Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Анемия у больных онкогематологическими заболеваниями: особенности патогенеза, методы коррекции, качество жизни

На правах рукописи

РОМАНЕНКО НИКОЛАЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ ь !''0.П й

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2015

005570384

005570384

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России)

Научный консультант:

Бессмельцев Станислав Семенович, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Зарицкий Андрей Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор, директор Института гематологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Зубаровская Людмила Степановна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела детской онкологии, гематологии и трансплантологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой государственного бюджетного образовательного учреждения «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Калинина Наталья Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела лабораторной диагностики Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится <<2-6 » 2015 г. в ■/о- часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.074.01 при ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России по адресу: 191024, г. Санкт-Петербург, ул. 2-ая Советская, д. 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. Автореферат разослан ¿¿St?/¿Л 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Глазанова Татьяна Валентиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы и степень ее разработанности

Анемия у больных опухолевыми заболеваниями системы крови является частым проявлением болезни и существенно осложняет ее течение, а также ухудшает прогноз основного заболевания. Частота встречаемости анемии у пациентов с гемобластозами варьирует в широких пределах и на момент постановки диагноза колеблется от 22% до 90% [Cortes J. et al., 2004; Truong P.T. et al. 2010; Santos F.P. et al., 2011]. В то же время, не исследовано изменение частоты анемии у данной категории пациентов на фоне использования программ терапии, содержащих новые лекарственные препараты.

При некоторых заболеваниях, в частности, при миелодиспластическом синдроме (МДС), анемия может быть единственным симптомом заболевания. У больных индолентными формами лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) анемия нередко является основанием для назначения химиотерапии [Samuelsson J. et al., 2002].

Патогенез анемии при онкогематологических заболеваниях сложен и до сих пор полностью не раскрыт. Причем сведения, имеющиеся в литературе, нередко носят противоречивый характер [Бессмельцев С.С. и соавт., 2008, 2010; Павлов Д.А. и соавт., 2011; Лямкина А.С. и соавт., 2013; Tsopra О.А. et al., 2009, Elliot S. et al., 2012]. Так, недостаточно выяснена роль инфильтрации костного мозга (КМ) опухолевыми клетками и неадекватной продукции эндогенного эритропоэтина (ЭЭ). Не определено значение провоспалительных цитокинов в механизме развития анемии у больных гемобластозами.

Успехи терапии, достигнутые в последние годы, сделали излечимыми многие, ранее считавшиеся фатальными, опухоли лимфатической и кроветворной ткани или позволили значительно продлить жизнь пациентов. Однако это поставило перед клиницистами новые задачи, обусловленные необходимостью борьбы с токсичностью противоопухолевой терапии, развитием осложнений. Одним из таких осложнений является анемия, которая приводит к дезадаптации в семейной, социальной и эмоциональной сферах, негативно влияя на качество жизни (КЖ). Однако убедительных данных о зависимости КЖ пациентов с онкогематологическими заболеваниями от степени тяжести анемии нет. Ее изучение позволит научно обосновать выбор метода коррекции анемии и определить порог уровня гемоглобина для начала и прекращения переливаний эритроцитов и применения стимуляторов эритропоэза, что обеспечит приемлемое КЖ пациента и ограничит его от избыточных гемотрансфузий.

Следует подчеркнуть, что трансфузии эритроцитов (ТЭ) не только уменьшают клиническую симптоматику и улучшают качество жизни, но и несут риск возникновения осложнений в виде иммунных реакций, заражения гемотрансмиссивными инфекциями, поспрансфузионной перегрузки организма железом с поражением жизненно важных органов и систем [Грицаев C.B. и соавт., 2013; Пашкова И.А., 2014]. Не совсем ясно, какие категории онкогематологических пациентов чаще подвержены риску перегрузки организма железом, и каковы пути ее профилактики, позволяющие сократить объем ТЭ и снизить риск возникновения

гемосидероза внутренних органов. В связи с этим необходим новый подход к коррекции анемии и снижению трансфузионной зависимости.

Разработка эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП) ознаменовала новый этап в лечении анемии при злокачественных новообразованиях. На сегодняшний день препараты рекомбинантного эритропоэтина продолжают оставаться одним из основных способов борьбы с анемией у пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови и солидными новообразованиями.

Однако в литературе имеются противоречивые сведения об эффективности применения рекомбинантных эритропоэтинов при различных онкогематологических заболеваниях [Straus D.J. et al., 2006; Delarue R. et al., 2011; Haioun C. et al., 2011]. Окончательно не установлено, какой категории больных гемобластозами данный вид терапии наиболее показан. Кроме того, учитывая высокую стоимость данного метода лечения анемии, целесообразным представляется выявление информативных факторов прогноза эффективности ЭПСП. Недостаточно исследовано влияние ЭПСП на изменение качества жизни больных онкогематологическими заболеваниями с анемией в ходе ее коррекции на фоне использования новых противоопухолевых препаратов.

Таким образом, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза и лечения анемии у пациентов с гемобластозами, исследование частоты ее возникновения, в том числе на фоне применения таргетных препаратов и выяснение роли различных факторов, участвующих в развитии анемии, позволит эффективно проводить ее профилактику и адекватную терапию. Изучение качества жизни даст исключительно ценную информацию об индивидуальной реакции человека на болезнь и проводимую терапию.

Аналогичная работа до настоящего времени не проводилась, поэтому актуальность столь глубокого изучения анемии при онкогематологических заболеваниях очевидна.

Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Разработать и научно обосновать эффективную и безопасную программу коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов с учетом причин и механизма развития анемии, качества жизни пациентов.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту и тяжесть анемии у больных онкогематологическими заболеваниями на момент диагностики и в ходе терапии, включающей новые противоопухолевые препараты.

2. Выяснить ведущие механизмы развития анемии при некоторых формах гемобластозов.

3. Исследовать клиническую симптоматику и качество жизни у больных онкогематологическими заболеваниями с различной степенью тяжести анемии и обосновать показания для трансфузий эритроцитов и назначения эритропоэзстимулирующих препаратов.

4. Установить прогностическое значение эффективности трансфузий эритроцитов при коррекции анемии у больных гемобластозами.

5. Оценить риск и определить частоту перегрузки организма железом у пациентов с гемобластозами, получивших многократные переливания донорских эритроцитов; предложить пути снижения трансфузионной зависимости.

6. Изучить эффективность препаратов рекомбинантного эритропоэтина при анемии у больных онкогематологическими заболеваниями и выяснить их влияние на качество жизни и зависимость пациентов от трансфузий эритроцитов.

7. Выявить информативные прогностические факторы эффективности эритропоэзстимулирующей терапии у больных гемобластозами.

8. Разработать программу коррекции анемии при онкогематологических заболеваниях и предложить алгоритм применения трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов с учетом тяжести анемии, возраста больных и сопутствующей патологии.

Научная новизна

На основании комплексного обследования больных установлено, что частота анемии зависит от нозологической формы онкогематологического заболевания и существенно увеличивается на фоне противоопухолевой терапии, включающей новые лекарственные препараты.

Впервые продемонстрирован вклад инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, провоспалительных цитокинов (ФНО-а, интерлейкин-1Р) и эндогенного эритропоэтина в патогенез анемии у больных гемобластозами.

Установлены критерии, позволившие разделить пациентов с онкогематологическими заболеваниями на группы риска в зависимости от эффективности трансфузий эритроцитов (прироста уровня гемоглобина на дозу донорских эритроцитов) и показана связь между результативностью гемотрансфузий и общей выживаемостью больных.

Впервые установлена зависимость между степенью тяжести анемии и газотранспортной функцией крови, а также качеством жизни у больных гемобластозами. Выявлено существенное влияние трансфузий донорских эритроцитов и применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина на качество жизни пациентов с анемией.

Обосновано применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина, определено их место в комплексной терапии больных онкогематологическими заболеваниями.

Определены новые прогностические факторы эффективности эритропоэзстимулирующей терапии: исходные уровни эндогенного эритропоэтина и ФНО-а, а также прирост количества ретикулоцитов в течение первых 2-4 недель лечения рекомбинантным эритропоэтином.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило обнаружить различие в частоте развития анемии у пациентов с разными онкогематологическими заболеваниями, а также -увеличение частоты и тяжести анемии на фоне применения новых противоопухолевых препаратов (при множественной миеломе - с 56,3% до 79,0%, при хроническом

лимфолейкозе - с 33,3% до 68,7%, при неходжкинских лимфомах - с 38,9% до 65,3%, при хроническом миелолейкозе - с 4,4% до 40,0%).

Установлена связь между величиной опухолевой инфильтрации костного мозга и содержанием эритроидных предшественников, с одной стороны, и уровнем гемоглобина, количеством эритроцитов, ретикулоцитов - с другой.

На основании выявленной коррелятивной связи между концентрациями ФНО-а (п=-0,579; р=0,006), интерлейкина-ф (г=-0,464; р=0,011) в сыворотке крови и уровнем гемоглобина, показано участие этих провоспалительных цитокинов в патогенезе анемии при некоторых гемобластозах.

В ходе исследования установлено, что уровень эндогенного эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями повышается в ответ на гипоксию, обусловленную снижением гемоглобина, и зависит от степени тяжести анемии (п=-0,342; р<0,0085). Однако в 58,6% случаев фактический (компенсаторный) уровень эндогенного эритропоэтина не соответствует гипотетическому, что является обоснованием коррекции анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями с помощью эритропоэзстимулирующих препаратов.

Систематизированы критерии оценки эффективности трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами, позволившие стратифицировать пациентов на группы риска. Показано, что в группе больных низкого риска (полный ответ на переливания донорских эритроцитов - уровень гемоглобина повышался на >10 г/л) общая выживаемость составила 94,7%; в группе пациентов промежуточного риска (частичный ответ - уровень НЬ повышался на 5-9,9 г/л) общая выживаемость - 84,5%; в группе больных высокого риска (минимальный ответ - уровень НЬ повышался на <5 г/л) общая выживаемость -66,1%.

В работе показана зависимость насыщения крови кислородом и качества жизни больных гемобластозами от степени тяжести анемии, что позволило уточнить показания к назначению трансфузий эритроцитов (уровень гемоглобина <80 г/л) и препаратов рекомбинантного эритропоэтина (уровень гемоглобина <100 г/л). Установлена высокая чувствительность шкал (РАСТ-О, РАСТ-Ап, МОАБ!) к изменениям уровней гемоглобина и гематокрита, что позволяет применять их для оценки динамики качества жизни на фоне трансфузий эритроцитов и препаратов эритропоэтина у больных гемобластозами.

Выявлена прямая зависимость перегрузки организма железом от количества перелитых доз эритроцитов. Установлен порог числа трансфузий эритроцитов (20 доз), превышение которого увеличивает риск перегрузки организма железом. Определена частота развития перегрузки организма железом и предложены пути снижения трансфузионной зависимости у пациентов с гемобластозами, получивших многократные переливания донорских эритроцитов.

На основании исследования разработана и апробирована программа коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов, позволившая

существенно сократить трансфузионную зависимость и улучшить качество жизни пациентов.

Определена прогностическая значимость уровня сывороточного эритропоэтина, концентрации ФНО-а, прироста количества ретикулоцитов в оценке эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов при коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями.

Методология и методы исследования

В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (клинический, лабораторный, инструментальный), методы математической статистики. Функциональное состояние органов и систем оценивали на основании клинико-лабораторного и инструментального обследования. Комплексное обследование и проспективное наблюдение большей части пациентов проводилось в стационарных условиях. Учитывая разнонаправленность выявленных изменений, все пациенты проанализированы в разных группах.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота и тяжесть анемии зависят от нозологической формы онкогематологического заболевания, тяжести опухолевого процесса и увеличиваются на фоне проведения противоопухолевой терапии.

2. Патогенез анемии у больных гемобластозами носит комплексный характер. В его основе лежат: а) инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками и вытеснение нормального гемопоэза; б) гиперпродукция провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-ip, -6, ФНО-а, интерферона-у); в) недостаточный синтез эндогенного эритропоэтина; г) дефицит железа; д) гемолиз эритроцитов; е) миелосупрессивный эффект противоопухолевой терапии.

3. У больных онкогематологическими заболеваниями с анемией качество жизни снижено по шкалам FACT-G (с подразделами «физическое благополучие», «эмоциональное благополучие» и «благополучие в повседневной жизни»), FACT-An (с подразделом «слабость») и MDASI и зависит от степени тяжести анемии.

4. Многократные переливания донорских эритроцитов (более 20 доз) приводят к перегрузке организма реципиента железом, что наблюдается чаще у больных миелодиспластическим синдромом, первичным миелофиброзом, неходжкинскими лимфомами.

5. Рекомбинантный эритропоэтин является средством коррекции анемии при гемобластозах, позволяющим уменьшить потребность в трансфузиях эритроцитов и улучшить качество жизни больных. Его эффективность зависит от нозологической формы заболевания, исходного уровня сывороточного эритропоэтина, концентрации провоспалительного цитокина ФНО-а, прироста количества ретикулоцитов в первые 2-4 недели терапии.

6. Разработанная программа коррекции анемии при онкогематологических заболеваниях с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов и алгоритм их применения с учетом тяжести анемии, возраста больных,

сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем позволяет существенно сократить трансфузионную зависимость, уменьшить риск развития перегрузки организма железом и улучшить качество жизни пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается большим объемом наблюдений, гомогенностью выборки, адекватным набором оцениваемых показателей, использованием современных статистических программ для обработки материалов, соответствующих цели и задачам исследования и современному уровню науки.

Результаты работы обсуждены и доложены на городском научном обществе гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний кроветворной и лимфатической ткани» (Санкт-Петербург, 2010); 15 и 17 Конгрессах Европейской ассоциации гематологов (Барселона, 2010; Амстердам, 2012); IV Научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения» (Москва, 2010); Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови» (Санкт-Петербург, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2012, 2014); 1-ом совещании рабочей группы по изучению множественной миеломы «Актуальные вопросы диагностики и терапии множественной миеломы» (Москва, 2012); Школе гематологов (Санкт-Петербург, 2013); Международной конференции «Практическая клиническая стратегия и новые перспективы в гематологии и науке железа» (Новый Дели, 2013); II Конгрессе гематологов России (Москва, 2014); 1-м съезде гематологов СЗФО (Калининград, 2014).

Апробация диссертации состоялась 26 февраля 2015 г. на заседании Ученого Совета ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.

Публикации

По теме диссертации опубликована 71 печатная работа, из которых 19 - в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации; подготовлена и утверждена Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития новая медицинская технология «Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями».

Реализация работы

Ключевые результаты работы внедрены в практическую деятельность клинического отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, отделений гематологии СПбГБУЗ «Городская больница №15» и СПбГБУЗ «Александровская больница» г. Санкт-Петербурга. Материалы диссертации используются в процессе

преподавания в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России и ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором лично проведены анализ литературных данных, планирование диссертационной работы и дизайн исследования, выполнены сбор анамнеза, физикальное обследование больных, процедуры стернальной пункции, трепанобиопсии, взятие крови путем венепункции, проведение проб на совместимость, трансфузии эритроцитов, определение сатурации крови, фотографирование микропрепаратов и рентгеновских снимков; осуществлены статистическая обработка, анализ полученных данных, обобщение результатов исследований и подготовка материалов к публикациям.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 299 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 345 источников, из которых 104 отечественных и 241 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 83 рисунками и 56 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект, материалы и методы исследования

Базой исследования явились клинический отдел химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга и консультативно-диагностическое отделение гематологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.

Объект исследования

Объектом исследования служили группы пациентов с гемобластозами и здоровых добровольцев.

