Заместительное лечение острой печеночной недостаточности методом альбуминового диализа

Никулин, Артем Вячеславович

Диссертации по медицине → Анестезиология и реаниматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Заместительное лечение острой печеночной недостаточности методом альбуминового диализа

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Никулин, Артем Вячеславович Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.20

Автореферат диссертации по медицине на тему Заместительное лечение острой печеночной недостаточности методом альбуминового диализа

11111111111111111111111111

004609070

На правах рукописи

НИКУЛИН Артём Вячеславович

ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ МЕТОДОМ АЛЬБУМИНОВОГО ДИАЛИЗА

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

- 9 СЕН 2010

Москва-2010

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Хорошилов Сергей Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ярустовский Михаил Борисович

доктор медицинских наук

Никифоров Юрий Владимирович

Ведущая организация - Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы

диссертационного совета Д 001.05М)1 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН по адресу 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН по адресу 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

Защита состоится «

2010 г. в

часов на заседании

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.051.01 доктор медицинских наук, профессор

Решетняк В. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Лечение больных с острой печёночной недостаточностью (ОПечН) продолжает оставаться одной из важных и сложных проблем современной медицины. Это связано с крайне высоким уровнем летальности, достигающем 86% у больных без трансплантации и заместительного лечения (Sass D. A., Shakil А. О., 2005). Оценка частоты встречаемости ОПечН в отделениях интенсивного лечения затрудняется нечёткими диагностическими критериями и отсутствием общепринятой классификации заболевания.

Согласно данным Рабочей группы по изучению ОПечН (ALFSG), это состояние является причиной 0,1 % всех смертей и 6 % летальных исходов от заболеваний печени, без тенденции к снижению заболеваемости за последние десятилетия (Khashab М., 2007). Активное развитие печёночной хирургии и выполнение радикальных вмешательств — расширенные резекции печени, гемигепатэктомии, операции удаления метастазов органных опухолей в печень, зачастую сопровождается развитием послеоперационной печёночной недостаточности в результате одномоментного уменьшения массы действующей паренхимы.

основном с альбумином), поэтому они не диффундируют из крови во вре!^ гемодиализа и не поддаются фильтрации через полупроницаемую мембран гемофильтра. Насыщение альбумина токсическими лигандами гидрофобнс природы приводит к исчерпанию резерва связывающей способное! альбумина, в результате чего жирорастворимые токсины, обладающие малс молекулярной массой, начинают распределяться в общей жидкост организма, вызывая энцефалопатию, депрессию кровообращения и снижет скорости клубочковой фильтрации.

Альбуминовый диализ, разработанный и внедренный в клиническу; практику на рубеже XX и XXI вв, позволяет решить проблему удаления ке гидрофильных, так и гидрофобных токсинов благодаря сочетанш сорбционного удаления токсинов и диффузионного массопереноса. Ег применение при печёночной недостаточности позволяет снизить урона интоксикации, гипербилирубинемии, выраженность энцефалопати) происходит стабилизация гемодинамики и нормализация суточного диуре: (Хорошилов С. Е., Хазанов А. И., 2006; Ярустовский М. Б., 2008).

На сегодняшний день ряд вопросов применения альбуминовог диализа остаётся нерешённым. Отсутствуют чёткие показания противопоказания к началу заместительной печёночной терапии зависимости от исходной функциональной состоятельности печет Неосвещённым в литературе остаётся вопрос кинетики билирубина ка маркёра интоксикации и динамики альбуминсвязывающей способности в время и после альбуминового диализа. Несмотря на доказашт эффективность методики в устранении основных проявлений интоксикаци при ОПечН, отсутствуют общепринятые рекомендации по выбор; скоростных параметров диализа, подход к которому чаще всег эмпирический.

В связи с этим цель исследования - улучшить результаты лечени больных с острой печёночной и полиорганной недостаточностью путёг дифференцированного выбора режимов альбуминового диализа.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующи задачи исследования:

1) Оценить клиническую эффективность альбуминового диализа ; больных с острой печёночной недостаточностью изолированной или в составе полиорганной недостаточности.

2) Изучить влияние альбуминового диализа на центральнун гемодинамику и транспорт кислорода.

3) Рассчитать кинетическую модель альбуминового диализа учётом клиренсов жиро- и водорастворимых соединений.

4) Определить изменения транспортной способности альбумина В1 время и после альбуминового диализа.

5) Разработать рекомендации по дифференцированному выбор; режима альбуминового диализа в зависимости от исходного тип гипербилирубинемии.

Научная новизна работы

Впервые изучено влияние альбуминового диализа на транспорт кислорода у больных острой печёночной и полиорганной недостаточностью и оказываемые гемодинамические эффекты.

Впервые изучена кинетика жиро- и водорастворимых маркёров интоксикации во время альбуминового диализа. Выполнен расчёт клиренсов азотсодержащих веществ и билирубина по фракциям. Дана оценка диффузионной и сорбционной составляющей в элиминации токсинов различной физико-химической природы.

Впервые изучена эффективность детоксикационного воздействия альбуминового диализа и его влияние на транспортную способность альбумина. Выявлено, что при острой печёночной недостаточности имеются выраженные нарушения связывающей способности альбумина.

Практическая значимость работы

На основе проведённого исследования показана эффективность альбуминового диализа в устранении основных клинических проявлений острой печёночной недостаточности - уменьшение энцефалопатии, стабилизация гемодинамики, восстановление диуреза.

Унифицирована методика и разработаны практические рекомендации по проведению альбуминового диализа — определена продолжительность подготовительного этапа, предложен выбор скоростных характеристик альбуминового диализа в зависимости от исходного типа гипер-билирубинемии.

Рекомендованы критерии эффективности и необходимости завершения альбуминового диализа по исчерпанию сорбционной ёмкости расходных материалов и истощению резерва связывания донорского альбумина в экстракорпоральном контуре.

Практическая реализация результатов работы

Основные результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику отделений реаниматологии и гемодиализа Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко. Результаты исследований используются в лекционном и учебном материале НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского РАМН, кафедры анестезиологии-реаниматологии Московского государственного медико-стоматологического универститета.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Проведение альбуминового диализа у больных с острой печёночной недостаточностью ведёт к непосредственным клиническим эффектами -уменьшению энцефалопатии, стабилизации гемодинамики, восстановлению диуреза, улучшается транспорт кислорода

2) Альбуминовый диализ эффективно устраняет гипербилирубинемию, улучшается транспортная способность сывороточного альбумина.

3) Выбор скоростного режима альбуминового диализа определяется исходным соотношением фракций билирубина. Контроль клиренс билирубина и связывающей способности альбумина в контур циркуляции позволяет контролировать продолжительност экстракорпоральной операции.

4) Изолированное угнетение детоксикационной функции печен сопровождается более благоприятным прогнозом, применени альбуминового диализа при гепатодепрессии не оказывает влияния н исход.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на VII международно! конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови интенсивной терапии» и заседании Московского научного обществ анестезиологов и реаниматологов в 2007 г., на пленарном заседани: Московского Городского Научного Общества Терапевтов в 2009 г., доложен! на Двенадцатой российской конференции «Гепатология сегодня» (Москвг 2007) и на конференции с международным участием «Технологи! жизнеобеспечения при критических состояниях» в 2010 г. (НИИОР РАМП Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Учёног Совета НИИОР РАМН, оценка положительная (протокол № 7 от 01 июн 2010 года).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах и состоит из введения; обще характеристики работы; обзора литературы; главы, посвящённо характеристике больных и методов клинического исследования; главы изложением и обсуждением полученных результатов; заключения, выводо] практических рекомендаций и списка использованной литературь содержащего 174 литературных источника. Работа содержит 17 таблш иллюстрирована 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных и методы исследования

Изучены результаты лечения 52 больных и пострадавших с ОПечН. Проведено лечение 32 больных методом альбуминового диализа, находившихся в Главном военном клиническом госпитале им. Н. Н. Бурденко за период 2006-2010 гг., - основная группа, и ретроспективный анализ 20 историй болезни за период 2002-2008 гг. - группа сравнения (табл. 1). Критерии исключения из исследования - терминальная стадия хронической печёночной недостаточности с морфологически подтверждённым циррозом печени (лапароскопия с биопсией) или наличием признаков диффузного повреждения печени с деформацией сосудистого рисунка по данным УЗИ, и инструментально доказанный синдром портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Из исследования исключено 5 больных. Далее представлен анализ заместительного лечения 27 больных с ОПечН. Всего выполнено 50 операций альбуминового диализа (АлД).

Таблица 1

Характеристика больных с ОПечН, наблюдавшихся в ГВКГ

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ ЧИСЛО БОЛЬНЫХ КОЛИЧЕСТВО ПРОВЕДЁННЫХ АлД

Группа консервативного лечения (исторический контроль) 20 Заместительное лечение не проводилось

- Преимущественное выпадение детоксикационной функции 10

- Гепатодепрессия 10

Группа заместительного лечения 32 50

- Больные циррозом печени 5 12 (исключены из исследования)

- Больные с преимущественным выпадением детоксикационной функции (I группа) 17 21

- Больные с гепатодепрессией (II группа) 10 17

Среди больных преобладали лица мужского пола - более 70%, что связано со спецификой военного госпиталя, преимущественно среднего и пожилого возраста. Возраст больных колебался от 19 до 68 лет.

В 30% случаев (п = 8) ОПечН развилась в раннем периоде после хирургических вмешательств на печени, выполненных по повод опухолевого поражения органа (рис. 1). В случае резектабельно гепатоцеллюлярной карциномы и при крупных гемангиомах печени ( пациента) лечение проводилось в 2 этапа. В предоперационном период выполнялась рентгенэндоваскулярная окклюзия a. hepatica и её ветвей целью уменьшения объёма кровопотери, и химиоэмболизация ветвей v. port в доле печени, поражённой опухолью, что позволяло достичь быстрой ( течение месяца) компенсаторной гипертрофии контралатеральной доли значимо уменьшало выраженность послеоперационной ОПечН. Дале выполнялась радикальная операция в объёме расширенной гемигепатэктоми с сохранением 3-4 сегментов печени. У этих больных ОПечН развилась послеоперационном периоде в связи с массивным одномоментны! уменьшением объёма печёночной паренхимы.

При метастатическом поражении печени сегментарная резекци сочеталась с радиочастотной термоабляцией многочисленных опухолевы очагов в оставшейся части печени (п = 4). Послеоперационная ОПеч! развилась в результате нанесения обширной ожоговой «раны» и резорбци: продуктов клеточного распада. У всех прооперированных больных состояни печёночно-клеточной функции по Child-Pugh было не ниже класса В. У : больных, поступивших для планового хирургическою лечения печёночно клеточного рака, отмечалась выраженная интоксикация на фон внутрипечёночного холестаза. Проведение АлД в рамках предоперационно] подготовки позволило корригировать интоксикацию и сделало выполнимьн радикальное вмешательство.

Вирусный гепатит послужил причиной ОПечН в 22% случаев О больных). Этиология установлена по данным исследования сыворотки кров] на маркеры вирусов гепатита В (HBsAg, Ig М и G к HBcAg, ДНК HBV). ^ пациентов с гепатитом С (п = 2) в сыворотке крови определялись IgM atiti HCV, что свидетельствовало о наличии активно текущего процесса.

