Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Затяжные пневмонии: особенности современного течения и терапии в условиях стационара

На правах рукописи

ЩУКИНА ТАМАРА ВИКТОРОВНА

ЗАТЯЖНЫЕ ПНЕВМОНИИ: ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО ТЕЧЕНИЯ И ТЕРАПИИ В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА

14.00.43 - пульмонология

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии имени академика М.В.Черноруцкого и на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Василий Иванович Трофимов; доктор медицинских наук Олег Ильич Карпов.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Татьяна Евгеньевна Гембицкая;

доктор медицинских наук, профессор Георгий Иванович Дьячук

Ведущая организация - Военно-Медицинская Академия им.

СМ. Кирова

Защита состоится " "_2004г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.02 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова и Научно-исследовательском институте пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова по адресу: С-Петербург, ул.Л.Толстого, д.6/8

Автореферат разослан " "_2004г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Альберт Леонидович

Александров

л

Актуальность темы.

Пневмония относится к наиболее распространённым заболеваниям и имеет определённые особенности течения в зависимости от возраста пациента, пре-морбидного фона, характера поражения и дефектов лечения. В зависимости от эпидемиологической обстановки заболеваемость пневмонией в России колеблется в пределах 10 -14 на 1000 населения (Чучалин А.Г.,1998), Отмечена тенденция к некоторому увеличению летальности при пневмонии, которая в различных регионах составляет 1 - 3% (Сильвестров В.П.,1997, Чучалин А.Г.,1997, Baгtlett J.G.,1998). За последние годы произошли существенные изменения в этиологии пневмонии, что заставило пересмотреть традиционные подходы к тактике и лечению. Антибактериальная терапия пневмонии в большинстве случаев основана на эмпирическом подходе, так как имеются объективные сложности в получении и интерпретации результатов микробиологического исследования. В этой связи важным является знание современных особенностей характера возбудителей пневмонии и разработка соответствующих рекомендаций по терапии в выборе оптимального препарата для антибактериальной терапии больного с пневмонией (Яковлев СВ., 1997). В последние годы изменилось также клиническое течение болезни, нарастает количество случаев затяжного течения пневмоний. Большое число случаев затяжного течения пневмонии обусловлено, возможно, атипичными возбудителями и неэффективностью антибактериальной терапии. Помимо этого существует ряд причин как локальных, так и системных, придающих лёгочному воспалению характер длительно и упорно текущего процесса. Возможными причинами затяжного течения пневмоний являются: бронхоэктазы, приобретённые нарушения иммунитета, локальная обструкция дыхательных путей, кистозный фиброз (Синопальников А.И.,1998). Особенности течения таких пневмоний в различных возрастных группах не изучены. В связи с вышеизложенным, актуальным является изучение особенностей этиологии, клинического течения и тактики антибактериального лечения пневмонии затяжного течения в различных возрастных группах.

РОС. НАЦИОНАЛЬНА.«. ,*

БИБЛИОТЕКА

з

Цель исследования: выявить особенности этиологии, клиники, течения

затяжных внебольничных пневмоний и разработать рекомендации по рациональной антибактериальной терапии.

Основные задачи исследования

1. Исследовать спектр возбудителей пневмонии затяжного течения, и сопоставить его с этиологией пневмонии обычного течения.

2. Изучить особенности клинических проявлений пневмонии затяжного течения, провести фармакоэпидемиологическую экспертизу по данным ретроспективного анализа и собственного наблюдения.

3. Изучить особенности преморбидного фона у пациентов с затяжным течением пневмонии и его влияние на течение заболевания.

4. Изучить особенности иммунного статуса у больных с затяжным течением пневмоний.

5. Разработать и обосновать с клинико-фармакологических позиций тактику рациональной антибактериальной терапии пневмонии с затяжным течением.

Положения, выносимые на защиту.

1. Факторами, предрасполагающими к затяжному течению внебольничной пневмонии являются: возраст старше 50 лет, интенсивное курение более 10 лет, наличие сопутствующей хронической патологии органов дыхания, несостоятельность трахео-бронхиальных путей и продолжительность догоспитального периода более недели.

2. Затяжной характер течения пневмонии можно прогнозировать у больных с локализацией патологического очага в верхней доле и при отсутствии положительной динамики следующих проявлений заболевания в сроки позднее: кашель 18-20 дней, гипертермия - 9-11 дней, дыхательная недостаточность -12-14 дней, плеврит -16-18 дней от начала заболевания.

3. Ведущая роль в этиологии затяжной пневмонии принадлежит Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae.

4. У больных затяжной пневмонией имеет место выраженное снижение антиинфекционной резистентности слизистой верхних дыхательных путей.

5. У пациентов с повышенным риском развития затяжного течения пневмонии препаратами выбора в лечении являются цефалоспорины П-Ш поколений, обладающие оптимальными фармакодинамическими и фармакокинетиче-скими показателями, обусловливающими их высокую клиническую и микробиологическую эффективность.

Научная новизна исследования.

• Впервые на основании комплексного анализа особенностей затяжного течения внебольничных пневмоний и фармакоэпидемиологической экспертизы доказана важная роль в развитии заболевания возраста, преморбидного фона, вредных привычек, характера догоспитальной антибактериальной терапии.