В проспективный анализ включены больные различными онкогематологическими заболеваниями (п=736): неходжкинскими лимфомами (НХЛ) (п=72), хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) (п=147), множественной миеломой (ММ) (п=146), острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) (п=11), острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) (п=38), хроническим миелолейкозом (ХМЛ) (п=103), первичным миелофиброзом (ПМФ) (п=78), МДС (п=115), хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) (п=22), эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) (п=4). Подробная характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Характеристика пациентов с онкогематологическими заболеваниями

№ Заболевание Исследуемая группа

Кол-во больных Пол (муж/ жен) Возраст (Ме) Уровень НЬ (г/л)

1 2 3 4 5 6

1 В-клеточные неходжкинские лимфомы (Ш-1У ст.)* 72 42/30 67 (44-80) 81,5±2,4 (40-110)

2 В-клеточный ХЛЛ/ лимфома из малых лимфоцитов (ст. В-С) 147 99/48 65 (43-85) 76,2±2,5 (37-114)

Продолжение таблицы 1

1 2 3 4 5 6

3 Множественная миелома (II-III ст.)** 146 39/107 69 (26-84) 85,0±1,2 (50-115)

4 Острый лимфобластный лейкоз, включая острый плазмоклеточный 11 2/9 62 (38-77) 71±5,4 (64-87)

5 Острые миелоидные лейкозы 38 19/19 52,5 (17-83) 73,2±2,9 (49-97)

6 Миелодиспластический синдром 115 49/66 70 (24-90) 68,9±3,0 (48-116)

7 Хронический миеломоноцитарный лейкоз 22 13/9 69 (41-86) 81,0±4,4 (40-104)

8 Хронический миелолейкоз 103 41/62 65,5 (35-84) 87,7±2,5 (57-118)

9 Первичный миелофиброз 78 45/33 70 (40-85) 74,3±2,2 (37-105)

10 Эссенциальная тромбоцитемия 4 2/2 63 (48-79) 80,0±3,2 (71-86)

11 Все пациенты с гемобластозами 736 351/385 63 (17-90) 79,0±0,8 (37-118)

Примечание:

* - В-клеточные HXJI включали фолликулярную лимфому, лимфому из клеток маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому из клеток зоны мантии, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, B-клеточные HXJ1 неклассифицируемые.

** - Множественная миелома включала варианты G, А, Бенс-Джонса

Диагноз заболевания устанавливали на основании результатов клинико-гематологического обследования. Исследования включали анализ периферической крови, стернальную пункцию, иммунофенотипирование клеток КМ и периферических лимфоцитов, гистологическое и иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата подвздошной кости, цитохимическое, цитогенетическое исследования, включая FISH, ПЦР, при ЛПЗ - биопсию лимфатических узлов с морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Исследовали ряд биохимических показателей (креатинин, общий белок с фракциями и оценкой М-протеина, уровень кальция в крови), иммунологические (ß2 микроглобулин, иммуноглобулины крови, свободные легкие цепи, иммунофиксацию белков крови). Проводили ультразвуковое исследование, компьютерную и магнитнорезонансную томографии органов брюшной и грудной полостей.

В ретроспективный анализ вошли пациенты с заболеваниями системы крови (п=727): НХЛ (п=21), ММ (п=23), ХЛЛ (п=23), ПМФ (п=35), МДС (п=293), ОМЛ (п=103), бета-талассемией (п=78), апластической анемией (АА; п=117), аутоиммунной гемолитической анемией (АГА; п=34) - в качестве основной и контрольной групп.

В контрольную группу для исследования уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-6, ФНО-а, ИНФ-y), концентрации эндогенного эритропоэтина, качества жизни вошли здоровые добровольцы (п=34) и пациенты с онкогематологическими заболеваниями (п=56) в ремиссии или в стабильном состоянии по основному

заболеванию с нормальными показателями гемограммы (уровень гемоглобина >119 г/л). Возраст здоровых лиц составлял 19-58 лет (Ме=34 года), соотношение мужчин (п=10) и женщин (п=24) 1:2,4. В контрольную группу вошли также больные МДС (n=8), ОМЛ (п=2), ПМФ (n—1), ММ (п=26), НХЛ (п=7), ХЛЛ (п=11), ОЛЛ (п=1). Все пациенты контрольной группы по основным клинико-гематологическим характеристикам были вполне сопоставимы с основной группой.

Лабораторные методы исследования

Содержание в периферической крови эритроцитов, уровня гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов, тромбоцитов, а также эритроцитарные индексы (MCV, МСН, МСНС) определяли на гематологическом анализаторе Sysmex КХ-21. Изучение морфологического состава клеток периферической крови и костного мозга проводили согласно общепринятым методикам с использованием окраски мазков по Паппенгейму [Козинец Г.И. и соавт., 1997]. Подсчет ретикулоцитов производился по мазкам с учетом уровня гематокрита (Ht). Абсолютное значение ретикулоцитов рассчитывали по формуле: ретикулоциты (в процентах) деленные на 100 и умноженные на количество эритроцитов в 1 литре крови. Референтные значения составляют 10-110x10% [Зенина М. Н. и соавт., 2008].

Определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности (ОЖСС), коэффициента насыщения железа, содержание билирубина в крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Sapphire» 350. Исследование ферритина сыворотки крови проводилось с помощью нефелометрического метода на автоматическом иммунохимическом анализаторе IMMAGE® 800. Определение уровня эндогенного эритропоэтина в крови проводилось с помощью иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов для определения эритропоэтина. Референтные значения уровня сывороточного эритропоэтина составляют 2,6-34,0 мМЕ/мл.

Изучение уровня провоспалительных цитокинов проводили с помощью метода иммуноферментного анализа. Для определения фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкина-ip (ИЛ-1(5), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерфсрона-у (ИНФ-у) использовали специальные тест-системы, производимые фирмой «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург), методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Для полной клинико-лабораторной оценки адекватного обеспечения тканей кислородом исследовали сердечную деятельность (пульс, давление), количество эритроцитов, уровень гемоглобина и гематокрита, оценивали потребность в кислороде путем определения насыщения артериальной (Sp02 или Sa02) и венозной (Sv02) крови кислородом. Сатурацию артериальной крови проводили с помощью пульсоксиметрии, используя «Пульсоксиметр медицинский «Armed» YX302» в соответствии с инструкцией. Референтные значения Sp02 составляют 96-99%. Исследование сатурации венозной крови проводили на автоматическом анализаторе AVL800 FLEX. За нижнюю границу нормы Sv02 принимали значение сатурации 60%. Исследовали напряжение кислорода (р02), транспорт кислорода (сЮ2), высвобождение кислорода (р50) в венозной крови.

Исследование качества жизни

КЖ изучали с помощью 4-й версии полного стандартного опросника FACT-An (шкала функциональной оценки терапии рака у больных с анемией), позволяющего оценить пять больших подразделов повседневной жизни пациента, страдающего онкологическим заболеванием. Он включает модуль «Общий» - FACT-G и шкалу «Анемия» [Christodoulou С. et al., 2009, Campos М.Р.О. et al., 2011]. Модуль «Общий» -FACT-G включает такие подразделы, как «Физическое благополучие» («ФБ»), «Социальное/семейное благополучие» («ССБ»), «Эмоциональное благополучие» («ЭБ») и «Благополучие в повседневной жизни» («БПЖ»). Шкала «Анемия» содержит подразделы «Слабость» («Fatigue») и «Неслабость» («Non fatigue») [Yoshimura A. et al., 2004]. Учитывая, что КЖ является интегральным показателем, его оценивали по сумме баллов каждого из подразделов. Принимали во внимание, что утверждения в шкалах «ССБ», «БПЖ», а также в шкалах «ЭБ» (утверждение «2») и «Анемия» (утверждения «7», «9», «16» и «17») имели прямое значение баллов, что требовало пересчета для корректного проведения сравнительного анализа. Опросник заполнялся больными в нескольких временных точках, но не менее 2-х: первый раз (точка Т0) пациент заполнял его за 1-3 дня до начала коррекции анемии, последний - при достижении целевого уровня гемоглобина или через 7-21 день с момента последней инъекции ЭПСП, или через 1-3 дня после последней ТЭ. Пациентам предлагалось оценить свое состояние, ответив на список утверждений, которые, по их мнению, являлись существенными и отражали их ситуацию.

Опросник MDASI (MD Anderson Symptom Inventory), направленный на исследование основных симптомов у онкологических больных, позволяет оценить симптоматику, обусловленную слабостью, характерной для анемии и состоит из двух частей. Первая часть представлена 13 утверждениями, охватывающими различную симптоматику онкологических пациентов; вторая - 5 утверждениями, охватывающими общую активность, настроение, работу, отношения с другими людьми, способность ходить и радоваться жизни и определяет самочувствие и функционирование пациента [Ионова Т.И., 2009].

Статистические методы исследования

Статистическая обработка проводилась с применением методов параметрической и непараметрической статистики. Выбор критерия оценки статистической значимости между сравниваемыми показателями проводился после проверки гипотез на нормальность распределения и отсутствия достоверно значимых различий между дисперсиями в группах сравнения с помощью теста Колмогорова-Смирнова (K-S) и Лиллиефорса. Статистическая значимость между средними значениями проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. В случаях, отличных от нормального распределения величин, оценку достоверности различий проводили с помощью критерия согласия /2, а также с помощью углового преобразования Фишера (критерий ф*). При сравнении связанных выборок, отличных от нормального распределения величин, вычисляли парный критерий Уилкоксона (критерий Т). Сравнение независимых выборок проводили с помощью теста Колмогорова-Смирнова и U-теста (Манна-Уитни). Для

установления вида взаимосвязи между двумя или несколькими переменными факторами применяли регрессионный анализ (R). Для определения зависимости между показателями использовали корреляционный анализ Пирсона для групп с нормальным распределением и Спирмена-Кендэла - с отличным от нормального. Статистически значимыми различиями принимались при р<0,05. Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 7.0 и Microsoft Excel 2007 для Windows 2007. Построение рисунков, графиков, диаграмм проводилось с помощью прикладных и встроенных программ STATISTICA 5.0, Microsoft Excel 2000 и Microsoft Excel 2007 для Windows 2007.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Частота и тяжесть анемии у больных онкогематологическими заболеваниями на момент диагностики и в ходе противоопухолевой терапии, включающей таргетные препараты

Для решения поставленной задачи обследована группа больных (19-85 лет, Ме=61) с различными вариантами ЛПЗ: множественной миеломой II-III ст., хроническим лимфоцитарным лейкозом в ст. В и С, неходжкинскими лимфомами III-IV ст. На момент установления диагноза анемия чаще выявлялась у больных ММ (Таблица 2), чем у пациентов с ХЛЛ (р=0,0003) и НХЛ (р=0,029).

Таблица 2 - Частота анемии у больных ЛПЗ на момент установления диагноза и на фоне ХТ

Диагноз/ количество больных (п) Количество больных с анемией (%/ п)

До противоопухолевой После 1-3 курсов

терапии противоопухолевой терапии

Множественная миелома (п=119) 56,3% 79,0%*

(п=67) (п=94)

Хронический лимфолейкоз 33,3% 68,7%*

(п=147) (п=49) (п= 101)

В клеточные неходжкинские 38,9% 65,3%*

лимфомы (п=72) (п=28) (п=47)

Все ЛПЗ 42,6% 71,6%*

(п=338) (п=144) (п=242)

Примечание: * - различия статистически значимые (р<0,05)

В ходе противоопухолевого лечения, включающего новые таргетные препараты, частота анемии и ее тяжесть существенно увеличились: количество пациентов с легкой степенью тяжести анемии - с 17,5% до 27,2% (р<0,01), умеренной - с 13,6% до 24,9% (р<0,01), выраженной - с 7,1% до 11,8% (р<0,05), тяжелой - с 4,4% до 7,7% (р<0,05) пациентов (Рисунок 1).

□ Исходно О После 1-3 циклов ХТ

НЬ >110 г/л НЬ 95-1Ю г/л НЬ 80-94 г/л НЬ 65-79 г/л НЬ<65г/л

Рисунок 1 - Распределение анемии по степени тяжести у больных ЛПЗ исходно и после 1-3 циклов противоопухолевой терапии

Исследована группа больных ХМЛ (п=90) в возрасте от 22 до 84 лет (Ме=63,5 года), у которых на фоне лечения иматинибом (в дозе 400-800 мг/ в день) в течение 4-46 месяцев развилась анемия различной степени тяжести. Изучаемая группа включала пациентов в хронической фазе (п=82), в фазе акселерации (п=6) и властного криза (п=2). Исходно легкая анемия выявлялась у двух больных в хронической фазе, у одного пациента в фазе акселерации и у одного - в фазе властного криза. В ходе лечения иматинибом анемия констатирована у 36 (40%) больных, при этом легкой степени тяжести - у 29 (32,2%) пациентов, умеренной - у 5 (5,5%), выраженной - у 1 (1,1%) и тяжелой - у 1 (1,1%).

Необходимо подчеркнуть, что среди исследуемой группы больных ХМЛ трансфузии эритроцитов получали 2 (2,2%) пациента - с тяжелой и выраженной степенью тяжести анемии.

Изучение механизмов развития анемии у больных гемобластозами

При исследовании влияния опухолевой инфильтрации и низкого содержания эритроидных элементов КМ на развитие анемии у больных ЛПЗ (п=70), с помощью корреляционного анализа выявлена прямая связь концентрации гемоглобина: 1) с абсолютным (г=0,32; р=0,008) и процентным (г=0,23; р=0,05) содержанием эритроидных элементов в миелограмме, 2) с общим количеством ядросодержащих элементов (г=0,28; р=0,022). Также получена статистически значимая связь абсолютного содержания эритроидных клеток КМ: 1) с количеством ретикулоцитов периферической крови (г=0,43; р=0,002), 2) с количеством эритроцитов в крови (г=0,29; р=0,02), 3) с уровнем гематокрита (г=0,26; р=0,045). Методом множественной регрессии установлено, что содержание эритроидных элементов КМ максимально повлияло на количество ретикулоцитов периферической крови (Я2=0,294; р=0,002). В то же время, опухолевая инфильтрация КМ оказала негативное влияние на уровень гемоглобина (Я2=0,183; р=0,036) и количество эритроцитов (И2=0,170; р=0,048).

Разделение исследуемых пациентов с анемией на три группы в зависимости от содержания предшественников эритропоэза в миелограмме позволило установить, что большинство больных имело низкое содержание эритроидных элементов в стернальном пунктате по сравнению с пациентами, имевшими высокое содержание эритроидных клеток (45,7% против 21,4%; р=0,004). Группа с нормальным содержанием эритроидных элементов занимала промежуточное положение (32,9%).

Исследовано влияние уровня эндогенного эритропоэтина на развитие анемии у 58 больных ЛПЗ (ММ - 28 больных, НХЛ - 12, ХЛЛ - 18) с анемией (уровень НЬ 37-110 г/л, Ме=88,5 г/л). Выявлена обратная корреляция между уровнями НЬ и ЭЭ (г=-0,342; р=0,0085), указывающая на то, что при снижении концентрации гемоглобина компенсаторно повышается уровень ЭЭ. При этом у 58,6% больных уровень ЭЭ оказался ниже гипотетического, что свидетельствует о связи патогенеза анемии с недостаточной продукцией собственного эритропоэтина. В то же время, у 41,4% больных концентрация ЭЭ была адекватной (соответствовала гипотетической) или даже повышенной. Вероятно, у этих пациентов анемия связана с низкой чувствительностью клеток эритрона к эритропоэтину. Однако в целом у больных ЛПЗ выявлено снижение уровня ЭЭ по сравнению с гипотетическим (Рисунок 2).

