Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Защита миокарда от реперфузионного повреждения при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда препаратами фенотилзинового ряда френолоном и трифтазином

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЯ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

на правах рукописи

шихлнков Валерий Алексеевич

ЗйвИТП НИОКПРДА ОТ РЕПЕРФУЗИОННОГО П0ВРЕ1ДЕНИЯ ПРИ ТРОИБОЛИТИЧЕСКОИ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ИНФЙРКТЙ МИОКАРДА ПРЕПАРАТАМ ФКНОТИАЗИНОВОГО РЯДА ФРЕНОЛОНОМ Н ТРИФТАЗИНОМ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание гченоа степени кандидата медкпкяскизг нагк

ТОвЗ -

Равота выполнена в отделении неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО (Щ России

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор В.Л.Марков Научный консультант: кандидат медицинских наук, старяий научный сотрудник И.В.Максимов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук.

Ведуцая организация: Кардиологический научный центр Российской ШГ, г. Москва

Защита состоится г. в час.

на заседании специализированного Совета К.001.39.01.

профессор й.К.Яковлев

кандидат медицинских наук, стармий

научный сотрудник Л.Й.Гарганеепа

при НИИ кардиологии Томского научного центра ЛМН Россий ■ по адресу: 634012, г.Томск, ул. Киевская 111.

С диссертацией кото ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии ТНЦ СО АНН России

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТ« АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМ. Ииекическая болезнь сердца и ее наиболее опасный вариант - острый инфаркт миокарда (ИМ) остается самой главной причиной инвалидизации и смерти людей, несмотря на достижения в профилактике н лечении этого заболевания. Отечественный и эарубеяный опыт последних лет-показывает, что практически единственным и достаточно доступным методой патогенетической терапии ИМ является раннее восстановление кровообращения в ииемизированном участке миокарда с помощью тромболити-ческой терапии СТЛТ> [Руда «-.Я., 1981;' Kubler Н., 1386; Чазов E.H., 1990; Елисеев O.K., 1992]. Однако, в последние 2 десятилетия накопилось много данных о повре«дающем действии реперфу-зии на ииемизированный миокард [Kloner R.A. et al., 1983; Hearse D.J., Boll! R., -19921, снижающем основные эффекты успешной ТЛТ (улучшение насосной функции миокарда [Rentrop K.P., 1985; Salter L.F.. 1986; lshikaua К. et al., 1388; Марков В.A.. 19901, ограничение очага некроза [Kubler Н. et al.. 1987; Марков В.А.. 1990; Мегавариани и др., 19921) и вызывавшем развитие кизнеопасных наруиений-ритма (Атанасов К.. 1987; Смирнов A.A. и др., 1987; Голиков А.П.. Руднев Д.В., 1989). В метаболической основе реперфузионного повремдения миокарда ле»ит вызванная реоксигенацией интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и кальциевая перегрузка кардиомиоцитов, ранее уме подвергнутых ииемическому повреяденип [Литвицкий П.Ф., 1982: Меер-сон Ф.З. и соавт., 1982, 1984; Becker L.C., Asbrosio 6.. 1987; Ctechanouskl К., 19881. Поэтому значительное количество экспериментальных исследований, посвявенных поиску фармакологических средств защиты миокарда от ивемического и реперфузионного повреждения проводилось с препаратами, обладавшими кальций-блоки-рующими и антиоксидантныии свойствами (Кеерсон Ф.З.. 1982; Кудрин А.И. и соавт.. 1988; Kloner R.A.. 1988; Голиков А.П., Лолу-мисков В.Ю., Руднев Д.В.. 19931. В поле зрения исследователей попали препараты фенотиэзинового ряда - ингибиторы каль-ций-транспортирувцего белка кальмодулина [Ларионов Н.П.. Хавад-кин И.В.. Феоктистов H.A., 1987; Афанасьев С.А., 1987; Меерсон Ф.З.. Иалымев И.К)., 19881. Отмечен широкий спектр действия фе~ нотиазинов, в том числе кальикй-блокирув«ий [Орлов С.Н.. 1987; Sperelakls N.. Kahler 6.П.. 19881, антиоксидантный 1Елч.з»вили H.A. и спавт., 1977; Raetller 5. et al., 19ВЯ; .1аптез Б.I.. 19911 и связанный с ними мембраностабилизирчгчий ?К">;г [Я»'-

рецов Г.Е., 1983: Landry S., Aneiiel M., Ruchstuhl M.. 1981; Лаптев Б.П.. Афанасьев С.П., Малышев И.О., 198?]. Выявлено благоприятнее воздействие их на постишемическув контрактуру и ре-перфузиокнке аритмии в изолированных сердцах [Афанасьев С. А.. 198?; Малышев И.Ю. и соавт., 1988; Меерсон Ф.З. и соавт., 1989; Beresewicz fi.. 1389; Otani H. et al., 19391.

Зф^екты, выявленные в эксперименте, создали предпосылки для изучения фенотиазиновых производных в качестве кардиопро-текторов в клинических условиях [Ларионов Н.П., 19901. Отмечено полонительное влияние аминазина и френолена при лечении Сольных в остром и нодостром периоде ИМ [Кулеа-ов В.Ф. и соавт., 1987, 1989; Гриднееа Т.Д., 1983, :990: Ларионов и соавт., 1991: Кагроу Ч., Kuleshov С.. Knxincv i. et л), 1991!.

Френолон и трифтазин при успешной ТЛТ у больных ИМ ранее не исследовались.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: исследовать возмоккости фенотиазинових производных френолона (метафеназика, МФ) и трифтазина tтрифлуопе-разина, Т5П) для профилактики и лечения реперфузионного повреждения при тромбодитической терапии инфаркта миокарда.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ;

1 ) Изучить в эксперименте на собаках в условиях ииемии и реперфузии действие френолона на величину порога фибрилляции и порога дефибрилляции желудочков; в эксперименте на кроликах (в тех *е условиях) - действие трифтазина на величину порога Фибрилляции и время фибрилляции яелудочков сердца.

2 ) Оценить влияние френолона и трифтазина па клиническое течение заболевания, активность перекиспого окисления липидов, размера и скорость формирования очага некроза при трокболити-ческой реканализации коронарной артерии у болышх ИМ. переносимость и побочные действия препаратов в остром тегле и при длительном применении.

3) Оценить влияние предварительного введения Френолона и трифтазина на частоту и тяеесть реперФузионных аритмий у Вольных при тромболитической реканализации коронарной артерии и рг ■ перфузии мискарда.

4> Изучить действие фррнолона и трифтазина на показатели центральной гемодинамики и локальной сократительной Функции миокарда во время тромболитической терапии у Сильных острым инфарктов миоклрм при 1'1»нркв1!нн'1М ввецннии препii'5'гов и при

- 3 -

курсовом их назначении в течение «лтырех недель.

5) Определить рациональную схему применения ¡гренолона и трифтазина для профилактики и лечения реперфузионного синдрома у больных инфарктом миокарда при тромболитической терапии.