• Впервые предложены клинические критерии прогноза затяжного течения пневмоний, позволяющие индивидуализировать выбор антибактериальных средств по оптимальным критериям эффективности и безопасности.

• Впервые научно обоснованы с клинико-фармакологических позиций рекомендации по рациональной антибиотикотерапии пневмоний затяжного течения. Выявлено приоритетное значение цефалоспоринов II (цефуроксим) и III (цефотаксим, цефтриаксон) поколений, обладающих оптимальным соотношением фармакодинамических и фармакокинетических эффектов (скорость и продолжительность действия, защита от бета-лактамаз микроорганизмов), обеспечивающих надёжность эрадикации актуальных патогенов, сокращающих сроки госпитализации.

б

Практическое значение работы.

1. На основании проведённых исследований изучены основные факторы риска затяжного течения пневмоний.

2. Предлагаются рекомендации, которые могут быть использованы в практике терапевтических и специализированных (пульмонологических) отделений стационаров: дана оценка факторов, характеризующих состояние больного и патологический процесс, для планирования лечебной тактики; исследованы результаты и определена степень риска факторов, предрасполагающих к затяжному течению пневмонии, показана необходимость их учёта на догоспитальном этапе.

3. Выработаны рекомендации по рациональной стартовой эмпирической антибактериальной терапии затяжной пневмонии.

4. Использование в практической работе прогностического значения факторов, предрасполагающих к затяжному течению пневмонии, позволит повысить эффективность и безопасность лечения, а также снизить риск и предложить рекомендации по профилактике пролонгации сроков выздоровления.

Реализация и апробация работы.

Материалы работы были представлены на городских конференциях по актуальным вопросам пульмонологии и клинической аллергологии, посвященных памяти профессора П.К. Булатова (Санкт-Петербург, 2000), международной конференции "Современные антибиотики: проблемы, перспективы, безопасность" (С-Петербург, 1996), VII и IX Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1997, 1999), VI и X Национальных конгрессах '"Человек и лекарство" (Москва, 1999, 2003), на научной сессии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ (2003), XIV конгрессе Европейского респираторного общества (Глазго, Великобритания, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 6 - в отечественной и 1 - в зарубежной печати.

Результаты исследования в виде рекомендаций внедрены в клиническую практику отделения пульмонологии клиники госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии и фармакологии с курсом клинической фармакологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 143 странице текста, иллюстрирована 9 рисунками и 47 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов, 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 141 источников, из них 69 отечественных и 72 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования. Исследования проведены на базе пульмонологического отделения клиники госпитальной терапии СПбГМУ им академика И.П.Павлова в период 1998 - 2002гг. Нами обследованы и пролечены 210 больных внебольничной пневмонией. На предварительном этапе выполнен ретроспективный анализ 150 историй болезни пациентов за 19982000гг. Затем были обследованы 60 больных: 30 пациентов затяжной пневмонией и 30 больных сравнительной группы с обычным течением внебольничной пневмонии, находившихся на лечении в 2000-2002гг. В исследование не включались пациенты с туберкулёзом, неопластическими поражениями лёгких и тромбоэмболиями лёгочной артерии. Диагноз ставился на основании определения затяжной пневмонии, как воспалительного процесса в лёгких с таким характером течения, при котором разрешение остро возникшего пневмонического очага происходит не в обычные сроки, а совершается медленно, в течение 4 недель и более, но, как правило, заканчивается выздоровлением. Нормализации клинико-рентгенологической картины у больных этой группы удалось добить-

ся не ранее, чем через 30 дней после начала болезни, а средняя продолжительность заболевания составила 44,6±2,1 дня. Продолжительность заболевания в группе больных остротекущей пневмонией составила в среднем 23,5±0,6 дня.

Среди обследованных было 30 мужчин и 30 женшин. Средний возраст составил 40,8±0,8 лет, среди мужчин - 46,5±1,0 лет, среди женщин - 34,6±1,3 года. Группы были сопоставимы по половым и возрастным характеристикам. При обследовании пациентов кроме общепринятого клинико-лабораторного и инструментального исследований использованы: серологическое исследование крови на хламидии, микоплазму, посев крови на гемокультуру, цитологическое исследование мокроты, бронхиальных смывов, бактериологическое исследование мокроты и смывов бронхов на флору и чувствительность к антибиотикам, исследование функции внешнего дыхания, рентгенография органов грудной клетки (в динамике), фибробронхоскопия, компьютерная томография грудной клетки (по показаниям), исследование клеточного и гуморального иммунитета, сцинтиграфия лёгких (по показаниям).

Иммунологическое обследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ и включало определение в сыворотке крови концентрации иммуноглобулинов классов A, G, М, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Определение Т-лимфоцитов выполнялось методом Е-РОК и В-лимфоцитов методом - ЕАС-РОК. В периферической крови определялись фагоцитирующие нейтрофилы и оценивалась их поглощающая способность.

Исследование функции внешнего дыхания проведено в лаборатории физиологии внешнего дыхания СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова по следующим методикам: спирография с оценкой показателей ОФВ1; петля "поток-объём", которая регистрировалась пневмотахографом "Система дыхания 2300" ("Ohio", США) с расчётом показателей пиковой объёмной скорости выдоха, MOCso и МОС75. Весь комплекс исследований повторялся через 15 минут после ингаляции бронходилататора.