1

Рисунок 2 - Связь концентрации сывороточного эритропоэтина и уровня гемоглобина

Изучена роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии у онкогематологических пациентов. С этой целью у больных ЛПЗ (ММ II и II ст., НХЛ Ш-1У ст., ХЛЛ ст. С) с анемией и у здоровых лиц (контроль) исследовали интерлейкин-6, интерлейкин-1р, ФНО-а, интерферон-у. Выявлено, что у пациентов с анемией уровни всех исследуемых цитокинов существенно превосходили уровни контрольной группы (Таблица 3).

Установлены статистически значимые линейные корреляции между уровнями ФНО-а и ИНФ-у (р=0,041), ФНО-а и ИЛ-ф (р=0,0066), ИНФ-у и ИЛ-10 (р=0,006), доказывающие их синергизм при развитии анемии у исследуемых пациентов. В то же время, не выявлено корреляций между уровнями ИЛ-6 и ФНО-а (р=0,59), ИЛ-6 и ИЛ-1 (3

О ЭЭ гипотетический □ ЭЭ у больных ЛПЗ {наши данные)

500 450 400 350 зоо 250 200 150 ЮО 50 О

174

нь 50-64

17,1

ГаТЭ

¡8^

а

9.1

г 120 г/л

(р=0,47), ИЛ-6 и ИНФ-у (р=0,09). Установленная прямая связь между уровнями ИНФ-у, ИЛ-1Р, ФНО-а свидетельствует об участии этих цитокинов в патогенезе анемии.

Таблица 3 - Уровни цитокинов в крови больных ЛПЗ с анемией и лиц контрольной группы

Цитокин Пациенты с анемией (М±8Е; пг/мл) Контрольная группа (М±8Е; пг/мл) Достоверность

Интерлейкин-6 466,2±42,9 (216-810); п=19 128,0±36,5 (36-560); п=15 р<0,01

Интерлейкин-1 р 484,1±66,5 (14-1000); п=30 177,0±43,7 (0-460); п=15 р<0,01

ФНО-а 130,8±36,2 (6,2-848,9); п=39 42,1±13,2 (3-182); п=15 р<0,01

Интерферон-у 604,5±57,4 (47-1000); п=30 47,7±6,6 (30-116); п=15 р<0,0001

Для изучения влияния высоких концентраций цитокинов на тяжесть анемии мы провели корреляционный анализ и установили обратную зависимость уровня НЬ от концентрации ИЛ-1(5 (р=0,011), НЬ от ФНО-а (р=0,006). В то же время, между уровнем НЬ и ИНФ-у корреляции не получено (р=0,46). В контрольной группе нами не выявлено ни одной связи - ни между отдельными видами цитокинов, ни между уровнями гемоглобина и цитокинов (р>0,05).

Таким образом, в ходе исследования установлена обратная связь ИЛ-1Р и ФНО-а с уровнем НЬ, что свидетельствует о влиянии высоких концентраций этих цитокинов на развитие анемии у больных ЛПЗ.

С целью выяснения роли дефицита железа в развитии анемии у онкогематологических пациентов с анемией (уровень НЬ 37-109 г/л и Ш 10,3-33,5%) исследовали показатели гемограммы с оценкой эритроцитарных индексов, сывороточное железо, ОЖСС, коэффициент насыщения железом, ферритин. Железодефицитный эритропоэз (<9,5 мкмоль/л) выявлялся у 23,3%, а существенное снижение уровня железа (<7,0 мкмоль/л) отмечалось у 12,5% больных. Сниженный коэффициент насыщения железом наблюдался у 25,2% пациентов. В то же время, увеличение ОЖСС более 75 мкмоль/л констатировано лишь у 6,8% больных (Таблица 4).

Таблица 4 - Изменения лабораторных показателей при анемии у больных с гемобластозами

Показатель Значения (Ме/ разброс) Уровень отклонения показателя Выявлены отклонения (%/п) Корреляция с уровнем НЬ (г/р)

1 2 3 4 5

Сывороточное железо (мкмоль/л) 12,2 (2,2-43,4) <7 12,5% (у 15 из 120) г=-0,121; р>0,1

ОЖСС (мкмоль/л) 53,7 (24,4-106,4) >75 6,8% (у 6 из 103) г=0,180; р>0,1

Коэффициент насыщения железом (%) 24,3 (3,7-88,0) <20 25,2% (у 26 из 103) 1=-0,151; р>0,1

Продолжение таблицы 4

1 2 3 4 5

Ферритин (нг/ мл) 277,0 <22 9,6% г=-0,403;

(6,4-3024,9) (у 5 из 52) р<0,01

МСУ (фл) 93,3 <80 12,1% г=-0,012;

(69,2-114,0) (10 из 83) р=0,91

МСН (пг) 31,4 <27 16,9% г=-0,072;

(19,9-39,1) (14 из 83) р=0,51

МСНС (г/дл) 32,7 <30 3,6% г=-0,138;

(28,7-36,4) (3 из 83) р=0,22

Корреляционный анализ не позволил получить статистически значимую связь степени тяжести анемии с уровнем сывороточного железа, ОЖСС, коэффициентом насыщения железом (р>0,1). При исследовании уровня сывороточного ферритина у данной категории больных отмечен большой разброс (6,4-3024,9 нг/мл). Высокий уровень ферритина у пациентов с анемией мог быть обусловлен, с одной стороны, предшествующими гемотрансфузиями эритроцитов, с другой - активностью опухолевого процесса (как вариант воспаления), т.к. ферритин является не только белком-депо железа, но и белком острой фазы воспаления, что подтверждено отрицательной корреляцией между уровнями ферритина и НЬ (р<0,01). Тем не менее, у 9,6% пациентов выявлено существенное снижение концентрации ферритина, указывающее на дефицит Ре в организме. При исследовании эритроцитарных индексов обнаружено снижение МСУ (<80 фл) у 12,1%, МСН (<27 пг) - у 16,9%, МСНС (<30 г/дл) - у 3,6%. Однако степень тяжести анемии у данной категории пациентов не была связана со снижением эритроцитарных индексов, что подтверждено с помощью метода множественной регрессии и корреляционного анализа (р>0,5). Таким образом, дефицит железа, который мог быть одной из причин развития анемии, выявлялся у 12% исследуемых пациентов, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения анемии.

Для изучения роли гемолиза эритроцитов в развитии анемии исследованы билирубин, его фракции и количество ретикулоцитов. Уровень билирубина оценен у 104 пациентов с анемией (ММ - 62 больных, НХЛ - 16, ХЛЛ - 26). Повышение уровня общего билирубина и его свободной фракции констатировано у 15,3% больных. При этом аутоиммунные антитела к эритроцитам в сыворотке крови выявлялись у 56,3% пациентов с повышенным уровнем билирубина, что позволило объяснить гемолиз образованием аутоантител и токсическим эффектом применяемых для лечения химиопрепаратов. Исследование связи между повышением уровня билирубина и тяжестью анемии выявило обратную корреляцию с гематокритом (р=0,02). Повышенное количество ретикулоцитов (>20%о) наблюдалось у 26,1% больных, но корреляционной связи со степенью тяжести анемии не получено (р=0,2). Это, по-видимому, объясняется тем, что повышение ретикулоцитов отражает не только гемолиз эритроцитов, но и регенераторную функцию КМ.

Помимо вышеприведенных факторов, принимающих участие в патогенезе анемии, у 6 (3,6%) из 168 (ММ - 103 больных, В-НХЛ - 24, ХЛЛ - 41) больных отмечался выраженный геморрагический синдром, который послужил одной из причин анемии. При этом у 3-х пациентов наблюдались длительные носовые кровотечения, у 2-х - метроррагии и у одного - кишечное кровотечение. Во всех случаях геморрагический синдром был обусловлен тромбоцитопенией или ДВС-синдромом.

Таким образом, установлено, что в развитии анемии у больных гемобластозами принимают участие опухолевая инфильтрация КМ, снижение продукции ЭЭ, повышение концентрации провоспалительных цитокинов в крови, дефицит железа и геморрагический синдром.

Эффективность трансфузий эритроцитов у больных онкогематологическими заболеваниями

Исследована эффективность ТЭ у 190 пациентов с различными онкогематологическими заболеваниями в возрасте 18-81 г. (Ме=65,5 лет). В изучаемую группу вошли пациенты с МДС (п=37), ОМЛ (п=28), ПМФ (п=21), ХМЛ с бластным кризом (п=10), ММ (п=42), НХЛ (п=19), ХЛЛ ((п=22), ОЛЛ (п=11), имеющие анемию средней (25,8%), выраженной (32,1%) и тяжелой (42,1%) степени тяжести. Среди эритроцитсодержащих сред наиболее часто использовалась (Рисунок 3) фильтрованная эритроцитная масса (ФЭМ), применявшаяся в 5,5 раз чаще по сравнению с отмытыми эритроцитами (ОЭ) или размороженной и отмытой эритроцита ой массой (РЭМ) и в 15 раз чаще, чем эритроцитная масса (ЭМ).

Рисунок 3 - Соотношение различных эритроцитсодержащих сред по числу перелитых доз

Оценку эффективности ТЭ проводили в зависимости от уровня прироста гемоглобина после каждой трансфузии. Положительным (полным) ответом принимали прирост НЬ на >10 г/л, частичным - на 5-9,9 г/л и минимальным - <5 г/л.

Положительный ответ наблюдался у 30% больных. В данную группу вошли пациенты с различными видами гемобластозов (МДС - 9 больных, ОМЛ - 7, ПМФ - 5, ХМЛ, бластный криз - 2, ММ - 22, НХЛ - 4, ХЛЛ - 8, ОЛЛ - 2). Эти пациенты хорошо отвечали на ХТ. Им переливалось в среднем 2,9±0,2 (1-7) дозы эритроцитов. В результате уровень НЬ увеличился (Рисунок 4) с 70,4±1,7 г/л до 103,4±0,9 г/л (р<0,0001).

Высокая степень корреляции между числом перелитых доз эритроцитов и суммарной прибавкой уровня НЬ (г=+0,871; р<0,0001) подтвердила высокую эффективность ТЭ. Общая выживаемость (ОВ) в этой группе пациентов в течение четырех месяцев после ТЭ составила 94,7%.

Частичный ответ констатирован у 37,4% пациентов: уровень НЬ после каждой ТЭ повышался на 5,0-9,7 г/л. В данную группу вошли пациенты с различными видами гемобластозов, преимущественно с благоприятным прогнозом. Но были и больные с рецидивами и рефрактерными формами заболевания: рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ I и II) (п=8), ОМЛ из предшествующего МДС (п=5) и ОМЛ, вызванный предшествующим лечением (п=3), ХМЛ бластный криз (п=3), ММ резистентная к химиотерапии (п=4), синдром Рихтера (п=1). Этим пациентам переливалось в среднем по 4,5±0,3 дозы эритроцитов. За время гемотрансфузий уровень гемоглобина повысился с 68,7±1,4 г/л до 97,6±1,2 (р<0,0001). Эффективность ТЭ подтверждена высокой положительной линейной связью между количеством перелитых доз эритроцитов и уровнем НЬ (г=+0,856; р<0,0001; п=71).

г/лО НЬ до ТЭ (г/л) Р НЬ 1 д. после ТЭ (г/л) □ НЬ 10-15 д. после ТЭ (г/л)

103,4 101,7 ''У"- ' ' I

97,6 95,8 89,2 81,4

70,4 68,7 72,5

1 Группа 2 Группа 3 Группа

Рисунок 4 - Динамика уровня гемоглобина (исходно, на 1 день после трансфузий и

через 10-15 дней)

Минимальный ответ на ТЭ выявлен у 32,6% больных. В данную группу вошли пациенты с аналогичными вариантами гемобластозов, которые, как правило, нуждались в гемотрансфузиях каждые 10-14 дней. Прирост гемоглобина после каждой ТЭ не превышал 4,9 г/л (в среднем 2,6±0,2 г/л). Умеренная линейная связь между количеством перелитых доз ЭМ и прибавкой НЬ (р<0,05) подтвердила минимальный эффект от ТЭ. У 13,5% пациентов практически не наблюдалось прироста НЬ. Низкая прибавка уровня гемоглобина, а в последующем и быстрое его снижение после ТЭ, обусловлены преимущественно гемолизом (повышение общего билирубина >20,5 мкмоль/л - у 19 больных), депрессией кроветворения (снижение эритроидных элементов КМ менее 5% -у 17 пациентов), прогрессированием заболевания вследствие рефрактерное™ к противоопухолевому лечению, а также токсическим эффектом ХТ (гематологическая токсичность Ш-1У ст.). Этим пациентам было перелито 6,4±0,8 (2-32) доз. Обращало на

себя внимание, что в данную группу вошли пациенты с рефрактерными формами гемобластозов.

Несмотря на то, что исходный уровень НЬ в трех группах пациентов не различался (70,4±1,7 г/л, 68,7±1,4 г/л и 72,5±1,6 г/л; р>0,3), прирост НЬ и конечные его концентрации имели существенные отличия, составляя 103,4±0,9 г/л, 97,6±1,2 г/л и 89,2±1,8 (р<0,01). Однако для достижения целевого уровня гемоглобина в первой группе больных перелито 2,9±0,2 единицы эритроцитов, во второй - 4,5±0,3, в третьей - 6,4±0,8 (р<0,02). В то же время 4-месячная выживаемость (Рисунок 5) в третьей группе была существенно ниже, чем в 1-й (66,1% против 94,7%; р=0,0003) и во 2-й (66,1% против 84,5%; р=0,023). Разделение больных в зависимости от прироста уровня гемоглобина на каждую дозу перелитых донорских эритроцитов позволило выявить существенное различие показателей ОВ и стратифицировать пациентов на группы риска.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Рисунок 5 — Общая выживаемость в различных группах пациентов

Низкий риск - повышение уровня гемоглобина на >10 г/л на каждую перелитую дозу донорских эритроцитов, ОВ - 94,7%; промежуточный риск - повышение НЬ на 59,9 г/л, ОВ - 84,5%; высокий риск - повышение НЬ на <5 г/л, ОВ - 66,1%. Анализ низкой эффективности трансфузий эритроцитов позволил выявить, что основными причинами ее были рецидивы заболеваний и рефрактерность к проводимой противоопухолевой терапии.

Качество жизни больных гемобластозами на фоне переливаний эритроцитов

Исследовано КЖ 326 пациентов с различными онкогематологическими заболеваниями: МДС (п=37), ОМЛ (п=20), ПМФ (п=23), ХМЛ, бластный криз (п=6), ММ (п=126), НХЛ (п=40), ХЛЛ (п=67), ОЛЛ (п=7) в возрасте от 19 до 82 лет (Ме=65 лет) с уровнем гемоглобина от 40 г/л до 144 г/л, гематокрита от 10,5% до 46,5% с помощью опросников РАСТ-в, РАСТ-Ап, РАСТ-Р и М1)А51.

При проведении корреляционного анализа установлена связь между уровнем гемоглобина и КЖ, оцененным по шкалам «Физическое благополучие» (i=-0,322; р=0,0001), «Эмоциональное благополучие» (г=-0,229; р<0,001), «Благополучие в повседневной жизни» (г=-0,023; р<0,001), «Анемия» (r=-0,352; р<0,0001), «Fatigue» (т=-0,343; р<0,001), «Non-Fatigue» (г=-0,301; р<0,001), MDASI (Часть 1 и 2) (г=-0,172; р=0,016), MDASI - Часть 1 «Основные симптомы» (г=-0,209; р=0,003). Не выявлено связи лишь в шкалах «Социальное/ семейное благополучие» (r=-0,031; р=0,59), MDASI -Часть 2 «Симптомы, часто влияющие на самочувствие» (г=-0,088; р=0,215).