6) Изучить влияние френолона и трифтазина на агрегацию тромбоцитов in vitro и при внутривенном введении у больных ИМ.

НАУЧНАЯ новизна:

1. Впервые в клинических условиях при системной ТЛТ ИМ показано, что предварительное ВВ введение Френолона и трифтазина зацикает миокард от реперфузноннсго повреядония. что проявляется замедлением формирования и ограничением зона некроза, уменьшением зон дис- и акинезии левого аелудочка сердца, уменьяением частоты и выраженности реперфузнонних аритмий н сердечной недостаточности.

2. Впервые в клинических условиях выявлено, что трифтазин понияает агрегационнув активность тромбоцитов при ВВ введении.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ:

1. Разработан метод предупреадения реперфузионных аритмий и замедления формирования и ограничения зоны некроза при проведении ТЛТ ИМ. Метод прост, доступен и может использоваться как в стационаре, так и в условиях скорой помощи.

2. Данные о наличии антиагрегационной активности трифтазина могут быть полезны врачам-кардиологам при лечении больных .ИБС.

ОСНОВНЫЕ П0Л01ЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НП ЗЛЯИТУ:

!) Предварительное парентеральное введение френолона в дозе 0,2 мг/кг и трифтазина в дозе 0,05мг/кг у больных острый ИМ перед коронарный тромболизисоы позволяет снизить постреперфузи-онную активацию процессов ПОЛ, снизить агрегации тромбоцитов, Укеньоить частоту возникновения и тяаесть реперфузионных аритмия', замедлить формирование и ограничить зону некроза, умень-«ить зоны дис- и акинезии /II.

2) Лечение френолоноы и трифтазином дополнительно к тром-болизису при реперфузии улуч«ает клиническое теченйе инфаркта миокарда: сииаает частоту развития острой сердечной недостаточности, благоприятна влияя на восстановление сократительной Функции левого «елудочка сердца.

ВНЕДРЕНИЕ 8 ПРАКТИКУ:

Кетод ТЛТ инфаркта миокарда с предварительным введением и

курсовой терапией френолоном и трифтазином внедрен в практику работы отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ

со р.чмн.

АПРОБАЦИЯ.РЙБОТИ.

Основные полонения работы доложены и обсуждены на симпозиуме "Залита миокарда при ишемии и реперфузии" в г.Омске, научной сессии общего собрания СО и отдела клинической медицины РАМН. Ассамблее кардиологов СНГ в г. Томске, конкурсе молодых ученых НИИ кардиологии (1993 г.), научной сессии KHU РАМН в г. Иоскве, заседании областного общества кардиологов (январь 1994 г.), заседании Ученого Совета НИИ кардиологии ТНЦ СО РАИН 28 ямвэря 1434 г.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РЙБОТИ.

Диссертация излошена на 130 страницах, содержит 17 таблиц, иллвстрирована 16 рисунками, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содеряит 241 работу, из них 108 отечественных и 133 зарубевных авторов.

Работа выполнена в отделении неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО АМН России.

Диссертация входит в план основных научных исследований •института кардиологии, является частью темы 065: "Защита ионизированного миокарда от реперфузионного повреждения при проведении тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда." Номер Гос. регистрации: 01.90.0005343.

МАТЕРИАЛ И МЕТОЛ«.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Влияние френолона на частоту реперфузионных аритмий изучалось в эксперименте на 1?. беспородных собаках, адаптированных к условиям вивария, весом- 17-20 кг. В основной группе (п=5) животным однократно за 30 мин. до РП вводился 0,5Х раствор МФ в дозе 0,0В иг/кг веса.

Собакам под ВВ нембуталовым наркозом проводилась торакпто-мия трансстернальным доступом, лигирование передней нисходящей артерий сроком 90 мин с лоследуяцей РП 70-80 мин (распускание лигатуры).. Противоаритмическое действие МФ оценивали по воздействии на порог фибрилляции С ЕТФ) и порог дефибрилляции (ПД) с помоцьв автоматического низкоэнергетического кардиовертера-де -

фибриллятора-стинулятора с измерителем мгновенного значения тока и Фибриллятора.

Профилактическое кардиопротекторное действие трифтазина на реперфузионные аритмии изучалось.также в эксперименте с 16 кроликами породи Шиншилла. В основной группе (п=9) «ивотным однократно перед реперфузией вводили ВВ 0.2/i раствор ТФП в дозе 0.02 мг/кг веса.

Кроликам под ВВ наркозом нембуталом проводилась торакото-мия траисстериашшм доступом, лигирование передней нисходящей артерии сроком 60 мин с последующей реперфузией 120 мин (распускание лигатуры I. Проивоаритмическое действие ТФП оценивали по порогу и времени фибрилляции яелудочков, которув .вызывали сверхчастой электрокардиостимуляцией.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВОЛЬНЫХ.

В клиническое исследование включались больные первым острым крупноочаговым и транпмуральним ИМ. возрастом не старше 75 лет. не позднее 6 ч от начала ИМ. Диагноз ИМ устанавливался на основании критериев 003.

Критериями исключения из исследования были: 1) больные с повторным ИМ; 2) больные с мелкоочаговым ИМ; 3) больные ИМ с признаками альвеолярного отека легких или кар-1Иогенного шока; 4) больные ИМ. имеюиие противопоказания Для доведения коронарографии; 5) больные ИМ, имевшие противопока-¡ания для проведения ТЛТ; 6) больные с сохранявшейся окклюзией юронарной артерии после проведения ТЛТ. то есть, с неэффектив-1ым тр'омболизисом; ?) больные, не даввие согласия на проведение фоцедур, предусмотренных протоколом.

Распределение больных на тот или иной способы лечения продлили методом случайной выборки ("закрытых конвертов").

1 группа: 35 вольных, которым проводилась системная ТЛТ ВВ быстрым (в течение- 10 мин) введением 500 - ?50 тыс. ЕД. СТК целиазн) с последувдим ангиографическй* контролем через 1,5-3 . При отсутствии реканалиации КА СТК вводилась еме и внутрнко-онарно в дозе 250 тис. ЕД. За 5-10 мнн до введения СТК эти ольине получали 9,5% раствор френолона ВВ волвсом 1 мл (0,08 г/кг веса) с продолмением ВВ капельный введением на 52 раство-е глвкоэн до 0,21 мг/кг веса в течение 2 ч я после*ЦЕДи» кур-овм* назначением: 15 - 20 мг/сдт внутримявечно в течение 3-х ней и по 10 - 20 мг/сут per оз- до конца госпитального пе-

рисда с! недели.' q;»m:ji группа).

2 группа: 12 больных получали системную и внутрикоронарнуп ТЯТ по аналогичной схеле. но до введения 'ЛК болыше получали 0.2Z раствор трифтззина S3 болясок 1 мл (0.02 аг/кг веса) с продолжением капельного введения до 0,05 мг/кг веса на рзст-воре гт.гказы 2 часа и последухшим кургосык назначением: 4- -6 мг/сут вхутримивечно е течении 3 дней и по 10 - !5 мг/сут per os до конца госпитального период* опытная группа».