В программу обследования была включена фибробронхоскопия под местной анестезией с забором бронхоальвеолярного смыва по стандартной методике Европейской рабочей группы и последующим его цитоморфологическим и бактериологическим исследованием. Фибробронхоскопия выполнялась в брон-хологической лаборатории кафедры госпитальной терапии СПбГМУ.

Установление этиологии инфекции и оценка антиинфекционной резистентности слизистой бронхов выполнена в бактериологической лаборатории НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург, заведующая лабораторией д.м.н. А.С. Кветная). Материалами исследования послужили мокрота и смывы со слизистой бронхов.

Для оценки морфофункционального состояния эпителия исследовались браш-мазки слизистой бронхов. Определялся клеточный состав, характер биоценоза и колонизационная активность условно патогенной микрофлоры с определением индекса инфицирования, индекса адгезии по методу А.С Кветной, АЛ.Батуро, 1989.

Изучение местного и системного иммунитета проводились с использованием непрямого метода флюоресцирующих антител с применением моноспецифических диагностических антител против иммуноглобулинов A, G, М человека, а также исследования секреторного иммуноглобулина A (SIgA) в бронхиальных смывах (Manchini G., 1965). IgA, IgM, IgG, slgA в крови и лаважной жидкости определяли методом иммуно-ферментного анализа с помощью тест-систем фирмы "Полигност" (Санкт-Петербург, Россия).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики (Урбах В.Ю.,1975; Поллард Дж.,1982; Рунион Р., 1982). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Анализ проводился на персональном компьютере "Pentium И" с использованием пакета программ "MS Excel, Statistica for Windows 95 (Version 7,0)".

Результаты исследований и их обсуждение. По ретроспективным данным частота пневмонии затяжного течения составила 21,7%.

Мы сочли важным разделить течение заболевания на два периода: догоспитальный и госпитальный, полагая, что существует прямая зависимость результатов и продолжительности лечения, от временного промежутка с момента начала заболевания до поступления больного в клинику.

Таблица 1

СРЕДНЯЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Группы больных пневмонией Средняя продолжительность заболевания (в днях)

догоспитальный период госпитальный период Обшая продолжительность болезни

остротекущей 4,7±0,1 18,8±0,1 23,5±0,6

затяжной 13,6±1,2* 31,0±1,9* 44,6±1,4*

Примечание: * р< 0,05 в группах.

Продолжительность догоспитального периода при пневмонии затяжного течения достоверно втрое превышала таковую у больных с обычным течением болезни (табл.1). Большая часть (76,6%) пациентов затяжной пневмонией была госпитализирована только на 2-й неделе болезни, в то время как 86,7% сравнительной группы поступили в клинику в течение 1-й недели заболевания. Продолжительность пребывания в стационаре больных затяжной пневмонией, поступивших на 4-7 дни болезни, составила 29,3±1,6 дня, а госпитализированных позднее 7 дней - 31,5±2,5. Таким образом, прослеживается зависимость между сроками госпитализации и продолжительностью течения затяжной пневмонии: увеличение догоспитального периода заболевания более чем на 7 дней, является одним из факторов риска затяжного течения пневмонии.

Идентификация возбудителя получена у всех пациентов с затяжным течением пневмонии в среднем на 12-й день госпитализации. Чаще всего обнаруживались: Streptococcus pneumoniae 73,3% и Haemophilus influenzae - 26,7%, реже Staphylococcus aureus - 16,7%, Klebsiella pneumoniae - 16,7%, Chlamydia pneumoniae - 3,3%, Mycoplasma pneumoniae - 3,3% больных. У 53,3% пациентов

при бактериологическом исследовании определялся один возбудитель. У 46,7% имели место ассоциации микроорганизмов. Streptococcus pneumoniae не только достоверно чаще (р< 0,05) обнаруживался в мокроте больных с пневмонией затяжного течения, но также чаще (36,7%) выявлялся в качестве монокультуры, без ассоциации с другими микроорганизмами. Обращает на себя внимание тот факт, что при затяжном течении пневмонии один этиологически значимый микроорганизм обнаруживался чаще: в 53,3%, чем в сравнительной группе -23,3% (р < 0,05). По-видимому, нарушения местного иммунитета в случаях затяжного течения пневмонии выражены в большей степени и для инициации воспаления достаточно единственного патогенного агента.

Состав этиологически значимых агентов при обычном и затяжном течении пневмонии тождественный. Удельный вес Streptococcus pneumoniae, а также кокковой микрофлоры в целом был больше при затяжной пневмонии, чем при обычном течении пневмонии (65,9% и 49,1% соответственно р< 0,05). Грамот-рицательная микрофлора при затяжном течении пневмонии встречалась реже, чем в сравнительной группе (34,1% и 50,9% соответственно р< 0,05).

Максимальную эффективность in vitro против возбудителей пневмонии проявили цефалоспорины и карбапенемы (рис. 1)

* 93 3

90 НН

80

■ ■ ■

40 ж Н

I I

о ленициллины карбапенемы

Рис.1 Чувствительность выделенной микрофлоры к антибиотикам.

Чувствительность этиологически значимых агентов при пневмонии затяжного течения к пенициллинам и макролидам была 37,7% и 40,0% соответствен-

но. Полную неспособность контролировать рост патогенной микрофлоры показал ко-тримоксазол: только в 4 случаях отмечена слабая чувствительность по отношению к последнему патогенных микроорганизмов.