Для изучения влияния различной степени тяжести анемии на КЖ, всех пациентов распределили в зависимости от уровня гемоглобина в соответствии с классификацией ВОЗ (Таблица 5). Выявлено, что с повышением уровня НЬ изменялось и КЖ больных, за исключением подраздела «Социальное/ семейное благополучие» модуля FACT-G и 2-й части модуля MDASI.

Таблица 5 - Качество жизни пациентов в зависимости от уровня гемоглобина

Шкала (подраздел) качества жизни Уровень НЬ (г/л)/ Качество жизни в баллах (M±SE)

Hb<65 г/л НЬ 65-79 г/л НЬ 80-94 г/л НЬ 95-109 г/л НЫ10-120 г/л НЬ>120 г/л

«Физическое благополучие» 14,0±0,9'" («=31) 13,3±0,8 (п=48) 11,5±0,7"' (п=67) 11,3±0,7 (п=64) 11,1±0,9J" (п=38) 7,5±0,74" (п=56)

«Социальное/ семейно< благополучие» 14,2±0,7 (п=31) 14,4±0,6 (п=47) 14,0±0,5 (п=64) 14,3±0,6 (п=60) 14,9±0,8 (п=38) 13,6±0,6 (п=54)

«Эмоциональное благополучие» 10,3±0,9 (п=33) 9,9±0,7'" (п=51) 7,6±0,6¿' (п=71) 8,6±0,6 (п=69) 8,4±0,8J" (п=3 8) 6,4±0,54" (п=55)

«Благополучие в повседневной жизни» 18,5±0,8 (п=33) 18,2±0,б'" (п=51) 16,4±0,5¿' (п=71) 16,9±0,5 (п=67) 16,9±0,7J" (п=3 8) 14,8±0,74" (п=54)

«Анемия» 38,5±2,3 (п=32) 41,2±1,б'" (п=52) 34,1±1,92' (п=70) 34,7±1,6 (п=68) 34,6±2,2J" (п=39) 23,4±1,54" (п=51)

«Fatigue» 26,8±1,7 (п=32) 27,8±1,3'" (п=52) 25,5±1,42' (п=70) 23,0±1,2 (п=68) 23,7±],6J" (п=40) 14,9±1,04" (п=51)

«Non-Fatigue» 12,0±0,7 (п=31) 13,4±0,б'" (п=52) 11,6±0,6'" (п=70) 11,7±0,6 (п=68) 10,9±0,7J' (п=39) 8,4±0,64" (п=51)

MDASI (Часть 1 и 2) 66,0±8,5 (п=21) 67,5±5,5'* (п=33) 51,5±4,8¿" (п=44) 60,3±4,3 (п=34) 56,1±7,5J" (п=20) 33,7±5,34' (п=28)

MDASI - Часть 1 «Основные симптомы» 41,0±5,0 (п=21) 41,4±3,4'' (п=33) 31,5±3,0Z" (п=48) 35,2±2,6 (п=34) 31,5±4,3i" (п=20) 18,1±2,84' (п=28)

MDASI - Часть 2 «Симптомы, часто влияющие на самочувствие» 24,9±4,2 (п=21) 26,1 ±2,7 (п=33) 22,2±2,2 (п=44) 25,1±2,4 (п=34) 22,7±3,8J" (п=19) 10,8±2,24' (п=24)

Примечание: различия при сравнении выборок «1* и 2*» и «3* и 4*» статистически значимы (р<0,05)

Значительные «скачки» изменения КЖ наблюдались при переходе уровня гемоглобина от 65-79 г/л до 80-94 г/л и от 110-119 г/л до >120 г/л. В то же время, не обнаружено существенной разницы в диапазонах концентраций НЬ 40-79 г/л и 80-119 г/л. Существенный «скачок» КЖ выявлялся при уровне гемоглобина 80 г/л (Ш<25%). При НЬ <80 г/л качество жизни больных было гораздо хуже. Следовательно, показанием к ТЭ может служить уровень НЬ менее 80 г/л. Для подтверждения проведено проспективное исследование КЖ 69 пациентов с гемобластозами, получивших переливания донорских эритроцитов для коррекции анемии. Показанием для назначения ТЭ явились выраженная клиническая симптоматика анемии, низкий уровень гемоглобина (<80 г/л) и Ш (<25%). Для пациентов пожилого возраста (>65 лет) с признаками сердечной/легочной недостаточности, а также при низком насыщении крови кислородом (8р02 <95%, Эсу02 <70% или 8у02 <60%) показания для ТЭ были шире (уровень НЬ <95 г/л, Ш <30%). На фоне ТЭ наблюдалась отчетливая положительная динамика в виде уменьшения жалоб (Рисунок 6), снижения частоты дыхания (с 20,7±0,9 до 17,8±0,9 в мин; р<0,01), повышения артериального давления (систолическое - со 120,2±3,0 мм рт.ст. до 128,5±3,6 мм рт.ст.; р=0,004, диастолическое - с 65,6±1,9 мм рт.ст. до 71,2±1,7 мм рт.ст.; р=0,001), снижения частоты сердечных сокращений (с 90,1±2,6 уд/мин до 78,3±3,3 уд/мин; р<0,01); реже выявлялся систолический шум при аускультации сердца (с 67% до 44%; р=0,01). Обнаружено увеличение эритроцитов с 2,23±0,06х1012/л до 3,24±0,06х 1012/л (р<0,0001), НЬ с 68,8±1,6 г/л до 98,6±1,7 г/л (р<0,0001) и № с 20,5±0,6% до 28,7±0,5% (р<0,0001).

Рисунок 6 - Изменение субъективных данных у пациентов с анемией на фоне трансфузий эритроцитов

Кроме того, установлена тесная связь сатурации артериальной крови с концентрацией гемоглобина (г=0,389; р=0,004). Низкая сатурация (Эр02<94%), составлявшая в среднем 91,2±0,7%, выявлена у 17,3% исследуемых пациентов, из которых 15,3% имели тяжелую степень анемии (НЬ - 49,6±4,8 г/л, Ш - 17,1±1,1%, 8р02 - 91,0%) и 2,0% - выраженную (НЬ - 74 г/л, Ш - 22,2% и вр02 - 93%). Однако после переливания 1-2 доз эритроцитов повышение 8р02 до нормальных значений - 95-99% (в среднем, 96,6±0,6%) наблюдалось у всех пациентов.

В то же время, у 82,7% больных сатурация артериальной крови находилась в пределах 95-99%. При этом уровень гемоглобина < 64 г/л констатирован у 32,7%, 65-79 г/л - у 34,6%, 80-90 г/л - у 15,4% пациентов. Эти пациенты исходно предъявляли жалобы на слабость, головокружение, одышку, сердцебиение, головную боль и др., что указывало на кислородное голодание тканей. Поэтому для оценки оксигенации периферических тканей мы исследовали ряд показателей (сатурацию венозной крови -Эу02, напряжение кислорода - р02, транспорт кислорода - сЮ2, высвобождение кислорода - р50), полученных из венозной крови. Так, при исследовании венозной крови у всех пациентов выявлено снижение сатурации (8у02<50%), транспорта кислорода (сЮ2<5 ммоль/л), что указывало на глубокую гипоксию периферических тканей (Рисунок 7).

Динамика транспорта кислорода венозной крови (ммоль/л) Сатурация венозной крови (%)

Исходно После ТЭ Исходно После ТЭ

Рисунок 7 - Динамика транспорта кислорода венозной крови (сЮ2) и сатурации венозной крови (Бу02) на фоне трансфузий донорских эритроцитов

После ТЭ наблюдалось существенное увеличение напряжения кислорода и высвобождения кислорода в крови, что указывало на положительную динамику газотранспортной функции крови на фоне ТЭ (Таблица 6).

Таблица 6 - Показатели транспорта кислорода венозной крови у больных на фоне ТЭ

Показатель Исходно (M±SE, ДИ 95%) После ТЭ (M±SE, ДИ 95%) Достоверность

Sv02 (%) 38,6±5,2 (27,3-49,8) 56,4±7,6 (39,7-73,1) р=0,047

р02 (mmHg) 26,9±2,6 (21,3-32,5) 38,9±5,1 (27,8-50,0) р=0,026

ct02 (ммоль/л) 3,8±0,5 (2,6-4,9) 8,1±0,6 (5,6-10,5) р=0,0012

р50 (mmHg) 31,7±0,5 (30,6-32,8) 29,1 ±1,0 (27,0-31,2) р=0,014

Уровень Hb (г/л) 69,7±4,1 (60-79) 98,8±4,6 (88-101) р=0,001

Уровень Ht (%) 21,8±1,2 (19,1-24,4) 30,6±1,4 (27,6-33,6) р=0,001

Таким образом, у пациентов с анемией снижение сатурации артериальной крови наблюдалось в основном при угрожающей жизни степени тяжести анемии. Поэтому метод определения оксигенации артериальной крови ценен у больных с тяжелой анемией, что является основанием для оксигенотерапии. В то же время, определение оксигенации крови из периферической вены (8у02) позволяет выявить наличие гипоксии тканей. При этом существенное снижение сатурации (8у02<50%), транспорта кислорода (сЮ2<5ммоль/л) в венозной крови нами наблюдалось уже при уровне гемоглобина менее 80 г/л, а у 22,2% больных при уровне 80-98 г/л, что было обусловлено сердечной/легочной недостаточностью и требовало переливания эритроцитов при более высоких показателях периферической крови (при уровне гемоглобина 80-98 г/л, Ш - 25-30%).

При исследовании КЖ пациентов с помощью модуля РАСТ-в в большинстве подразделов выявлены статистически значимые изменения (Рисунок 8). Так, отмечено уменьшение интенсивности жалоб в подразделах «ФБ» (с 12,9±0,7 до 11,0±0,8 баллов; р<0,001), в «ЭБ» (с 9,2±0,7 до 8,0±0,7 баллов; р<0,05), в «БПЖ» (с 18,2±0,7 до 16,6±0,6 баллов; р=0,02). В то же время в подразделе «ССБ» изменений не выявлено. Наблюдалось явное улучшение КЖ и в модуле БАСТ-О (с 54,8±1,6 до 49,6±1,9 баллов; р<0,001).

Баллы 20 | 18 16 14 12 Ю 8 6 4 2 О

П Исходно (баллы) оПослеТЭ (баллы)

ИИ

18,2

Рисунок 8 - Динамика качества жизни (РАСТ-О) на фоне трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами с анемией

При исследовании шкалы «Анемия» (Рисунок 9) отмечена существенная положительная динамика КЖ исследуемых пациентов на фоне ТЭ (с 41,1±2,0 до 34,2±2,1 баллов; р<0,001).

44 42 40 38 36 34 32 30 28 26

Рисунок 9 - Шкала «Анемия» - динамика качества жизни (в баллах)

Существенное улучшение КЖ выявлено в полном модуле РАСТ-Ап - с 96,0±3,1 до 83,4±3,7 баллов (р<0,001), в модуле ИАСТ-Р - с 83,0±2,6 до 72,5±3,2 баллов (р<0,0001). Кроме того, при сравнительной оценке каждого утверждения шкалы «Анемия» до и после ТЭ обнаружена положительная динамика, однако значимые изменения наблюдались в таких утверждениях, как: «Я чувствую себя утомленным (ой)», «Я чувствую слабость во всем теле», «Я чувствую себя вялым (ой)», «Я чувствую себя усталым (ой)», «Из-за усталости мне трудно приняться за что-либо», «Из-за усталости мне трудно закончить начатые дела», «У меня бывают головокружения», «У меня бывают головные боли», «У меня бывает одышка», «Из-за усталости я не ем».

На фоне ТЭ прослеживалась положительная динамика в опроснике \ГОА81. Так, интенсивность симптомов 1-й Части опросника «Перечень основных симптомов» до и после ТЭ уменьшилась с 41,6±3,1 до 31,9±3,0 баллов (р<0,001), во 2-й Части опросника «Перечень симптомов, часто влияющих на самочувствие и функционирование пациентов» - с 27,8±2,4 до 21,3±2,0 баллов (р<0,01). При этом, улучшение констатировано в таких утверждениях, как «Самая выраженная слабость (Утомляемость)», «Самая выраженная тошнота», «Самая выраженная одышка», «Самое выраженное снижение аппетита», «Самая выраженная сонливость», «Самое выраженное чувство печали» 1-й Части, а также в утверждениях «Насколько симптомы, испытываемые Вами, повлияли на» «Вашу жизнь?», «Общую активность?», «Работу (включая работу по дому)», «Отношения с другими людьми» и «Способность ходить» 2-й Части.

Таким образом, ТЭ позволяют не только улучшить самочувствие больного и лабораторные показатели крови, но и оказывают положительное влияние на КЖ больных.

Оценка риска посттрансфузионной перегрузки организма железом

ТЭ не только позволяют быстро восполнить недостающий дефицит переносчиков кислорода, но и несут риск осложнений, включающий гемосидероз внутренних органов.

Шкала "Анемия

Исходно После ТЭ

Для выяснения вопроса о риске перегрузки организма железом у больных, получавших многократные ТЭ, нами проведен анализ концентраций ферритина в крови (Таблица 7). Пациенты с талассемией, АА, АГА взяты в качестве контрольной группы.

Таблица 7 - Характеристика пациентов, получавших многократные трансфузии эритроцитов

Показатель Талас-семия ПМФ МДС АА НХЛ ОЛ ХЛЛ АГА ММ

Количество больных (п) 78 35 293 117 21 103 23 34 23

Возраст (лет) 10,5 68 62 30 56 38 67 27,5 60

Количество ТЭ (п) 80 37 35 32 22 20 19 17 14

Уровень ферритина (Ме; нг/мл) 1846,5 1476 1406 1238 1195 1060 797 227 1002

Кол-во больных с ферритином >2000 нг/мл (%/п) 46,2% п=36 31,4% п— 11 42,0% п=123 37,6% п=44 38,1% п=8 28,2% п=29 13,1% п=3 17,6% п=6 26,1% п=6

Максимальное количество ТЭ получили пациенты с талассемией (Ме=80 единиц). Больные ПМФ (Ме=37 единиц), МДС (Ме=35 единиц) и апластической анемией (Ме=32 единиц) также получали многократные трансфузии, но реже в 2,2-2,5 раза. Пациенты с ОЛ, АГА и ЛПЗ переливались еще реже. Максимальная концентрация ферритина констатирована у больных талассемией (Ме=1846,5 нг/мл), ПМФ (Ме=1476 нг/мл), МДС (Ме=1406 нг/мл), АА (Ме=1238 нг/мл). Перегрузка организма железом средней и тяжелой степени чаще выявлялась у пациентов с талассемией, ПМФ, МДС, АА, НХЛ (Рисунок 10). У этих больных более чем в 30% случаев уровень ферритина составлял 2000 нг/мл, что, безусловно, является показанием для назначения хелаторов железа.

а Ферритин £2000 ыг/ллл о Фсрритин <2000 нг/ллл

Рисунок 10 - Пациенты с различными заболеваниями системы крови, имевшие уровень

ферритина > 2000 нг/мл

С помощью корреляционного анализа выявлена зависимость уровня ферритина от количества перелитых доз эритроцитов (г=+0,462; р<0,001). При уровне ферритина <1000 нг/мл медиана гемотрансфузий составила 20, 1000-2000 нг/мл - 27, 2000-4000 нг/мл - 50, а при концентрации ферритина > 4000 нг/мл - 88 доз.