5 группа: 5! больной получали системную и снутрикоронар-нчю Till пп аналогична: методика, но без предварительного к пос-ледуикего курсового получения Френолоиа и трифтазина '.контрольная группа».

После 7АТ вольны* перечисленных групп получаля терапию ге-* парннси 10-14 с у т. аспирином ¿50 мг/сут до о мес., нитратами, при необходимости вводились анальгетики.

Па всем клиническим показателям да начала лечения статистического различия мехду группами не выявлено.

йнтирадикальидя активность Френолсна и трифтазина исследовалась у й больных: из них 4 перзнесли Ш. 2 страдали стенокардией напряжения, 2 - вегетативной дисфункцией, больные получали 86 однократно, френалои ил» трифтэзии (острый тест» в цозе 0,0й и 0,02 мг/кг веса соответственно.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

Оценка клинического течения инфаркта миокарда.

Клиническое течение М оценивали с учетом анамнеза, фискального. рентгенологического, ЭКГ и лабораторных методов исследования. Степень выраненн-ости острой левожел'удочковой недостаточности определяли по классификации I.Killlp et al. (1368J. ■етодя оценки динамики очага инфаркта миокарда.

I) Электрокардиографический метод:

Всем вольным в процессе проведения ТЛТ проводилось длительное ионяторироеание стандартной ЗКГ для выявления признаков реперр^зии ииэиаде и аритмий. Изменение показателей ЗКГ (суи-игряий падм* сегмента ST - EST: суммарная площадь патологических зубцов 0 п SS - £s0QS; суммарная площадь зубцов R - EsR) виража лось в процентах по отношению к ¡¡сходному уровни.

Дня дянаническсй оценки очага ишемии и некроза использовали доступный я грвчтичияft метод подсчета индекса QRS в обычных 32 отееденчях ШТ во- Syi»ester code (Ш8). Регистрация ЭКГ - в

динамике проводилась аппаратом Нингограф-7" производства "Slenens-E]eaa"( Швеция J по схеме: до Т/!Т. через 1-2 ч после ТЛТ, через 12 ч от начала ИМ, в последувиеы еяедневио в течение 1-Я недели, оатем на 12-й, 21-й и 28-й дни от начала ИМ.

2) Биохимический (определение активности КФК плазмы кровиj: Серийный забор крови проводили по схеме: через 2'ч в течение первых 12 ч от начала ИИ, потом через 3 ч в течение 24 ч, цалее через 6 ч в течение 24 ч. Определение активности проводилось спектрофотометрическим методом (Szasz .et al. 1978) на "Ф-26 с использованием наборов "Blo-La-Test" (Чехословакия).

3) Радиоиммунный (определение концентрации миоглобина): Концентрации миоглобина (МП в сыворотке крови определяли

(а гамма-счетчике "Марк-Ill" с использованием наборов фирмы 'Изотоп" (Ташкент). Взятие пр'об крови проводилось по схеме, шалогичной исследованию КФК,

Определение концентрации малонового диальдегида. Активность процессов ПОЛ определяли по концентрации мало-твого диальдегида (МДА) в плазме крови спектрофотометрическим етодом на спектрофотометре СФ - 26 в мкмоль/л.

Оценка антиагрегационной активности препаратов. Исследование антиагрегационной активности френолона и рифтазина проводили фотометрическим методом (по Born 6.,1962) n vitro и при ВВ введении (острый тест). В качестве индуктора грегации использовали раствор аденозин-5-фосфата (АДФ) фирмы Reanal". Измерение оптической плотности богатой тромбоцитами лазмы выполняли на плазменном фотозлектрокалориметре "Астэк" СССР-Австралия) с автоматической графической регистрацией провеса на дисплее миниЭВМ.

Исследование центральной гемодинамики. •Определение минутного объема сердца (МОС) проводилось ые-эдом разведения красителя на компьвтере сердечного выброса HLC 4200 производства "Nlchon Kohden" (Япония). Исследование прочилось до введения исследуемых препаратов и через 30 мин пос-! него (острый тест), а так«е в динамике: на 1,' 2, 3; 8. 12. 1 и 28-е сутки наблюдения больных. Коронаровентрнкулографмя. Всем 108 больным проводилось ангиогра?ическое исследование I стандартной схеке на ангиографическов комплексе "Cardo-op-U" и компьвтерной системе "Dlgltron-3 UflC" $ирмн "Sie-

sens" (ФРГ). Левую вентрикулографиг выполняли чрезбедренным доступом по Сельдингеру в правой косой проекции 30 с расчетом объемных показателей по Dodge Н. Использовалась математическая ■программа К^999, разработанная программистом Нончакиди Г.А.

Коронарография выполнялась по методике Й1адкинса. При наличии окклюзии (неэффективности ВВ тромболизиса) проводилось дополнительное селективное или суперселективное введение СТК.

Обработка материала проводилась методом вариационной статистики с использованием парного Т-теста, определением Т-крите-рия Стьвдента и рангового критерия Вилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ 0БСУ1ДЕНИЕ.

Экспериментальные исследования.

Таблица 1

Влияние френслина на порог Фибрилляции и порог дефибрилляции вусловиях экспериментальной модели "иыемия-реперфузня" на собаках (И i и!

Показатели. Гр Исход Паем. 50мин Реваскуляризация.

5мин Юмин 15мин 20мин 25мин ЗОмин 40мин

Порог фибрилляции (вА) I 26,3± 2,81 15.3л 2,12 5.93* 1,19 * 11. ?± 1,35 13,2+ 1.96 15,2+ 2,3? 17,2+ 2.53 19.3+ 2.79 18,8+ 2.31

II 25,7+ 3.08 15,0t 2.72 3.21± 1.10 7 ,58± 1,49. 8.66+ 1.69 10,0+ 1.58 13.3+ 1.81 18,It 1.86 18.2+ 1,95

Порог де- фИб- рил- ляции сд*> I 9.11+ 6.52 10.21 0.51 7.48* 6,32 *** 7.33+ 1.97 ** 7.41 + i .27 * 7.52+ 1.40 8.51 + 1.23 9.55+ 6,99 11,1 + 0.91

II 8,49 + 6,58 8,81 + 6,75 10,11 0,28 11,3 + 1,7? 10,5+ 1.34 6.79 ю.е+ 0,32 12.1 + 1.51 12.2 + 1.05

Примечания. Группы: [ - основная (ru5), френолон 0.08 иг/кг вводился перед реперсузией; II - контрольная (is - ? J. репврФцзия без предварительного введения френолона.

В чтя и последуощих таблицах достоверность различия между ткачателями оишвнкх групп с показателями в контрольной: * - р ■. 0.05: »« - р •- 0,01; **« - < 0.001.