У 33% больных (п = 9) дисфункция печени осложнила течение сепсис на стадии полиорганных нарушений (абдоминальный сепсис - 4 больных осложнение тяжёлой сочетанной травмы - 2 пострадавших).

У 6 больных (22%) ОПечН была связана с нарушением системно! гемодинамики после кардиохирургических вмешательств.

Сочетание механизмов повреждения наблюдалось у пациента страдающего лимфогранулематозом IV стадии. Длительный приёр нестероидных противовоспалительных препаратов у этого больного оказа. токсический эффект и привёл к развитию ОПечН на фоне исходноп вялотекущего гепатита, вызванного вирусом Эпштейна-Барра.

В одном наблюдении причиной ОПечН послужил ишемический некроз печени в результате тотального тромбоза воротной вены.

□ Операции по поводу опухолей печени

£3 Вирусные гепатиты

О Компонент полиорганной недостаточности (сепсис, шок, травма)

И Другие причины

4 (15%)

9 (33%)

8 (30%)

6 (22%)

Рис. I. Этиологические факторы ОПечН.

Состояние больных с ОПечН оценивалось как тяжёлое (42%) и крайне тяжёлое (58%). Тяжесть состояния больных, оцениваемая по шкале APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) на момент диагностики ОПечН составляла 25,8±3,4 баллов.

Как правило, ОПечН сочеталась с недостаточностью других органов и систем, таким образом являясь компонентом полиорганной недостаточности.

Степень неврологического дефицита оценивалась по шкале ком Глазго, которая обладает высокой предсказательной ценностью в отношении исходов лечения ОПечН.

Перед началом заместительной печёночной терапии у 67% больных отмечалась сердечно-сосудистая недостаточность, требовавшая мощной кардиотонической поддержки. В этом случае ОПечН сопровождалась расстройствами макро- и микроциркуляции во всех органах и системах. Как правило, применялась комбинация инотропных средств - дофамин 8,2 ± 3,3 мкг/кг/мин и мезатон 70 ± 28 нг/кг/мин, или добутамин 5,6 ± 2,2 мкг/кг/мин и норадреналин 90 ± 35 нг/кг/мин. Средний уровень ЦВД составил 14,6 ± 5,2 см Н20. что является косвенным признаком гиперволемии и недостаточной инотропной функции миокарда.

Тотальная гиповентиляция в 40% случаев требовала проведения искусственной вентиляции лёгких с различной степенью респираторной поддержки.

Комплексное консервативное лечение проводилось с момента поступления пациента в стационар и продолжалось на фоне применения методов экстракорпоральной детоксикации.

Больные, которым проводился АлД, были разделены на 2 группы (табл. 2). Критериями выделения групп была принята степень сохранности

белковосинтетической функции печени, которую оценивали по исходным показателям коагулограммы и содержанию белка перед началом лечения альбуминовым диализом.

К I группе (п = 17) отнесены больные с преимущественным выпадением детоксикационной функции печени, что проявлялось гипербилирубинемией свыше 250 мкмоль/л. Во II группу (п = 10) вошли больные с угнетением как детоксикационной, так и белковосинтетической функций печени -гепатодепрессией (табл. 2). В обеих группах проведено 38 операций альбуминового диализа.

Таблица 2

Сравнительная характеристика исходных лабораторных показателей, М ± а

Показатели Норма I группа (п=17) II группа (п=10)

Общий белок, г/л 60-78 39,5 ± 3,9 34,4 ±3,6**

Альбумин сыворотки крови, г/л 34-48 27,8 ± 1,5 22,9 ± 1,9*

Протромбиновый индекс по Квику, % 70-130 72 ±8,1 53 ±7,3*

Фибриноген, г/л 2-4 5,2 ± 0,67 1,94 ±0,64*

MHO 0,8-1,15 2,1 ±0,4 1,8 ±0,5

Билирубин общий, мкмоль/л 8,5 - 20,5 390 ±55 374 ±81

Билирубин прямой, мкмоль/л 2,2-5,1 243 ±26 218± 11**

Щелочная фосфатаза, МЕ/л менее 120 522 ± 84 186 ±92*

Креатинин, мкмоль/л 60-130 377 ±48 415 ±52

Мочевина, ммоль/л 3,5 - 6,6 19,9 ±5,1 26,3 ± 5,4

Примечание. Достоверные различия значений между группами:*- р<0,01; **- р<0,05

Достоверных отличий между группами по возрасту, полу, тяжестс состояния по шкале SOFA не выявлено.

Больным проводили всестороннее клиническое, лабораторное i инструментальное обследование. Лабораторная диагностика включал; биохимическое исследование сыворотки крови, отражающее функционально« состояние печени и почек: концентрация общего белка и фракций, общегс билирубина - конъюгированной и неконъюгированной фракций, мочевины

креатинина, активность сывороточных цитолитических (аланиновая трансаминаза, аспарагиновая трансаминаза), холестатических (щелочная фосфотаза) ферментов, электролитного состава и КЩС, определялся уровень натрия в моче. Все лабораторные исследования выполнялись в клинико-диагностических лабораториях Главного госпиталя по унифицированным методикам.

Заместительная печёночная терапия в режиме альбуминового диализа осуществлялась на аппаратах «Искусственная почка» 4008 В, 4008 Н или Multifiltrate (Fresenius, Германия), а также Dialog (B.Braun, Германия) в комбинации с MARS-модулем (Gambro, Швеция). Суть методики заключается в диффузии через высокопроницаемую мембрану жирорастворимых токсинов из крови больного в альбуминовую донорскую среду с последующей рециркуляцией последней через угольный сорбент (АС 250) и ионообменную смолу (IE 230). За счёт этого достигается растворимость липофильных веществ, которые затем вымываются через диализатор, и регенерация связывающей способности донорского альбумина. Проведению операции предшествует подготовительный период, во время которого происходит освобождение (делигандизация) точек связывания донорского альбумина от заводского консерванта - N-ацетилтриптофана и октаноата натрия, за счёт чего достигается увеличение сорбционной ёмкости белка.

Для оценки детоксикационной эффективности АлД определяли концентрацию билирубина, креатинина в плазме крови больных и растворе донорского альбумина, а также рассчитывали показатели транспортной способности альбумина. В течение первого часа (1 этап) АлД выполнялся всем больным со стандартными показателями кровотока, потока альбумина и диализирующего раствора (150/150/500 мл в мин). Затем в течение второго часа (2 этап) он изменялся в сторону увеличения до 200/200/500 мл в мин, а еще через час (3 этап) - уменьшался до 100/100/300 мл в мин. На каждом этапе определялся клиренс фракций билирубина (общий и на отдельных элементах контура - диализирующем и сорбционном). Параллельно исследовалась элиминация азотсодержащих низкомолекулярных веществ -мочевины и креатинина. Конъюгированная фракция билирубина и креатинин были приняты в качестве маркёра водорастворимых токсических веществ, наиболее эффективно удаляемых путём диффузии. Считается, что диффузия напрямую зависит от потока жидкостных сред по обе стороны мембраны диализатора (Daugirdas J. Т., 2008). Поэтому с 4 часа лечения больным, у которых концентрация связанного билирубина значительно превышала несвязанную, диализ продолжали в высокими скоростными показателями (ВСАлД). Неконъюгированный билирубин является жирорастворимым соединением, связанным с переносчиком - сывороточным альбумином. У больных с приблизительно равным соотношением фракций билирубина диализ продолжали в низкоскоростном режиме (НСАлД).

Забор проб крови осуществлялся из дистального канала центрального венозного катетера непосредственно перед подключением экстракорпорального контура и далее в конце каждого часа диализа из инфузионных портов кровопроводящих магистралей. Забор проб донорского альбумина выполнялся из 4 инъекционных портов альбуминового контура. Общий клиренс экстракорпорального контура по билирубину и азотсодержащим веществам во время альбуминового диализа рассчитывали по общепринятым формулам. Во время забора проб донорского альбумина ультрафильтрация отключалась.

Для реализации флуоресцентного метода определения общей и эффективной концентрации сывороточного альбумина использованы специальные наборы реактивов «ЗОНД-АЛЬБУМИН» (серия ОП-0893). Показатель резерва связывания альбумина (РСА) выражали в г/л и рассчитывали по формуле

(ОКА-ЭКА)х 100%, где ОКА - общая концентрация альбумина, ЭКА - эффективная концентрация альбумина.

Воспроизводимость измерений характеризовали величиной относительного среднего квадратичного отклонения V (в процентах) от среднего арифметического значения измеряемого параметра при повторном измерении одного и того же образца. Для анализа было достаточно 1 мкл материала (плазма, альбумин). Время получения результата составляло 1 мин.

Статистическая обработка проводилась параметрическими методами статистики (опираются на анализ параметров нормального распределения). Для выявления существенных различий между средними значениями различных совокупностей исходно сопоставляемых групп больных применяли критерий Стьюдента. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), стандартное отклонение (а). Полученные данные представлены в виде «средняя величина ± стандартное отклонение (М ± а)»Для оценки качественных различий между выборками использовали точный метод Фишера. Данные считались статистически достоверными при значении р<0,05. Базу данных формировали в электронных таблицах MS Excel 2003. Статистическая обработка данных выполнялась на персональном компьютере в программе Attestat vi2.1.7.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая эффективность альбуминового диализа

Средняя продолжительность альбуминового диализа (АлД) составила 11,2 ± 4,9 ч., хотя у ряда больных с выраженной гипербилирубинемией полное насыщение контура достигалось уже через 4-6 ч, а в двух случаях продолжительность диализа составила 24 ч.

Достижение целевых значений АЧТВ 80-100 с позволяло эффективно проводить АлД продолжительностью до суток без признаков тромбообразования в магистралях и альбуминовом диализаторе. В 2 случаях отмечен преждевременный тромбоз AlbuMARS на 4 часу диализа в результате инфузии жировых эмульсий и трансфузионной терапии. Геморрагических осложнений отмечено не было.

К непосредственным клиническим эффектам АлД можно отнести уменьшение энцефалопатии, стабилизацию гемодинамики и восстановление диуреза.

Влияние на функцию центральной нервной системы

Через 4-6 часов от начала АлД у больных I группы отмечалось появление связной речи и целенаправленных произвольных движений, нормализовался сон, купировалось двигательное возбуждение, появился аппетит. Непосредственно по завершению АлД уровень сознания в I группе больных повысился в среднем на 3,5 балла по ШКГ; у больных, имевших 12 и более баллов, изменений психических функций не наблюдалось.

Наиболее быстрая и стойкая редукция церебральных нарушений наблюдалась после первого сеанса АлД у больных I группы. Последующие операции не оказывали столь выраженного эффекта. Во II группе исходно зафиксирована более выраженная степень угнетения сознания, составляющая в среднем 7 баллов по ШКГ; купирующий эффект АлД при этом был недостаточным, признаки спутанности сознания и дезориентации в месте и времени сохранялись к концу диализа. Возобновление исходного уровня энцефалопатии у этих больных наблюдалось на 1-3 сут после первой операции АлД и ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом. У больных, которым проводилась респираторная поддержка, вне медикаментозной седации роста уровня сознания не отмечалось.