Клинико-фармакологическое сопоставление показало, что цефалоспорины II поколения (цефуроксим) и III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) и кар-бапенемы были одинаково эффективны, как в группе пациентов затяжной пневмонией (у 90,0% больных), так и в сравнительной группе (у 93,3% больных). Догоспитальная и стартовая стационарная монотерапия такими препаратами, как ко-тримоксазол, гентамицин не может быть оптимальной поскольку, чувствительность возбудителей к перечисленным препаратам отмечена не более, чем в 16,7% случаев, что совпадает с данными по клинической эффективности.

Нами изучены возможные факторы риска затяжного течения пневмонии. Проанализированы: возраст, сопутствующая патология, профессиональные вредности, курение, локализация и особенности поражения, результаты лабораторных и функциональных тестов.

Установлено, что возраст старше 50 лет является одним из ведущих факторов риска затяжного течения пневмонии. Об этом свидетельствуют:

• наибольшая длительность заболевания отмечалась у больных старше 50 лет (в среднем 38,4+4,1 дня, у больных моложе 50 лет - 31,7+1,9 дней, р< 0,05);

• среди больных затяжной пневмонией лица в возрасте старше 50 лет встречались чаще - в 40,0% случаев, в сравнительной группе - в 33,3%;

• средняя продолжительность заболевания у больных затяжной пневмонией старше и моложе 50 лет составила 48,8+2,3 и 41,9+1,8 дней соответственно (р< 0,05), в сравнительной группе - 25,9+0,7 и 21,7+0,8 (р< 0,05); госпитального периода - у больных затяжной пневмонией старше и моложе 50 лет была соответственно 34,2+3,9 и 28,9+1,8 дней, в сравнительной группе 19,8+0,9 и 18,3+0,7дня;

• наличие средней силы высокодостоверной положительной корреляционной связи затяжного течения пневмонии с возрастом пациентов означает, что вероятность затяжного течения пневмонии возрастает по мере увеличения возраста (т +0,50, р < 0,0001).

Таким образом, частота встречаемости случаев затяжного течения пневмонии была выше у пациентов старше 50 лет, так же, как и продолжительность заболевания и госпитального периода.

Сопутствующая патология выявлена при пневмонии затяжного течения в 96,7% случаев, что больше, чем в сравнительной группе - 60,0% (р < 0,05). Наиболее отчётливо связь затяжного течения пневмонии проявлялась с сопутствующей хронической патологией органов дыхания (рис. 2).

затяжное

обычное

Рис.2 Соотношение больных затяжной и остротекущей пневмонией при отСутствии (ряд 1) и наличии (ряд 2) сопутствующей хронической патологии органов дыхания.

Хронические заболевания бронхов и лёгких были отмечены у 96,7% больных с затяжным течением пневмонии и только у 50,0% больных сравнительной группы (р < 0,05).

Курильщиков в группе пациентов затяжной пневмонией было несколько больше, чем в сравнительной группе: 70,0% и 60,0% соответственно. Интенсивно курящих (50,0%), курильщиков с длительным стажем (60,0%), также было больше среди больных с затяжным течением пневмонии: в сравнительной

группе 33,3% и 50,0% соответственно. Среди интенсивно и длительно курящих в среднем длительность заболевания затяжной пневмонией составила 46,2±2,1 дней, госпитальный период - 34,5+2,8; в сравнительной группе соответственно - 21,8± 1,0 и 18,1 ±0,8 дней. При затяжном течении пневмонии сопутствующие ХОБЛ и хронический необструктивный бронхит в 82,9% случаев были отмечены у курильщиков, тогда, как у некурящих они встречались только в 17,1% случаев. Возможно, предположить связь между фактом, стажем, интенсивностью курения с одной стороны и сроками заболевания, т.е. наличием пневмонии затяжного течения с другой. Интенсивное курение со стажем более 10 лет может рассматриваться, как фактор риска затяжного течения пневмонии.

Корреляционный анализ показал, наличие достоверных положительных связей продолжительности догоспитального периода (т +0,54, р< 0,0001), возраста (т +0,50, р< 0,0001), наличия сопутствующей хронической патологии органов дыхания (т +0,42, р< 0,001), стажа (т +0,35, р< 0,001) и интенсивности курения (т +0,38, р< 0,001) с затяжным течением пневмонии.

Из основных проявлений заболевания при затяжном течении пневмонии мы отмечены следующие: кашель с мокротой 93,3% (66,7% в сравнительной группе; р< 0,05), дыхательная недостаточность 73,3% (60,0% в сравнительной группе), при этом средний возраст больных затяжной пневмонией, имевших ДН II-III ст., был значительно меньше - 45,8+2,5 лет, чем в сравнительной группе -53,2±2,0 ле! (р< 0,05). При затяжной пневмонии реже наблюдалась фебрильная температура - у 56,7% больных, тогда, как в сравнительной группе она была отмечена у 70,0% больных. Проведённый анализ динамики клинических симптомов болезни позволил прогнозировать затяжное течение пневмонии при сохранении следующих проявлений заболевания: кашля - более 18-20 дней, гипертермии - более - 9 - 11 дней, ДН - более 12-14 дней, плеврита - более 16 -18 дней от начата заболевания.