Таким образом, пациенты, получившие более 20 трансфузий, подвержены риску перегрузки железом. В то же время, реальный риск осложнений со стороны внутренних органов, вызванной избытком железа в организме, возникал у больных, получивших около 50 доз эритроцитов. Именно эти пациенты нуждались в назначении хелаторов железа.

Коррекция анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями с помощью эритропоэзстимулирующих препаратов

Для выяснения эффективности различных препаратов рекомбинантного эритропоэтина выделено две группы пациентов с ЛИЗ - основная и контрольная. В обе группы включены пациенты с анемией (уровень НЬ <100 г/л) в возрасте от 24 до 85 лет (Ме=67 лет). 121 пациенту (мужчины - 47, женщины - 74) для коррекции анемии назначали ЭПСП (основная группа). 47 больным (мужчины - 25 и женщины - 22), сопоставимым по основным клинико-лабораторным показателям, препараты эритропоэтина не назначали (контрольная группа). В обеих группах пациенты получали соответствующие заболеванию курсы химиотерапии. В зависимости от степени тяжести анемии больные в обеих группах распределялись следующим образом: в основной группе с тяжелой анемией было 10 (8,3%) пациентов, с выраженной - 16 (13,2%), со средней - 45 (37,2%), с легкой - 50 (41,3%); в контрольной группе с тяжелой анемией -8 (17,0%) пациентов, с выраженной - 5 (10,6%), со средней - 14 (29,8%), с легкой - 20 (42,6%).

Основная группа была представлена больными множественной миеломой II и III ст. по Durie B.G.M. и Salmon S.E. (п=76), хроническим лимфолейкозом в стадии С по Binet J. (п=23) и индолентными формами НХЛ III и IV ст. (п=22). В контрольную группу вошли пациенты с MM II и III ст. (п=30), ХЛЛ (п=10) и НХЛ (п=7). Больные предъявляли жалобы на слабость (72,9%), головокружение (43,8%), одышку при ходьбе (60,4%), боли в грудной клетке (52,1%), головную боль (47,9%), снижение работоспособности (70,8%). Для коррекции анемии разработана программа (Рисунок 11).

Рисунок 11 - Программа коррекции анемии у больных гемобластозами

Перед решением вопроса о необходимости назначения препаратов эритропоэтина оценивали общее состояние больного, клинические симптомы анемии и ряд лабораторных показателей (Таблица 8). Таблица!

Показатель Значения

Уровень гемоглобина <100 г/л

Количество ретикулоцитов >1%.

Уровень сывороточного железа >9,0 мкмоль/л

ОЖСС <75 мкмоль/л

Уровень ферритина сыворотки >22 нг/мл

Уровень витамина В12 сыворотки >180 пг/л

Уровень билирубина сыворотки <20,5 мкмоль/л

Уровень эритропоэтина сыворотки <500 МЕ/л

При уровне гемоглобина <80 г/л (Ш<25%) назначали переливание донорских эритроцитов (до уровня НЬ>80 г/л, но не более 100 г/л). У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), а также с признаками сердечной и легочной недостаточности показания расширяли до уровня гемоглобина <95 г/л и гематокрита <30%; контроль эффективности трансфузий донорских эритроцитов представлен в таблице 9.

Таблица 9 — Контроль эффективности трансфузий донорских эритроцитов

Показатель Положительный ответ

Гемограмма

Прибавка НЬ на 1 дозу эритроцитов НЬ на 10 г/л

Уровень гемоглобина/ гематокрита НЬ>80 г/л (80-100 г/л)/ №>25%

Уровень гемоглобина/ гематокрита у пациентов пожилого возраста и при наличии сердечной, легочной недостаточности НЬ>95 г/л (95-110)/ №>30%

Насыщение крови кислородом (сатурация крови)

БаОг /ЭрСЬ (артериальная кровь) >95%

ЭсуОг (кровь, полученная из центрального венозного катетера) >70%

8уС>2 (кровь, полученная из периферической вены) >60%

Симптомы анемии

ЧСС/ пульс <90 уд/мин

АД >120/70 мм рт.ст.

Слабость нет или умеренная

Головокружение нет или умеренное

Одышка при ходьбе/ в покое нет

Сердцебиение нет

Головная боль нет или умеренная

Мелькание «мушек» перед глазами нет

Снижение работоспособности нет или умеренное

Нами разработан и предложен алгоритм коррекции анемии с помощью ЭПСП и трансфузий донорских эритроцитов (Рисунок 12). ЭПСП назначали одновременно или сразу после окончания ТЭ.

Показания для трансфузий эритроцитов - IIb <80 г/л (при возр. >65 лет, сердечной/ легочной недостат. IIb <95 г/л)

Завершение трансфузий эритроцитов - НЬ £80 г/л (при возр. >65 лет, сердечной/ легочной недостат. до НЬ ¿95 г/л)

Уровень IIb 80-100 г/л

Назначение эритропоэзстимулирующих препаратов *

- Стандартный режим введения ЭПСП: эпоэтин альфа или эпоэтин бета по 10 000 ME (150 МЕ/кг) 3 р/нед. л/к или в/в 8-16 недель

- Пролонгированный режим введения ЭПСП л/к 8-16 недель: •эпоэтин альфа по 40 000 ME (450 МЕ/кг) 1 р/нед

•эпоэтин бета по 30 000 ME (600 МЕ/кг) 1 р/нед

•дарбэпоэтин альфа по 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3 недели |_

1. Hb увеличивается <10 г/л в течение 8 недель (нет ответа)

2. Hb увеличивается а 10 г/л в течение 8 недель

(есть ответ)_

Продолжит^ применение ЭПСП

Прекращение использования ЭПСП

Уровень Hb <80 г/л (при возр. >65 лет, сердечной/ легочной недостат. IIb <95 г/л)

Уровень Hb 280 г/л (при возр. >65 пет, сердечной/ легочной недостат. IIb 295 г/л)

•Hb увеличился i 120 г/л - прекратить использование ЭПСП

•Возобновить^ дозе 50%-75% от начальной при снижении IIb <110 г/л

Трансфузии эритроцитов

Наблюдение

Рисунок 12 - Алгоритм коррекции анемии у больных гемобластозами При отсутствии ответа в течение двух месяцев (сохранялась клиника анемии, уровень НЬ повысился <10 г/л), препарат эритропоэтина отменяли. Если же уровень гемоглобина увеличивался на 10 г/л и более, то терапию ЭПСП продолжали в прежней дозе, пока не достигался целевой НЬ (120 г/л). В ходе терапии проводился мониторинг за пациентами (Таблица 10). Положительным клинико-гематологическим ответом на лечение ЭПСП считали уменьшение слабости, увеличение работоспособности, а также ежемесячный прирост НЬ на 10 г/л или увеличение его уровня в течение 2-3 месяцев терапии на 20 г/л по отношению к исходному, или повышение концентрации гемоглобина до 120 г/л.

Таблица 10 - Мониторинг состояния пациентов, получавших препараты рекомбинантного

эритропоэтина

Вид исследования Частота исследования

Измерение артериального давления ЧСС/ пульс Два раза в неделю или чаще, в зависимости от клинической ситуации (артериальная гипертензия или гипертоническая болезнь)

Клинический анализ крови - гемоглобин - гематокрит - ретикулоциты - тромбоциты - лейкоцитарная формула Один раз в две недели

Общий билирубин, фракции Один раз в месяц

Железо сыворотки крови Уровень ферритина Один раз в месяц Одни раз в три месяца

В основной группе 39 (32,2%) из 121 пациента, в связи с анемией выраженной, тяжелой и средней степени тяжести, лечение начинали с ТЭ и параллельного назначения

ЭПСП. Количество ТЭ, предшествовавших ЭПСП (в течение 3-6 месяцев), составило, в среднем, 3,5±0,5 дозы. Уровень НЬ после переливаний эритроцитов у этих пациентов повысился до 80-100 г/л. В процессе лечения с помощью ЭПСП зависимость от ТЭ существенно уменьшилась, сохраняясь лишь у 28,2% больных (Рисунок 13). За период терапии ЭПСП (не более 16 недель) эти пациенты получили 4,7±1,2 трансфузии донорских эритроцитов.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

71,8% (п-28)

28,2% (г»=11)

Группа ЭПСП (п 39)

42,9% (п=6)

(п=8)

Контрольная группа (п 14)

□ Независимые О! ТЭ

□ Зависимые от ТЭ

Рисунок 13 — Снижение зависимости от трансфузий эритроцитов у пациентов группы ЭПСП и контрольной

В контрольной группе ТЭ получали 14 (29,8%) из 47 пациентов. Количество перелитых доз за последние 3-6 месяцев до момента взятия в исследование составило 3,5±0,6 дозы. После ТЭ уровень НЬ повышался с 39-81 г/л (70,2±4,7 г/л) до 78-100 г/л (89±1,6 г/л). При сравнительном анализе установлено, что трансфузионная зависимость сохранялась в основном у больных, не получавших ЭПСП (57,1% против 28,2%; р<0,05). При этом число пациентов, которым продолжались переливания эритроцитов, в исследуемой группе снизилось в 3,5 раза, в то время как в контрольной группе - в 1,75 раза. Таким образом, препараты эритропоэтина позволяют в 2 раза сократить зависимость от ТЭ по сравнению с контролем.

В основной группе длительность терапии ЭПСП колебалась от 4 до 20 недель (9,7±0,4 недель); положительный ответ констатирован у 78 (64,5%) из 121 больного. На фоне лечения отмечено существенное уменьшение клинической симптоматики анемии, повышение количества эритроцитов (с 2,84±0,05хЮ12/л до 3,30±0,08><1012/л; р<0,001), уровня НЬ (с 87,1±1,3 г/л до 110,1 ±2,1 г/л; р<0,0001) и Ht (с 26,6±0,5% до 34,6±0,7%; р<0,01). При этом на 2-4-й неделе лечения препаратами эритропоэтина наблюдался существенный прирост уровня ретикулоцитов (с 21,1±1,2х 109/л до 59,8±4,1х109/л; р<0,0001).

У пациентов контрольной группы повышение показателей красной крови наблюдалось через 15,2±5,2 недели, в то время как в группе ЭПСП - через 9,7±4,7 недели. Кроме того, в контрольной группе пациентов не выявлено увеличения уровня ретикулоцитов (р=0,96). Положительный ответ на лечение констатирован лишь у 31,9% больных, что ниже, чем в группе больных, получавших препараты эритропоэтина

(64,5%; р=0,003). Динамика показателей периферической крови представлена в таблице 11.

Таблица 11 - Динамика показателей периферической крови у больных на фоне ЭПСП

Показатель Исходно (М±БЕ) После лечения (М±5Е)

Положит, ответ Нет ответа Контроль Положит, ответ Нет ответа Контроль

Количество эритроцитов *10 /л 2,87±0,06 (1,3-3,9) 2,81±0,09 (1,27-3,7) 2,84±0,11 (1,1-3,99) 4,00±0,07* (2,93-5,19) 2,78±0,13 (1,44-4,09) 3,25±0,11* (1,34-4,20)

Уровень НЬ (г/л) 88,1±1,4 (46-100) 85,8±2,5 (37-100) 87,5±2,3 (39-102) 122,6±1,2* (100-157) 85,6±3,0 (47-115) 102,5±2,8* (46-125)

Уровень Ш (%) 26,7±0,6 (13,4-32,7) 27,2±1,1 (10,5-35,1) 27,9±1,7 (17,0-33,5) 37,4±0,5* (28,4-46,2) 26,7±1,5 (16,4-38,5) 32,7±1,3* (27,0-38,1)

Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05)

Прогностические факторы эффективности терапии препаратами эритропоэтина

Эффективность терапии препаратами эритропоэтина у наших пациентов составляла 64,5%. Между тем стоимость данного метода лечения достаточно высока. Для того, чтобы обосновать необходимость назначения ЭПСП, мы провели исследование по определению факторов прогноза их эффективности. Исследована динамика количества ретикулоцитов. Выяснилось, что на 2-4 неделе терапии ЭПСП наблюдался рост числа ретикулоцитов в группах больных как с положительным ответом (с 22,3±1,5х109/л до 65,3±4,7х109/л; р<0,01), так и с отсутствием ответа (с 18,6±2,0хЮ9/л до 47,5±7,7х109/л; р<0,01). Однако конечные их значения статистически различались (р=0,043). В то же время, между группами пациентов с отсутствием ответа и больных контрольной группы достоверной разницы не получено (47,5±7,7х109/л и 32,4±2,7х109/л; р=0,07). Значимым фактором прогноза оказался прирост ретикулоцитов более 40х 109/л. Так, у пациентов с приростом количества ретикулоцитов >40хЮ9/л положительный ответ констатирован в 55,1% случаев, в то время как у больных с отсутствием ответа - лишь в 30,2% (р=0,015).

Другим фактором прогноза эффективности ЭПСП является исходный уровень ЭЭ. Нами установлена обратная корреляция эффективности препаратов эритропоэтина от концентрации ЭЭ (г=-0,472; р=0,001). Среди больных с уровнем ЭЭ ниже гипотетического, положительный эффект на ЭПСП наблюдался в 80% случаев. В то время как при повышенном уровне ЭЭ положительный результат констатирован у 45% больных (р=0,0009). Обращало на себя внимание, что при уровне ЭЭ <130 мМЕ/мл положительный ответ зарегистрирован у 86,9% пациентов, при 131-449 мМЕ/мл - у 60%, а при уровне >500 мМЕ/мл - лишь у 25%, что соответствовало данным контрольной группы - 31%. Таким образом, низкий уровень ЭЭ следует рассматривать в качестве одного из предикторов ответа на ЭПСП.

В качестве прогностического фактора эффективности ЭПСП нами оценен еще один показатель - исходный уровень ФНО-а. Выявлена обратная зависимость ответа на ЭПСП от концентрации ФНО-а (г=-0,676; р=0,00077). Установлено, что при низком уровне ФНО-а (<50 пг/мл) положительный ответ наблюдался у 92,8% больных. В то же

время ни у одного из пациентов с высоким уровнем ФНО-а (>50 пг/мл) положительного ответа не наблюдалось (^2=13,35; р=0,003).

Таким образом, прирост количества ретикулоцитов >40x109/л в первые 2-4 недели терапии ЭПСП, уровень ЭЭ <500 мМЕ/мл и ФНО-а <50 пг/мл позволяют с высокой степенью вероятности предсказать положительный ответ на ЭПСП.

Эффективность различных препаратов рекомбинантного эритропоэтина Сравнительное исследование ответа на различные ЭПСП позволило установить их высокую, но равнозначную эффективность (р>0,05). В то же время, в контрольной группе больных, не получавших ЭПСП, ответ выявлялся значительно реже (р<0,05) (Таблица 12).

Таблица 12 - Сравнение результатов лечения анемии у больных, получавших различные

эритропоэзстимулирующие препараты

Показатель Группы больных, получавших ЭПСП, и контроль

Эральфон Эпрекс Рекормон Аранесп Контроль

Количество пациентов 21 41 30 29 47

Возраст (Ме) 64,5 (49-80) 69 (24-85) 64 (50-80) 67 (26-79) 64,5 (35-82)

Соотношение муж./ жен. 10/11 18/23 13/17 6/23 25/22

НХЛ 7 6 5 4 7

ХЛЛ 5 10 3 5 10

ММ 9 25 22 20 30

Ме прироста НЬ (г/л) 20,5 26,5 28 23 13

Положительный ответ 13 27 20 18 15*

(п/ %) (61,9%) (65,9%) (66,7%) (62,1%) (31,9%)

Длительность лечения 10,3±0,8 10,7±0,8 9,8±0,6 9,7±0,6 15,2±0,8

(недели) (4-16) (4-20) (4-16) (4-16) (7-26)

Число инъекций (Ме) 21 24 29 3*

(7-36) (3-60) (12-48) (1-4)

Положительный ответ на ЭПСП чаще наблюдался в группе пациентов с HXJI (77,3%), реже - в группе пациентов с ММ (61,8%) и XJUI (60,9%). Однако при статистическом анализе достоверной разницы не выявлено ни при сравнении группы больных HXJI с группой пациентов с ММ (^2=1,18; р=0,28), ни при сравнении групп с НХЛ и ХЛЛ (/2=0,75; р=0,39).