Предварительное введение Френолона способствовало достоверно меньшему реперфузионному снижению порога фибрилляции (на 68%) й более быстрому его восстановлению у леченных собак, чем у нелеченных френолоном. В период РП величина порога дефибрилляции в течение первых 20 мин оставалась достоверно меньшей (р< 0,01-0,001) в основной группе, чем в контрольной группе животных без применения френолона. Максимальное различие величин порога дефибрилляции между основной и контрольной группами было уже на 10 мин РП (?.33+1,96 и 11,3+ 1,77 (см. табл.1).

Как видно из табл. 2. в различные моменты реперфузионного периода (ча 5-й, 10-й. 20- й и 60-й минутах) отмечен существенно более высокий порог фибрилляции желудочков в группе кроликов, предварительно леченных трифтазином (р< 0,001: р<0.01; р<0,05), по сравнению с контрольными животными,

Таблица 2

Влияние триФтаэина на динамику в У. ' порога и времени фибрилляции желудочков в условиях экспериментальной модели "ишемия - реперфуэия" на кроликах (М ± в)

Показатели Гр Исх. Ивем. 50мин Реваскуляризация.'

1мин 5мин Юмин 20мин ЗОмин бОмин

Порог фибрилляции (ПФ) мА 1 100 84.1 +15.3 81.2 +13,2 #** 106.2 ±6,2 ** 97.5 ±12.4 102.8 ±11,1 75,1 ±11,5 92?о +5.2

И 100 84.1 +1Й.З 63.8 +9,3 61.5 ±7.6 57,2 ±8.1 86.5 ±13.1 107,8 ±17,8 66.0 ±16.3

Время Фибрилляции (ВФ) с I 28.1 + 13.9 55.3 ±Й,8 35.5 ±14.4 ** 5.0 ±12,2 26.2 ±16.1 30.1 ±1}.7 34,3 20.8 ±11.2

II 30,7 ±8.0 64.2 ±7.8 58,2 ±11.2 53.3 ±9.3 48,6 ±9.7 48,4 ±8.5- 54.5 ±8.2 45.8 ±12.3

Примечания. Группы: I - основная (п=10), трифтазин 0.02 иг/кг вводился перёд реперфуэией: II - контрольная сп=Iв>,.реперсузия без предварительного введения трифтаэина.

Для П9 за 1002 принимали исходные значения показателя, для

- 10 -

ВФ - максимальную длительность Фибрилляции «елудочков.

В период максимального повышения порога фибрилляции в основной группе' (на 5-й мин РП) било отмечено также и уменьшение продолжительности времени фибрилляции в сравнении с контрольной группой (5.0 ± 12.27. против 53,3 ± 3.3%, относительно максимальной длительности ФИ; р<0,01).

Таким образом, и френолон и трифтазин способны уменьмать электрическую нестабильность ииемизированного миокарда у экспе-. рикентальных животных при предварительном парентеральном введении их в дозе 0,08 и 0,02 мг/кг соответственно перед реперфу-зией.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ.

1. Влияние френолона и трифтаэина на клиническое течение инфаркта миокарда при эффективном тромболизисе.

Изучение клинического течения заболевания во время госпитального периода (30 сут) показало (рис.1), что у больных основных групп достоверно реже развивалась острая левожелудочко-вая сердечная недостаточность: в группе с применением Френолона

ОСН (%)

100 1

Рис.1. Г&:)витие острой сердечной недостаточности (ОСИ) у больных ИМ на фоне введения Френолона (МрЬ) и трифтазина (ТГр) и без такового (контроль --С1).

в 402 и в 19% с применением трифтазина против 54.ЭХ в группе без' протектора (р < 0,05). В случае «е возникновения клинических проявлений СН в I и 11 группах она протекала более благоприятно, чём в III гр.: в основных группах не было случаев альвеолярного отека легких и кардиогенного иона.

По количеству аритмий (нереперфузионных) и их градации основные и контрольная группы не различались: наиболее часто встречались желудочковые экстрасистолии (соответственно 22,92 и 18,27 против 25,52). Преходящие атриовентрикулярные блокады в основных группах встречались чаще (в 22.У/, и 13,62 против 7.8 7.),. но эти различия не были статистически-достоверными. Достоверно не различались исследуемые группы и по частоте осложнений ИИ острой аневризмой (14.32 и 18,22 против 29,4%), пристеночным реактивным перикардитом (17,17. и 9,092 против 11,82), по частоте возникновения постинфар.ктной стенокардии (25.7 и 27,32 против 25,52). При выполнении велоэргометрии на 26-е сутки ИМ отмечено существенное улучиение толерантности к физической нагрузке в обеих основных группах больных по сравнению с контрольной: 67,3 и 84,5 вт против 56,2 вт: в группе с применением трифтазина различие было достоверным (р < 0,01), в группе с френо-лоном выявлена тенденция к его статистической достоверности.

2. Влияние френолона и трифтазина в сочетании с ТЛТ на размер ИМ.

Оценка изменений ЭКГ на фоне ТЛТ с предварительным введением френолона и трифтазина и без него выявила заметное разли-.чие динамики сегмента ЯТ и комплекса (№5 в течение всего периода наблюдения больных в клинике. Достижение реканализации коронарной артерии в контрольной группе после введения стрептокина-зы сопровомдалось быстрой динамикой сегмента БТ и комплекса (Ш (табл.3). Суммарный показатель подъема БТ информативных отведений в основных группах снимался медленнее, чем в контрольной после тромболитической реканализации КО, особенно через 2 ч и к концу первых суток от момента РП.

Вместе с тем, динамика комплекса (Ш (суммарная пломадь зубца Я и площадь патологических зубцов 0 и ОБ) указывала на сохранение жизнеспособного миокарда в основных группах в боль-»ей степени, чем в контрольной (табя.З).

Таблица 3

Динамика сегмента ST и комплекса QRS после тромболитичес-ксй реперфузки у больных инфарктом миокарда в 7. к исходному уровни (Mia)

ЭКГ показатели Время после ТЛТ Группы

Френолои (п = 18) Трифтазии (п = 15) Контрольная (л = 19)

fi..tv<iM сег-X'iHTi Ь", 7. 30' 60" 120* 24 ч -23,6+11,2 -41,1+10,!* -41,2+6,4L'** -45.7ilC.4t* -40.9+11.8 -56,6+9.71 -50,1+8.71 -63.2+7,31 -54,0+6,9 -65.7+6,9 -67,6+16.1 -76,8+5,6

Суммарная площадь зубцов ti-OS г 50' Z.fif 24 ч 55.7*43.2 Ъ-З.Ш4.0 <5.9+24 Л* 6.04+7.53* ¿P.oai.z* 54.2122.3* 90.0+32.0 110+27.9 127,8+i5,4

Суммарная пдоцадь зубцов Р. 7. 30' 60' 24 ч -27.4i5.B2 -32.7i7.00* -44,0+7.ЙЙ* -fi,8317.00* -гЬ. 4+Ю.1«* -43,8+6,80* -48,6+15,9 -69.7+11,0 -65.3+6,6

Примечание: Знак (-) означает снижение величины показателя.

