Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Злокачественные опухоли головного мозга у детей и принципы современной полихимиотерапии

На правах рукописи

Трубникова Галина Васильевна

-72::з

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДЕТЕЙ И ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ.

14.00.09- педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи Трубникова Галина Васильевна

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДЕТЕЙ И ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ

ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ.

14.00.09 педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном учреждении высшего и последипломного профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия» им. Н. Н. Бурденко.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Поздняков Анатолий Михайлович

Научный консультант:

доктор медицины, приват доцент Герайн Валентин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Торубарова Надежда Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор

Платонова Валентина Александровна

Ведущая организация:

НИИ детской онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН

Защита диссертации состоится « _5_ » марта 2003 года в_часов на заседании диссертационного совета

Д. 208.009.02 при Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко'по адресу: 394622, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С дисссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежской государственной медицинской академии им. Н. Н: Бурденко.

Автореферат разослан «_»_2002 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета Ульянова JI.B.

Актуальность проблемы. В настоящее время опухоли центральной нервной системы (ЦНС) занимают второе место среди всей онкопатологии у детей и составляют 19-20 % [JI. А. Дурнов, 1997, Packer, 1998, Yachnis,1997, 155 Gilles,1983 162]. Среди них 80 - 95 % составляют опухоли головного мозга (ОГМ), 50 % всех неоплазм ЦНС являются эмбриональными . и . анапластическими злокачественными. Ежегодно в России заболевают 1,4 на 100000 детей в возрасте до 16 лет, что составляет примерно 450 - 600 новых случаев в году [В. В. Двойрин, H. Н. Трапезников, 1995; Л. А. Дурнов, 1997]. В США ежегодно, выявляют 1700„заболевших детей [Barret,. 1998; Pinberton, 1996; Voûte, Kalifa, 1998; Miller, 1975]. В Германии ежегодно отмечается около 250 новых заболеваний [Kühl, 1998]. ЗОГМ являются одной из частых причин смертности детей раннего возраста (Barret, 1998; Wang, 1998)

Специфика клинической картины и локализации, особенности роста опухоли приводят к затруднению ранней диагностики. Прогноз у пациентов с мозговыми опухолями значительно хуже, чем у детей с раковыми заболеваниями вне ЦНС [Kaatsch, 1995].

На протяжении многих лет лечебные технологии при неоплазмах ЦНС у детей предусматривали два последовательных этапа: операцию и облучение, и, в определенной степени, обеспечивали реабилитационный эффект. Даже при оптимальных методах оперирования у детей с ЗОГМ высокой степени злокачественности процент долговременной выживаемости только после операции и лучевой терапии остается низким [Dufner, 1996; Cohen, Stanley, 1997; Kuttesch, 1997; Downie, 1997].

По аналогии с терапией злокачественных новообразований вне ЦНС в детском возрасте наиболее предпочтительной представляется цитостатическая химиотерапия, успешно применяемая для лечения других раковых заболеваний. . . ......

Вследствие неудовлетворенности долгосрочными результатами у больных.с неоплазмами ЦНС продолжают разрабатываться различные схемы ПХТ с тенденцией к их интенсификации. Интенсификацию XT у детей с мозговыми опухолями можно осуществить 2 способами: 1) интенсификация поддерживающей (адьювантной). терапии, за счет дополнительных препаратов (платина) в высоких дозах (Paker) или модификации поддерживающей терапии и 2) интенсивная полихимио-терапйя после операции, но перед облучением (неоадьювантная -«сэндвич»-ХТ).

В последние годы активно дискутируется вопрос о последовательности применения полихимиотерапии (ПХТ) в лечении ЗОГМ

[Kühl, 1998, Кип, 1997, Potter, 1998]. Так, Германская педиатрическая группа изучения опухолей мозга германского общества педиатрической онкологии и гематологии (GPOH), применив при медуллобласто-ме ПХТ непосредственно после оперативного вмешательства, перед облучением, и, получив обнадеживающие клинические результаты, предложила неоадьювантный высокодозный полилекарственный режим («сэндвич» - XT) - протокол ШТ-91.

В России возможности программной комплексной терапии детей с ЗОГМ изучены недостаточно. Лечение российских детей с опухолями головного мозга в подавляющем большинстве случаев проводится без совместных действий педиатрических онкологов, неврологов, нейрохирургов и лучевых терапевтов. Зачастую эти виды лечения осуществляются независимо друг от друга и без конкретной последовательности.

Назрела практическая необходимость изучения состояния данного вопроса, что и послужило поводом для настоящего исследования.

Цель и задачи исследования: Целью настоящего исследования явилась оптимизация методов лечения злокачественных опухолей головного мозга у детей.

Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи:

1. Изучить структуру ЗОГМ у детей.

2. Провести ретроспективный анализ результатов терапии ЗОГМ у детей.

3. Апробировать лечебные эффекты применения интенсивной полихимиотерапии по протоколу ШТ-91 у детей с некоторыми ЗОГМ.