Гемодинамические эффекты альбуминового диализа

Исходно у всех больных имелись признаки циркуляторной гипоксии с гиподинамическим, гипокинетическим типом кровообращения и низкими показателями СИ и ИОПСС. Исходные параметры на фоне кардиотонической поддержки СИ (2,2 ± 0,6 л/мин м2) и ОПСС (870 ± 180 дин-с-см"5-м"2)

характеризовались достоверным снижением показателей на 13 и 30%, соответственно, по сравнению с нормой, что следует рассматривать как декомпенсацию кровообращения (табл. 3).

Таблица 3

Показатели гемодинамики у больных с острой печёночной недостаточностью до и после альбуминового диализа

Показатели (диапазон значений в норме) Число обследованны х больных / выполненых операций АлД Значения показателей на этапах исследования в группах, М ± о

до АлД после АлД

I II 1 II I II

САД (mmHg) 17/21 10/17 64,2 ± 8,8 70,2 ± 12,2 79,2 ± 9,6 " 76,4 ± 14,5

ЧСС (60-90 мин-') 17/21 10/17 97,2 ± 11,5 94,2 ± 15,0 89,1 ±9,5' 87,5 ± 12,7

СИ (2,5-3,5 л/мин/м2) 4/9 6/10 2,1 ±0,6 2,3 ± 0,9 2,6 ± 1,1 ' 2,44 ± 1,6

ИОПСС (1200-1800 динссм'5-м"2) 4/9 6/10 850 ± 110 890 ± 244 1014 ±86 " 1024±147

ФВ ЛЖ (50-60 %) 4/9 6/10 37,2 ± 4,1 41,2 ± 6,3 39,7 ±7,4 45,5 ± 7,1

ЦВД (6-10 см вод.ст.) 17/21 10/17 14,6 ± 5,2 12,1 ± 4,7 12,2 ±4,6 8.9 ±4,0*

Лактат (2-4 ммоль/л) 17/21 10/17 5,1 ±0,9 3,9 ± 1,9 # 2,3 ± 0,4 " 1,9 ±0,8 "

Примечание:

*- достоверные различия с исходными показателями по парному ^критерию (р<0,05) **- достоверные различия с исходными показателями по парному ^критерию (р<0,01) достоверные различия значений между группами по критерию Стьюдента (р<0,05)

Через 30 мин после подключения экстракорпорального контура у 4 больных отмечено падение САД на 15 ± 7 % от исходного уровня и снижение СИ на 9 ± 2 %, который в среднем составил 1,7 ± 0,5 л/мин/м2 (р>0,05). Индекс ОПСС оставался на прежнем уровне. Временная коррекция темпа введения катехоламинов позволила вернуть показатели к исходным значениям. В ходе АлД отмечено увеличение СИ в среднем на 20 ± 6 % от исходных значений. Наиболее значимым гемодинамическим эффектом диализного лечения оказался рост индекса ОПСС на протяжении всего времени работы. В течение первых 2 часов после начала АлД разницы в

гемодинамическом профиле между больными I и II групп не было. В I группе уже к концу 3 часа удавалось достигнуть статистически значимого увеличения индекса ОПСС, а позднее и СИ. Во II группе к концу 3 ч изменения носили менее выраженный характер. САД, СИ и ЧСС достоверно не изменялись, и лишь прирост ОПСС составил 18,5%. Максимальный прирост ИОПСС зафиксирован на 4 часу АлД, что позволило уменьшить дозу вазопрессоров в среднем на 28% (рис. 2). К началу 5 часа отмечено увеличение САД в I группе на 26% на фоне урежения ЧСС на 12% в первой и на 7% во второй группе, соответственно (р<0,05). Нормализация постнагрузки и рост производительности миокарда позволили к концу диализа вдвое снизить дозу адреномиметической поддержки в I группе. Потребность в адреномиметиках у больных II группы была большей и сохранялась на протяжении всего лечения.

Время АлД, ч

ЕЗЭОПСС ♦ Вазопрессорная поддержка

Примечание: *- достоверные различия с исходными показателями (р<0,05)

Рис. 2. Потребность в вазопрессорной поддержке и динамика индекса ОПСС во время альбуминового диализа у больных I группы.

Влияние альбуминового диализа на транспорт кислорода

Оксигенирующая функция лёгких была сохранной, о чём говорит нормальный уровень Р02 в артериальной крови 115 ± 22 мм рт. ст., и индекс оксигенации, равный 278 ± 65 (табл. 4). Достоверных различий уровня Ра02 между группами больных не отмечалось. Достаточный уровень оксигенации сохранялся на всём протяжении лечения. Кислородная ёмкость крови во время АлД увеличилась за счёт незначительного роста гематокрита в результате непрерывной ультрафильтрации.

Исходные показатели газообмена в группах не различались и определялись снижением доставки и нарушением утилизации кислорода тканями, накоплением недоокисленных продуктов и прогрессированием тканевой гипоксии с увеличением концентрации лактата в смешанной венозной крови. Проведение АлД в I группе позволило через 8 часов значимо повлиять на состояние газообмена - отмечено увеличение доставки кислорода (с 419 ± 49 до 560 ± 78 мл/мин/м2), сопровождавшееся и ростом его потребления (с 112 ± 18 до 147,0 ± 22 мл/мин/м2), что свидетельствует об улучшении микроциркуляции и перфузии внутренних органов. Это подтверждается нормализацией лабораторных показателей тканевой гипоксии - снижением концентрации лактата венозной крови с 5,1 ± 0,9 до 2,3 ± 0,4 ммоль/л (р< 0,01), устранением ацидоза и ростом насыщения венозной крови кислородом в среднем на 24 % (р< 0,05).

Таблица 4

Показатели газообмена и кислотно-щелочного состояния при проведении альбуминового диализа по группах больных

Показатели (диапазон значений в норме) Число обследованны х больных / выполненых операций АлД Значения показателей на этапах исследования в группах, М ± ст

до АлД после АлД

I И I II I II

Р»02 17/21 10/17 115 ± 22 98 ± 12 107 ±25 102 ± 10

0021 (520 - 720 мл/мин/м2) 4/9 6/10 419 ±49 392 ± 32,0 560 ±78" 430 ±44'

УСЫ (110- 160 мл/мин/м2) 4/9 6/10 112 ± 18 105 ± 16 147 ±22 * 121 ±22

5,02 (60 - 80%) 17/21 10/17 47,0 ± 4,1 51,3 ± 6,7 62,7 ±5,0' 56,9 ± 5,2 '

ЕЯ02 (22 - 32%) 4/9 6/10 26 ±4 26 ±5 35 ± 5 " 28 ±7

рН (7,37 - 7,43) 17/21 10/17 7,31 ± 0,14 7,29 ± 0,12 7,41± 0,17* 7,36 ±0,13

С02 (37 - 43 мм рт. ст.) 17/21 10/17 32,5 ± 4,2 34,7 ± 3,6 36,0 ±7,3 33,2 ±4,7

Примечание:

*- достоверные различия с исходными показателями по критерию Стьюдента (р<0,05) **- достоверные различия с исходными показателями по критерию Стьюдента (р<0,01)

Потребление тканями кислорода увеличивалось пропорционально росту сердечного индекса и индекса ОПСС, составив к окончанию диализа

147 ± 22 мл/мин/м2. В то же время соотношение между доставкой и потреблением кислорода не изменялось во время диализа (рис. 3).

60 -I

исходно 4часАлД конец АлД

Примечание: *- достоверные различия по сравнению с исходным значением (р<0,05)

Рис. 3. Влияние альбуминового диализа на коэффициент утилизации и степень насыщения кислородом венозной крови у больных I группы

Во II группе больных прирост индекса потребления составил в среднем 13 %, тем не менее 8У02, несмотря на тенденцию к росту, в конце АлД оставалась ниже нормальных значений.

Влияние альбуминового диализа на почечную функцию

У всех больных наблюдалась острая почечная недостаточность в виде гиперазотемии, снижения суточного диуреза менее 450 мл и гипергидратации мягких тканей. По мере стабилизации артериального давления и уменьшения доз адреномиметиков в I группе наблюдалось постепенное восстановление диуреза. Уже через 6-8 часов отмечен рост диуреза с 420 ± 300 до 1200 ± 440 мл в сутки (р<0,05~). Во II группе больных прирост почасового диуреза был незначительным; в 60% случаев сохранялась гипернатриурия, а у 40% больных наблюдалась наиболее тяжёлая анурическая форма острой почечной недостаточности, что потребовало в последующем проведения заместительной почечной терапии.

Таким образом, АлД при содружественном поражении печени и почек оказывает непосредственное нефропротективное действие, видимо, связанное с эффектом гемодинамической стабилизации. Нарушение функции почек при полиорганной недостаточности является отражением общего нарушения органной перфузии на макро- и микроциркуляторном уровне. Расстройства висцерального кровотока приводят к развитию ишемического повреждения канальцевого эпителия, что подтверждается сохранением

олигурии и натрийуреза. Таким образом, сочетание ОПечН в сочетании со стойким почечным повреждением говорит о неблагоприятном исходе заболевания.

Кинетика маркёров интоксикации в экстракорпоральном контуре

На рисунке 4 приведены клиренсовые характеристики АлД у больных с исходным преобладанием прямого билирубина (ВСАлД).

150/150/300 200/200/500 100/100/300 Режимы

Общий билирубин Ш Непрямой билирубин 4" Прямой билирубин

р<0,05 *- различия с исходными значениями; - на этапах исследования.

Рис. 4. Клиренс билирубина у больных с исходным преобладанием прямой фракции (п = 24)

На 1 этапе диализа общий клиренс по билирубину составил 38,2 мл/мин. Увеличение скорости перфузии со 150 до 200 мл/мин привело к незначительному росту общего клиренса — лишь на 16% за счёт диффузионного компонента в то время как уменьшение потока крови на треть от исходного уменьшает клиренс общего билирубина на 35%, а непрямого на 50%. С 4 часа лечения больным, у которых концентрация связанного билирубина значительно превышала несвязанную (ВСАлД), диализ продолжали в высокими скоростными показателями. Уменьшение потока крови и альбумина на 3 этапе АлД приводило к снижению клиренса общего билирубина на 45% по сравнению с максимальным значением. Диализирующая и сорбционная составляющие по эффективности были практически равными на 3 этапе, с преобладанием диффузионного компонента на 1 и 2 этапах.

При НСАлД у больных с приблизительно равным соотношением фракций билирубина клиренс альбуминового контура по общему билирубину оказался меньше лишь на 10%, чем в первой и составил 34,4 мл/мин(рис. 5).

При увеличении потоков на 2 этапе общий клиренс снизился на треть и составил 23 мл/мин. На 3 этапе, напротив, отмечен существенный рост клиренса по общему билирубину до 54 мл/мин, за счёт непрямой фракции -38 мл/мин. Наиболее эффективным элементом контура в удалении жирорастворимых токсинов оказалась анионообменная смола, о чём говорит максимальный клиренс сорбента по непрямому билирубину. Сорбционный механизм удаления оказался ведущим в этой группе больных и составил 70% от диффузионного.

60 50 40

мл/мин 30 20 10 о

Общий билирубин Ш Непрямой билирубин Ш Прямой билирубин

Примечание. Значимость различий (р<0,05) при сравнении показателей:

*- с исходными значениями; *- со значениями на 2 этане АлД.