В целом переносимость всех ЭПСП была удовлетворительной. Умеренная артериальная гипертензия наблюдалась у 41% больных. Серьезные осложнения составили 2,6%: преходящее нарушение мозгового кровообращения (1,3%), тромбоз вен нижней конечности (1,3%).

Эффективность эритропоэзстимулирующих препаратов у пациентов с МДС Проведено сравнительное исследование эффективности ЭПСП при МДС (уровень НЬ колебался от 35 г/л до 104 г/л). В исследование вошли 42 больных в возрасте 52-88 лет (Me - 70 лет). Коррекцию анемии проводили в соответствии с разработанным алгоритмом (Рисунок 12). У 22 (52,3%) больных в связи с низким уровнем НЬ (<80 г/л), лечение начинали с переливаний донорских эритроцитов. Результаты оценивались в соответствии с критериями международной рабочей группы IWG [Cheson B.D., 2006]. В

контрольную группу включено 70 больных в возрасте 24-89 лет (Ме - 72 года) (Таблица 13).

Таблица 13 - Характеристика пациентов с миелодиспластическим синдромом

Показатель Пациенты МДС, Контрольная группа пациентов Все пациенты

получавшие ЭПСП МДС, не получавшие ЭПСП МДС

(п=42) (п=70) (п=112)

Возраст (Ме/ лет) 70 72 72

(52-88) (24-89) (24-89)

Уровень НЬ: (г/л) 76,0±2,4 78,5±2,2 77,6±1,7

(35-100) (36-104) (35-104)

РА (п/ %) 18(42,9%) 20 (28,6%) 38 (33,9%)

РЦМД (п/ %) 2 (4,8%) 12(17,1%) 14(12,5%)

РАКС (п/ %) 6(14,3%) 6 (8,6%) 12 (10,7%)

5ц- синдром (п/ %) 4 (9,5%) 3 (4,3%) 7 (6,3%)

РАИБ-1 (п/%) 5(11,9%) 8(11,4%) 13 (11,6%)

РАИБ-2 (п/ %) 4 (9,5%) 8(11,4%) 12(10,7%)

ХММЛ (п/ %) 3 (7,1%) 13(18,6%) 16(14,3%)

Зависимые от ТЭ 22 39 61

(п/ %) (52,4%) (55,7%) (54,5%)

Количество ТЭ 4,0±0,3 4,5±0,4 4,2±0,2

(каждые 2 мес.) (2-7) (2-12) (2-12)

В целом по группе пациентов, получавших ЭПСП, эритроцитарный ответ наблюдался у 15 (35,7%) из 42 больных. При этом большой ЭО констатирован у 11 (26,2%) пациентов, малый ЭО - у 4 (9,5%). В контрольной группе пациентов малый ЭО (снижение потребности в ТЭ на 50%) получен лишь у 3-х (4,3%) из 70 больных, что существенно ниже, чем в исследуемой группе (р<0,0001). Трансфузионная зависимость от эритроцитов в исследуемой группе сохранялась у 63,6%, в то время как в контрольной - у 92,3% пациентов (р=0,014).

Выявлена также обратная зависимость положительного ответа на терапию ЭПСП от исходного уровня ЭЭ (г=-0,553; р<0,02), что позволяет рекомендовать больным МДС определение уровня сывороточного эритропоэтина для прогнозирования эффективности терапии эритропоэтинами. Установлено, что при исходном уровне ЭЭ менее 200 мМЕ/мл ЭО констатирован у 60% больных. В то же время, при уровне ЭЭ более 500 мМЕ/мл положительного ответа мы не наблюдали.

Эффективность ЭПСП у больных хроническим миелолейкозом и первичным миелофиброзом

При лечении больных ХМЛ иматинибом частота возникновения анемии составила 40%. Учитывая, что у части пациентов отмечалась выраженная симптоматика анемии и снижение уровня НЬ (<100 г/л), им были назначены препараты эритропоэтина. Положительный эффект достигнут у 72,2% больных. При этом длительность терапии ЭПСП не превышала 12 недель, а ежемесячный прирост НЬ составил 19,3±1,5 г/л. За период наблюдения в течение 6-48 месяцев за пациентами, получавшими иматиниб и препараты рекомбинантного эритропоэтина, клинически-значимых осложнений мы не наблюдали. Однако у большинства пациентов после отмены эритропоэтина через 1-2

месяца наблюдались рецидивы анемии, что требовало возобновления терапии ЭПСП (Рисунок 14).

Исследована также эффективность ЭПСП у больных первичным миелофиброзом с анемией. Выделено две группы пациентов: в 1 группе (п=26) назначали препараты эпоэтина (исследуемая группа), во 2 группе (п=23) - не назначали (контрольная группа). Все пациенты по возрасту (от 50 до 85 лет; Ме=70 лет), тяжести анемии были сопоставимы. В обеих группах больные получали противоопухолевое лечение. Длительность терапии ЭПСП составляла 11,9±0,9 недели (4-36 недель). За этот период уровень НЬ повысился на 16,2±4,1 г/л (с 80,8±2,9 г/л до 95,2±4,9 г/л; р=0,0025).

—•— Колебания уровня НЬ (г/л)

Месяцы

Рисунок 14 - Колебания уровня гемоглобина у больных ХМЛ в зависимости от периодов назначения и отмены эпоэтина

Положительный эритроцитарный ответ в исследуемой группе (прибавка НЬ >20 г/л) констатирован у 11 (42,3%) из 26 пациентов, минимальный (прибавка НЬ 10-19 г/л) - у 2-х (7,7%); в контрольной группе улучшения показателей красной крови не наблюдалось ни в одном случае. Зависимость от ТЭ на фоне ЭПСП сократилась на 46,2%, в то время как в контрольной группе - все пациенты получали ТЭ в прежнем режиме (р=0,033) (Таблица 14).

Таблица 14 - Изменение уровня гемоглобина на фоне терапии ЭПСП

Группы пациентов Исходный уров. После терапии Достовер- Длительность

НЬ (г/л) уров. НЬ (г/л) ность лечения (нед.)

Полный ответ 84,3±4,2 120,4±3,6 р<0,0001 13,8±3,1

(п=11) (64-98) (103-146) (4-36)

Минимальный 80±6,0 95±4,0 Малое 11,5±3,5

ответ (п=2) (74 и 86) (91 и 99) колич. (8 и 15)

Отсутствие ответа 78,9±4,6 77,9±5,5 р=0,77 9,7±1,5

(п=13) (53-98) (51-104) (6-24)

Вся группа больных 80,8±2,9 94,6±5,1 р=0,003 11,6±1,5

(п=26) (53-98) (51-146) (4-36)

Контрольная группа 79,5±3,4 80,9±2,6 р—0,3 16,9±1,7

(п=23) (48-100) (53-99) (4-30)

Осложнений при использовании эритропоэтинов у больных ПМФ мы не наблюдали.

Исследование качества жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии ЭПСП

КЖ исследовано с помощью опросников FACT-G, FACT-An и MDASI у пациентов с ЛПЗ исходно и после коррекции анемии. Положительный ответ на ЭПСП констатирован у 67,5% больных. У всех больных наблюдалось значимое улучшение КЖ (Таблица 15) в шкалах «Физическое благополучие» (р=0,012), «Анемия» (р<0,01), «Fatigue» (р=0,013) и «Non-fatigue» (р=0,04), а также в модулях FACT-An (р=0,011) и FACT-F (р=0,04). В то же время, не установлено существенной разницы в таких подразделах, как «Социальное/семейное благополучие», «Эмоциональное благополучие», «Благополучие в повседневной жизни» модуля FACT-G.

Таблица 15 - Динамика качества жизни пациентов с ЛПЗ на фоне терапии ЭПСП

Шкала / модуль качества жизни Положительный ответ (n=52) Отсутствие ответа (n=25)

Исходно (баллы) После терапии (баллы) Достоверность (P) Исходно (баллы) После терапии (баллы) Достоверность (P)

1 2 3 4 5 6 7

«ФБ» (M±SE/95% ДИ) 11,6±0,7 (9,9-12,9) 9,6±0,6* (8,3-11,1) p=0,012 12,2±1,2 (9,7-14,8) 12,2±1,4 (9,3-15,2) p=l,0

«ССБ» (M±SE/95% ДИ) 14,5±0,5 (13,3-15,7) 13,7±0,6 (12,5-14,9) p=0,375 13,1±0,8 (11,6-15,0) 12,5±0,5 (11,5-13,5) p=0,328

«ЭБ» (M±SE/95% ДИ) 8,3 ±0,5 (7,0-9,2) 7,5±0,6 (6,4-8,7) p=0,364 8,1 ±0,9 (5,6-9,7) 9,5±1,0* (7,2-11,5) p=0,022

«БПЖ» (M±SE/95% ДИ) 16,4±0,6 (15,4-17,8) 16,7±0,5 (15,7-18,0) p=0,644 11,1±0,6 (9,8-12,4) 9,9±0,7 (8,5-11,4) p=0,082

«Анемия» (M±SE/95% ДИ) 34,5±1,7 (31,1-37,9) 30,1±1,6* (30,0-26,9) p=0,009 38,6±2,9 (33,7-45,5) 39,9±2,8 (34,1-45,7) p=0,872

«Fatigue» (M±SE/95% ДИ) 22,8±1,3 (20,3-25,4) 19,7±1,2* (17,3-22,1) p=0,013 25,2±2,2 (21,4-30,6) 26,7±2,2 (22,1-30,3) p=0,627

«Non-Fatigue» (M±S Е/95% ДИ) 11,4±0,5 (10,4-12,5) 10,2±0,5* (9,3-11,2) p=0,04 13,3±0,9 (11,5-15,1) 12,7±0,7 (11,2-14,3) p=0,46

FACT-G (M±S E/95% ДИ) 51,0±1,6 (47,7-54,3) 47,5±1,9 (43,8-51,3) p=0,087 44,6±3,1 (42,3-46,8) 44,1±3,8 (41,3-46,3) p>0,9

FACT-An (M±SE/95% ДИ) 86,2±3,0 (80,3-92,3) 77,2±3,2* (70,8-83,7) p=0,011 83,3±4,9 (79,1-87,5) 84,1±4,8 (78,9-89,3) p>0,9

FACT-F (M±SE/95% ДИ) 72,5±2,9 (66,7-78,3) 66,9±2,8* (61,3-72,5) p=0,04 69,8±3,9 (66,1-73,3) 70,3±3,1 (66,8-73,5) p>0,9

Примечание: * - различия статистически значимые (р<0,05)

При исследовании динамики с помощью опросника МОА51 выявлено лишь незначительное улучшение КЖ. Достоверной разницы исходного и конечного уровня

КЖ не получено, что, на наш взгляд, обусловлено недостаточной чувствительностью опросника к изменению уровня НЬ на фоне ЭПСП.

Наряду с этим проведен анализ выраженности симптомов анемии у пациентов, получавших препараты эритропоэтина, с помощью шкалы «Анемия». Установлено, что у больных с положительным ответом наблюдалось существенное снижение степени выраженности в следующих утверждениях: «Я чувствую себя утомленным (ой)», «Я чувствую слабость во всем теле», «Я чувствую себя вялым (ой)», «Я чувствую себя усталым (ой)», «Из-за усталости мне трудно приняться за что-либо», «Из-за усталости мне трудно закончить начатые дела», «У меня бывает одышка», «У меня бывают боли в грудной клетке». В то же время, у пациентов с отсутствием ответа на терапию ЭПСП качество жизни не изменилось.

Учитывая то, что КЖ улучшается и на фоне ТЭ, и на фоне ЭПСП, мы поставили задачу сопоставить результаты опросников FACT-G и FACT-An. В группу пациентов, получающих ТЭ, вошли пациенты с НХЛ, ХЛЛ и ММ. Для коррекции анемии им было перелито 1-9 доз эритроцитов; в результате улучшилось состояние больных, повысились показатели периферической крови. Одновременно отмечено улучшение КЖ в модуле FACT-G в шкалах: «ФБ», «ССБ», «ЭБ» и «БПЖ». Однако значимое улучшение выявлено лишь в шкале «БПЖ» (р=0,002). Кроме того, существенное улучшение КЖ выявлено в шкалах «Анемия» и «Fatigue».

В группу пациентов, достигших положительного ответа на ЭПСП, также вошли больные НХЛ, ХЛЛ и ММ. У пациентов существенно уменьшились симптомы анемии, повысилось количество эритроцитов, уровень НЬ и №, улучшилось КЖ (Таблица 15).

При сравнительном анализе результатов коррекции анемии двух групп больных выявлено, что исходные характеристики пациентов обеих групп были неоднородными. Больные, получавшие ТЭ, имели более тяжелую степень анемии (НЬ 70,1±1,9 г/л) по сравнению с больными, получавшими ЭПСП (НЬ 87,6±1,7 г/л). Исходно и качество их жизни было хуже по шкалам «Анемия» (40,6±2,6 против 34,5±1,7 баллов) и «Fatigue» (30,2±1,4 против 22,8±1,3 баллов). В ходе коррекции анемии с помощью ТЭ интенсивность симптоматики анемии у пациентов уменьшалась, но не достигала тех значений, которые были обнаружены у больных на фоне ЭПСП (Рисунок 15). В шкале «Анемия» интенсивность симптомов на фоне ТЭ снизилась с 40,6±2,6 до 34,3±2,9 баллов, а при использовании ЭПСП - с 22,8±1,3 до 30,1±1,6 баллов (р<0,05).

Уменьшилась выраженность симптоматики также и в шкале «Fatigue» на фоне ТЭ - с 30,2±1,2 до 23,2±1,5 баллов, а на ЭПСП - с 22,8±1,3 до 19,7±1,2 баллов (р<0,05). Т.е. конечный уровень КЖ по шкалам «Анемия» и «Fatigue» на фоне терапии ЭПСП был выше, чем после ТЭ. Следовательно, препараты рекомбинантного эритропоэтина являются не столько альтернативным способом коррекции анемии, сколько дополнительным, но крайне необходимым методом терапии, позволяющим значительно улучшить КЖ пациентов и сократить число трансфузий донорских эритроцитов.

Рисунок 15 - Изменение качества жизни (шкала «Анемия») больных ЛПЗ с анемией на фоне трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов.

Таким образом, на основании проведенного исследования нами выяснены основные механизмы развития анемии и разработана эффективная программа ее коррекции у больных онкогематологическими заболеваниями, включающая оценку симптомов анемии, лабораторные методы обследования, алгоритм коррекции анемии с помощью ТЭ и препаратов эритропоэтина, контроль эффективности и мониторинг за больными. Это позволяет своевременно выявить побочные эффекты и/или осложнения проводимой терапии. Предложенная программа удобна в использовании и позволяет дифференцированно подходить к отбору пациентов на ТЭ и ЭПСП с учетом заболевания, степени тяжести анемии и механизма ее развития. Применение факторов прогноза позволяет более эффективно использовать программу коррекции анемии у больных с редкими заболеваниями системы крови.