4. Разработать схему мониторинга детей с ЗОГМ.

Научная новизна.

Впервые на достаточном клиническом материале (219 детей) проведен мультицетровый популяционный анализ структуры злокачественных опухолей головного мозга у детей на базе .9 детских онкоге-матологичесКих центров России.

Показано, что заболевание чаще регистрировалось у мальчиков, преобладающим был возраст 4-12 лет. Наиболее часто у детей были выявлены медулобластомы и злокачественные глиомы, менее частыми были эпендимомы, ангиоретикулосаркомы, примитивные нейроэкто-дермальные опухоли головного мозга.

Обнаружено, что преобладали пациенты с большой распространенностью процесса, имевшие большую остаточную опухоль и/или

метастазы.

Впервые в России проведен мультицентровый сравнительный анализ результатов лечения злокачественных опухолей головного мозга у детей по протоколу ШТ-91: неоадьювантной предлучевой ХТ («сэндвич»-ХТ) и адьювантной (поддерживающей постлучевой) интенсивной ПХТ. . „ , .....

На основании анализа выживаемости детей с ЗОГМ по методу Каплан - Майер в зависимости от вида терапии (лучевой, адьювантной и неоадьювантной) подтверждена эффективность программного лечения по протоколу ШТ-91., ...

Установлена корреляция между ранним ответом на химиотерапию, условиями проведения протокола и исходом заболевания. Нарушение "тайминга" протокола приводило к неблагоприятному исходу.

На основании анализа результатов лечения исследуемой популяции детей, выявлены дополнительные факторы, позволившие оценить группу высокого или среднего риска, определяющие прогноз заболевания и тактику лечения. Установлена зависимость исхода заболевания от группы риска.

Практическая значимость работы.

Проведение ретроспективного мультицентрового анализа позволило изучить возможности эффективной терапии ЗОГМ у российских детей. Применение новой технологии комплексного лечения с использованием интенсивной полихимиотерапии позволит сократить число рецидивов и улучшить выживаемость пациентов с ЗОГМ.

Результаты исследования позволили выделить ключевые моменты диагностики опухолей мозга у детей. .. ....

Предложенная оценка групп риска пациентов с ЗОГМ определяет прог ноз заболевания и тактику лечения

Для постоянного , и своевременного контроля за длительностью ремиссии и качеством жизни пациентов, получивших программное лечение, предложен алгоритм мониторинга.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы онкогематологического отделения ОДКБ. Подготовлено информационное письмо для педиатров города и области по ОГМ у детей.

Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации доложены на IX российско-немецком семинаре детских онкогематоло-гичееких центров России, созданных при поддержке благотворитель-

ной организации КЭР-Германия, с участием института нейрохирургии им. Н. К Бурденко, НИИ детской гематологии, на тему "Опухоли ЦНС у детей" (г.Москва, январь 1999г.), на X российско-немецком семинаре по детской онкологии и гематологии (Воронеж, ноябрь 1999 г.), на И съезде детских онкологов и гематологов России (Ростов-на-Дону, июнь 2001 г.), на конференциях молодых ученых ВГМА (июнь 1999г, июнь 2000г.), клинических конференциях для врачей ОДКБ г. Воронежа.

4 Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 10 статей, из них 4 в центральной печати. Подготовлено информационное письмо для педиатров и детских онкологов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы результатов ретроспективного анализа структуры и терапии ЗОГМ у детей, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя. Работа изложена на 149 страницах, иллюстрирована 37 таблицами и 25 рисунками и диаграммами, содержит выписки из историй болезни. Список литературы включает в себя 278 источников, в том числе 68 отечественных и 210 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы. Работа выполнена на кафедре педиатрии ФУВ (зав. - проф. А. М. Поздняков) Воронежского государственного учреждения высшего и последипломного профессионального образования «ВГМА» им. Н. Н. Бурденко и в онкогематологическом отделении областной детской больницы г. Воронежа (главный врач - А. П. Швырев). Проведено ретроспективное мультицентровое исследование на основе данных 9 детских онкогематологических центров России, созданных при поддержке благотворительной организации КЭР-Германия: Волгоград, Владивосток, Воронеж, Екатеринбург, Новосибирск, Омск, Пермь, Челябинск, Хабаровск.