Рис. 5. Клиренс билирубина у больных с приблизительно равным отношением фракций (п = 14)

Удаление креатинина как при ВСАлД, так и при НСАлД практически полностью определялось диффузией через мембрану низкопроницаемого диализатора и напрямую зависело от скорости кровотока.

Таким образом, максимальные клиренсовые показатели при высоких скоростях крови и альбумина говорят о ведущей роли диффузионного механизма в элиминации водорастворимой фракции билирубина.

У больных, которым выполнялся НСАлД, ведущим механизмом элиминации оказался сорбционный, поэтому при высоком уровне непрямого билирубина АлД целесообразно выполнять с небольшими скоростями крови и альбумина.

Контроль сорбционной ёмкости по клиренсам билирубина позволил определить продолжительность лечения АлД, которое колебалось от 3,5 до 24 часов. У больных с высоким уровнем непрямого билирубина истощение сорбционной ёмкости наблюдалось раньше - в среднем через 7,4 ± 2.5 ч. что на треть меньше, чем у больных с равным соотношением фракций

Снижения клиренса непрямого билирубина до нулевого уровня практически не наблюдалось, что объясняется возможностью неограниченной, но мизерной диффузионной экскреции водорастворимой фракции билирубина.

Увеличение потока крови и альбумина сопровождалось ростом элиминации водорастворимых веществ (мочевина, креатинин), что также объясняется диффузионным переносом мелких молекул в альбуминовом контуре, прежде всего на низкопроницаемом диализаторе. В то же время концентрация непрямого билирубина в растворе альбумина при прохождении через 01аМАК8 практически не изменялась, что говорит о невозможности его удаления путём диффузии.

Влияние альбуминового диализа на транспортную способность

альбумина

При сравнительной оценке альбуминовых показателей между группами выявлены существенные различия (табл. 5). Исходное значение ОКА оказалось существенно ниже нормы и составило 26 г/л для I группы и 21 г/л для II группы (различия между группами достоверны, р<0,05). Выраженные нарушения транспортной способности альбумина проявлялись в исходно низком РСА, в большей степени у больных II группы. Среднее значение ОКА исходно и на всём протяжении диализа практически не отличалось в группах больных. На фоне относительно стабильного уровня ОКА выявлена одинаковая направленность изменения ЭКА и РСА - существенный рост этих показателей в первой половине АлД и снижение темпа прироста к концу диализа, что связано с исчерпанием сорбционной ёмкости анионообменной смолы. Максимальный прирост ЭКА в 1,6 раза наблюдался у больных I группы к середине диализа.

У больных II группы увеличение РСА оказалось менее выраженным и составило лишь 30% с максимальными значениями на 3 часу диализа. По окончании АлД в I группе достижение преддиализных показателей резерва связывания наблюдалось к концу 1 сут. В постдиализном периоде происходило быстрое (в течение 8 - 10 ч) восстановление исходных значений связывающей способности.

Избыточная концентрация токсинов и метаболитов является причиной блокирования или аллостерических изменений точек связывания на молекуле альбумина с последующим ухудшением его связывающей способности и транспортной функции. Полученные результаты согласуются с известными данными и служат биохимическим подтверждением разделения больных на группы. Резкое снижение ОКА у больных II группы отражает угнетение белковосинтетической функции печени, причём разность средних значений довольно велика: среднее значение ОКА в группе выживших больных оказалось равным 28 ± 4,7 г/л, а в группе умерших - 17,9 ± 2,9 г/л (р<0,01). При ОКА менее 14 г/л выживших среди больных не было.

Таблица 5

Альбуминовые показатели плазмы крови больных во время MARS (M ± а)

ГРУППЫ ЭКА, г/л ОКА, г/л РСА, % Альбумин плазмьг, г/л

1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3

Группа I 16,4 ± 23,2 ± 20,7 ± 26,2 ± 27,3 ± 25,1 ± 62,4 ± 87,4 ± 79,5 ± 27,8 ± 30,2 ± 28,7 ±

(п=17) 2,5 3,7* 3,9* 3,5 4,1 3,3 5,1 7,5 * 7,8 * 1,5 2,4 * 2,1

Группа II 11,3 ± 16,7 ± 13,4 ± 21,4 ± 23,5 ± 20,1 ± 51,4 ± 70,6 ± 67,0 ± 22,9 ± 26,3 ± 23,6 ±

(п=10) 2,1 # 2,4 *# 2,2 2,8 # 3,2 # 3,5 # 6,2 # 6,9 *" 5,4 *" 1,9 # 1,8 *# 1,6 #

Примечание.

1 - исходные значения перед подключением экстракорпорального контура; 2 - четвёртый час диализа; 3 - окончание диализа.

+ - определялся стандартным фотометрическим методом *- достоверные различия по сравнению с 1 этапом (р<0,05) достоверные различия между группами

Исходы лечения больных с острой печёночной недостаточностью

Наилучшие результаты лечения методом АлД показали больные I группы, у которых восстановление преддиализной концентрации билирубина длилось достаточно долго и составило 70,2 ± 8,7 часов. У этих больных отмечался рост доставки кислорода и его потребления на фоне стабилизации гемодинамики, что позволило уменьшать дозу кардиотонической поддержки, а в 40% случаев вовсе отказаться от адреномиметиков непосредственно во время АлД. Десяти больным из этой группы понадобилось проведение лишь одного альбуминового диализа, ещё семи - двух-трёх, завершившихся стойким восстановлением функции печени. У 7 больных, несмотря на 3-кратное проведение АлД, отмечен летальный исход в результате прогрессирования полиорганной недостаточности. Летальность в этой группе, таким образом, составила 41 % (табл. 6).

Таблица 6

Исходы лечения острой печёночной недостаточности альбуминовым диализом по группам больных

I группа (эффективный АлД) п= 17 II группа (малоэффективный АлД) п= 10 Группа сравнения п = 20

Время восстановления преддиализного уровня билирубина, ч 70,2 ± 8,7 18,6 ±7,9* -

Баллы по шкале SOFA 17,9 ± 1,6 19,2 ± 1,8 16,8 ±3,2

Летальный исход, в том числе связанный с прогрессированием: - ОПечН -внепеченочного заболевания 7(41%) 2 5 8 (80 %)** 5 3 15 (75 %)*

Примечание. Различия достоверны в сравнении с I группой: *- р<0,01; **- р<0,05.

ОПечН у этих больных развилась в результате значительного объёма удаляемой паренхимы во время расширенных операций на печени, а также массивного цитолитического или холестатического процесса вирусного или опухолевого происхождения. При этом выпадение детоксикационной способности печени носило ведущий характер, а белковосинтетическая и дезинтоксикационная функции печени оказались относительно сохранной.

Эти больные характеризовались отсутствием выраженной коагулопатии и гипопротеинемии. В этом случае временное устранение токсемии в результате проведения АлД может привести к стабилизации функции оставшейся печёночной ткани, а также позволяет отсрочить выполнение трансплантации печени («мост» к трансплантации). Стойкость результатов лечения зависит от возможности восстановления функции печени, а также сохранности функций других органов и систем. Стойкость лабораторного эффекта АлД - медленный темп восстановления преддиализного уровня билирубина - позволяет судить о более благоприятном исходе заболевания.

Иной характер изменений отмечен во II группе. Восстановление преддиализного уровня интоксикации наступало в течение 1 суток после завершения первой операции АлД, и в некоторых случаях превышало исходные показатели. Несмотря на проводимую комплексную интенсивную терапию, нарастали признаки сердечно-сосудистой недостаточности. При проведении ультразвуковой допплерографии сосудов печени у 4 больных этой группы определено значительное снижение кровотока в печени, а еще у одного выявлен послеоперационный тромбоз воротной вены. Проведение повторных альбуминовых диализов не изменяло динамики процесса, и в 8 из 10 случаев (80 %) во II группе развился летальный исход на фоне нарастающей полиорганной недостаточности. Развитие ОПечН как компонента полиорганной недостаточности отличается угнетением всех функций печени - дезинтоксикационной, белковосинтетической, метаболической. При этом наблюдается выраженная гипопротеинемия, коагулопатия с дефицитом всех факторов свёртывания и высокие значения несвязанного билирубина в результате глубокого угнетения процессов конъюгации и микросомального окисления. Полиорганная недостаточность с присоединением ОПечН сопровождается крайне неблагоприятным прогнозом и высокой летальностью. В этом случае применение АлД является малоперспективным.

ВЫВОДЫ

1. Проведение альбуминового диализа у больных с острой печёночной недостаточностью ведёт к непосредственным клиническим эффектами - уменьшению энцефалопатии, стабилизации гемодинамики, восстановлению диуреза.

2. Наилучшие результаты лечения оказались у больных с медленным ростом постддиализного уровня билирубина. При этом белковосинтетическая и дезинтоксикационная функции печени оказались относительно сохранными, а выпадение детоксикационной способности носило ведущий характер. Летальность в той группе больных составила 41%.

3. Быстрое восстановление исходного уровня гипербилирубинемии наблюдалось в случае гепатодепрессии - выпадения всех функций

печени в составе полиорганной недостаточности. В этом случае эффект альбуминового диализа оказывался недостаточным и нестойким, летальность у этих больных составляет 80%.

4. Альбуминовый диализ оказывает положительное влияние на параметры центральной гемодинамики и транспорта кислорода. Во время диализа отмечается рост сердечного индекса на 20 ± б % и индекса общего периферического сосудистого сопротивления на 18,5 ± 4 %, что приводит к увеличению доставки кислорода на 24,2 % и его потребления на 23,8%.

5. Элиминация конъюгированной фракции билирубина достигается как диффузией, так и сорбцией, поэтому при значительном его преобладании альбуминовый диализ целесообразно выполнять с высокими скоростями кровотока и потока альбумина. При высоком уровне неконъюгированной фракции билирубина ведущий механизм элиминации - сорбционный, поэтому для максимального его удаления проведение альбуминового диализа следует осуществлять с низкими потоками крови, альбумина и диализирующего раствора.

6. Во время альбуминового диализа отмечен рост резерва связывания и эффективной концентрации сывороточного альбумина в среднем на 27%, что говорит об улучшении его транспортных свойств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показанием для выполнения альбуминового диализа является острая печёночная недостаточность, при которой выпадение детоксикационной функции носит преимущественный характер, а функция других органов и систем сохранна. Если печёночная недостаточность развивается в результате глубокого гипоксического повреждения печени, сопровождается массивной гибелью гепатоцитов с замещением соединительной тканью, или присоединяется как компонент полиорганной недостаточности, то альбуминовый диализ не оказывает влияния на исход лечения.

2. Время делигандизации донорского альбумина в подготовительном периоде можно ограничить 30 мин без ущерба для его транспортной способности.

3. Эффективная продолжительность диализа определяется кинетикой билирубина в контуре циркуляции альбумина и транспортной способности альбумина. Снижение клиренса общего билирубина до 2 мл/мин и истощение резерва связывания альбумина до 10% от исходной величины говорит об исчерпании сорбционной ёмкости экстракорпорального контура. Дальнейшее продолжение диализа в этом случае нецелесообразно.

4. При значительном преобладании конъгогированной фракции билирубина альбуминовый диализ целесообразно выполнять со скоростями кровотока и потока альбумина, достигающими 200 мл в мин, при расходе диализирующего раствора 500 мл/мин. При высоком уровне неконъюгированного билирубина проведение альбуминового диализа следует осуществлять с потоками крови, альбумина и диализирующего раствора, уменьшенными до 100/100/300 мл в минуту, соответственно.

