИР» РАМН и ФГБУ МГСМУ, используются при чтении лекций на кафедрах ревматологии постдипломного образования МГМУ им. И.М.Сеченова, РМАПО и республиканских, краевых и областных терапевтических конференциях.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации докладывались на ХУП-ХУШ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2010, Тюмень 2011), на 10-11 Международном симпозиуме по синдрому Шёгрена (Брест, Франция 2009, Афины Греция 2011) и заседании ревматологической секции Московского терапевтического общества (Москва 2011). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ «НИИР» РАМН 29 мая 2012.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ - 5 статей (все в журналах, рекомендованых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций) и 9 тезисов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 26 отечественных и 187 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 28 таблицами и 12 рисунками.

Работа выполнена на базе ФГБУ «НИИР» РАМН (директор - академик РАМН, профессор, д.м.н. Насонов Е.Л.).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Криоглобулинемический васкулит (KB) - системный васкулит, преимущественно поражающий сосуды малого и среднего калибра, который вызван иммунными комплексами из криоглобулинов вследствие непрерывно поддерживающейся B-клеточной гиперактивности [80,88,115,181]. Клинически он проявляется пурпурой, артралгиями, астенией с преимущественным поражением периферической нервной системы (ПНС), почек, легких и высоким риском развития (ЛПЗ), которые чаще и определяют прогноз болезни [21,46,133,161]. Криоглобулинемия (КГМ) - состояние, характеризующееся циркуляцией в крови криоглобулинов (КГ), которые являются иммуноглобулинами (Ig), преципитирующими при температуре ниже 37°С с образованием криопреципитатов, которые вновь растворяются при повышении температуры более 37°С [14].

Впервые феномен криопреципитации («необычная гиперпротеинемия») наблюдали в 1933 г. Wintrobe и Buell у пациентки с множественной миеломой, проявлявшейся рецидивирующей пурпурой, синдромом Рейно, тромбозом вен сетчатки, гепатоспленомегалией [5]. Waldenstrom установил иммуноглобулиновую природу этих белков, а также выделил взаимосвязь с пурпурой. Он также отметил и ее отличие от более доброкачественной гипергаммаглобулинемической пурпуры [94]. В 1947 г. Lerner и Watson ввели понятие КГ и выявили дезаггрегацию иммунных комплексов - КГ -при повторном нагревании [119]. В 1954 г. Petermann и соавт. выявили, что часть КГ обладает различной скоростью оседания, т.е. КГ являются смешанными, а в 1962 г. Lospalutto описал пациентку, у которой криокомплекс состоял из IgG и IgM, последний из которых имел свойства ревматоидного фактора (РФ) [135]. В 50-х гг. Steinhardt и соавт. описали эссенциальную КГМ, т.е. не связанную с ЛПЗ и другими известными заболеваниями [177].

До 50-60х гг. XX века около половины описанных случаев КГМ приходились на больных миеломной болезнью, макроглобулинемией Вальденстрема и представляли моноклональные КГ, что было связано с низкой чувствительностью используемых на то время методик для определения низких уровней КГ: электрофореза на ацетатцеллюлозной мембране и криопреципитации в капиллярах. Так, Farmer и соавт. в 1960 г. из 12 больных с КГМ и высоким уровнем содержания КГ (более 3 г/мл) множественную миелому диагностировали в половине случаев, макроглобулинемию - у 1 (8%), также как и лимфому (8%), у остальных 4 (33%) - эссенциальную КГМ [75].

В 1966 г. Meitzer, Franklin и соавт. проанализировали больных, в сыворотке которых содержались смешанные КГ [134,135], обладавшие активностью РФ и выявили, что все они имеют общие клинические проявления: пурпура, артралгии и астения. В последующем этот симптомокомплекс был назван по автору (триада Мельтцера), и стал часто описываться при КВ. Они отметили также у трети больных развитие гломерулонефрита и прогностически неблагоприятное его течение и нередкое появление язвенно-некротического васкулита. 2 из 9 пациентов имели болезнь Шегрена (БШ), тогда как еще 2 - цирроз печени [135].

В 1974 г. Brouet и соавт. проанализировали иммунологические и физико-химические свойства КГ с клинической картиной у 86 больных, и на основании своих данных предложили наиболее удачную классификацию криоглобулинов [48]:

Тип I (25%) - моноклональные Ig (Mlg) одного класса Ig (чаще - IgM, периодически - IgG и достаточно редко - IgA) и/или легкие цепи Ig (белок Бенс-Джонса (BJ)). Они встречаются в основном при В-клеточных злокачественных ЛПЗ (плазматические дискразии и другие варианты лимфом, хронический лимфолейкоз). При плазматичесских дискразиях

(миелома, макроглобулинемия Вальденстрема) обнаруживаются наиболее высокие уровни концентрации КГ в сыворотке (от 1 до 50 мг/мл). С увеличением концентрации КГ I типа повышается и температура образования криопреципитата. Специфического связывания (например, между БаЬ- и Рс-фрагментами) не возни