На каждого ребенка заполнялась регистрационная карта больного опухолью ЦНС, содержащая паспортные и данные анамнеза, информацию клинике - морфологического характера. Наблюдение .за пациентами продолжалось с 1993 по 1999 г. Общая группа пациентов со злокачественными опухолями головного мозга составила 219 детей в возрасте от 1г до 19 лет. Медиана возраста составляла 8,16 лет. 202

ребенка поступили с впервые выявленным заболеванием, а 17 детей -уже с рецидивами.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, оценка неврологического статуса, офтальмоскопия, • аудиография, рентгенография черепа. Специальные методы исследования включали: исследование ликвора, в том числе цитологическое и биохимическое (белок, сахар) - по методу Labsistem, Bio-la-test; компьютерная томография на аппарате СТ МАХ-640, TOMOSCAN CX/Q (при поступлении, после цикла ХГ, облучения) с/без контрастирования; магнитно-резонансная томография на аппарате UMTTOM-Q12; ЭЭГ на 14-канальном энцефалографе "Sun I"; Эхо-ЭГ на краииоскопе «Ультра-мед», электроэнцефалоскопе Э-с. Морфологическое исследование биопсийного материала производилось региональным морфологом. Верификация части препаратов осуществлялась в референс-центре (институт патологии г. Киль, Германия; институт нейрохирургии им. H. Н. Бурденко, г. Москва). Определение биохимических маркеров опухоли (нейронспецифической энолазы) проводилось по показаниям.

Согласно общепринятой классической схеме лечебных мероприятий на первом этапе всем пациентам производилось оперативное вмешательство. В зависимости от получаемого в дальнейшем лечения выделены группы пациентов (табл 1). Так, к 1 группе (п=71) отнесены пациенты, получавшие непрограммную (лучевую) терапию после оперативного вмешательства, ко 2 (п=68) - дети, получавшие неоадью-вантную «сэндвич»-химиотерапию по протоколу HIT-9), к 3 (п=20) -пациенты, получавшие поддерживающую (адьювантную) ХТ по протоколу HIT-91. В четвертую терапевтическую группу включены дети с поражением ствола головного мозга (24 ребенка), рецидивами ЗОГМ (17 детей), а также пациенты, поступившие в клинику в состоянии декомпенсации (19 человек) и получавшие другие паллиативные схемы

лечения. .....

Таблица 1.

__Общая характеристика пациентов с ЗОГМ. __

N Группы больных Число детей Медиана возраста Мальчики Девочки

1. Дети, получавшие не-программное лечение 71 7,3 37 34

2. Дет!1, получавшие «сэндвич»-ХТ по протоколу HIT-91 68 8,09 46 22

3. Цети, получавшие поддерживающую ХТ по протоколу НГГ-91 20 13,5 12 8

4. Цети, получавшие другие схемы ХТ 60 8,4- 31 29

Всего 219 8,16 126 93

Программа комплексного трехкомпонентного лечения Н1Т-91 применялась при следующих вариантах опухолей: медуллобластоме, РИЕТ, злокачественной глиоме, эпендимоме, прочих ЗОГМ. Разработан и апробирован алгоритм диагностических мероприятий и мониторинга детей с ЗОГМ (табл. 2).

Таблица 2.

Алгоритм диагностических мероприятий с последующим мониторингом.

Диагностические мероприятия До операции После операции После 1 цикла XT После 2 цикла XT После облучения

КТилиМРТ + + + + +

морфология +

неврол. статус + + + + + .

ээг + ■ + + +"

Исследование ликвора +* + + + +

Глазное дно + + + + ■

Эхо-ЭГ + . + + +

аудиограмма + + + ■ +

маркеры + +

+ - обязательные + - по показаниям

- во время операции

Согласно протоколу, сэндвич-ХТ начиналась через 14 дней после резекции опухоли и установления гистологического диагноза и состояла из 4-8 блоков интенсивной полихимиотерапии, лучевой терапии и поддерживающей химиотерапии (рис 1).

оп

облучение

PD

SD

поддерживающая XT

E-n-EIV PR ЕП-EIV PR RT

подд.ХТ

KT, MPT

Рис. 1 Схема протокола HIT - 91.

Полихимиотерапия включала 4 элемента (рис 2). Элемент I (E-I) включал прокарбазин перорально 100 мг/м2, его получали только дети с отсроченной после операции XT. Элемент П (E-II) включал: на .2 и 10

неделе ифосфамид (IFO) 9г/м2 за 72 часа, этопозид (VP-16) 150 мг/м2 в виде 1 -часовой пнфузии 4,5,6 дни; Элемент III (Е-ГГТ): Метотрексат (MTX) (1,65-5г/м2) с лейковорином на 5,6,12,13 неделе; Элемент IV (Е-IV): на 7 и 14 неделе цисплатин (CDDP) 400 мг/м2/д в виде 1-часовой ннфузии 1,2,3 дни и цитарабин (ARA-C) 400 мг/м2/д в виде 1,2 часовой инфузии дни 1,2,3. Цитостатическое лечение проводилось на фоне сопроводительной терапии согласно протоколу при постоянном мониторинге показателей гомеостаза.

Элемент-1 Прокарбазин 100 мг/м*

Элемент -П Ифосфамид Зг/м2 in 24 ч Дни1-3 и VP-16-150 мг/м2/д Дни 4-6

Элемент- 1П Метотрексат • 5г /м2 in 24 h

Элемент - IV Цисплатин 40 мг/м*/д Дни 1-3 и Цитозар 400 мг/м2/д Дни 1-3

3 10

11

12

6 7

13 14 недели

Рис, 2. Схема цикла интенсивной терапии неоадьювангного режима «сэндвич»-ХТ по протоколу HIT-91.