ПУБЛИКАЦИИ СОИСКАТЕЛЯ

1. Хорошилов С. Е., Ильченко А. М., Никулин А. В. и др. Раннее применение экстракорпоральных методов детоксикации при лечении пострадавших с массивным размозжением мягких тканей при тяжелой сочетанной травме // Вестник Российской Военно-медицинской Академии. 2009. №1(25). - прил. 2. - с. 751-752.

2. Хорошилов С. Е., Карпун Н. А., Ильченко А. М., Никулин А. В. Экстракорпоральная детоксикация у пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой / // Общая реаниматология. - 2009. - Том V. - № 5. -С. 16-19.

3. Хорошилов С. Е., Карпун Н. А., Половников С. Г., Никулин А. В. Селективная гемосорбция эндотоксина в лечении абдоминального сепсиса // Общая реаниматология. - 2009. - Том V. - № 6. - С. 83-87.

4. Хорошилов С. Е., Никулин А. В. Кинетическое моделирование альбуминового диализа // Эфферентная терапия. - 2010. - № 3. - С. 2325.

5. Хорошилов С. Е., Никулин А. В. Кинетическое моделирование альбуминового диализа при острой печёночной недостаточности // Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии: Материалы VII междунар. конф., Москва, 27-28 мая 2010 г, с. 76. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 2010.

6. Хорошилов С. Е., Павлов Р. Е., Жолинский А. В., Никулин А.В. Экстракорпоральная коррекция водно-секторальных нарушений при септическом шоке // Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии: Материалы VI междунар. конф., Москва, 29-30 мая 2008 г. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 2008.

7. Хорошилов С. Е., Шестопалов А. Е., Никулин А. В. и др. Нутритивная поддержка больных и экстракорпоральное очищение крови // IX (выездная) сессия МНОАР, Голицыно, 28 марта 2008 г.: тез. докл. - М. -2008.-С. 41.-42.

8. Хорошилов С.Е., Шестопалов А.Е., Ильченко A.M., Никулин А. В. Нутриционные проблемы экстракорпоральной детоксикации // Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в

интенсивной терапии: Материалы VI междунар. конф., Москва, 29-30 мая 2008 г. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 2008.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлД - альбуминовый диализ

АЧТВ - ассоциированное частичное тромбопластиновое время

ВСАлД - высокоскоростной альбуминовый диализ

НСАлД - низкоскоростной альбуминовый диализ

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОКА - общая концентрация альбумина

САД - среднее артериальное давление

ОПечН - острая печёночная недостаточность

РСА - резерв связывания альбумина

САД - среднее артериальное давление

СИ - сердечный индекс

ЧСС - частота сердечных сокращений

шкг - шкала ком Глазго

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

do2i - индекс доставки кислорода

ero2 - коэффициент экстракции кислорода

MARS - Molecular Adsorbent Recirculating System

Sv02 - оксигенация гемоглобина венозной крови

V02l - индекс потребления кислорода

Подписано в печать 01.08.2010 г. Тираж: 100 экз. Отпечатано: ООО «Копировальные центры «В Печать!» г. Москва, ул. Трубная, д. 21 Телефон 651-64-48 www.vp24.ru

Оглавление диссертации Никулин, Артем Вячеславович :: 2010 :: Москва

Список сокращений

Введение

Глава 1. Современные представления о патогенезе печёночной недостаточности и методах её коррекции (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология и причины развития острой печёночной недостаточности

1.2. Метаболизм и физиологическое значение эндогенного альбумина

1.3. Эндогенная интоксикация при острой печёночной недостаточности

1.4. Гепаторенальный синдром

1.5. Нарушение функции печени при сепсисе и полиорганной недостаточности

1.6. Методы замещения детоксикационной функции печени

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1. Этиологические факторы острой печёночной недостаточности и общая характеристика больных

2.2. Инструментальные и лабораторные методы обследования

2.3. Характеристика заместительной печёночной терапии

2.4. Статистическая обработка результатов исследований

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Клиническая эффективность альбуминового диализа

3.2. Оценка детоксикационной эффективности альбуминового диализа

3.3. Исходы лечения больных с острой печёночной недостаточностью

3.4. Рекомендации по проведению альбуминового диализа 93 Заключение

Выводы

Введение диссертации по теме "Анестезиология и реаниматология", Никулин, Артем Вячеславович, автореферат

Актуальность исследования

Лечение больных с острой печёночной недостаточностью (ОПечН) продолжает оставаться одной из важных и сложных проблем современной медицины. Это связано с крайне высоким уровнем летальности, достигающем 86% у больных без трансплантации и заместительного лечения [146]. Оценка частоты встречаемости ОПечН в отделениях интенсивного лечения затрудняется нечёткими диагностическими критериями и отсутствием общепринятой классификации заболевания.

Согласно данным Рабочей группы по изучению ОПечН (ALFSG), это состояние является причиной 0,1 % всех смертей и 6 % летальных исходов от заболеваний печени, без тенденции к снижению заболеваемости за последние десятилетия [102]. Активное развитие печёночной хирургии и выполнение радикальных вмешательств - расширенные резекции печени, гемигепатэктомии, операции удаления метастазов органных опухолей в печень, зачастую сопровождается развитием послеоперационной печёночной недостаточности в результате одномоментного уменьшения массы действующей паренхимы.

Проблема лечения ОПечН молниеносного течения особенно актуальна, так как жизнь пациентов ограничена несколькими днями. Как правило, ОПечН не является моноорганным заболеванием, её присоединение как компонента полиорганной недостаточности значительно ухудшает прогноз [Sen S., 2005; 133]. Наиболее тяжелое состояние развивается при одновременном выпадении детоксикационной функции почек и печени -острой печёночно-почечной недостаточности, как правило, являющейся следствием тяжёлого гипоксического повреждения [Мороз, 1996]. Особое значение имеет ОПечН, осложняющее критические состояния, при которых по определению Г. А. Рябова «расстройства физиологических функций и нарушения деятельности отдельных систем и органов не могут спонтанно корригироваться путем саморегуляции и требуют частичной или полной коррекции или замещения функций» [30]. В связи с этим при критических состояниях страдают все четыре механизма транспорта кислорода в организме - дыхательный, циркуляторный, гемический и тканевой, и поэтому гипоксия, как правило, носит смешанный характер [23]. Гипоксия вызывает генерализованное повреждение всех органов и систем, в том числе печени, в то время как утрата ею детоксикационной и белковосинтетической функций приводит к накоплению токсических метаболитов и многократно усиливает гистотоксическую (тканевую) гипоксию, замыкая патологический «порочный круг» и усугубляя вторичное повреждение печени. Одновременное выпадение детоксикационной функции почек и печени долгие годы было неразрешимой проблемой, сопровождавшейся почти 100% летальностью [43].

В этих условиях важна роль методов временного искусственного замещения детоксикационной функции печени. Как основной «метаболический реактор» организма, печень обладает не только большим функциональным резервом, но и хорошими регенераторными возможностями, однако регенерация печени за счёт гипертрофии и гиперплазии гепатоцитов происходит относительно медленно [Верин В. К., 2008]. Единственной возможностью предотвратить летальный исход является временное протезирование детоксикационной функции печени на тот период, пока не восстановятся её функциональные возможности. Традиционные средства экстракорпоральной детоксикации, такие как гемодиализ, гемофильтрация, гемосорбция, оказываются малоэффективными в связи с тем, что при ОПечН накапливаются не только гидрофильные, но и гидрофобные токсины. Последние находятся в связи с белками плазмы (в основном с альбумином), поэтому они не диффундируют из крови во время гемодиализа и не поддаются фильтрации через полупроницаемую мембрану гемофильтра. Насыщение альбумина токсическими лигандами гидрофобной природы приводит к исчерпанию резерва связывающей способности альбумина, в результате чего жирорастворимые токсины, обладающие малой молекулярной массой, начинают распределяться в общей жидкости организма, вызывая энцефалопатию, депрессию кровообращения и снижение скорости клубочковой фильтрации.

Альбуминовый диализ, разработанный и внедрённый в клиническую практику на рубеже XX и XXI вв, позволяет решить проблему удаления как гидрофильных, так и гидрофобных токсинов благодаря сочетанию сорбционного удаления токсинов и диффузионного массопереноса. Суть методики заключается в диффузии через высокопроницаемую мембрану жирорастворимых токсинов из крови больного в альбуминовую донорскую среду с последующей рециркуляцией последней через угольный сорбент и ионообменную смолу. За счёт этого достигается растворимость липофильных субстанций, которые вымываются через диализатор, и регенерация связывающей способности донорского альбумина. Проведению операции предшествует подготовительный период, в ходе которого происходит делигандизация точек связывания донорского альбумина от заводского консерванта - N-ацетилтриптофана и октаноата натрия, за счёт чего достигается восстановление сорбционной способности белка [104]. Альбуминовый диализ позволяет снизить уровень интоксикации, гипербилирубинемии, выраженность энцефалопатии, происходит стабилизация гемодинамики и нормализация суточного диуреза [6, 24]. Тем не менее, применение альбуминового диализа до сих пор ограничено ввиду крайне высокой стоимости расходных материалов.

На сегодняшний день ряд вопросов применения альбуминового диализа остаётся нерешённым. Отсутствуют чёткие показания и противопоказания к началу заместительной печёночной терапии в зависимости от исходной функциональной состоятельности печени. Неосвещённым в литературе остаётся вопрос кинетики билирубина как маркёра интоксикации и динамики альбуминсвязывающей способности во время и после альбуминового диализа. Несмотря на доказанную f эффективность методики в устранении основных проявлений интоксикации при ОПечН, отсутствуют общепринятые рекомендации по выбору скоростных параметров диализа, подход к которому чаще всего эмпирический.

В связи с этим цель исследования - улучшить результаты лечения больных с острой печёночной и полиорганной недостаточностью путём дифференцированного выбора режимов альбуминового диализа.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1) Оценить клиническую эффективность альбуминового диализа у больных с острой печёночной недостаточностью - изолированной и в составе полиорганной недостаточности.

2) Изучить влияние альбуминового диализа на центральную гемодинамику и транспорт кислорода.

3) Рассчитать кинетическую модель альбуминового диализа с учётом клиренсов жиро- и водорастворимых соединений.

4) Определить изменения транспортной способности альбумина во время и после альбуминового диализа.

5) Разработать рекомендации по дифференцированному выбору режима альбуминового диализа в зависимости от исходного типа гипербилирубинемии.

Научная новизна работы

Исследована кинетика жиро- и водорастворимых маркёров интоксикации во время альбуминового диализа. Выполнен расчёт клиренсов азотсодержащих веществ и билирубина по фракциям. Дана оценка диффузионной и сорбционной составляющей в элиминации токсинов различной физико-химической природы.

Практическая значимость работы

Показана эффективность альбуминового диализа в устранении основных клинических проявлений острой печёночной недостаточности -уменьшение энцефалопатии, стабилизация гемодинамики, восстановление диуреза.

Унифицирована методика и разработаны практические рекомендации по проведению альбуминового диализа - определена продолжительность подготовительного этапа, предложены рекомендации по выбору скоростных характеристик альбуминового диализа в зависимости от исходного типа гипербилирубинемии.