При затяжном течении пневмонии локализация очага поражения в правом лёгком была в 63,3%, в левом - в 50,0% случаев, в том числе из них двусторон-

нее поражение лёгких в 13,3% случаев, чего не наблюдалось при обычном течении пневмонии. Поражение лёгочной ткани в верхних долях при затяжной пневмонии отмечено в 46,7% случаев и в 20,0% случаев при обычном течении пневмонии (р< 0,05). Нижняя доля поражалась в 36,7% случаев при затяжной пневмонии, а при обычном течении - в 56,7% (р> 0,05). Продолжительность затяжной пневмонии при локализации очага в верхней доле составила в среднем 48,5±2,2 дней, а госпитального периода - 34,1+1,5 дня, соответственно в средней доле - 41,4±3,6 и 24,1±0,9 дня; в нижней доле - 43,2±2,0 и 32,9+1,9 дня. Таким образом, затяжное течение пневмонии отмечено наиболее часто при поражении верхней доли левого лёгкого с максимальной продолжительностью болезни и госпитального периода.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки у всех больных пневмонией затяжного и обычного течения отмечено наличие инфильтрации лёгочной ткани: интенсивной - в 90,0% и 86,7% случаев соответственно, сливного характера - в 70,0% и 83,3% случаев, без изменения объёма лёгочной ткани - в 80,0% и 66,7% случаев. Таким образом, ни один из рентгенологических признаков пневмонии не являлся характерным для затяжного течения заболевания.

В группе пациентов затяжной пневмонией эндоскопически выявленная несостоятельность трахео-бронхиальных путей (стеноз устья бронха, трахео-бронхиальная дискинезия) установлена в 30,0% случаев, против 6,7% в сравнительной группе (р< 0,05), что объясняет затяжное течение пневмонии, как следствие нарушения дренажной функции бронхов.

Показатели периферической крови у больных затяжной пневмонией отражали проявления более длительной интоксикации. Так, уровень гемоглобина крови, как при первичном исследовании (129,7±2,1 г/л), так и после курса лечения (128,5±2,4 г/л) у больных с затяжным течением пневмонии был достоверно ниже, чем у пациентов сравнительной группы (135,9±1,8 г/л и 136,6±1,7г/л соответственно)(р< 0,05). СОЭ при затяжном течении 34,2±2,2

мм/ч была выше, чем при обычном течении заболевания 26,7±1,9 мм/ч (р< 0,05) и не нормализовалось к концу госпитализации 15,9±2,1 мм/ч в отличие группы сравнения (7,8±0,8 мм/ч)(р< 0,05). Отмечены различные темпы нормализации числа лейкоцитов у пациентов с затяжным и обычным течением заболевания (в среднем на 18-й и на 12-й день лечения соответственно).

Показатели цитологического исследования мокроты до и после завершения антибактериальной терапии в обеих группах пациентов были практически одинаковы.

Средние параметры функции внешнего дыхания при поступлении пациентов в клинику были сопоставимы в группах больных с затяжным и обычным течением пневмонии, однако была отмечена разница в парциальном напряжении Ог: 63,9±1,3 мм.рт.ст и 71,2±1,0 мм.рт.ст. (р< 0,05) соответственно. Более низкий уровень парциального напряжения О: у больных затяжной пневмонии, вероятно, объясняется наличием сопутствующей хронической бронхо-лёгочной патологии в 96,7% случаев и отражает тяжесть дыхательной недостаточности.

При анализе данных иммунологического исследования крови было установлено, что на момент начала лечения достоверных различий в группе больных затяжной пневмонией и сравнительной группе не было. Несмотря, на то, что больные сравнительной группы находились в клинике в среднем на 12 дней меньше, средние цифры фагоцитоза, Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, иммуноглобулина в и ЦИК на момент окончания лечения были достоверно выше, чем таковые при затяжном течении пневмонии, а прирост по выше перечисленным показателям был достоверно больше. То есть, изменение показателей иммунитета при затяжной пневмонии были менее интенсивными и длительными, чем при обычном течении заболевания.

Нами получены данные, свидетельствующие о снижении антиинфекционной резистентности слизистой дыхательных путей при затяжной пневмонии: существенное снижение содержания или отсутствие местных иммуноглобулинов класса в, М. У всех больных отмечены низкие показатели фагоци-

тарной активности полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов по отношению к возбудителю. При исследовании лаважной жидкости и мокроты обнаружена декомпенсированная форма дисбиоза в 83,3% случаев, степень деструктивных изменений эпителиоцитов слизистой дыхательных путей более 20% - в 70,0%, индекс инфицирования эпителиоцитов патогенной флорой более 70% - в 93,3%, регистрация эластических волокон - в 23,3% случаев. Слизистая дыхательных путей, с резким снижением антиинфекционной резистентности, по-видимому, не в состоянии воспрепятствовать микрофлоре, поэтому постоянно повышен риск затяжного течения бактериальной инфекции.

Фармакоэпидемиологическая экспертиза показала, что в группе больных с затяжным течением пневмонии антибактериальная терапия до госпитализации проводилась только в 53,3% случаев. Лечение начиналось в среднем на 9-й день и продолжалось в среднем 7,9+0,8 дней. Для лечения чаще всего применялись: пенициллины и аминогликозиды (гентамицин). После сопоставления применяемого на догоспитальном этапе антибиотика с данными последующей антибиограммы, установлено совпадение эмпирического выбора препарата лишь в 50,0% случаев.