После 1 цикла цитостатической терапии оценивался ответ на химиотерапию согласно Рекомендации подкомитета 51ОР по ОГМ: полный ответ - характеризовался отсутствием признаков болезни и метастазов, опухолевых клеток в ликворе; парциальный ответ - характеризовался редукцией опухоли более, чем на 50 % и отсутствием новых поражений; стабилизация болезни - характеризовалась редукцией опухоли менее, чем на 50 % и отсутствием новых очагов; прогрессирование заболевания - характеризовалось увеличением размеров опухоли или появлением новых очагов. При положительном ответе продолжалась терапия по протоколу.

Лучевая терапия начиналась через 2 недели после окончания интенсивной ХТ. Доза краниоспинальной лучевой терапии составляла 54 гр. в течение 27 дней (2 гр. в день). Поддерживающая ХТ начиналась через шесть недель после облучения и включала винкристин (1,5 мг/м2), ломустин (СС1Чи) 75мг/м2, карбоплатину 400 мг/м2 в 1 день, на 8 день УСЯ 1,5 мг/м2, 15 день VCR 1,5 мг/м2 (рис 3). При отрицательном ответе назначалась лучевая терапия.

Часть больных (20 детей) получала поддерживающую интенсивную химиотерапию по протоколу HIT-91, которая проводилась после операции и краниоспинального облучения (верхняя ветвь протокола НГГ-91) (рис 3).

VCR 1,5 иг/ м

CCNU 75 мг/м2

Carboplatina 400 мг/м2

|-1---J-:-1

VCR VCR х 8 циклов

Дни 1 .8 15 1=42

Рис. 3. Схема поддерживающей XT по протоколу НГГ-91.

Критерием эффективности лечения являлось:

• уменьшение объема опухоли, подтвержденное KT или МРТ

• данные офтальмоскопии в динамике,

• положительная динамика в неврологическом статусе.

Математическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью персональной ЭВМ, программного приложения Excell, стать этических программ "Statistica 5" и "Prophet". Для описательной статистики использовались стандартные параметры распределения, непараметрические методы с оценкой доли от общего числа объектов, стандартного отклонения и стандартной ошибки долир. Различия оценивались критериями z, X2, точного критерия Фишера при небольшой численности групп. Характеристика связи между переменными определялась коэффициентом ранговой корреляции Спирмена. Выживаемость оценивалась по методу Каплан-Майера на основании концепции о возможности прогнозирования выживаемости для большой популяции пациентов на основании известных результатов выживаемости для определенной группы больных. Кривая выживаемости задает вероятность пережить любой из моментов времени после некоторого изначального события. Сравнительная оценка выживаемости проводилась с помощью теста Логранга.

Результаты исследований.

Настоящим исследованием установлено, что злокачественными неоплазмами мозга заболевают чаще дети в возрасте 4-12 лет (рис 4).

Рис. 4. Возраст детей с ЗОГМ.

8 6 0« '40-

П 20 0

до 1 г 1-3 г 4-7 л 8-12л 13-15>16л

л'

возраст

В силу особенностей течения, тактики лечения и прогноза заболевания, J. Finley, И. Kühl предлагают выделять группу детей раннего возраста - до 3 лет. В исследуемой популяции выявлено 14 % пациентов в возрасте до 3-лет,- -............ ......................-

Нами установлено, что ЗОГМ преобладают у мальчиков (58 %). Соотношение мальчики/девочки составляло 1,4/1 (рис. 5).

Превалировали опухоли задней черепной ямки (рис, 6а ), что согласуется с данными литературы (Л. А. Дурнов, 1997, О. Г. Желудкова, 1995, Pinkerton, 1996, Plowman, 1996).

Рис. 5 Половой аспект рис 6а Локализация ЗОГМ у

■ мальчики □ девочки

Наибольший удельный вес среди субтенториальных неоплазм составляет поражение мозжечка (рис. 66.).

ствол мозга 16%

мозжечок

■V »"ff . » tu Uli - 1

сочетай ные -15%

IV желудочек 18°/

0 Рис. 66. Субгенториальные ЗОГМ у детей.

В исследуемой группе больных наиболее часто встречались ме-дуллобластомы (34 %) и злокачественные глиомы (35 %), что вместе составляет более половины всех ЗОГМ (рис. 7.). Редкой в нашем исследовании, в отличие от данных зарубежных авторов, оказалась примитивная нейроэктодермальная опухоль (PNET) (А. Allbrait, 1993, R. Paker, 1999, И. Kühl, 1993). Среди прочих выявлены: ангиоретикуло-саркомы (5 %), ангиогенные саркомы, менингеальные саркомы, арах-ноэндотелиосаркомы, пинеобластомы, гемангиобластомы, которые составляли по 1 - 2 %.

Рис. 7. Морфологические варианты ЗОГМ у детей.