Практическая реализация результатов работы

Основные результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику отделений реаниматологии и гемодиализа Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко. Результаты исследований используются в лекционном и учебном материале НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского РАМН, кафедры анестезиологии-реаниматологии Московского государственного медико-стоматологического универститета.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Проведение альбуминового диализа у больных с острой печёночной недостаточностью ведёт к непосредственным клиническим эффектами - уменьшению энцефалопатии, стабилизации гемодинамики, восстановлению диуреза, улучшается транспорт кислорода

3) Выбор скоростного режима альбуминового диализа определяется исходным соотношением фракций билирубина. Контроль клиренса билирубина и связывающей способности альбумина в контуре циркуляции позволяет контролировать продолжительность экстракорпоральной операции.

4) Изолированное угнетение детоксикационной функции печени сопровождается более благоприятным прогнозом, применение альбуминового диализа при гепатодепрессии не оказывает влияния на исход.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на VII международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» и заседании Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов в 2007 г., на пленарном заседании Московского Городского Научного Общества Терапевтов в 2009 г., доложены на Двенадцатой российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2007) и на конференции с международным участием «Технологии жизнеобеспечения при критических состояниях» в 2010 г. (НИИОР РАМН). Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Учёного Совета НИИОР РАМН, оценка положительная (протокол № 7 от 01 июня 2010 года).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах и состоит из введения; общей характеристики работы; обзора литературы; главы, посвященной характеристике больных и методов клинического исследования; главы с изложением и обсуждением полученных результатов; заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 174 литературных источника. Работа содержит 16 таблиц, иллюстрирована 12 рисунками, 1 клиническим наблюдением.

Заключение диссертационного исследования на тему "Заместительное лечение острой печеночной недостаточности методом альбуминового диализа"

выводы

2) Наилучшие результаты лечения оказались у больных с медленным ростом постддиализного уровня билирубина. При этом белковосинтетическая и дезинтоксикационная функции печени оказались относительно сохранными, а выпадение детоксикационной способности носило ведущий характер. Летальность в этой группе больных составила 41%.

3) Быстрое восстановление исходного уровня гипербилирубинемии наблюдалось в случае гепатодепрессии - выпадения всех функций печени в составе полиорганной недостаточности. В этом случае эффект альбуминового диализа оказывался недостаточным и нестойким, летальность у этих больных составляет 80%.

4) Альбуминовый диализ оказывает положительное влияние на параметры центральной гемодинамики и транспорта кислорода. Во время диализа отмечается рост сердечного индекса на 20 ± 6 % и индекса общего периферического сосудистого сопротивления на 18,5 ± 4 %, что приводит к увеличению доставки кислорода на 24,2 % и его потребления на 23,8%.

5) Элиминация конъюгированной фракции билирубина достигается как диффузией, так и сорбцией, поэтому при значительном его преобладании альбуминовый диализ целесообразно выполнять с высокими скоростями кровотока и потока альбумина. При высоком уровне неконъюгированной фракции билирубина ведущий механизм элиминации - сорбционный, поэтому для максимального его удаления проведение альбуминового диализа следует осуществлять с низкими потоками крови, альбумина и диализирующего раствора.

6) Во время альбуминового диализа отмечен рост резерва связывания и эффективной концентрации сывороточного альбумина в среднем на 27%, что говорит об улучшении его транспортных свойств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Эффективная продолжительность диализа определяется кинетикой билирубина в контуре циркуляции альбумина и транспортной способности альбумина. Снижение клиренса общего билирубина до 2 - 4 мл/мин и истощение резерва связывания альбумина до 10% от исходной величины говорит об исчерпании сорбционной ёмкости экстракорпорального контура. Дальнейшее продолжение диализа в этом случае нецелесообразно.

4. При значительном преобладании конъюгированной фракции билирубина альбуминовый диализ целесообразно выполнять со скоростями кровотока и потока альбумина, достигающими 200 мл в мин, при расходе диализирующего раствора 500 мл/мин. При высоком уровне неконъюгированного билирубина проведение альбуминового диализа следует осуществлять с потоками крови, альбумина и диализирующего раствора, уменьшенными до 100/100/300 мл в минуту, соответственно.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Никулин, Артем Вячеславович

1. Александрова Ю. Н. О системе цитокинов // Педиатрия. - 2007. - Т. 86. -№3. - С. 124-128.

2. Александрова И. В. Экстракорпоральная гемокоррекция в комплексном лечении печёночной недостаточности: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 2009. 52 с.

3. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине: В 2 т. / Под ред. Ю. А. Грызунова, Г. Е. Добрецова. М.: Ириус. - 1994. - Т. 1. - 226 с.

4. Альбуминовый диализ в комплексной интенсивной терапии больных после кардиохирургических операций. Первый собственный опыт / Л. А. Бокерия, М. Б. Ярустовский, Р. А. Гептнер и др. // Анестезиология и реаниматология. 2005. - № 2. - С. 78-83.

5. Андерсон Р. Дж., Шрайер Р. В. Острая почечная недостаточность. Из книги: Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 6: Пер. с англ. / Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. М.: Медицина, 1995. - С. 231-246.

6. Гептнер Р. А. Альбуминовый диализ в интенсивной терапии больных с синдромом полиорганной недостаточности после операций на сердце и сосудах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2009. - 24 с.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. Ю. А. Данилова. М.: Практика, 1998. - 459 с.

8. Гусев Е. Ю., Черешнев В. А., Юрченко Л. Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса // Цитокины и воспаление. 2007. - № 4. - С. 9-21.

9. Добрецов Г. Е., Харитоненков И. Г., Мишнёв В. Е. // Биофизика. 1975. -Т. 20.-№4.-С. 581-585.

10. Захаров В. В., Оприщенко С. А., Русанов В. М. Альбумин человека (Свойства, лечебное применение, методы получения). М.: Медпрактика-М, 2006. - 184 с.

11. Калниня И. Э., Блума Р. К. Флуоресцентные методы исследования и клинической диагностики: сб. науч. трудов. 1991. - № 1. - С. 29-39.

12. Кижаева Е. С., Закс И. О. Полиорганная недостаточность в интенсивной терапии // Вест, интенс. терапии. 2004. - № 1. - С. 14-18.

13. Козлов В. К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. СПб.: Диалект, 2008. — 296 с.

14. Комарова М. Н. Строение молекуля альбумина и её связывающих центров // Альбумин сыворотки крови в клинической медицине: В 2 т. / Под ред. Ю. А. Грызунова, Г. Е. Добрецова. М.: ГЭОТАР. - 1998. - Т. 2. -С. 28-51.

15. Кравченко-Бережная Н. Р. Нарушения транспортной способности альбумина плазмы крови у больных с тяжёлой механической травмой и их коррекция низкоэнергетическим лазерным излучением: дисс. . канд. мед. наук. -М., 2001. 143 с.

16. Левин С. В. Исследование конформационных изменений белков путём анализа их взаимодействия с органическими красителями // Сб.: Механизмы проницаемости, возбуждения и поврежедения клетки. Л . — 1969.

17. Ленинджер А. Основы биохимии: в 3 т. М.: Мир, 1985. - Т. 2. - 655 с.

18. Лихванцев В. В., Галлингер Э. Ю., Больше дворов Р. В. Галоген-содержащие ингаляционные анестетики и проблема органотоксичности // Вестник интенсивной терапии. 2008. - № 4.

19. Маянский Д. Н., Виссе Э., Декер К. Новые рубежи гепатологии. Новосибирск: Наука, 1992. 264 с.

20. Минушкин О. Н., Ардатская М. Д., Елизарова Н. А. Динамическое значение мониторинга короткоцепочечных жирных кислот припечёночной энцефалопатии. // Клинический вестник. 2002. - №1. -с. 34-38.

21. Мишнёв О. Д., Щёголев А. И. Печень при эндотоксикозах. М.: Издательство РАМН, 2001.-236 с.

22. Мороз В. В., Закс И. О., Мещеряков Г. Н. Шкалы оценки тяжести и прогноза в клинике интенсивной терапии // Вестник интенсивной терапии. 2004. - № 4. - С. 3-6.

23. Мороз В. В. Пути коррекции гипоксии при критических состояниях: Дис. д-ра мед. наук в виде науч. докл. М., 1994. - 48 с.

24. Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Миронюк А. А. Эндотоксин кишечной микрофлоры в патологии печени // Архив патологии. 1989. - № 9. - С. 3-9.

25. Печень и почки при эндотоксикозах / Мишнёв О. Д., Щёголев А. И., Лысова Н. Л. и др. М.: Виртуальная хирургия, Издательство РГМУ, 2003.-212 с.

26. Рагимов А. А., Еременко А. А., Никифоров Ю. В. Трансфузиология в реаниматологии. М.: МИА, 2005. - 784 с.

27. Решетняк В. И. Печёночно-клеточная недостаточность // Общая реаниматология. 2005. - Т. 1. - № 3. - С. 68-79.

28. Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний. М., Медицина, 1988 -288 с.

29. Савельев В. А., Кручинский Н. Г. К патогенезу синдрома эндогенной интоксикации // Эндогенные интоксикации: Междунар. симпоз. СПб., 1994.-С. 48.

30. Саломатин В. В., Лифшиц Р. И. // Вопросы мед. химии. — 1987. Т. 33. -№ 2. - С. 73-77.

31. Сепсис и полиорганная недостаточность: монография / Саенко В. Ф., Десятерик В. И., Перцева Т. А., Шаповалюк В. В. Кривой Рог: Минерал, 2005.-466 с.

32. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 16-22.

33. Титов В. Н. Альбумин, транспорт насыщенных жирных кислот и метаболический стресс-синдром // Альбумин сыворотки , крови в клинической медицине: В 2 т. / Под ред. Ю. А. Грызунова, Г. Е. Добрецова. М.: ГЭОТАР. - 1998. - Т. 2. - С. 58-76.

34. Транспортная способность альбумина у больных с тяжёлой механической травмой при проведении внутрисосудистого лазерного облучения / Мороз В. В., Кожура В. Л., Кравченко-Бережная Н. Р. и др. // Общая реаниматология. 2005. - Т. 1. - № 1. - С. 47-50.

35. Усынин И. Ф. Роль макрофагов в регуляции метаболических процессов в печени при функциональном напряжении организма. Автореф. дисс. . доктора биол. наук. Новосибирск, 1999.

36. Хазанов А. И. Функциональная диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1988.-264 с.

37. Хорошилов С. Е. Предупреждение и лечение острой почечной недостаточности при критических состояниях: дис. . д-ра мед. наук. -М., 2007.-210 с.

38. Чегер С. И. Транспортная функция сывороточного альбумина // Бухарест: Изд-во Академии СРР, 1975. С. 183.

39. Шанин В. Ю. Клиническая патофизиология // СПб.: Специальная литература, 1998. 569 с.

40. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. Практич. рук.: Пер. с англ. / Под ред. 3. Д. Апросиной, Н. А. Мухина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 864 с.

41. Экковский свищ вен нижней полой и воротной вен и его последствия для организма / Павлов И. П., Ненцкий М. В., Массен О., Ган А. М. // Архив биол. наук Имп. инст-та экспериментал. медицины. 1892. - № 1. - С. 400-424.