Цефалоспорины I поколения в качестве стартовых препаратов в стационаре при затяжной пневмонии применялись в 66,7% случаев. У остальных пациентов использовались: пенициллины (16,7%), фторхинолоны (10,0%), макролиды (6,7%). На основании имеющихся данных о фармакодинамике и фармакокине-тике и с учётом данных антибиограммы проведена смена антибиотиков на це-фалоспорины II (цефуроксим) и III (цефотаксим, цефтриаксон) поколения. Неэффективность последних была отмечена только в 2-х случаях.

В среднем продолжительность антибактериальной терапии у пациентов с обычным течением пневмонии составила 11,6+0,3 дней, а в группе с затяжным течением 18,8+0,8 дней (р< 0,05). Клинико-фармакологическое исследование показало, что для выздоровления больных затяжной пневмонией потребовалось в 1,6 раза больше курсов антибактериальной терапии, чем в сравнитель-

ной группе. При замене стартового антибиотика в связи с его неэффективностью на цефуроксим, цефотаксим или цефтриаксон эффективность последних составила 100%, а длительность курсов этих антибиотиков была в среднем 10,9±0,2 дня, т.е.не отличалась от таковой в группе сравнения. Эти результаты свидетельствуют о ведущей роли вышеназванных цефалоспоринов в лечении пневмоний затяжного течения.

Таким образом, проведенные нами исследования выявили факторы риска, клинические, иммунологические, лабораторные и рентгенологические особенности внебольничных пневмоний затяжного течения и позволили предложить рациональную антибактериальную терапию в условиях стационара.

ВЫВОДЫ.

1. Ведущая роль в этиологии пневмонии затяжного течения принадлежит Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae: удельный вес которых, составил 68,2% от числа всех выявленных этиологически значимых патогенов. Не обнаружено принципиальных различий в составе возбудителей пневмонии при затяжном и обычном течении.

2. Клиническими особенностями пневмонии затяжного течения являются длительно и вялотекущий синдром интоксикации, наличие дыхательной недостаточности II-III степени, скудная неярковыраженная аускультативная симптоматика, а также локализация патологического очага в верхней доле левого лёгкого. Не выявлено рентгенологических признаков, характерных для затяжного течения пневмонии.

3. Затяжное течение внебольничной пневмонии можно прогнозировать при отсутствии разрешения кашля в сроки позднее 18 - 20 дней, гипертермии через 9-11 дней, дыхательной недостаточности позже 12-14 дней, и сохраняющегося плеврита дольше 16-18 дней от начала заболевания.

4. Факторами риска затяжного течения внебольничной пневмонии являются: возраст старше 50 лет, наличие сопутствующей хронической патологии органов дыхания, несостоятельность трахео-бронхиальных путей, интенсивное

курение более 10 лет, продолжительность заболевания до госпитализации более 7 дней при отсутствии или неадекватности антибактериальной терапии.

5. Практическое отсутствие или значительное снижение у больных затяжной пневмонией местных иммуноглобулинов класса в, М, дисбиоз верхних дыхательных путей, высокий индекс инфицирования патогенной микрофлорой свидетельствуют о резком снижении антиинфекционной резистентности слизистой дыхательных путей, т.е.местного иммунитета.

6. Цефалоспорины II (цефуроксим) и III (цефотаксим, цефтриаксон) поколений являются эффективными в лечении затяжной внебольничной пневмонии и могут быть рекомендованы для стартовой антибактериальной терапии у пациентов с повышенным риском развития затяжного течения заболевания. В случае неадекватной начальной терапии антибиотиками других классов должна проводиться замена препарата на цефуроксим, цефотаксим или цеф-триаксон.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При наличии факторов риска затяжного течения пневмонии (возраст старше 50 лет, сопутствующая хроническая бронхо-лёгочная патология, интенсивное курение более 10 лет, несостоятельность трахео-бронхиальных путей) больным рекомендуется безотлагательная госпитализация.

2. Цефалоспорины II (цефуроксим) и III (цефотаксим, цефтриаксон) поколений рекомендуются в качестве препаратов выбора для стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у пациентов с факторами риска затяжного течения заболевания.

3. Для лечения пневмонии на догоспитальном этапе и стартовой антибактериальной терапии в стационаре не должны применяться гентамицин и ко-тримоксазол, из-за низкой эффективности и как следствие высокой вероятности развития затяжного течения заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Трофимов В.И., Щукина Т.В. Использование антибиотика цефспан в лечении больных острыми и хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких. // Тезисы докладов международной конференции "Современные антибиотики: проблемы, перспективы, безопасность."- СПб, 1996. - С. 46.

2. Щукина Т.В., Григоренко М.Н. Особенности течения и эффективности терапии пневмоний по данным пульмонологического отделения терапевтической клиники // Тезисы докладов научно-практической конференции "Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии", посвященной памяти профессора П.К. Булатова / Под ред. Трофимова В.И. С-Пб: Нордмедиздат, 1999.-С. 30.