б 23 медуллобласто

PNET 1%

прочие 13%

эпендиома 10%

злок. глиома 35% -

Достоверных различий морфологического варианта неоплазмы мозга в зависимости от возраста не выявлено. Отмечена теденция к

увеличению медианы до 10,2. лет при глиобластоме. Метастазы выявлены у 13 % пациентов с неоплазмами мозга. Они наблюдались при медуллобластоме, РНЕТ, зпендимоме, глиобластоме, астроцитоме, ангиоретикулосаркоме и гемангиобластоме. У мальчиков установлена большая распространенность опухолевого роста за счет множественного поражения (65 %) и метастазирования: 19 (67,8 %) против 9 (32,2 %) у девочек (табл. 3.).

Таблица 3.

Локализация ЗОГМ у детей в зависимости от пола. _

Локализация всего девочки мальчики Р

п п % п %

Супратенториальная 65 32 49 33 51

Субтенториальная 154 61 40 ~ 93 60

Большие полушария 50 22 44 28 56

Мозжечок 80 32 40 48 60

Ш желудочек 15 10 67 5 33 <0,05

IV желудочек 27 8 30 19 70 <0,05

Ствол мозга "24 13 '54 ' . п ■ 46

Множественная 23 8 35 15 65 <0,05

При сравнении локализации ЗОГМ в 3 -х терапевтических группах детей первые две были примерно однородны, в третьей группе пациентов, получавших поддерживающую ПХТ по протоколу НГГ-91, нами выявлено преобладание поражения мозжечка, (рис. 8).

Ш б.полушария Ш 3 желудочек Шсочетанные И4 желудочек □ мозжечок

луч.терапия Сэндвич-ХТ поддерж.хт Рис. 8 Локализация ЗОГМ у детей в 3 терапевтических группах.

При сравнении морфологического аспекта в исследуемой популяции детей больших различий между 1 и 2 группами не выявлено. Во второй группе наблюдалась почти половина медуллобластом. В 3 группе преобладали астроцйтомы, отсутствовали эпендимомы. В 1 группе было несколько больше, чем в других, прочих ЗОГМ. (рис. 9).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

fell

ЕЯ

ттт

1

1

-

ЕЗ прочие

■ элендимома

□ астроцитома

Ш мсдуллобластома

луч.терапия Сэндвич-XT поддерж.хт

Рис. 9 Морфологический аспект ЗОГМ в 3 терапевтических нруппах у детей.

В зависимости от объема резекции опухоли и распространения процесса (согласно Рекомендации субкоммитета SIOP по ОГМ и согласно Chang для медуллобластом) при анализе выделены 2 группы пациентов (табл. 4.):

• К группе А отнесены дети с ЗОГМ, которым произведена частичная резекция или биопсия опухоли, и/или имеющие остаточную опухоль более 1 см, метастазы, опухолевые клетки в ликворе - 172 (77 %) пациента.

• К группе Б отнесены дети, которым произведена тотальная и субтотальная резекция опухоли и/или не имеющие метастазов и опухолевых клеток в ликворе - 47 (23 %).

При сравнении данного аспекта в 3 терапевтических группах больных (табл. 4.) установлено, что среди детей, которым после операции проводилась только лучевая терапия, 49 (69 %) больных относились к группе А (с большой остаточной опухолью) против 22 (31 %) с малой распространенностью процесса (группа Б). Во второй терапевтической группе также преобладали пациенты .группы А - 55 (81 %).

Таблица 4.

Распределение первичных пациентов в зависимости от объема резекции и распространенности процесса.

Терапия всего Группа А Группа Б

п п % п %

Дети, получавшие непрограммное лечение 71 49 69 22 31

Дети, получавшие «сэндвич» - ХТ (НГГ-91).....,. 68 55 81 13 19

Дети, получавшие поддерживающую ХТ (НГГ-91) 20 8 40 12 60

Дети, получавшие другие схемы химиотерапии 60 60 100

Всего 219 172 77 47 23

В группе пациентов, получавших поддерживающую полихимиотерапию по протоколу НТТ-91 преобладали дети с малой распространенностью процесса (табл. 4.).

Мы рассмотрели исход заболевания в зависимости от получаемой терапии. Среди детей исследуемой популяции, получавших после оперативного вмешательства только лучевую терапию, исход в 60,6 % случаев оказывался неблагоприятным (рис. 10.).

О потеряны для наблюдения

□ лет. исход

В ремиссия

Луч.тсрапия "сэндвич"-ХТ поддерж.ХТ

РисГ 10. Исходы заболевания у пациентов с ЗОГМ.

Ремиссия отмечалась только у 21,1 % больных. Остальные пациенты потеряны для наблюдения, что свидетельствует о недостаточном мониторном слежении за данной патологией. У больных, полу-

чавших интенсивную «сэндвич» - ХТ по протоколу ШТ-91, благоприятный исход составлял 47 % пациентов, неблагоприятный отмечался у 46 % при 7 % потерянных для наблюдения.