Определение плокади нькроэа в динамике по величине <Ш$-индекса показало достоверно иеныий' размер ИИ ухе в первые сутки заболевания в обеих основных группах. Благоприятное действие вренолона и трифтазина на размер ИМ сохранялось из протяхении всего госпитального периода (рис.2).

OKI

— а ЕИмр» СЭп»

Г>"МП"1вГ>*1в

Рис.Е. Влияние фрелолона и трифтазина на лимампку зоны ле-Крогл по QR3-индексу (Sylvester J.) У больных ИМ. LV - 7. от ши;тчди Ш. CI ; контроль, Mph - Фреполон, Tfр - трифтазип.

Определение .активности КФК в группах больных, получавших эенолон и трифтазин до ТЛТ, и в группе где тронболизис прово-ился без протектора, показало отсутствие достоверных различий о амплитуде пика максимальной концентрации ИФК, но время населения этого пика в обеих основных группах было в два раза озднее, чем в контрольной группе больных (рис.3).

Пик концентрации миоглобина был ни«е в обеих основных трупах по сравнению с котрольной и наступал значительно позднее о времени (рис.3).

TOÓ 600 600 400 300 200 100 О

2 4 6 а 10 12 и 16 20 22 24 20 hrs

E3ci Шмон EZÜTfp

* - р < О.Об; " - р < 0,01; - р < 0,001

Рис.3. Влияние френолона и трифтазина на величину и время юзникновения пиков концентрации миоглобина (MG) и активности Я>К (СРК). U/1 - ед/л, ng/ml - нг/мл, hrs - час.

Таким образом, применение френолона и трифтазина перед ТЛТ Ш существенно замедляло процессы некротизации миокарда и огра-1ичивал0 их в течение первых суток после реперфдзии и в'дальне-Нем уменьшило окончательный размер ИМ по сравнении с реканали-1ацией тромболизисом без применения кардиопротектора.

3. Действие френолона я трифтазина иа реперфцзяотгае арнт-шя g больных инфарктом миокарда.

Антиаритмическое действие френолона и трифтазина, выявлен-

СРК (U/1) / MQ (nfl/ml)

MG

MG MG

т—I—i—i—I—i—Г-Т—i—г—г

СРК

СРК

-I—I-1—I—г

——I—

ное в эксперименте, в полнцй мере проявляется и в клинике. Tat в контрольной группе после тромболитической реканализации коронарной артерии у 85% больных появлялись острые нарушения сердечного ритма (табл.4). Прдфилактическое введение френолона и трифтазина существенно сникало частоту аритмий (до 37.1% и 27,3% соответственно, р<0,Qö1) и их тяжесть: не было ни одного эпизода пароксизмальной тахцкардии или ФЖ при применении трифтазина и только в одном случае с применением френолона была кратковременная Фй (2,9%) в отличие от контрольной группы (4 случая - 11.4Х, piö.CS).

Таблица 4

Частота развития нарушений сердечного ритма после тромбо-литической реперфузии у больных ИМ

Вид аритмии Группы

Оренолон (п = 35) Трифтазин (п = 22) Контрольная (п = 35)

Синусовая брадикардия Атрио-вентрикулярная блокада Суправентрикулярная тахикардия велудочковая экстрасистолия Фибрилляция «елудочков 3(8.6%)** 3(8.6%) 0 ** 8(22,9%) 1(2,9%) 0 *** 0 0 * 5(22.7%) 0 - *• (27.3%)*** 14(40%) 1( 2.9%) 5( 14,3%) 15(42.8%) 4(11.4%)

Наличие аритмии (37,1%)*** 30( 85%) .

4. Влияние френолона и трифтазина па центрлльнув гемодинамику у больных инфарктом миокарда.

Определение минутного объема кровообращения красочным методом как после ВВ введения препаратов в домах 0.08 и 0,02 мг/кг веса соответственно (острый тест), так и при курсовом их назначении, показало отсутствие какого-либо их влияния на исследуемые показатели (СИ. УИ. 0ПСС. ЧСС, АД среднее);

Определение манометрических показателей больным острым ИИ во вреяя проведения первичной коронариаигиовентрикулографии через 30 иин пог.ле lift введения френолона и трифтазина (в дозе 0.08 и 0.02 мг/кг rf'.a соответственно) ппк.иало отсутствии см-?есTFP!.!t! и нличния их Н'Г hi ' ш-днеиы« пик патрли "М-.. ПЛ ср.

КДДЛ8, dP/dt пах, dPSdt min) по сравнения с таковыми без введения препаратов.

Таким образом, френолон и трифтазин не оказывают существенного кардиодепрессивного действия при 8В введении средних терапевтических доз у больных острым инфарктом миокарда.

При повторном ангиографическом исследовании через 28 суток от начала ИМ нами было выявлено, что в группах Сольных, лечен1 ннх френолоном и трифтазином, в большей степени, чем в группе только с тромболизисом. по сравнении с исходными величинами улучшились показатели сократительной функции ЛЯ. Так. об.цая ФВ увеличилась на 18,5z и 9.52 соответственно,.против 5,77., КДДЛЯ снизилось на 18,47. и 38. 17. соответственно против -3.87Z, dP/dt iax увеличилась, приблизившись к физиологической норме, на 13,87. и 14,6'/. соответственно против 2,5'/. (во всех сравнениях р<0,05) - см. рис.4.

CI (л"2в) в МрП (гт-ТО) СП Tfp (n-I3)

• -р <0.06; - р <0.01

Рис.4. Влияние, френолона (Mph) и тркфтазина (Tfp) на динамику общей сократительной функции ЛЯ к С8 суткам ИМ (в 7. к исходным показглелям). Сравнение с контролем (С1).

EF - фракция выйрооа, EDP - ШЛЯ.

- 16 -

5. Влияние френолона и трифтазина на локальнуш сократительную функции при успешной ТЛТ острого ИМ.

При повторной ангиографическом исследовании выявлено достоверное уменьшение абсолютных расчетных величин протяженности зон дис-, акинезии и асинергии во всех трех исследуемых группах больных ИМ с успежной ТЛТ по сравнению с таковыми при первичном ангиографическом исследовании (р<0,05). Но под действием френо-лона и трифтазина значительно лучие произошло восстановление локальной сократительной функции миокарда по сравнению с группой больных не получавиих эти препараты. К 28-м суткам заболевания в основных группах протяженность зоны асинергии уменыш-лась по сравнению с таковой в остром периоде ИИ на 81,9% и 51 Лх соответственно, тогда как в контрольной группе - только на 33,ТА (различие р<0,01 и р<0,05) - см. рис.5.

as

■ici ЕПмрь ÇDrip

Рис.5. Влияние френолона и трифт&зинв не динамйку воны асинергии Л1 к 28 суткам ИЫ (Z уменьшения протяженности от исходной величины). 1 - контроль, 2 - френолон, 3 - трифтавин.