42. Эндотоксикоз как проблема клинической хирургии / И. А. Ерюхин О. С. Насонкин, Б. В. Шашков и др. // Вестник хирургии. 1989. - № 3. -С. 3-7.

43. Яковлев М. Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. 2003. - Т. 29. - № 4. - С. 98-109.

44. Ямпольский А. Ф. Оптимизация использования мембранных эфферентных методов в лечении ОПН и ПОН. Краснодар, 2005. - 25 с.

45. Ackermann D. Treatment of ascites, hyponatremia and hepatorenal syndrome in liver cirrhosis // Ther. Umsch. 2009. - Vol. 66 (11). - P. 747-751.

46. Alam S., Azam G., Mustafa G., etc. Natural course of fulminant hepatic failure: the scenario in Bangladesh and the differences from the west // Saudi J. Gastroenterol. -2009. Vol. 15. - № 4. - P. 229-233.

47. Albumin. Structure, biosynthesis, function // Ed. by T. Peters, I. Sjoholm. -Oxf., 1978.

48. Als-Nielsen В, Gluud LL, Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for hepatic encephalopathy // Cochrane Database Syst. Rev. 2004; (2): CD002798.

49. Anand A. C., Nightingale P., Neuberger J. M. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure: an assessment of the King's criteria // J. Hepatol. -1997. Vol. 26. - № 1. - P. 62-68.

50. Angeli P., Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis // J. Hepatol. 2008. - Vol. 48 (Suppl. 1). - P. 93103.

51. Awad S. S., Rich P. B., Kolla S, etc. Characteristics of an albumin dialysate hemodiafiltration system for the clearance of unconjugated bilirubin // ASAIO J. 1997 Vol. 43 (5). - P. 745-749.

52. Baraldi M., Avallone R., Corsi L., Venturini I. Natural endogenous ligands for benzodiazepine receptors in hepatic encephalopathy // Metab. Brain. Dis.2009. Vol. 24. - № 1. - P. 81 -93.

53. Begum N., Polipalli S. K., Husain S. A., Kumar A., Kar P. Duration of hepatitis E viremia in pregnancy // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2010.- Vol. 108. - № 3. - P. 207-210.

54. Bernal W., Auzinger G., Dhawan A., Wendon J. Acute liver failure^/ Lancet.2010.-Vol. 376 (9736).-P. 190-201.

55. Bernelli-Zazzera A. Biological and clinical aspects of the synthesis of acute phase proteins // Ital. J. Gastroenterol. 1988. - Vol. 20. - P. 96-98.

56. Chase R. A., Davies M., Trewby P. N., Silk D. В., Williams R. Plasma amino acid profiles in patients with fulminant hepatic failure treated by repeated polyacrylonitrile membrane hemodialysis // Gastroenterology. 1978. - Vol. 75 (6).-P. 1033-1040.

57. Cholongitas E. В., Betrossian A., Leandro G., Shaw S. King's Criteria, APACHE IT, and SOFA Scores in Acute Liver Failure // Hepatology. Vol. 43 (4). - 2006. - P. 881.

58. Clemmesen J. O., Larsen F. S., Ejlersen E., Schiedt F. V. Haemodynamic changes after high-volume plasmapheresis in patients with chronic and acute liver failure // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 9 (1). - P. 55-60.

59. Collins J. D., Basseudine M. F., Ferner R. et al. Incidence and prognostic importance of jaundice after cardiopulmonary bypass surgery // Lancet. -1983.-Vol. 1(8334).-P. 1119-1123.

60. Controlled trial of charcoal hemoperfusion and prognostic factors in fulminant hepatic failure // O'Grady J. G., Gimson A. E., O'Brien C. J. et al. / Gastroenterology. 1988. - Vol. 94. - P. 1186.

61. Daugirdas J. T. Handbook of Dialysis. 4 ed. // Lippincott Williams & Wilkins, 2006. 800 p.

62. Davenport A. Continuous renal replacement therapy for liver disease // Hemodial. Int. 2003. - Vol. 7 (4). - P. 348-352.

63. Davenport A. Management of Acute Kidney Injury in Liver Disease // Contrib. Nephrol.-2010.-Vol. 165.-P. 197-205.

64. De Franco A. L., Locksley R. M., Robertson M. Immunity: The Immune Response in Infectious and Inflammatory Disease / Sepsis Syndrome: Bacterial Endotoxin //New Science Press, 2007. 387 p.

65. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells) // Eur. J. Biochem. 1990. - Vol. 192. - № 2. - P. 245-261.

66. Deitch E. A. The role of intestinal barrier failure and bacterial translocation in the development of systemic infection and multiple organ failure // Arch. Surg. 1990. - Vol. 125. - № 3. - P. 403-404.

67. Dejong С. H., van de Poll M. C., Soeters P. В., Jalan R., Olde Damink S. W. Aromatic amino acid metabolism during liver failure // J. Nutr. 2007. - Vol. 137 (6 Suppl. 1). - 1579S-1585S; discussion 1597S-1598S.

68. Di Carlo J. V., Alexander S. R. Hemofiltration for cytokine-driven illnesses: the mediator delivery hypothesis // Int. J. Artif. Organs. 2005. - Vol. 28. - P. 777-786.

69. Dixit V., Chang Т. M. In vitro and clinical studies of the removal of Cortisol, thyroxine, insulin, and thyroid-stimulating hormone by coated charcoal haemoperfusion // Life Support Syst. 1984. - Vol. 2 (4). - P. 238-244.

70. Duarte-Rojo A., Zepeda-Gomez S., Garcia-Leiva J., etc. Liver transplantation for neurologic Wilson's disease: reflections on two cases within a mexican cohort // Rev. Gastroenterol. Мех. 2009. - Vol. 74. - № 3. - P. 218-223.

71. Enhanced clearance of highly protein-bound drugs by albumin-supplemented dialysate during modeled continuous hemodialysis / Churchwell M. D., Pasko D. A., Smoyer W. E., Mueller B. A. // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. -Vol. 24(1).-P. 231-238.

72. Falkenhagen D., Strobl W., Vogt G., et al. Fractionated plasma separation and adsorption system: A novel system for blood purification to remove albumin bound substances // Artif. Org. 1999. - Vol. 23. P. 81-86.

73. Felipo V., Butterworth R. F. Neurochemistry of ammonia // Prog. Neurobiol. -2002. Vol. 67 (4). - P. 259-279.

74. Felldin M., Friman S., Backman L. et al. Treatment with the molecular adsorbent recirculating system in patients with acute liver failure. // Transplant. Proc. 2003. - Vol.35. - № 2. - P. 822-823.

75. Feng H. Q., Weymouth N. D., Rockey D. C. Endothelin antagonism in portal hypertensive mice: implications for endothelin receptor-specific signaling in liver disease // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009. - Vol. 297. -№ l.P. 27-33.

76. Ferenc Т., Lukasiewicz В., Ciecwierz J., Kowalczyk E. Poisonings with Amanita phalloides // Med. Pr. 2009. - Vol. 60 (5). - P. 415-426.

77. Fischer C. P., Bode B. P., Abcouwer S. F., etc. Hepatic uptake of glutamine and other amino acids during infection and inflammation // Shock. 1995. -Vol. 3.-№ 5. -P. 315-322.

78. Fisher E. M., Brown D. K. Hepatorenal syndrome: beyond liver failure // AACN Adv. Crit. Care. 2010. - Vol. 21. - № 2. - P. 165-186.

79. Ghosh A., Pradhan S., Swami R., Talwar O. P. Reye syndrome: a case report with review of literature // JNMA J. Nepal. Med. Assoc. 2008. - Vol. 47 (169).-P. 34-37.

80. Giri S., Nieber K., Bader A. Hepatotoxicity and hepatic metabolism of available drugs: current problems and possible solutions in preclinical stages // Expert Opin. Drug. Metab. Toxicol. 2010. - Apr. 2.

81. Gosalakkal J. A., Kamoji V. Reye syndrome and reye-like syndrome // Pediatr. Neurol. 2008. - Vol. 39 (3). - 198-200.

82. Goulenok C., Bernard В., Cadranel J. F, Thabut D., Di Martino V., Opolon P., Poynard T. Flumazenil vs. placebo in hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a meta-analysis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16 (3). -P. 361-372.

83. Guido G. Changing epidemiology of acute liver failure / Perspectives in liver transplantation. Abstacts of invited lectures // Franfurt, 2008. P. 21.

84. Haboubi N. Y., Edwards J. D., Ali H. H., Hendy M. S. Jaundice after open heart surgery: a prospective study // Thorax. — 1984. Vol. 39. - № 8. - P. 639-640.

85. Huang X., Yang Y., Zhu J., etc. Clinical applications and acute hepatotoxicity of intravenous amiodarone // J. Int. Med. Res. 2009. - Vol. 37. - № 6. - P. 1928-1936.

86. Jaeschke H. Mechanisms of neutrophil-induced liver cell injury during hepatic ischemia-reperfiision and other acute inflammatory conditions // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. - Vol. 290 (6). - P. 1083-1088.

87. Jalan R., Sen S., Williams R. Prospects for extracorporeal liver support // Gut. -2004. Vol. 53. - P.890-898.

88. Jenkins D. J., Kendall C. W., Vuksan V. Inulin, Oligofructose and Intestinal Function // J. Nutr. 1999. - Vol. 129. - P. 1431-1433.

89. Khashab M., Tector A. J., Kwo P. Y. Epidemiology of acute liver failure // Curr. Gastroenterol. Rep. 2007. - Vol. 9. - № 1. - P. 66-73.

90. Kiley J., Gundermann K., Lie T. Ammonia intoxication treated by hemodialysis // N. Engl. J. Med. 1958. Vol. 25. - P. 1156-1161.

91. Klammt S., Koball S., Hickstein H., Gloger M., Henschel J., Mitzner S.5 Stange J. Reisinger EC. Increase of octanoate concentrations during extracorporeal albumin dialysis treatments // Ther. Apher. Dial. 2009. - Vol. 13 (5). - P. 437-443.

92. Klepetko W., Miholic J. Jaundice after open heart surgery: a prospective study // Thorax. 1985. - Vol. 40. -№ 1. P. 80.

93. Klotz I., Burkhard R., Urquhart J. // J. Amer. Chem. Soc. 1952. - Vol. 74. -№ l.-P. 202-208.

94. Knolle P. A., Gerken G. Local control of the immune response in the liver // Immunol. Rev. 2000. - Vol. 174. - P. 21-34.

95. Kunimoto F., Morita Т., Ogawa R., Fujita T. Inhibition of lipid peroxidation improves survival rate of endotoxemic rats // Circ. Shock. 1987. - Vol. 21. — N l.-P. 15-22.

96. Lang F., Tschernko E., Schulze E. et al. Hepatorenal reflex regylating kidney function // Hepatology. 1991. - Vol. 14. - P. 590-594.

97. Larson A. M. Diagnosis and management of acute liver failure // Curr. Opin. Gastroenterol. 2010. - Vol. 26. - № 3. - P. 214-221.

98. Larson A.M., ShakilA. O., Lee W. M. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study (Acute Liver Failure Study Group) // Hepatology. 2005. - Vol. 42 (6). - P. 1364-1372.

99. Latif N., Mehmood K. Risk factors for fulminant hepatic failure and their relation with outcome in children // J. Рак. Med. Assoc. 2010. - Vol. 60. -№ 3.-P. 175-178.