Мы проанализировали эффективность применения программного лечения у детей с ЗОГМ в зависимости от различных факторов (пола, возраста, распространенности процесса и объема резекции новообразования).

Geier, Finley сообщают о худшем выживании пациентов раннего возраста и выявлении у выживших тяжелых нарушений физического и интеллектуального развития, в том числе, и в результате облучения. Наши исследования также выявили более негативные результаты лечения детей раннего возраста.

Так, ремиссия определялась только у 26,3 % пациентов, получавших интенсивную химиотерапию, а у более половины зафиксирован летальный исход (табл. 5.).

Достоверных различий исходов заболевания в зависимости от пола не выявлено.

Таблица 5.

Исход у пациентов раннего возраста с ЗОГМ.

Пациенты с ЗОГМ раннего возраста Всего Ремиссия Летальный исход Потеряны для наблюдения

п п % п % п %

Дети, получавшие непрограммное лечение И - - 7 63,6 4 36,4

Дети, получавшие «сэндвич»- ХТ по протоколу ШТ-91 I9 5 26,3 12 63,2 2 10,5

Дети, получавшие поддерживающую ХТ (НГГ-91) 2 1 50 1 50

При анализе исходов заболевания в зависимости от объема резекции опухоли и распространенности процесса наиболее позитивные исходы установлены у пациентов с малой распространенностью процесса: ремиссия сохранялась у 69 % детей 2 терапевтической группы, у 4 из 8 пациентов третьей и у 45,5 % 1 группы соответственно. Среди пациентов с большой остаточной опухолью, получавших только лучевую терапию, благоприятный исход отмечен у 10,2 % больных, при

проведении неоадьювантноп «сэндвич» - ХТ, благоприятный исход определялся у 23 (42 %) человек (рис. 11). В группе же детей, получавших поддерживающую ПХТ по протоколу Н1Т-91, ремиссия сохранялась у 2 из 4 больных.

Как свидетельствуют полученные нами данные, существует зависимость между ответом на химиотерапию и исходом заболевания.

Так, у большей части пациентов, получавших интенсивную ци-тостатическую терапию по протоколу Н1Т-91, при всех нозологических формах ЗОГМ определялся положительный ответ на ХТ (65 %).

Рис. 11 Исходы ЗОГМ у детей в зависимости от объема резекции опухоли.

При этом у 73 % больных сохранялась ремиссия. При негативном ответе в большинстве случаев исход неблагоприятный. Отсутствие ответа на терапию изначально возможно связано с лекарственной резистентностью. Таким образом, положительный ответ на химиотерапию пациентов, получавших интенсивную щггостатпческую терапию, коррелирует с благоприятным исходом ЗОГМ.

. В ходе проведенного анализа технологии применения «сэндвич»- ХТ нами была обнаружена неоднородность этой категории пациентов. Так, у части пациентов перерывы между элементами терапии по разным причинам удлинялись, что не могло не повлиять на исход. В связи с этим, мы выделили две группы пациентов. К первой группе (п=36) отнесены дети, получавшие «сэндвич»-ХТ по-протоколу ШТ-91 без нарушения «тайминга». Во вторую группу (п=32) вошли больные с

нарушением «тайминга» проведения протокола. .... .......

При сравнении данных групп пациентов, в последнем случае нами установлено увеличение доли отрицательного ответа на ХТ (47 %) и летальных исходов (60 %). Следовательно, нарушение «тайминга» протокола приводит к ухудшению прогноза (рис. 12).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Рис. 12. Исход ЗОГМ в зависимости от соблюдения "тайминга".

Сопоставление результатов лечения пациентов, получавших «сэндвич» - ХТ без нарушения «тайминга» и адьювантную поддерживающую ПХТ, в первом случае позволило выявить тенденцию к улучшению исходов заболевания в группе пациентов с большой остаточной опухолью.

Другим показателем эффективности лечения является также безрецидивная выживаемость (термин, используемый при оценке длительности ремиссии пациентов с ЗОГМ, - выживаемость без прогрес-сирования РРБ) больных, получавших программное лечение. Позитивные результаты пятилетней выживаемости без прогрессирования при лечении по интенсивному неоадьювантному режиму («сэндвич» -ХТ по протоколу ШТ-91) выявлены у пациентов со злокачественной глиомой (0,61+0,05). При медуллобластоме и эпендимоме мы рассчитали РРБ, равную 0,36+0,05 и 0,50+0,05 соответственно (рис. 13).

Наши исследования установили значимые различия пятилетней выживаемости без прогрессирования в зависимости от степени злокачественности глиомы: у пациентов с астроцитомой и глиобластомой. В последнем случае РББ ниже (в течение 2 лет 0,24+0,2) (рис. 14). Достоверной является также и более высокая безрецидивная выживаемость у детей старше 3 лет со злокачественной глиомой (0,67+0,05 против 2,5-летней 0,25+0,05).