6. Влияние Френолсша и трифтазина па интенсивность ПОЛ.

Концентрация МД(1 плазмы кропи в процессе развития ИМ у больных с услеикым троиболизисом возрастала, и пик ее отмечался в среднем через й часов от начала инфаркта, что, вероятно связано с реперфдзией его очага, Каи видно из рис.б, под действием 88 введения френояона и трифтазина этот пик не отмечался у больных основных групп, по срлэвненив с группой, где ТЛТ прояа-дилась без протектора (соответственно 103,6 г 15,92 и 112,5 ± 21.7% против 309,3+4,22% от исходного уровня ИЛА, р<0.000, й течении 1-х суток заболевания сохранялось значительное подавление уровня концентрации МДЛ в группах больных, леченных френо-лоном и трифтазинеи, и к 24 часам от начала Ш этот уровень был аостоверио ии*о, чек в контрольной группе (123,8 ± 25.77. и 135,2+18,4% против 187.1+5.832. р<0.05).

МОЛ

—а етми»» От(р

п ' •? п ' ¡9 п • 18 ' - V * 0S.fr. "• V ' ОХЮ1

Ууп.п. Клухж* ^рчшмя и т(л*£тядика «а К'лп^игршю НПЬ :в нМаяь/л) у сш-юп ш т 4о»к> *№екттп<Л Ш. Дииявма в

: ОТ ЯГ.ХСЛН'.ТО урн-НЯ.'

с, М()!( - ТГр - три{.тадии.

& Г,1}с.'*цухю>.- 3 ЛОД»!ЛИ кпптпумум Г>6«# юцяяя* ос-

«р^Л-гь »:эКИ*»|»«'Ч1Г, НС няшч в грушад с яри»?«'ЦНПГ-ГЯМ т^уяд»;*«'», ч контрольной м^пг? ^.п.чя'ш (<<••?'»<.

- 18 - •

7. Влияние френолона и трифтазина на агрегации тромбоцитов..

В опытах In vitro выявлено, что френолон и трифтазин эффективно снижают индуцированную ЙДФ агрегацию тромбоцитов в плазме крови здоровых доноров в концентрациях 100, 200, 300 . мкК. Это снижение тем более выражено, чем больше доза исследуемых препаратов. Причем трифтазин действует эффективнее, чем френолон. Трифтазин в дозе 400 ыкМ и френолон в дозе 500 мкМ полностью подавляют индуцированную 2 ыкМ ЙДФ агрегацию тромбоцитов (на рис.7 -. кривые 4 и 5).

16 14 18 10 в в 4

г

о

О 1 2.3 4

min

2 • 100 aikM 3 • tOO mkM *• «00 mkll б • COО mkM 1 • CI

Рис.17. Влияние френолона и трифтазина на средний радиус АДФ-кндууироваивдх агрегатов тромбоцитов in vitro. R - радиус агрегатов, С1 - контроль (исходный рамер агрегатов), 2 и 5 -размер агрегатов при добавлении френолона, 3 и 4 - трифтазина.

• При ВВ введении' вольным с острым ИМ в качестве дезагреган-та изучался трифтазин.. Исследования показали, чти трифтазин в дозе 0,02 мг/кг массы пациента достоверно снимает, по сравнении с исходными значениями, АДФ - индццированну« агрегацию тромбоцитов при концентрации ЙДФ 0,5 мкМ (р< 0,05): рис.8). Ф

0% 26% 60% 76% 100%

Я

Рис.8. Влияние трифгазина на йДФ-индуцированнув агрегации тромбоцитов в плазме крови больных острым ИМ. 1} - значения среднего радиуса агрегатов в условных единицах. При концентрациях 2, 5, 20 мкМ ЙДФ не выявлено уменьшения под действием трифтазина величин среднего радиуса агрегатов тромбоцитов в плазме крови больных ИМ. но отмечается снишение времени образования эти^ агрегатов (различия недостоверны).

Таким образом, выявлено снияение функциональной активности тромбоцитов под действием трифтазина как 1п vlt.ro, так и при В8 введении его больным острым ИМ.

Усилия многих исследователей сосредоточены на поиске фармакологических препаратов,' способных предупремдать осломнения как самого ИМ, так и реперфузии его очага при ферментативном тромболизисе инфаркт-связанной КА Г/ияиГ Б. а1. 1990).

выбор в качестве карднолрятекторов пиперазиновых производных фенотиазина Френолона и трифтазина не случаен. Обладая всеми основными свойствами фенитиазина. эти препараты среди других фенотиазинпв отличаются весьма малой токсичностью, при курсовом назначении не члч-паюг больных, л наоборот, повивает их лизнен-ный тонус, широко применяете.я как в психиатрии, так и в обвек-линическпй прочтике (Даптян 1..А,. Сл^каи Э.1., 1969: Раевский. К.е.. !9?й: гш^кий В.А., 1.9Я2: Ирлсик Е.Д.. 1966).

При кчг-'пгон и.»?Нс»чрш»ч |.р»яних терапевтических ач-? ерено-

- 20 - .

лона и трифтазина не было существенных побочных эффектов в те чение,всего госпитального периода, но отмечалось снижение чув ства тревоги и обеспокоенности своим состоянием у Солышх ИМ.

При парентеральном использовании максимум действия эти препаратов наступает уме в первые 1-3 ч после введения, а пери од полувыведения составляет 9-16 ч (Саарма В.М., Мехиланя Л.С. 1979; Райский В.й,, 1982), Такая быстрота действия позволяв применять френолон й трифтазин до реканализации Кй с целью воздействия как на ииеиическое, так и на реперФузионное пояремд«-ние.

Исследование антирадикального действия in vitro показало, что френолон был несколько слабее эталонного препарата ион'ола. однако обладал значительной антирадикальной активностью, трифтазин «е проявил слабое действие. У больных ИМ пик концентрации ИДЯ отмечен в течении первых суток заболевания, особенно на 6-м часу от начала ИИ и коррелировал с резким увеличением зоны некроза по данным QRS-индекса. Эти данные совпадают с результатами исследований Полумискова В,Ю, (1905), в которых такие получен резкий пик активности ПОЛ в острейлей стадии ИМ и соответствув-цее ему значительное увеличение очага некроза. Согласно данным Голикова fi.Il. и соавт. ( 1938), активация ПО/1 в остром,периоде ИК связана преаде всего со стрессом и выходом продуктов ПОП из повременного миокарда. В этом аспекте антиоксидантное действие фенотиаэинов момет быть связано, с одной стороны, со способ-ностьв их как психотропных, седативных агентов с центральным дофамино- и периферическим альфа-адренолитическим эффектом купировать змоционалыю-болевой стресс (Певэнер И.Я,, 1971; Райский B^fl., 1982 ), с другой стороны, со способность!! стабилизировать клеточные мембраны, вследствие их липофильности (Добрецов Г.Е. и соавт.,1977, • 1980 ) и подавления ими фосфолипаэ, Ca-ftT-Фаз, резко активизирующихся при РП имеыизированного миокарда (Прокопьева В,Д.' и соавт,, 1984; Ларионов Н. П., 1989). В подострен периоде ИК.активация ПОЛ во многом связана- с лейкоцитарной инфильтрацией миокарда (Голиков Й,П. и соавт., 1988), Фенотиаэшш ie, по данным Ларионова Н.П. и соавт.( 1987, 1990) вызывают тормомение. аскорбатзависимой активации ПОЛ нейтрофила-ми и макрофагами. В намем исследовании препараты ликвидировали реперфуэионный пик концентрации ИДЯ в первые сутки'-ЯК и несколько уменьшали повышенный в последуете 3 недели после РП