100. Laurence D. J. R.//Biochem. J. 1952.-Vol. 51.-№2.-P. 168-180.

101. Liang T. J. Hepatitis B: the virus and disease // Hepatology. 2009. - Vol. 49. (Suppl. 5).-P. 13-21.

102. Lima E. Q., Zanetta D. M., Castro I. et al. Risk factors for developement of acute renal failure after liver transplantation // Ren. Fail. 2003. - Vol. 25. -P. 553-560.

103. Maeda K., Abello P. A., Abraham M. R., Wetzel R. C., Robotham J. L., Buchman T. G. Endotoxin induces organ-specific endothelial cell injury // Shock. 1995. - Vol. 3. - № 1. - P. 46-50.

104. Maheshwari A., Ray S., Thuluvath P. J. Acute hepatitis С // Lancet. 2008. -Vol. 372 (9635). - P. 321-332.

105. Mast E. E., Alter M. J., Margolis H. S. Strategies to prevent and control hepatitis В and С virus infections: a global perspective // Vaccine. 1999. -Vol. 17. -P.1730-1733.

106. Meltzer J., Brentjens Т. E. Renal failure in patients with cirrhosis: hepatorenal syndrome and renal support strategies // Curr. Opin. Anaesthesiol. 2010. -Vol. 23.-№2.-P. 139-144.

107. Mitzner S., Stange J., Klammt S. et al. Extracorporeal detoxikation using the Molecular Adsorbent Recirculating System for critically ill patients with liver failure // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol. 12. - P. 275-282.

108. Moore K., Ward P., Taylor G. et al. Systemic and renal production of thromboxane A2 and prostacyclin in decompensated liver disease and hepatorenal syndrome // Gastroenterology. 1991. -№ 100. - P. 1069-1077.

109. Mulder G. J. Journal fur praktische Chemie. 1839. - Vol. 16. - P. 129 as translated and excerpted Rutherford N. J. // A Documentary History of Biochemistry, 1770-1940 / Fairleigh Dickinson University Press. - 1992.

110. Nalesso F., Brendolan A., Crepaldi C., Cruz D., de Cal M., Bellomo R., Ronco C. Albumin dialysis and plasma filtration adsorption dialysis system // Contrib. Nephrol. 2007. - Vol. 156. - P. 411-418.

111. O'Grady J. G. Acute liver failure // Postgrad. Med. J. 2005. - Vol. 81. -P. 148-154.

112. O'Grady J. G., Schalm S. W., Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes. // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 273.

113. O'Carroll R. E. Neuropsychological aspects of liver disease and its treatment // Neurochem. Res. 2008. - Vol. 33. - № 4. - P. 683-690.

114. Ohira H., Abe K., Yokokawa J., Takiguchi J., Rai Т., Shishido S., Sato Y. Adhesion molecules and CXC chemokines in endotoxin-induced liver injury // Fukushima J. Med. Sci. 2003. - Vol. 49 (1). - P. 1-13.

115. Olson N. C., Salzer W. L., McCall С. E. Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxemia // Mol. Aspects Med. 1988. - Vol. 10. - № 6. -P. 511-629.

116. Opolon P., Rapin J. R., Huguet C., et al. Hepatic failure coma (HFC) treated by polyacrylonitrile membrane (PAN) hemodialysis (HD) // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. 1976. - Vol. 22. - P. 701-710.

117. Pathikonda M., Munoz S. J. Acute liver failure // Ann. Hepatol. 2010. -Vol. 9. -№ 1. - P. 7-14.

118. Pathophysiology of portal hypertension / Cichoz-Lach H., Celinski K., Slomlca M., Kasztelan-Szczerbinska B. // J. Physiol. Pharmacol. 2008. - Vol. 59 (Suppl. 2).-P. 231-238.

119. Peritti P., Mazzei T. Antibiotic-induced release of bacterial wall components in the pathogenesis of sepsis and septic shock: a review // J. Chemotherapy. -1998. Vol. 10 (6). - P. 427-448.

120. Peters T. Jr. Serum albumin // Advan. Prot. Chem. 1985. - Vol. 37. - P. 161245.

121. Plevris J.N., Schina V., Hayes P.C. Review article: the management of acute liver failure. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol.12. - №5. - P. 405418.

122. Pugin J., Chevrolet J. C. The intestine-liver-lung axis in septic syndrome // Schweiz. Med. Wochenschr. 1991. - Vol. 121. -№ 42. - P. 1538-1544.

123. Pugliese A., Beltramo Т., Torre D. Reye's and Reye's-like syndromes // Cell. Biochem. Funct. 2008. - Vol. 26 (7). - P. 741-746.

124. Ramah J. S., Kazuhiro K., Morimatsu H., Buxton В., Bellomo R. Severe ischemic early liver injury after cardiac surgery // Ann. Thorac. Surg. 2002. -Vol. 74.-P. 1601-1606.

125. Riordan S. M., Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy //N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P.473-479.

126. Rozga J. Extracorporeal support of the failing liver // Med. Sci. Monit. 2001. - Vol. 7. (Suppl. 1). - P. 78-90.

127. Runcie C., Ramsay G. Intraabdominal infection: pulmonary failure // World J. Surg. 1990. - Vol. 14. - № 2. - P. 196-203.

128. Sabin S., Merrit J. Treatment of hepatic coma in cirrhosis by plasmapheresis and plasma infusion (plasma exchange) // Ann. Intern. Med. 1968. - Vol. 68. -P. 1-7.

129. Santoro A., Mancini E., Ferramosca E., Faenza S. Liver support systems // Contrib. Nephrol. 2007. - Vol. 156. - P. 396-404.

130. Sass D. A., Shakil A. O. Fulminant hepatic failure // Liver Transpl. 2005. -Vol. 6.-№ 11.-P. 594-605.

131. Sein Anand J., Chodorowski Z., Wisniewski M., Waldman W. The assessment of albumin liver dialysis MARS efficacy in the treatment of Amanita phalloides poisoning // Przegl. Lek. - 2007. - Vol. 64 (4-5). - P. 255-257.

132. Senzolo M., Cholongitas E. C., Patch D. Update on the classification, assessment of prognosis and therapy of Budd-Chiari syndrome // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 2 (4). - P. 182-190.

133. Shakil A. O., Kramer D., Mazariegos G. V., Fung J. J., Rakela J. Acute liver failure: clinical features, outcome analysis, and applicability of prognostic criteria // Liver Transpl. 2000. - Vol.6. - P. 163-169.

134. Shenkin A., Neuhauser M., Bergstrom J., Chao L., Vinnars E., Larsson J., Liljedahl S. O., Schildt В., Fiirst P. Biochemical changes associated with severe trauma // Am. J. Clin. Nutr. 1980. - P. 33. - № 10. - P. 2119-2127.

135. Sherlock Sh., Dooley J. Diseases of the liver and Biliary System. 10th ed. -1997.-P. 716.

136. Significant decrease in dialysate albumin concentration during molecular adsorbent recirculating system (M.A.R.S.) therapy / Gong D., Ji D, Ren В., et al. // The International Journal of Artificial Organs. Vol. 31 (4). - 2008. - P. 333-339.

137. Silk D. В., Williams R. Experiences in the treatment of fulminant hepatic failure by conservative therapy, charcoal haemoperfusion, and olyacrylonitrile haemodialysis // Int. J. Artif. Organs. 1978. - Vol. 1 (1). - 29-33.

138. Singer A. L., Olthoff К. M., Kim H., Rand E., Zamir G., Shaked A. Role of plasmapheresis in the management of acute hepatic failure in children // Ann. Surg. 2001. - Vol. 234 (3). - P. 418-424.

139. Stadlbauer V., Krisper P., Beuers U. et al. Removal of bile acids by two different extracorporeal liver support systems in acute-on-chronic liver failure // ASAIO Journal. 2007. - Vol. 53. - P. 187-193.

140. Stange J., Mitzner S. R., Klammt S., Freytag J., Peszynski P., Loock J. Liver support by extracorporeal blood purification: a clinical observation // Liver Transplantation. 2000. - Vol. 6. - P. 603-613.

141. Stange J., Ramlow W., Mitzner S. R. et al. Dialysis against a recycled albumin solution enables the removal of albumin-bound toxins // Artif. Organs. 1993. -Vol. 17.-P. 809-813.

142. Sundaram V., Shaikh O. S. Hepatic encephalopathy: pathophysiology and emerging therapies // Med. Clin. North. Am. 2009. - Vol. 93 (4). - P. 819836.

143. Szyszkowitz Т., Schmidt S, Mitzner S., Schmidt R. Octanoate- and N-acetyltryptophane free albumin exhibits higher efficacy in albumin dialysis //i.L m

144. International Symposium on Albumin Dialysis In Liver Disease. -Rostock, 2008. P. 254.

145. Taylor R. M., Davern Т., Larson A. M., Lee W. M.; US Acute Liver Failure Study Group. Fulminant hepatitis A virus infection in the United States: Incidence, prognosis, and outcomes // Hepatology. 2006. - Vol. 44. - № 6. -P. 1589-1597.

146. Tiselius Arne. A new apparatus for electrophoretic analysis of colloidal mixtures // Transactions of the Faraday Society. 1937. - 33. - P. 524-531.

147. Tygstrup N., Larsen F. S., Hansen B. A. Treatment of acute liver failure by high volume plasmapheresis // Lee W. M., Williams R., eds. Acute liver failure. Cambridge: Cambridge University Press, 1997. - P. 267-277.

148. Ueno S., Tanabe G., Hanazono K., Ogawa H., Yoshidome S., Aikou Т., Yoshida A. Postoperative management following massive hepatectomy in a patient with Dubin-Johnson syndrome: report of a case // Surg. Today. 1998. - Vol. 28 (12). - P. 1274-1278.

149. Wang P., Ba Z. F., Chaudry I. H. Hepatocellular dysfunction occurs earlier than the onset of hyperdynamic circulation during sepsis // Shock. 1995. -Vol. 3.-№ 1.-p. 21-26.

150. Weber G. // Biochem. J.- 1952.-Vol. 51.-№2.-P. 155.

151. Welch H. F., Kiley J., Pender J. C. Removal of blood ammonia by hemodyalisis // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1956. - Vol. 91. P. 489-490.

152. Wilmore D. W., Goodwin C. W., Aulick L. H., Powanda M. C., Mason A. D. Jr., Pruitt B. A. Jr. Effect of injury and infection on visceral metabolism and circulation // Ann Surg. 1980. - Vol. 192. - № 4. P. 491-504.

153. Xu Q. H., Shu X., Chen L. В., Zhang K., Li G. Comparison of clinical features from patients with chronic hepatitis В between HBeAg negative and positive // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2009. - Vol. 23. -№3.-P. 211-213.

154. Yamaguchi K., Yamaguchi G., Babb B. et al. // J. Reticuloendoth. Soc. 1982. - Vol. 32. - P. 409-422.

155. Yamazaki Z., Kamai F., Ideduki Y., Inoue N. Extracorporeal methods of liver failure treatment // Biomater. Artif. Cells. Artif. Organs. 1992. - Vol. 15. - P. 296-299.

156. Zakim D., Thomas D. Boyer. Hepatology: a textbook of liver disease, 4th ed. // Philadelphia: Saunders, 2003.

157. Zimmerman H. J., Maddrey W. C. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 767.