В то же время, в ходе проведенной диссертационной работы намечены и перспективы дальнейших исследований.

1) По результатам работы выявлено, что эффективность применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина у пациентов с ЛПЗ составила 64,5%, с МДС - 35,7%, с ХМЛ - 72,2%, т.е. у 27,8-64,3% больных различными онкогематологическими заболеваниями развивается резистентность к проводимой терапии. Поэтому одним из перспективных направлений дальнейших исследований является уточнение механизмов резистентности к эритропоэтинам и разработка новых эритропоэзстимулирующих препаратов с иным механизмом действия.

2) Установлено, что в патогенезе анемии при онкогематологических заболеваниях важную роль играют провоспалительные цитокины. Представляется перспективным для преодоления резистентности к рекомбинантному эритропоэтину использовать антицитокиновые препараты в сочетании с эритропоэзстимулирующими препаратами.

3) На сегодняшний день трансфузии эритроцитов остаются основным методом коррекции тяжелой анемии. Между тем, многократные трансфузии донорских

Трансфузии эритроцитов Шкала "Анемия"

X ±1.9в*а4Бт.

□ ±1.00*51(1 Егг. п Меап

Исходно

После ТЭ

Эритропоэзстимулируюшая терапия Шкала "Анемия"

Ш ±1.96'М.Егг. □ ±1.00'М.Егг. 0 Меап

Исходно После ЭПСП

эритроцитов неизбежно приводят к гемосидерозу внутренних органов. В связи с этим возникает необходимость в разработке методов раннего выявления и профилактики перегрузки организма железом.

ВЫВОДЫ

1. Частота и тяжесть анемии при гемобластозах определяется нозологической формой заболевания и увеличивается на фоне противоопухолевой терапии, включающей новые лекарственные средства. У больных множественной миеломой частота анемии увеличивается с 56,3% до 79,0%, хроническим лимфолейкозом - с 33,3% до 68,7%, неходжкинскими лимфомами - с 38,9% до 65,3%, хроническим миелолейкозом - с 4,4% до 40,0%.

2. Ведущими механизмами развития анемии у больных онкогематологическими заболеваниями являются выраженная инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, супрессивное влияние провоспалительных цитокинов на эритрон, низкий уровень эндогенного эритропоэтина, токсический эффект противоопухолевых химиопрепаратов.

3. Качество жизни пациентов с гемобластозами ухудшается по всем исследуемым шкалам (РАСТ-в, РАСТ-Ап, МОА51) по мере нарастания тяжести анемии. Показанием для назначений трансфузий донорских эритроцитов является уменьшение уровня гемоглобина <80 г/л и гематокрита <25% в связи с существенным нарастанием клинической симптоматики анемии, снижением сатурации крови и значительным ухудшением качества жизни пациентов.

4. Частота и качество ответа при переливании донорских эритроцитов больным с анемией позволяют выделить три прогностические группы риска: низкий риск -полный ответ (повышение уровня гемоглобина на >10 г/л на каждую перелитую дозу донорских эритроцитов, общая выживаемость - 94,7%); промежуточный риск -частичный ответ (повышение НЬ на 5-9,9 г/л, общая выживаемость - 84,5%); высокий риск - минимальный ответ (повышение НЬ на <5 г/л, общая выживаемость - 66,1%).

5. Многократные трансфузии эритроцитов (более 20 доз) приводят к перегрузке организма реципиента железом, риск возникновения которой чаще наблюдается у пациентов с миелодиспластическим синдромом (42,0%), неходжкинскими лимфомами (38,1%), первичным миелофиброзом (31,4%).

6. Частота ответа на эритропоэзстимулирующие препараты при лимфопролиферативных заболеваниях составляет 64,5%, при миелодиспластическом синдроме - 35,7%, при хроническом миелолейкозе - 72,2%, при первичном миелофиброзе - 50%; потребность в трансфузиях донорских эритроцитов в целом снижалась в 2 раза.

7. Независимыми положительными предикторами ответа на применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина являются уровень эндогенного эритропоэтина <500 мМЕ/мл, концентрация ФНО-а <50 пг/мл и прирост количества ретикулоцитов >40x109/л в первые 2-4 недели терапии. Наличие положительных

признаков сопряжено с благоприятным прогнозом, что определяет необходимость назначения эритропоэтинов.

8. Разработана и апробирована программа коррекции анемии у пациентов с онкогематологическими заболеваниями с учетом возраста больного, степени тяжести анемии, сопутствующей патологии со стороны внутренних органов и предложен алгоритм применения трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов, что позволило существенно сократить зависимость от переливания донорских эритроцитов, уменьшить риск перегрузки организма железом, улучшить качество жизни больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Трансфузии донорских эритроцитов показаны пациентам с онкогематологическими заболеваниями при анемии с уровнем гемоглобина менее 80 г/л (гематокрит - <25%); у больных с признаками сердечной и легочной недостаточности -менее 95 г/л (гематокрит - <30%). Контроль эффективности трансфузий эритроцитов необходимо проводить с помощью клинического анализа крови на следующие сутки после переливания донорских эритроцитов. Эффективной трансфузией следует считать улучшение состояния больного и увеличение уровня гемоглобина на 10 г/л после переливания каждой дозы донорских эритроцитов. В качестве дополнительного маркера гипоксии и определения эффективности трансфузий эритроцитов рекомендуется определять насыщение кислородом артериальной (Sa02) и венозной (Sv02 или Scv02) крови, транспорт кислорода (сЮ2).

После переливания более 20 доз донорских эритроцитов у больного необходимо определить уровень ферритина в крови в связи с риском перегрузки организма реципиента железом и при повышении ферритина >2000 нг/мл назначить хелаторы железа.

2. Препараты рекомбинантного эритропоэтина назначаются больным гемобластозами с анемией (уровень гемоглобина <100 г/л) после завершения 2-х циклов противоопухолевой терапии. До начала применения эритропоэтинов для исключения дефицита железа, витамина В]2, гемолиза эритроцитов необходимо провести лабораторное обследование пациента (уровень сывороточного железа, ферритина, общую железосвязывающую способность и концентрации сывороточного эритропоэтина, билирубина, витамина Bi2). При уровне гемоглобина <80 г/л препараты эритропоэтина целесообразно назначать параллельно с трансфузиями эритроцитов. Переливания донорских эритроцитов прекращают при повышении уровня гемоглобина >80 г/л, а препараты рекомбинантного эритропоэтина - при >120 г/л.

3. Для контроля эффективности эритропоэзстимулирующей терапии необходимо исследование периферической крови не реже 1 раза в 2 недели. Положительным ответом является повышение уровня гемоглобина на > 20 г/л или достижение его целевого уровня (120 г/л) без трансфузий эритроцитов. В случае отсутствия ответа в течение 4-х недель дозу препарата удваивают, при отсутствии

эффекта от лечения в течение 8 недель препарат отменяют в связи с его неэффективностью.

4. Пациентам, получающим препараты рекомбинантного эритропоэтина, необходимо проводить мониторинг показателей обмена железа (уровни сывороточного железа, ферритина, эритроцитарные индексы, процентное содержание гипохромных эритроцитов), изменения которых могут свидетельствовать о дефиците Ре в организме, что требует назначения препаратов железа.

5. При планировании и проведении эритропоэзстимулирующей терапии должны учитываться прогностические факторы ответа (уровень эндогенного эритропоэтина, ФНО-а, количество ретикулоцитов). Положительный ответ на терапию препаратами эритропоэтина ожидается при уровне эндогенного эритропоэтина <500 мМЕ/мл, ФНО-а - <50 пг/мл, приросте количества ретикулоцитов на >40><109/л в первые 2-4 недели терапии.

6. У пациентов с миелодиспластическим синдромом основным предиктором ответа на препараты рекомбинантного эритропоэтина является исходный уровень эндогенного эритропоэтина; при его концентрации >500 мМЕ/мл препараты эритропоэтина не показаны.

7. Больным хроническим миелолейкозом при анемии (гемоглобин <100 г/л), возникшей вследствие токсического действия ингибиторов тирозинкиназы, целесообразно проводить коррекцию анемии препаратами эритропоэтина.

8. Для оценки динамики качества жизни больных онкогематологическими заболеваниями с анемией на фоне трансфузий эритроцитов могут быть использованы опросники РАСТ-й, РАСТ-Ап и \1DASI. При исследовании изменения качества жизни на фоне препаратов эритропоэтина предпочтительнее пользоваться шкалами «Анемия» и «Слабость».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Романенко, H.A. Эффективность трансфузий эритроцитсодержащих сред при анемии у больных гемобластозами/ H.A. Романенко// Вестник Гематологии. - 2007. - Т. 3, №2. - С. 41.

2. Романенко, H.A. Коррекция и лечение анемии у больных с гемобластозами эритроцитсодержащими компонентами крови и препаратами рекомбинантного эритропоэтина/ H.A. Романенко// Вестник Гематологии. - 2007. - Т.З, №4. - С. 46-54.

3. Романенко, H.A. Коррекция анемического синдрома с помощью трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови (ЭСКК) у онкогематологических больных/ H.A. Романенко// Артериальная гипертензия. - 2008. - Том 14, №1. - С. 109.

4. Романенко, H.A. Лечение анемии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями рекомбинантным эпоэтином альфа/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Клиническая онкогематология. - 2008. - Т. 1, №3. - С. 233-237.

5. Романенко, H.A. Эффективность трансфузий эритроцитов для коррекции анемии у больных гемобластозами (ретроспективный анализ)/ H.A. Романенко// Вестник Гематологии. - 2009. - Т. 5, №1. - С. 28-33.

6. Романенко, H.A. Изучение качества жизни у больных гемобластозами, получавших с целью коррекции анемии трансфузии эритроцитов/ H.A. Романенко. И.И. Кармацкая// Вестник Гематологии. - 2009. - Т. 5, №2. - С. 37-38.

7. Романенко, H.A. Изучение эффективности терапии анемического синдрома при помощи препаратов рекомбинантного эритропоэтина-альфа у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Вестник Гематологии. - 2009. - Т. 5, №2. - С. 38.

8. Романенко, H.A. Сочетание множественной миеломы и хронического идиопатического миелофиброза: случай из практики/ H.A. Романенко. С.С. Бессмельцев, В.И. Ругаль, H.A. Потихонова, М.Н. Зенина, K.M. Абдулкадыров // Онкогематология. -2009.-№3,-С. 61-68.

9. Романенко, H.A. Изучение частоты встречаемости и степени выраженности анемии у первичных больных лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Вестник Гематологии. - 2010. - Т. 6, №2. - С. 76-77.

10. Романенко, H.A. Изучение влияния ФНО-альфа на эффективность терапии препаратами рекомбинантного эритропоэтина у пациентов лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. O.E. Розанова, K.M. Абдулкадыров// Вестник Гематологии. - 2010. - Т. 6, №2. - С. 77-78.

11. Бессмельцев, С.С. Эритропоэтины в лечении анемии у пациентов с гематологическими и солидными опухолями/ С.С. Бессмельцев, H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Вестник Гематологии. - 2010. - Т. 6, №2. - С. 124-135.

12. Романенко, H.A. Опыт лечения анемического синдрома препаратами рекомбинантного эритропоэтина пациентов первичным миелофиброзом/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Бюллетень Федерального Центра Сердца, Крови и Эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2010. - №2. - С. 193.

13. Романенко, H.A. Влияние сывороточного эритропоэтина на прогноз эффективности терапии препаратами рекомбинантного эритропоэтина у пациентов лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. H.A. Потихонова, М.В. Беркос, K.M. Абдулкадыров// Бюллетень Федерального Центра Сердца, Крови и Эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2010. - №2. - С. 194.

14. Romanenko, N.A. Study of effectiveness Recombinant Human Erythropoietin in lymphoproliferative disorders patients with anemia/ N.A. Romanenko. K.M. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. - 2010. - Vol. 95, Suppl. 2. - P. 190.

15. Romanenko N.A., Rozanova O.E., Glazanova T.V., Abdulkadyrov K.M. A study of the influence of TNF-alpha on the efficacy of treatment with recombinant erythropoietin in patients with lymphoproliferative disorders/ N.A. Romanenko. O.E. Rozanova, T.V. Glazanova, K.M. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. - 2010. - Vol. 95, Suppl. 2. - P. 355-354.

16. Бессмельцев, C.C. Современные подходы к лечению анемии у больных с онкогематологическими заболеваниями/ С.С. Бессмельцев, H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Современная онкология. - 2010. - Т.12, №1. - С. 70-75.

17. Романенко, H.A. Сравнительное изучение эффективности лечения анемического синдрома препаратами рекомбинантного эритропоэтина альфа у пациентов лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. С.С. Бессмельцев, H.A. Потихонова, М.Н. Зенина, K.M. Абдулкадыров// Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины - Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 50-летию ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России» с международным участием, 2010. -С. 272-273.

18. Романенко, H.A. Применение рекомбинантного эритропоэтина бета для лечения анемии у больной первичным миелофиброзом (ПМФ)/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины -Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 50-летию ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России» с международным участием, 2010. - С. 273-274.

19. Романенко, H.A. Влияние уровня ФНО-альфа на эффективность коррекции анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. С.С. Бессмельцев, O.E. Розанова, Н.С. Карпова, K.M. Абдулкадыров// Онкогематология. - 2010, №3. - С. 22-28.

20. Романенко, H.A. Эффективность коррекции анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина альфа и бета у больных опухолевыми заболеваниями лимфатической ткани/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров, H.A. Потихонова, С.С. Бессмельцев// IV Научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва.-2010.-С. 41-43.

21. Романенко, H.A. Эффективность коррекции анемии у больных хроническим миелолейкозом, развившейся на фоне терапии иматинибом [Электронный ресурс]/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев// Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2010. - Т. 11. - С. 376-389. - Режим доступа: http://www.medline.ru/public/art/toml l/art3 l.html.

22. Романенко, H.A. Сравнение эффективности эпоэтина альфа и бета для коррекции анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Материалы XIV Российского онкологического конгресса. - М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2010. - С. 224-225.

23. Romanenko, N. Study of effectiveness Recombinant Human Erythropoietin in Chronic Myeloid Leukemia Patient with Anemia induced Imatinib Therapy/ N. Romanenko. K. Abdulkadyrov, S. Gritsaev, S. Bessmeltsev// Haematologica - The Hematology journal. -2011. - Vol. 96, Suppl. 2. - S. 553.

24. Romanenko, N. Investigation of Quality of Life in Multiple Myeloma Patients with Anemia Receiving Recombinant Human Erythropoietin/ N. Romanenko. K. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. - 2011. - Vol. 96, Suppl. 2. - S. 582-583.

25. Romanenko, N. Study of efficacy Recombinant Human Erythropoietin in Primary Myelofibrosis Patient with Anemia/ N. Romanenko. K. Abdulkadyrov/ Haematologica - The Hematology journal 2011. - Vol. 96, Suppl. 2. - S. 600-601.

26. Romanenko N. Study of effectiveness Recombinant Human Erythropoietin and Quality of Life in Lymphoproliferative Disorders Patients with Anemia/ N. Romanenko. I. Slascheva, R. Golovchenko, K. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. - 2011. - Vol. 96, Suppl. 2. - S. 748.

27. Романенко, H.A. Сочетание множественной миеломы и первичного миелофиброза с последующей трансформацией в острый миелоидный лейкоз. (Обзор и случай из практики)/ H.A. Романенко. С.С. Бессмельцев, В.И. Ругаль, H.A. Потихонова, М.Н. Зенина, K.M. Абдулкадыров// Мед. Академ. Журн. - 2011. - Т. 11, №1. - С. 46-57.