уровень MДЙ в сыворотке из периферической крови больных ИМ. По всей видимости, выявленное снижение активности ПОЛ, в конечном итоге, благоприятным образом повлияло как на размер ИИ. так и на восстановление нарушенной функции.миокарда.

В экспериментальных исследованиях Меерсона Ф.З., Малышева И.В.. Ларионова Н.П. (¡988, 1989) показано уменыаение под действием френолона и трифтазина ииемических. адренотоксических и реперфузионных нарувений ритма в сердцах крыс и связано с мемб-раностабилизирующим и кальций-блокируюцим эффектом этих препаратов как ингибиторов кальмодулина. В наких se исследованиях Френолон и трифтазин применялись как раз в дозах специфического действия на кальций-кальмодулин-зависимые процессы. В эксперименте профилактическое введение Френолона и трифтазина позволило уменьшить электрическую нестабильность миокарда, что полностью подтвердилось е клинике (табл.4): под действием препаратов снимается как обцее количество аритмий, так и их тяместь.

Быстрая динамика сегмента ST и комплекса QRS при достихе-нии PII, описанная многими исследователями и трактовавмаяся как ускорение процессов Формирования очага ИМ (Голиков А.П. и со-авт., 193В!, существенно замедлялась при профилактическом введении френолпнз и трифтазина. Определение плоцади некроза по величине QRS-индекса (l'ope j.. Hagner N., 1988) в динамике показали достоверно меньший размер ИМ ухе в первые сутки заболевания в о"еих основных группах больных по сравнении с группой нелечкнных Фреиолпном и трифтазином больных, и этот эффект сохранялся на ирот Японии гсегп госпитального периода.

Полученные-результата свидетельствуют как- о замёдлении образования очага ИМ. тзк и об ограничении его окончательного размера.

Отсчтмпир существенного кардиодепрегсивного действия препаратов г. гриднях терапевтических дозах, найденное в наием исследовании. согласуется с данными Меерсона Ф.З.. Малышева И.О., |1У8В. 1901). в которых покачано, чти Френолон и трифтазин. эффективно пр'Мупрендач ивемичеекие и реперфузионные аритмии у лабораторных хивотных. »«"оказывают при этом карднодепрессивно-го действия 1' '"¡тлнчи>> ')т селективных антагонистов кальция.

Ru штачммч. лучи-е восстановление локальной сократительной функции i:npa?.i пп'.'й стенки Л S у больных ИМ. леченных допол-

. - 22 -

нительно френолоном и трифтазином, и лемит в основе найденного нами цлучмения общей сократительной функции ЛВ сердца в течение госпитального периода. С другой стороны, сам факт уменьшения Протяженности зоны асинергии flï может говорить об уменьшении окончательного размера ИМ (Максимов И.В., 1987).

Как известно, в защите от ииемического и реперфузионного Повреждения миокарда важное значение имеет способность препарата цменьмать повышение активности кровяных клеток (Paratt I.R., 198?; Enïler R., 1989). В навей исследовании In vitro трифтазин оказывал Солее выраженное дезагрегантное действие, нежели Френолон. Выявленное нами уменьшение активности тромбоцитов в плазме крови больных ИИ под действием трифтаэина согласуется с данными Rao S,, (1980), показавшего в опытах In vitro выраженное анти- и дезагрегантиое действие трифтаэина в сыворотке крови человвка.

На нам взгляд, самое важное, что удалось показать в нашем Исследовании - это доказательство возможности с помощью френолона либо трифтаэина уменьшения неблагоприятных последствий реперфузии миокарда у больных ИИ при проведении ТЛТ.

Среди механизмов защитного действия фенотиазинов на ишеми-эированный миокард при его реперфузии мы считаем нужным выделить два основных: 1) связывание клеточных кальций-зависимых процессов и 2) антиоксидантное действие. Но, по-видимому, кар-диопротекторное действие френолона и трифтаэина связано с их мироким спектром биологического действия и способностью к аккумуляции этих веществ в липидных мембранах (Раевский К.С., 1976; Райский В.ft.. 1982). Это же, вероятно, обуславливает и достато-V чнув длительность аффекта противодействия метаболическим репер-фузионным нарушениям в миокарде больных ИК после успеяной ТЛТ.

Описанные.эффект«, позволяют рекомендовать френолон и трифтазин в качестве протекторов для профилактики реперфузионного синдрома при ТЛТ к других методах реваскуляризации ивемизиро-' ванного миокарда. Кроме того, трифтазин может применяться в качестве средства, уменьшающего агрегацию тромбоцитов.

- 23 -ВЫВОДЫ:

1) Применение Френолона и трифтазина у экспериментальных ивотных перед реперфузией сердечной мыацы оказывает выраженное ардиопротекторное действие: снижает порог дефибрилляции, увенчивает порог фибрилляции желудочков и уменьшает ее прпдолжи-ельность в реперфузионном периоде.

2) Введение Френолона и трифтазина перед грокболитичвеквй еканализаиией коронарной артерии больяим остри* ин>«зритон мие>-арда в 2-3 раза снижает частоту развития реяерфрионннх пару-ений ритма, в той числе опасных для хизни, таких, как парок" иэмальные нчдхелддочковие тахикардии и Фибрилляции желудочков: е оказывает существенного влияния на атриеееитрикулярнув и. нутриж9л«дочког)Цв проводимость,

3) Парентеральное применение ФреШенз и трифтазина ени«л~ т активность перекисного окисления липндов g болышх инфлркто* иокардя в острой стадии болезни,

4) внутривенное введение фреиолвка и трифтазина g средних грапевтических дозах больным остры* ИК не сепровохдзетея ухуд-гниен сократительной функции еерднз,

5) Применение Френалон« или трифтазина перед $ериенгзти«-зй реперфузией миокарда и после нее в течение четкрвх недель, юсобствует лучвему восстановлении локальной и общей îetipartf-»льной функции левого желудочка сердца больнях

6) Парентеральное введение френолона и ТРИ#Т«ЯИ1И )омболитической реканализацией коронарной артерии g йвяишя С 13В!«а«иимся инфарктом миокарда замедляет скорость фвркпрвМ' (Я очага некроза и уменьшает окончательный p4î*ep

7) Парентеральное введение френолохд и три#тзз«иа й»р«1 юиболитической терапией острого и«?зрктд hkokspjm

icrory осложнения ззбошлни* острой детмдкик««* еердеч-!й к»достаточность» m 27% и 79% саатеетств»н«9 по отн$*еикв Тр9КбО*«'!ИСУ без яркхеяеиил ййр*ИОЯрОТ<$ИТ0ра, Курсе*®« ЛрИкв" !«хв пргпдрзте» в течеики 4 к«едь хореве вереиогите» не fies»B4«îT мтк-яШ е»«*ст*енй«х лвйочквх зДОкте*,

S) и тряфтязии уиеныш srpçrsK** трок^йкятйс в

«m in vitro, л тргфтдекн - я ч ия$£рктои

и вдкведатиеи гнчтрмсндеи зведекуи.