> нарушения тайминга"

нарушение "тайминга"

□ потеряны для наблюдения

■ летальный - исход

Ш ремиссия

11 i I

""1 L

" медуллобластсма

- злок-глиома зиеидимома

- прочие ■ PNET

Censored Times

10

Time

Рис. 13. Выживаемость без прогрессирования детей с ЗОГМ.

1

0.8-

0.8-

0.4-

0.2-

0.СГ

—Г

2

Tims

■ • ■ астроцитома 0.68+0.05 — глодб/астомз 0.24+0.05 (S г)

Рис. 14. Выживаемость детей с ЗОГМ созлок: глиомой."

4

При всех морфологических типах ЗОГМ прослеживается тенденция к ухудшению РРБ при нарушении «тайминга» протокола.

Выявлено статистически достоверное различие РР5 у пациентов с большой (группа А 0,41+0,05) и малой распространенностью процесса (группа Б 0,68+0,05) (рис. 15). Выживаемость пациентов с малой распространенностью процесса при медуллобластоме, -получавших «сэндвич» - XX (0,57+0,05), сравнима с аналогичными показателями у больных, получавших поддерживающую ХТ (0,51+0,05). Значимых различий нами не установлено (р>0,05).

ТПто

- - группа А —- - группа Б

Рис. 15. Выживаемость детей в зависимости от распространенности процесса.

. Анализ результатов лечения исследуемой популяции пациентов с ЗОГМ выявил прогностические факторы, которые позволяют отнести больного ребенка к высокой группе риска (табл. 7.).

Таблица 7.

Факторы риска пациента с ОГМ.

Фактор риска Высокий риск Средний риск

Возраст до 3 лет + -

Большая первичная опухоль + -

Состояние декомпенсации перед операцией + -

Метастазы или опухолевые клетки в ликворе + - ■

Большая остаточная опухоль (более 1 см) + -

Морфологически IV грейдинг злокачественности в соответ-ствии с классификацией ВОЗ + -

Сумма факторов

Разработан и предлагается для клинической практики алгоритм лечения ЗОГМ у детей:

/группа ЛТ+Пода. Г1ХТ среднего риска

ЗОГМ — операция

(биопсия) Л. гр. высокого ■ • «Сэндвич»-ХТ

^ риска ЛТ+Подд.ПХТ

Выводы:

1. Среди злокачественных опухолей головного мозга у детей наиболее часто наблюдаются медуллобластомы и злокачественные глиомы - у .34 % и 35 % пациентов, эпендимомы имеют место у 10 % больных. В 70 % вьмвлено превалирование субтенториальной локализации с преимущественным поражением мозжечка (51 % детей). Выявлены некоторые половые и возрастные особенности ЗОГМ у детей. Неоплазмы мозга преобладают у мальчиков (58 % против 42 % девочек). У мальчиков установлена большая распространенность опухолевого роста за счет множественного поражения (65 %) и метастазов (67,8 %). ЗОГМ чаще заболевают дети в возрасте 4-12 лет.

2. Применение современной технологии программной интенсивной ПХТ у детей с ЗОГМ является необходимым компонентом комплексного лечения при соблюдении всех условий мониторного слежения за больными в специализированных детских стационарах, владеющих современными методами ИПХТ.

3. При лечении по протоколу без нарушения «тайминга» благоприятный исход отмечен у 58,4 % больных. Нарушение «тайминга» -неоадьювантного режима интенсивной ПХТ по протоколу НГТ-91 вызывает ухудшение нехода ЗОГМ у детей. При этом установлено увеличение удельного веса неблагоприятных исходов до 60 % при медул-лобластоме, злокачественной глиоме. У детей раннего возраста при соблюдении сроков протокола ремиссия зафиксирована у 40 % пациентов. При невозможности своевременного проведения нёоадьювант-ной ПХТ целесообразно применение адъювантной ПХТ.

4. Выделены факторы риска, определяющие прогноз течения ЗОГМ у детей. Возраст до 3 лет, большая первичная опухоль, наличие метастазов, обнаружение опухолевых клеток в ликворе, остаточная опухоль более 1 см у пациентов с ЗОГМ позволяют отнести их к группе высокой степени риска. Группа высокого риска пациентов с ЗОГМ требует более интенсивного режима высокодозной полихимиотерапии.

Прогностическими факторами являются группа риска и ответ на химиотерапию в течение первого месяца лечения.

5. Лечение ЗОГМ представляет сложную проблему и является предметом междисциплинарного сотрудничества врачей нескольких специальностей: детских онкогематологов и детских нейрохирургов, радиологов и морфологов.

Практические рекомендации.

I. В целях оптимизации ранней диагностики ЗОГМ у детей рекомендован комплекс базисных диагностических мероприятий.

П.. Разработано и предлагается для клинической практики ста-дирование по группам риска пациентов с ЗОГМ с учетом факторов риска.

Ш. Разработан и предлагается для клинической практики алгоритм лечения ЗОГМ у детей.