3. Щукина Т.В., Григоренко М.Н., Иванова О.А. Внегоспитальные пневмонии: особенности течения и терапии по данным пульмонологического отделения // Сборник резюме IX Национального конгресса по болезням органов дыха-ния-М., 1999.-С. 278.

4. Щукина Т.В., Трофимов В.И., Алаторцева Л.А., Шапорова Н.Л., Карпов О.И. Затяжные пневмонии: особенности течения и терапии // Учёные записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета. 2001. -Т. 8.-№ 1.-С. 100-101.

5. Федосеев Г.Б., Зинакова М.К., Ровкина Е.И., Щукина Т.В. Клинические аспекты применения аскорила в пульмонологической клинике // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2002. - № 2(20). - С. 64 - 66.

6. Карпов О.И., Трофимов В.И., Щукина Т.В. Фармакоэпидемиология внеболь-ничной пневмонии затяжного течения // Тезисы докладов X Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 2003. - С. 78.

7. Shjukina T.V., Trofimov V.I., Shaporova NX. The tobacco smoking prolongation and intensity influence on the community-acquired pneumonia course // Eu-rop.Respir.J. - 2004. - Vol. 24. - Suppl.48. s.153. - P. 1002.

#20011

РЫБ Русский фонд

2005-4 17992

Актуальность темы.

Пневмония относится к наиболее распространённым заболеваниям и имеет определённые особенности течения в зависимости от возраста пациента, преморбидного фона, характера поражения и дефектов лечения. В зависимости от эпидемиологической обстановки заболеваемость пневмонией в России колеблется в пределах 10 -14 на 1000 населения (Чучалин А.Г.,1998). Отмечена тенденция к некоторому увеличению летальности при пневмонии, которая в различных регионах составляет 1 - 3% (Сильвестров В.П.,1997; Чучалин А.Г.,1997; ВаШе« 3.0.,1998).

За последние годы произошли существенные изменения в этиологии пневмонии, что заставило пересмотреть традиционные подходы к тактике и лечению. Антибактериальная терапия пневмонии в большинстве случаев основана на эмпирическом подходе, так как имеются объективные сложности в получении и интерпретации результатов микробиологического исследования. В этой связи важным является знание современных особенностей характера возбудителей пневмонии и разработка соответствующих рекомендаций по терапии в выборе оптимального препарата для антибактериальной терапии больного с пневмонией (Яковлев С.В.,1997). В последние годы изменилось также клиническое течение болезни, нарастает количество случаев затяжного течения пневмоний. Большое число случаев затяжного течения пневмонии обусловлено, возможно, атипичными возбудителями и неэффективностью антибактериальной терапии. Помимо этого существует ряд причин как локальных, так и системных, придающих лёгочному воспалению характер длительно и упорно текущего процесса. Возможными причинами затяжного течения пневмоний являются: бронхоэктазы, приобретённые нарушения иммунитета, локальная обструкция дыхательных путей, кистоз-ный фиброз (Синопальников А.И.,1998). Особенности течения таких пневмоний в различных возрастных группах не изучены. В связи с вышеизложенным, актуальным является изучение особенностей этиологии, клинического течения и тактики антибактериального лечения пневмонии затяжного течения в различных возрастных группах.

Цель исследования: выявить особенности этиологии, клиники, течения затяжных внебольничных пневмоний и разработать рекомендации по рациональной антибактериальной терапии.

Задачи исследования.

1. Исследовать спектр возбудителей затяжной пневмонии и сопоставить его с этиологией пневмонии обычного течения.

2.Изучить особенности клинических проявлений пневмонии затяжного течения, провести фармакоэпидемиологическую экспертизу по данным ретроспективного анализа и собственного наблюдения.

3. Изучить особенности преморбидного фона у пациентов затяжной пневмонией и его влияние на течение заболевания.

4. Изучить особенности иммунного статуса у больных с затяжным течением пневмоний.

5. Разработать и обосновать с клинико-фармакологических позиций тактику рациональной антибактериальной терапии пневмонии с затяжным течением.

Положения, выносимые на защиту. 1. Факторами, предрасполагающими к затяжному течению внеболь-ничной пневмонии, являются: возраст старше 50 лет, интенсивное курение более 10 лет, наличие сопутствующей хронической патологии органов дыхания, несостоятельность трахео-бронхиальных путей и продолжительность догоспитального периода более недели.

2. Затяжной характер течения пневмонии можно прогнозировать у больных с локализацией патологического очага в верхней доле и при отсутствии положительной динамики в период стационарного лечения следующих проявлений заболевания в сроки позднее: кашель 18-20 дней, гипертермия - 9-11 дней, дыхательная недостаточность - 12-14 дней, плеврит - 16-18 дней.

3. Ведущая роль в этиологии затяжной пневмонии принадлежит Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae.

4. У больных затяжной пневмонией имеет место выраженное снижение антиинфекционной резистентности слизистой верхних дыхательных путей.

5. У пациентов с повышенным риском развития затяжного течения пневмонии препаратами выбора в лечении являются цефалоспо-рины II-III поколений, обладающие оптимальными фармакодина-мическими и фармакокинетическими показателями, обусловливающими их высокую клиническую и микробиологическую эффективность.

Научная новизна работы.

Впервые на основании' комплексного анализа особенностей затяжного течения внебольничных пневмоний и фармакоэпидемиоло-гической экспертизы доказана важная роль в развитии заболевания возраста, преморбидного фона, вредных привычек, характера догоспитальной антибактериальной терапии.