- 24 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1) Всем больным острым инфарктом миокарда, который показана тромболитическая терапия (в том числе и на догоспитальном этапе), рекомендуется перед введением стрептокиназы внутривенно болвсом ввести 0,5% раствор френолона в дозе 0,08 ыг/кг массы тела с последующим капельным введением до 0,2 мг/кг на 5V. растворе, глвкозы в течении 2 ч или внутривенно болюсом ввести 0,2'/. раствор трифтазина в дозе 0,02 мг/кг массы тела с последувчим капельным введением до 0,05 мг/кг на 5% растворе глюкозы в течении 2 ч для профилактики реперфузионных осложнений.

• 2) В последующем всем больным инфарктом миокарда необходимо продолжать курсовое назначение френолона: внутримышечным ввёдением 15-20 мг/сут в течении 3 дней и по 10-15 мг перораль-но с 4-х суток до конца госпитального периода или трифтазина: внутримымечным введением по 4-6 мг/сут в течении 3 дней и по 10-15 мг перорально с 4-х суток до конца госпитального периода. Препараты улучвавт клиническое течение заболевания, оказывает антиоксидантное и антиагрегационное действие, хорошо переносятся больными.

3) Учитывая антиоксидантное и антиагрегационное действие френолона и трифтазина, рекомендуется включать эти нейролептики в курсовое лечение других форм ИБС.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Максимов И.В., Столяров В.А.. Репин Н.А,, Виканков

B,А,. Кун В.И., Долгова Е.В., Марков В.А. Диагностика реперфу-эионного'' синдрома у больных инфарктом миокарда при проведении, тромболитической-терапии на догоспитальном этапе //" Актуальные проблемы клинической кардиологии": Тез. докл.- Томск, 1990. -

C. 308-309..- - .

2. Марков В,А.. Кун В.И., Максимов И.В.. Варваренко. В.И., Даниленко А.М., Столяров В.Й., 1иканков В.А., Репин А.Н.. Федоров А.В., Карпов P.C. Тромболитична терапия на острия миокарден инфаркт през добольничната фаза // Современна медицина. - София. 1990.' - N 3. - С.13-18. . -

. 3. Ларионов Н.П., Кулешов В.•.» Максимов И.В., 1^а(Гков В.А., Варваренко В.И., Васильцев Я.С., Карпов Р.С, Кардиопро-текторное действие хлорпромазина при реперфузии ивемизированно-Го миокарда // "Вопроси кардиологии": Тез. докл. i съезда кардиологов Казахстана. - Алма-Ата. 1991, - Т.2. - С.140.

• - 25 - : •

4.'Виканк'оо В.Й.. Максимов H.B.,. Репин fl.H.,' Афанасьев С.Д., Крылов Й.Л., Реброва Т.Е., Марков В.А. Кардиопротекторное действие метафеназина - и трифторперазина при тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда // "Современные вопросы экспериментальной и клинической кардиологии": Тез. II научной конференции молодых ученых НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН - Томск, 1993. - Вып.2. - С.19-20.

5. Максимов И.В., Релин А.Н., Эиканков В.А., Крылов А.Л., Марков В.й. Влияние кардиопротекторов на ЗКГ-признаки тромболи-тичсекой реперфузии у больных острым инфарктом миокарДа // "Завита миокарда при ииемии и реперфузии": Тез. докл. симпозиума -Омск, 1993. - С.27-28.

6. Ииканков В.А.. Максимов И.В., Репин А.Н.,' Афанасьев С.А., Крылов А.Л., Реброва Т.В., Марков В.А. Кардиопротекторное действие метафеназина и трифторперазина при тромболитической реперфузии у больных инфарктом миокарда // "Защита миокарда при ииемии и реперфузии": Тез. докл. симпозиума - Омск, 1993. -С.42-43.

7. Максимов И.В., Шиканков В.А., Репин А.Н., Буймов Г.А., Долгова Е.В., Марков В.А. Профилактическое антиаритмическое действие производных фенотиазина при тромболитической- реперфузии у больных острым инфарктом миокарда //.Тез. докл. I Конгресса кардиологов Центральной Азии - Бинкек, 1993. - С.273.

8. йиканксв В,А., Максимов И.В., Репин А.Н., Афанасьев С.А., Варваренко В.И.. Селиванова Л.П., Реброва Т.О., Парков В.й. Оценка кардиопротекторного действия метафеназина и трифторперазина при тромболитической реперфузии у больных инфарктом миокарда // Тез. докл. I Конгресса кардиологов Центральной Азии - Бишкек. 1993. - С.173.

. 9. Марков В.А., Максимов И.В., Репин А.Н., 1иканков В.А., йиназутдиноз С.М., Федоров A.D. Запита миокарда от реперфузион-ного повремдеиия при ферментативном коронарном тромболизисе в острой стадии инфаркта миокарда // "Вторичная профилактика и восстановительная..терапия в кардиологии": Тез. докл. научной сессии собрания СО и отдела клинической медицины РАМН, Ассамблеи кардиологов СНГ - Томск, 1993. - С.48-50.

■ , - -

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВ - внутривенно

I3C - желудочковая экстрасистолия

ИИ - инфаркт миокарда

Кй - коронарная артерия

КДДЛ1 - конечное диастолическое давление в левом желудочке

КФК - креатинфосфокиназа

/11 - левый желудочек

ИДА - малоновый диальдегид

ИГ - миоглобин

МОС - минутный объем сердца

МФ - френолон (иетафеназин)

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ИТ • - пароксизмальная желудочковая тахикардия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СИ ' - сердечный индекс

СТК - стрептокиназа

ТЛТ - тромболитическая терапия

ТФП - трифтазин (трифторпераэин)

НИ - ударный индекс

Ф - фенотитаэины

ФВ - фракция выброса

Ф1 - фибрилляция желудочков

EsQQS - суммарная плоиадь паталогических зубцов Q и QS

EsR - суммарная площадь зубцов R

EST - (¡'уммарный подъем сегмента ST над изолинией