IV. Предлагается план мониторного наблюдения пациентов:

• Послеоперационное обследование (неврологическое обследование, КТ без и с контрастированием (или МРТ с контрастированием), для пациентов с PNET (примитивная нейроэктодермальная опухоль), медуллобластомой, анапластической эпендимомой - спинальная МРТ с контрастированием, ликворная цетология.

• Спустя 4 мес. после завершения терапии, должно быть проведено комплексное заключительное обследование (МРТ области первичного тумора или КТ с контрастированием, спинальная МРТ с контрастированием - если изначально или в ходе лечения были выявлены спинальные метастазы, ликворная цитология, нейрофизиологическое, нейроэндокринное, нейропсихологическое обследование, клиническое обследование органов и систем. Цель - определение ремиссионного статуса, синдрома остаточных явлений у детей.

• План диспансерного наблюдения больных с ОГМ.

V. В целях обеспечения проспективных исследований по лечению пациентов с ЗОГМ, разработаны и предложены карта первичного пациента с ЗОГМ и карта наблюдения в динамике. У детей раннего возраста целесообразно изучение возможности проведения протокола HIT-SKK-92 с введением метотрексата интравентрикулярно. У детей

старшего возраста возможно проведение лучевой терапии по методике гиперфракционирования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Новые аспекты в лечении опухолей ЦНС у детей.// Новые методы диагностики и лечения: вып. 1, Сб. статей конференции молодых ученых ВГМА - Воронеж, 1996. - С. 82. (соавт. Степанова Т. В.)

2. Полихимиотерапия при злокачественных опухолях головного мозга у детей. // Со, научных статей ОДКБ - Воронеж, 1997 - С. 169 -171 (соавт. Степанова Т. В.)

3. Применение программы ШТ у детей со злокачественными опухолями головного мозга.// Новые методы диагнстики и лечения: вып. 3, Сб. научных статей конференции молодых ученых ВГМА -Воронеж, 1997, С. 72 - 73 (соавт. Соловьева М. А., КаликинаТ. А.)

4. Работа детского онкогематологического центра в составе многопрофильной областной детской клинической больницы.// Актуальные проблемы онкологии: Сб. статей к 50-летию онкослужбы Воронежской области - Воронеж, 1997. - С. 33 - 34 (соавт. Степанова Т.

B.. Карелин А. Ф, Голубева Р. Г., Осипова Е. Ю., Ситникова Е. Б., Бе-лоногова Е. В., Поздняков А. М.).

5. Трансфузии концентрата тромбоцитов в сопроводительной терапии гемобластозов у детей.// Сопроводительная терапия при онкологических заболеваниях у детей: Материалы симпозиума - 1999. -

C. 123 (соавт. Степанова Т. В., А. Ф. Карелин, Е. Б. Ситникова, Н. В. Брежнева, М. С. Максимов, М. А. Соловьева)

6. Первые результаты применения программы НГГ-91 в лечении злокачественных опухолей головного мозга у детей. // Новое в клинической и экспериментальной медицине: Труды межрегиональной конференции - Воронеж, 1999. - С. 100 (соавт. Степанова Т. В., Калинина Т. А.)

7. Первые результаты применения программы НГГ-91 в лечении злокачественных опухолей головного мозга у детей в Российских он-когематологических центрах.// Сборник статей конференции молодых ученых ВГМА - Воронеж, 1999. (соавт. Степанова Т. В., И. Курилова (Волгоград), С. Коваленко (Челябинск), Е. Долгих (Новосибирск)

8. Клинико-морфологический аспект злокачественных опухолей головного мозга у детей.// Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Труды Всероссийской конференции. - Воронеж, 2000. - С. 99 - 101 (соавт. Степанова Т. В.)-

9. Опыт лечения опухолей головного мозга у детей по протоколу ШТ-91 в российских онкогематологических центрах. // II съезд детских онкологов и гематологов. - Ростов-на-Дону, 2001. С. 33 - 34 (со-авт. В. Герайн, Т. В. Степанова, И. Курилова, Е. Жуковская, Л. Под-горнова, Е. Долгих, Л. Минкина, Е. Гаврилова, А. Боридко, Л. Фечина)

10. Аспекты современной диагностики и комплексного лечения злокачественных опухолей головного мозга у детей. // Сб.научных трудов. - Воронеж, 2001 - С. 325 - 328 (соавт. Т. В. Степанова, А. М. Поздняков)

_ Автореферат

Трубникова Галина Васильевна

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДЕТЕЙ И ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

14.00.09 педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

В авторской редакции -

Компьютерная верстка: Бахтина Н. А.

, Ответственней за выпуск: Бахтин Д. А.

Подписано в печать 31.01.2002 г. Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Гарнитура «Тайме». Усл. печ. л. 1. Уч.-изд. л. 1. Тираж 100. Заказ № 87.

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Казачьего хутора «Муромский» 394086, г. Воронеж, ул. Перхоровича, 11. • Пейджер 71-85-85 абон. 1931.