Впервые предложены клинические критерии прогноза затяжного течения пневмоний, позволяющие индивидуализировать выбор антибактериальных средств по оптимальным критериям эффективности и безопасности.

Впервые научно обоснованы с клинико-фармакологических позиций рекомендации по рациональной антибиотикотерапии пневмоний затяжного течения. Выявлено приоритетное значение цефалос-поринов II (цефуроксим) и III (цефотаксим, цефтриаксон) поколений, обладающих оптимальным соотношением фармакодинамиче-ских и фармакокинетических эффектов (скорость и продолжительность действия, защита от бета-лактамаз микроорганизмов), обеспечивающих надёжность эрадикации актуальных патогенов, сокращающих сроки госпитализации.

Практическое значение работы.

1.Ha основании проведённых исследований изучены основные факторы риска затяжного течения пневмоний.

2.Предлагаются рекомендации, которые могут быть использованы в практике терапевтических и специализированных (пульмонологических) отделений стационаров: дана оценка факторов, характеризующих состояние больного и патологический процесс, для планирования лечебной тактики; исследованы результаты и определена степень риска факторов, предрасполагающих к затяжному течению пневмонии, показана необходимость их учёта на догоспитальном этапе.

3.Выработаны рекомендации по рациональной стартовой эмпирической антибактериальной терапии затяжной пневмонии.

4. Использование в практической работе прогностического значения факторов, предрасполагающих к затяжному течению пневмонии, позволит повысить эффективность и безопасность лечения, а также снизить риск и предложить рекомендации по профилактике пролонгации сроков выздоровления.

Реализация и апробация работы.

Материалы работы были представлены на городских конференциях по актуальным вопросам пульмонологии и клинической аллергологии, посвященных памяти профессора П.К. Булатова (Санкт-Петербург, 2000), международной конференции "Современные антибиотики: проблемы, перспективы, безопасность" (Санкт-Петербург, 1996), VII и IX Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1997, 1999), VI и X Национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1999, 2003), на научной сессии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ (2003), XIV конгрессе Европейского респираторного общества (Глазго, Великобритания, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 6 - в отечественной и 1 - в зарубежной печати.

Результаты исследования в виде рекомендаций внедрены в клиническую практику отделения пульмонологии клиники госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии и фармакологии с курсом клинической фармакологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах текста, иллюстрирована 9 рисунками и 47 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов, 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 141 источник, из них 69 отечественных и 72 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ.

Ведущая роль в этиологии пневмонии затяжного течения принадлежит Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, удельный вес которых составил 68,2% от числа всех выявленных этиологически значимых патогенов. Не обнаружено принципиальных различий в составе возбудителей пневмонии при затяжном и обычном течении.

2.Клиническими особенностями пневмонии затяжного течения являются длительно и вялотекущий синдром интоксикации, наличие дыхательной недостаточности II-III степени, скудная неярковы-раженная аускультативная симптоматика, а также локализация патологического очага в верхней доле левого лёгкого. Не выявлено рентгенологических признаков, характерных для затяжного течения пневмонии.

3. Затяжное течение внебольничной пневмонии можно прогнозировать при отсутствии разрешения кашля в сроки позднее 18-20 дней, гипертермии через 9-11 дней, дыхательной недостаточности позже 12 - 14 дней, и сохраняющегося плеврита дольше 16 -18 дней от начала заболевания.

4. Факторами риска затяжного течения внебольничной пневмонии являются: возраст старше 50 лет, наличие сопутствующей хронической патологии органов дыхания, несостоятельность трахео-бронхиальных путей, интенсивное курение более 10 лет, продолжительность заболевания до госпитализации более 7 дней при отсутствии или неадекватности антибактериальной терапии.

5. Практическое отсутствие или значительное снижение у больных затяжной пневмонией местных иммуноглобулинов класса SIgA, G, М, дисбиоз верхних дыхательных путей, высокий индекс инфицирования патогенной микрофлорой свидетельствуют о резком снижении антиинфекционной резистентности слизистой дыхательных путей, т.е.местного иммунитета.

6.Цефалоспорины II (цефуроксим) и III (цефотаксим, цефтриаксон) поколений являются эффективными в лечении затяжной внеболь-ничной пневмонии и могут быть рекомендованы для стартовой антибактериальной терапии у пациентов с повышенным риском развития затяжного течения заболевания. В случае неадекватной начальной терапии антибиотиками других классов должна проводиться замена препарата на цефуроксим, цефотаксим или цефтриаксон.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.При наличии факторов риска затяжного течения пневмонии (возраст старше 50 лет, сопутствующая хроническая бронхо-лёгочная патология, интенсивное курение более 10 лет, несостоятельность трахео-бронхиальных путей) больным рекомендуется безотлагательная госпитализация.

2.Цефалоспорины II (цефуроксим) и III (цефотаксим, цефтриаксон) поколений рекомендуются в качестве препаратов выбора для стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у пациентов с факторами риска затяжного течения заболевания.

3.Для лечения пневмонии на догоспитальном этапе и стартовой антибактериальной терапии в стационаре не должны применяться гентамицин и ко-тримоксазол, из-за низкой эффективности и как следствие высокой вероятности развития затяжного течения заболевания.