28. Романенко, H.A. Роль эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП) в коррекции анемического синдрома (АС) у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ)/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2011. - Т. 34, №2. - С. 71 -72.

29. Романенко, H.A. Коррекция анемии с помощью эритроцитсодержащих сред у больных гемобластозами и динамика качества их жизни/ H.A. Романенко. H.H. Кармацкая, А.Н. Сергеев, H.H. Кострома, K.M. Абдулкадыров// Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2011. - Т. 34, №2. - С. 71.

30. Бессмельцев, С.С. Ведение пациентки с параллельным течением множественной миеломы и первичного миелофиброза (Случай из практики) [Электронный ресурс]/ С.С. Бессмельцев, H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров, H.A. Потихонова, М.Н. Зенина, В.И. Ругаль// Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2011, Т. 12. - С. 646-664. - Режим доступа: http://www.medline.ru/public/art/tom 12/art54.html.

31. Романенко, H.A. Изучение качества жизни и эффективности трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами с анемией/ H.A. Романенко. И.И. Кармацкая, И.И. Кострома, K.M. Абдулкадыров// Вестник гематологи. - 2011. - Т. 7, №2. - С. 51-52.

32. Романенко, H.A. Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Медицинская технология, СПб., 2011, 30 с.

33. Романенко, H.A. Патогенетическая коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. K.M. Абдулкадыров// Онкогематология. - 2011. - №3. - С. 39-49.

34. Романенко, H.A. Механизмы развития анемического синдрома при лимфопролиферативных заболеваниях и его лечение/ H.A. Романенко// Вестник гематологии. - 2011. - Т. 7, №4. - С. 78-79.

35. Романенко, H.A. Коррекция анемического синдрома эритропоэзстимулирующими препаратами у больных первичным миелофиброзом/ H.A. Романенко// Актуальш питания гематологи та трансфузюлогп. - Материалы научно-практической конференции с участием международных специалистов, посвященной 75-летию ДУ «1нстетут гематологи та трансфузюлог п НАМН Украши», 2011. - С. 126-128.

36. Романенко, H.A. Роль ретикулоцитов и тромбоцитов в прогнозе эффективности лечения анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина при лимфопролиферативных заболеваниях/ H.A. Романенко. М.Н. Зенина, H.A. Потихонова, K.M. Абдулкадыров// Актуальш питания гематологи та трансфузюлогп. - Материалы

научно-практической конференции с участием международных специалистов, посвященной 75-летию ДУ «1нстетут гематологи та трансфузюлоги НАМН Украши»,

2011.-С. 128-130.

37. Romanenko N.A. Study of efficacy Red Blood Cell Transfusions and their influencing on Quality of Life in Hematological Malignancies Patients with Anemia// Haematologica. -

2012.-Vol. 97, Suppl. l.-S 163.

38. Romanenko, N.A. Efficacy of Recombinant Human Erythropoietin in Chronic Lymphocytic Leukemia patients with anemia/ N.A. Romanenko. K.M. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. - 2012. - Vol. 97, Suppl. l.-S. 529.

39. Romanenko, N.A. Role of cytokines in resistance to erythropoiesis stimulating agents treatment of anaemia in patients with lymphoproliferative disorders/ N.A. Romanenko. O.E. Rozanova, T.V. Glazanova, K.M. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. - 2012. - Vol. 97, Suppl. l.-S. 550-551.

40. Romanenko, N.A. Study Quality of Life in anemic patients with lymphoproliferative disorders treated Erythropoietin/ N.A. Romanenko. L. Margaryan, I.I. Kostroma, I.I. Karamatskaya, E.S. Khromova, K.M. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal.-2012.-Vol. 97, Suppl. l.-S. 163-164.

41. Romanenko, N.A. Role of serum erythropoietin level as a predictor of response to anaemia treatment with Recombinant Human Erythropoietin in lymphoproliferative disorders (LPD) patients/ N.A. Romanenko. M.V. Berkos, S.V. Gritsaev, T.V. Glazanova, K.M. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. - 2012. - Vol. 97, Suppl. l.-S. 551.

42. Romanenko, N.A., Golovtshenko R.A., Kostroma I.I., Abdulkadyrov K.M. Study of efficacy Recombinant Human Erythropoietin in Multiple Myeloma Patients with Anemia/ N.A. Romanenko. R.A. Golovtshenko, I.I. Kostroma, K.M. Abdulkadyrov// Haematologica -The Hematology journal. - 2012. - Vol. 97, Suppl. l.-S. 622.

43. Романенко, H.A. Розанова O.E., Абдулкадыров K.M. Роль цитокинов в резистентности к лечению анемии эритропоэзстимулирующими препаратами у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. O.E. Розанова, K.M. Абдулкадыров// Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, №3. - С. 133-134.

44. Романенко, H.A. Роль сывороточного эритропоэтина в прогнозе ответа на лечение анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. М.В. Беркос, K.M. Абдулкадыров// Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, №3. - С. 133.

45. Романенко, H.A. Прогностическое значение сывороточного эритропоэтина при коррекции анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями/ H.A. Романенко. М.В. Беркос, С.С. Бессмельцев, H.A. Потихонова, K.M. Абдулкадыров// Каз. мед. журн. - 2012. - Т. XCIII, №4. - С. 584-590.

46. Романенко, H.A. Коррекция анемии у больных множественной миеломой с помощью эритропоэзстимулирующих препаратов/ H.A. Романенко. H.A. Потихонова, K.M. Абдулкадыров// Онкогематология. - 2012. - №2. - С. 22-27.

47. Романенко, H.A. Патогенетическое лечение пациентки с неходжкинской лимфомой маргинальной зоны селезенки, осложненной синдромом Эванса/ H.A. Романенко. С.С. Бессмельцев, K.M. Абдулкадыров// Каз. мед. журн. - 2012. - Т. XCIII, №5.-С. 843-846.

48. Грицаев, С.В. Прогностическое значение объема донорских эритроцитов, перелитых в период индукционной терапии больным de novo острым миелоидным

лейкозом (OMJ1)/ С.В. Грицаев, Е.А. Селиванов, Б. Даваасамбуу, Н.А. Романенко. К.М. Абдулкадыров// Вестник гематологии. - 2012. - Т. 8, №4. - С. 10-11.

49. Романенко, Н.А. Роль сывороточного эритропоэтина как предиктора ответа на эритропоэзстимулирующие препараты при анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ Н.А. Романенко. Н.А. Потихонова, М.В. Беркос, К.М. Абдулкадыров// Вестник гематологии. - 2012. - Т. 8, №4. - С. 31-32.

50. Романенко, Н.А. Влияние провоспалительных цитокинов на результаты терапии анемического синдрома эритропоэзстимулирующими препаратами у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ Н.А. Романенко, О.Е. Розанова, К.М. Абдулкадыров// Вестник гематологии. - 2012. - Т. 8, №4. - С. 46-47.

51. Романенко, Н.А. Патогенез и терапия анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина у онкогематологических больных (обзор литературы)/ Н.А. Романенко// Онкогематология. - 2012. - №3. - С. 20-29.

52. Романенко, Н.А. Сопроводительная терапия миелодиспластического синдрома: гемокомпонентная, эритропоэзстимулирующая, хелаторная терапия (Лекция)/ Н.А. Романенко// Вестник гематологии. - 2013. - Т. IX, №1. - С. 32-41.

53. Романенко, Н.А. Сочетание хронического миелолейкоза и множественной миеломы у одного пациента/ Н.А. Романенко. С.С. Бессмельцев, В.Ю. Удальева, М.Н. Зенина, И.С. Мартынкевич, В.И. Ругаль, К.М. Абдулкадыров// Вопросы онкологи. -2013.-Т. 59,№2. -С. 103-110.

54. Романенко, Н.А. Терапия и профилактика анемии и перегрузки железом у больных миелодиспластическим синдромом [Электронный ресурс]/ Н.А. Романенко// Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2012. - Т. 13. - С. 967-986. - Режим доступа: http://www.medline.ru/public/art/toml3/art8 l.html.

55. Romanenko, N. Efficacy of Erythropoiesis-Stimulating Agents in Anemic Patients with Myelodysplastic Syndrome/ N. Romanenko. S. Tiranova, S. Gritsaev, S. Bessmeltsev, K. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. - 2013. - Vol. 98, Suppl. 1. - S. 586.

56. Romanenko, N. Comparative Study the Efficacy of different Erythropoiesis-Stimulating Agents in anemic Patients with Lymphoproliferative Disorders/ N. Romanenko. I. Kostroma, K. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. - 2013. - Vol. 98, Suppl. 1. - S. 648. В1647).

57. Romanenko, N. Improvement of Quality of Life and increase hemoglobin concentration in anemic patients with Lymphoproliferative Disorders Treated Erythropoiesis-Stimulating Agents/ N. Romanenko. I. Kostroma, I. Karmatskaya, N. Potikhonova// Haematologica - The Hematology journal. - 2013. - Vol. 98, Suppl. 1. - S. 756.

58. Грицаев, С.В. Отбор больных для терапии хелаторами железа/ С.В. Грицаев, Б. Даваасамбуу, Н.А. Романенко. К.М. Абдулкадыров// Клин. Онкогематология. — 2013. — Т.6, №2. - С. 204-209.

59. Романенко, Н.А. Эффективность эритропоэзстимулирующих препаратов и их влияние на качество жизни больных с анемией при лимфопролиферативных заболеваниях/ Н.А. Романенко. С.С. Бессмельцев, И.И. Кармацкая, Н.А. Потихонова, К.М. Абдулкадыров// Каз. мед. журнал. - 2013. - Т. XCIV, №4. - С. 468-473.

60. Романенко, Н.А. Патогенез и коррекция анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями/ Н.А. Романенко// Современная онкология. -2013. - Т.15, №1. - С. 62-69.

61. Романенко, Н.А. Прогностическая значимость ряда лабораторных показателей крови при использовании препаратов, стимулирующих эритропоэз у больных

лимфопролиферативными заболеваниями с анемией/ Н.А. Романенко. С.С. Бессмельцев, М.В. Беркос, О.Е. Розанова, К.М. Абдулкадыров// Тер. Архив. - 2013. - Т.85, №8. -С.81-86.

62. Gritsaev, S. Selection of candidates for iron chelation therapy (ICT)/ S. Gritsaev, B. Davaasambuu, N.A. Romanenko// EGM Iron Summit 2013/ Clinical practice strategies and new perspectives in hematology and iron science (Program Book). - 2013. - P. 30.

63. Gritsaev, S. Activity of oxidative stress during effective iron chelation therapy (ICT) with deferasirox (DFX)/ S. Gritsaev, L.P. Ribakova, I.I. Zotova, N.A. Romanenko. I.I. Kostroma// EGM Iron Summit 2013/ Clinical practice strategies and new perspectives in hematology and iron science (Program book). - 2013. - P. 30.

64. Романенко, Н.А. Эффективность эритроиоэзстимулирующих препаратов при анемии у больных миелодиспластическим синдромом/ Н.А. Романенко. С.В. Грицаев, С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров// Гематология и трансфузиология. - 2013. - Т. 58, №4.-С. 18-21.

65. Романенко, Н.А. Оценка результативности переливаний эритроцитов у онкогематологических больных с анемией/ Н.А. Романенко, Н.А. Потихонова, С.А. Тиранова, К.М. Абдулкадыров// Гематология и трансфузиология. - 2014. - №1 (Приложение №1). - С. 25-26.

66. Романенко, Н.А. Изменение качества жизни у пациентов с заболеваниями системы крови на фоне переливаний эритроцитов/ Н.А. Романенко. И.И. Кармацкая, И.И. Кострома// Гематология и трансфузиология. - 2014. - №1 (Приложение №1). - С. 115.

67. Романенко, Н.А. Корекция анемии у онкогематологических пациентов с помощью трансфузий эритроцитов [Электронный ресурс]/ Н.А. Романенко. С.С. Бессмельцев, Н.А. Бельченко, С.В. Грицаев, Е.Р. Шилова, Т.В. Глазанова, Н.А. Потихонова, К.М. Абдулкадыров// Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2013. - Т. 14. - С. 1146-1166. -Режим доступа: http://www.medline.ru/public/art/toml4/art90.html.

68. Романенко, Н.А. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе анемии у пациентов злокачественными заболеваниями лимфатической ткани/ Н.А. Романенко. О.Е. Розанова, Т.В. Глазанова, К.М. Абдулкадыров//Вестник гематологии. - 2014. - Т.Х, №2.-С. 58-59.

69. Romanenko, N. Analysis of Quality-of-Life after Red Blood Cell Transfusions in Hematological Malignancies Patients with Anaemia/ N. Romanenko. I. Kostroma, D. Bulgan, S. Gritsaev, I. Karmatskaya, K. Abdulkadyrov// Haematologica - The Hematology journal. -2014. - Vol. 99, Suppl. 1. - S. 787.

70. Романенко, Н.А. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе анемии у пациентов злокачественными заболеваниями лимфатической ткани/ Н.А. Романенко. О.Е. Розанова, Т.В. Глазанова, К.М. Абдулкадыров // Вестник гематологии. - 2014. -Т.Х. -№2. -С. 58-59.

71. Романенко, Н.А. Качество жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией на фоне трансфузий эритроцитов . и эритропоэзстимулирующих препаратов [Электронный ресурс]/ Н.А. Романенко. С.С. Бессмельцев, Н.А. Потихонова, А.Е. Романенко, М.Н. Зенина, К.М. Абдулкадыров // Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2014. - Т. 15 (№56). - С. 703-717. - Режим доступа: http://www.medline.ru/public/art/tom 15/art56.html.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АА - апластическая анемия

АГА - аутоиммунная гемолитическая анемия

«БПЖ» - благополучие в повседневной жизни

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

КЖ - качество жизни

КМ - костный мозг

ЛПЗ - лимфопролиферативные заболевания МДС - миелодиспластический синдром ММ - множественная миелома НХЛ - неходжкинские лимфомы OB - общая выживаемость

ОЖСС - общая железосвязывающая способность

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

ОЭ - отмытые эритроциты

ПМФ - первичный миелофиброз

РА - рефрактерная анемия

РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бластов

РАКС - рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами

РЦМД - рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

РЭМ - размороженная и отмытая эритроцитная масса

«ССБ» - социальное/семейное благополучие

ТЭ - трансфузии эритроцитов

«ФБ» - физическое благополучие

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ФЭМ - фильтрованная эритроцитная масса

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ХМЛ - хронический миелолейкоз

ХММЛ - хронический миеломоноцитарный лейкоз

XT - химиотерапия

«ЭБ» - эмоциональное благополучие

ЭМ - эритроцитная масса

ЭО - эритроцитарный ответ

ЭПСП - эритропоэзстимулирующие препараты

ЭСС - эритроцитсодержащие среды

ЭТ - эссенциальная тромбоцитемия

ЭЭ - эндогенный эритропоэтин

сЮг - транспорт кислорода

FACT - Шкала Функциональной оценки терапии рака (Functional Assessment of Cancer Therapy) MCV - средний объем эритроцита (mean corpuscular volume)

MCH - среднее содержание гемоглобина в эритроците (mean corpuscular hemoglobin)

MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците (mean corpuscular hemoglobin

concentration)

рОг - напряжение кислорода в крови р50 - высвобождение кислорода

ScvOí - сатурация крови, полученной из центральной вены

Sp02 (или Sa02) - сатурация крови, полученной из артерии или путем пульсоксиметрии Sv02 - сатурация крови, полученной из периферической вены

Подписано в печать 10.06.2015 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,7. Тираж 150 экз. Заказ № 3844.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, 1-я линия В.О., д.28 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru